pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 3, str. 687–695
PRACA ORYGINALNA – Original Article
JOLANTA BIANKETTI, ADA ZĄBEK¹, AGNIESZKA LIPNICKA², JUSTYNA TELIGA-CZAJKOWSKA³, PIOTR DUDEK4, URSZULA SZLENDAK², ANITA GREGOR², KRZYSZTOF WARZOCHA
Zastosowanie analogów gonadoliberyny w prewencji przedmiesiączkowych zaostrzeń ostrej przerywanej porfirii
Use of gonadothropin – releasing hormone analog to prevent cyclic
attacks of acute intermittent porphyria
Z Kliniki Hematologii
Kierownik: Prof. dr hab. med. K. Warzocha
1
Kliniki Chorób Wewnętrznych i Hematologii
Kierownik: Prof. dr hab. med. L. Konopka
2
Pracownia Porfirii
Kierownik: Agnieszka Lipnicka
Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
3
Klinika Ginekologii, Kliniczny Szpital Ginekologiczno-PołoŜniczy
Kierownik: Prof. dr hab. Med. K. Czajkowski
4
Klinika Endokrynologii CMKP, Szpital Bielański
Kierownik: Prof. dr hab. med. W. Zgliczyński
STRESZCZENIE
Ostra przerywana porfiria (AIP, acute intermittent porphyria) jest najczęstszą postacią ostrej porfirii występującą w Polsce. Do zaostrzenia choroby dochodzi pod wpływem wielu czynników, w
tym leków, niedostatecznego odŜywiania i czynników hormonalnych. Estrogeny i progesteron
powodują wzrost wydalania prekursorów hemu poprzez indukcję syntetazy kwasu deltaaminolewulinowego, pierwszego enzymu na szlaku biosyntezy hemu. W pracy oceniano skuteczność leczenia zapobiegawczego analogiem gonadoliberyny triptoreline w grupie 10 chorych.
Po zakończeniu leczenia u sześciu pacjentek wystąpiły pojedyncze ataki AIP, a u czterech nie
wystąpiły ataki AIP. Nasze doświadczenia pokazują, Ŝe zahamowanie czynności jajników moŜe
być wartościowym sposobem na leczenie zaostrzeń przedmiesiączkowych AIP.
SŁOWA KLUCZOWE: Ostra przerywana porfiria – Analogi gonadoliberyny – Hormonalna antykoncepcja
SUMMARY
AIP is the most common type of acute porphyria in Poland. Clinical presentation of the disease
can be agravated by several factors including drugs, inadequate nutrition and hormonal factors.
Oestrogen and progesterone increase the porphyrin precursors by inducing the first enzyme in
haem biosynthesis pathway. In our study we present efficacy of gonadothropin – releasing hormone analog (triptoreline) in ten patients with cyclic attacks of acute intermittent porphyria. In
our group six patients had sporadic AIP attacks and four patients had any attacks during treat-
688 J. BIANKETTI i wsp.
ment. Our experience indicates that ovarian suppression is effective in management of woman
with recurrent premenstrual attacks of AIP.
KEY WORDS: Acute intermittent porphyria – Gonadothropin – Releasing hormone analog – Hormonal oral contraceptives.
WSTĘP
Ostra przerywana porfiria (AIP) jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Pierwotnym błędem metabolicznym w AIP
jest obniŜona aktywność deaminazy porfobilinogenu, trzeciego enzymu na szlaku biosyntezy hemu katalizującego kondensację czterech cząsteczek porfobilinogenu do hydroksymetylbilanu [19]. Jest to najczęstsza postać porfirii w Polsce. W Pracowni Porfirii, Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie jest zarejestrowanych 336
rodzin z AIP, w których 1123 osoby przebyły co najmniej jeden atak choroby, a u 1177
stwierdzono utajoną postać porfirii.
U około 85% nosicieli defektywnego genu, porfiria nie ujawnia się przez całe Ŝycie. Niedobór 50% aktywności deaminazy porfobilinogenu nie wywołuje objawów
klinicznych. Zaostrzenie lub napad choroby występują pod wpływem wielu czynników
egzo- i endogennych. Czynniki porfirynogenne to wiele związków chemicznych zawartych w farbach, lakierach, klejach, rozpuszczalnikach organicznych, metalach cięŜkich, środkach ochrony roślin, a takŜe alkohol i duŜa grupa leków. Przyczyną wystąpienia ataku mogą być równieŜ infekcje, niedobory kaloryczne związane np. z restrykcyjną dietą odchudzającą, stres, a u kobiet zaburzenia hormonalne [3, 7, 8, 12, 17].
Estrogeny i progesteron powodują wzrost wydalania prekursorów hemu przez indukcję syntetazy kwasu delta-aminolewulinowego, pierwszego enzymu na szlaku biosyntezy hemu [20]. Silniejsze oddziaływanie ma progesteron, którego poziom zwiększa się w lutealnej fazie cyklu miesiączkowego, co znajduje swe odbicie w powtarzających się zaostrzeniach przedmiesiączkowych ostrych porfiri [1, 2].
Ataki porfirii występują najczęściej w wieku 18–45 lat, 4–5 razy częściej u kobiet
niŜ u męŜczyzn, co równieŜ świadczy o istotnym wpływie hormonów płciowych na
przebieg kliniczny AIP [17]. W pierwszym okresie ataku AIP występują bóle brzucha i
mięśni, wymioty, zaparcia, wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardia, a następnie dołączają się objawy neurologiczne i psychiczne, w tym bezsenność, chwiejność emocjonalna, depresja, psychozy, drgawki, niedowłady kończyn, poraŜenie mięśni oddechowych. Hiponatremia, która jest obserwowana w przebiegu ataku jest najczęściej następstwem wymiotów lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego
(SIADH) [7, 17].
Leczenie ataku AIP polega na eliminacji czynników szkodliwych, zapewnieniu pacjentowi komfortu psychicznego oraz zastosowaniu argininianu hemu 3 mg/kg m.c.
i.v. przez jeden do czterech dni, glukozy (200–400 mg/dobę p.o. lub i.v.) oraz objawowego leczenia bólu, nadciśnienia i napadów drgawek [11, 13, 14]. JeŜeli w czasie napadu wystąpiły niedowłady konieczna jest długotrwała rehabilitacja. Pacjent po przebyciu ataku AIP powinien znajdować się pod opieką poradni specjalistycznej. Przez
okres 12–24 miesięcy chory jest szczególnie naraŜony na działanie czynników porfiry-
Zastosowanie analogów gonadoliberyny
689
nogennych. Konieczny jest oszczędzający tryb Ŝycia, weryfikacja stosowanych leków
oraz eliminacja naraŜenia zawodowego.
Lekami stosowanymi w zapobieganiu zaostrzeń przedmiesiączkowych są analogi
GnRH (a-GnRH), syntetyczne pochodne natywnego dekapeptydu GnRH. Mechanizm
działania a-GnRH polega na zniesieniu wydzielania LH i FSH i tą drogą prowadzi do
zahamowania czynności jajników. Pozwala to na uzyskanie czasowych stanów hipoestrogennych. Analogi GnRH prowadzą do zniesienia wraŜliwości przysadki na gonadoliberynę. W krótkim czasie po podaniu działają jak sama gonadoliberyna, co przejawia się przemijającą stymulacją wydzielania LH i FSH. Zjawisko to, określane jako
efekt „flare up” jest odpowiedzialne za moŜliwość wystąpienia ataku AIP po pierwszych dawkach leku. W wyniku dalszego podawania analogu gonadoliberyny dochodzi
do desensybilizacji przysadki, co powoduje zniesienie jej aktywności i odwracalne
zahamowanie syntezy hormonów płciowych oraz zmniejszenia gęstości receptorów i
utrata czułości receptorów GnRH przysadki [2, 4, 5, 10]. Celem obecnej pracy była
ocena skuteczności analogów gonadoliberyny (a-GnRH) w zapobieganiu występowania zaostrzeń przedmiesiączkowych u pacjentek z AIP.
PACJENCI I METODY
Do próby włączono 10 pacjentek, wcześniej wielokrotnie hospitalizowanych z powodu zaostrzeń przedmiesiączkowych AIP w wieku od 23 do 43 lat (Tabela 1). Rozpoznanie AIP było postawione na podstawie obniŜonej aktywności deaminazy porfobilnogenu w erytrocytach oraz wysokiego wydalania prekursorów porfiryn w 24 godzinnej zbiórce moczu. Pacjentki zakwalifikowane do leczenia, przebyły co najmniej
Tabela 1. Związek ataków AIP z cyklem miesiączkowym
Table 1. Relationship of porphyric attacks to menstruation
Pacjent
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Wiek pacjentki
w czasie wystąpienia
pierwszego ataku
39
19
23
23
17
31
26
25
25
22
Wiek pacjentki
w czasie włączenia
leczenia
43
23
25
23
23
40
28
26
27
22
Częstość i związek ataków AIP
z cyklem miesiączkowym
7-10 dni przed kaŜdą miesiączką
5-7 dni przed kaŜdą miesiączką
5-7 dni przed co 2-3 miesiączką
7-10 dni przed kaŜdą miesiączką
7-10 dni przed kaŜdą miesiączką
7-10 dni przed kaŜdą miesiączką
5-7 dni przed kaŜdą miesiączką
5-7 dni przed 2-3 miesiączką
5-7 dni przed kaŜdą miesiączką
5-7 dni przed co 2-3 miesiączką
4 zaostrzenia AIP związane z cyklem miesiączkowym. Celem kwalifikacji wykonano
profil hormonów płciowych oraz densytometrię odcinka lędźwiowego kręgosłupa.
Pacjentki otrzymywały w pierwszych 3 dniach cyklu miesięcznego jednorazowo pre-
690 J. BIANKETTI i wsp.
parat triptorelin depot (3,75 mg domięśniowo). Lek ten był następnie podawany
w odstępach 28 dniowych i miał na celu zahamowanie LH i FSH, a tym samym owulacji. Planowany okres leczenia wynosił od 6 do 18 miesięcy. Pacjentki wymagały
kilkudniowej obserwacji w warunkach szpitalnych z powodu ryzyka wystąpienia ataku
AIP, na skutek efektu „flare up”, zwłaszcza po pierwszych dawkach analogów. W tym
czasie ocenie podlegały dobowe wydalanie prekursorów porfiryn- porfobilinogenu
(PBG) i kwasu delta- aminolewulinowego (ALA) z moczem oraz poziomy estradiolu i
LH. W celu eliminacji objawów ubocznych związanych z hipoestrogenizmem, stosowano suplementację 17 beta estradiolu (Systen) 2 razy w tygodniu po 25 µg przezskórnie. Ocena densytometryczna miała miejsce przed i po zakończeniu leczenia. Porfobilinogen i kwas δ-aminolewulinowy w moczu oznaczano metodą Mauzeralla i Granicka
[16], aktywność PBGD metodą Magnusena i wsp. [15].
WYNIKI
Leczenie Diphereline SR 3,75 mg (triptoreline), które trwało od 3 do 16 miesięcy
średnio 7,2 miesiąca, u 5 pacjentek kontynuowano za pomocą niskodawkowego leku
antykoncepcyjnego (0,075 mg gestodenu i 0,02 mg etynyloestradiolu). Leczenie aGnRH zostało zakończone u dwóch pacjentek (po 4 i 6 miesiącach leczenia) z powodu
densytometrycznych wykładników osteoporozy, u jednej po 4 dawkach z powodu braku efektu, u dwóch na własną prośbę po podaniu 3 i 6 dawki, a u pięciu po przewidywanym okresie leczenia. W chwili obecnej u 2 pacjentek po kilku miesięcznej przerwie
ponownie włączono do leczenia Dipherelin SR. Jedna pacjentka otrzymuje niskodawkowany lek antykoncepcyjny, u 3 pacjentek odstąpiono od tej terapii z powodu zaostrzeń AIP. Przebieg leczenia bez zaostrzeń AIP obserwowano w grupie 4 pacjentek
(Tabela 2). Pacjentka (Tabela 2), u której udało się wyeliminować zaostrzenia w czasie
Tabela 2. Ilość ataków AIP przed i w trakcie leczenia Diphereline SR
Table 2. Number of AIP attacks before and during Diphereline SR treatment
Pacjent
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Przed leczeniem
22
18
8
10
7
13
7
4
9
6
W trakcie leczenia
3
0
1
3
0
0
0
2
1
1
leczenia Diphereliną (13 dawek), otrzymywała przez 18 miesięcy niskodawkowany lek
antykoncepcyjny, jako leczenie podtrzymujące remisję. U drugiej pacjentki bez zaostrzeń w trakcie leczenia, leczenie przerwano po 4 dawkach Diphereliny, z powodu
Zastosowanie analogów gonadoliberyny
691
osteoporozy i zalecono leczenie profilaktyczne polegające na podawaniu 1 ampułki
argininianu hemu w tygodniu poprzedzającym krwawienie miesiączkowe. Trzecia
pacjentka przerwała na własną prośbę leczenie po 3 dawkach, od tego czasu wystąpiły
u niej 4 zaostrzenia w ciągu 1,5 roku. U czwartej pacjentki zakończono leczenie po 6
miesiącach, jednak z powodu nawrotu zaostrzeń przedmiesiączkowych, po 6 miesiącach podjęto decyzję o wznowieniu terapii Diphereline SR.
Zaostrzenia w czasie terapii Diphereliną wystąpiły u 6 pacjentek. U pierwszej chorej, pierwszy atak wystąpił po 2 dawce, kolejne dwa po 4 i 5 dawce Diphereliny były
wywołane nieznanym czynnikiem porfirynogennym. Zaostrzenia u czwartej pacjentki
wynikały z nieregularnego zgłaszania się na podania leku – otrzymała 4 dawki, podczas leczenia wystąpiły 3 zaostrzenia, po drugiej, trzeciej i czwartej dawce. Obecnie
pacjentki są zakwalifikowane do profilaktycznego podawania argininianu hemu co 2–3
tygodnie. U trzeciej chorej zaostrzenie spowodowane nieznanym czynnikiem porfirynogennym, wystąpiło po 6 dawce Diphereliny. U tej pacjentki zalecono jako leczenie
podtrzymujące przez 4 cykle Cilest (0,035 mg etynyloestradiolu, 0,25 mg norgestymatu), który odstawiono z powodu wystąpienia w tym czasie 2 ataków. Od 22 miesięcy u
pacjentki wystąpiło 6 zaostrzeń przedmiesiączkowych AIP. U ósmej pacjentki wystąpiły 2 ataki, pierwszy po 1 dawce wywołany był infekcją górnych dróg oddechowych,
drugi po 4 dawce, spowodowany był prawdopodobnie dodatkowym czynnikiem porfirynogennym, jakim jest u tej chorej nikotynizm. U tej pacjentki podjęto próbę kontynuacji leczenia Logestem, lek odstawiono z powodu ataku w 1 tygodniu leczenia. Od
zakończenia leczenia u pacjentki wystąpiły 3 zaostrzenia przedmiesiączkowe wymagające hospitalizacji i leczenia argininianem hemu. Dziewiąta pacjentka przebyła atak
AIP po 5 dawce triptoreline w przebiegu infekcji górnych dróg oddechowych. Podjęto
u niej próbę leczenia Logestem, którą zakończono po 2 miesiącach, w tym czasie wystąpiły 2 zaostrzenia AIP. Obecnie po sześciomiesięcznej przerwie ponownie do leczenia wprowadzono triptoreline. U dziesiątej pacjentki wystąpiło jedno zaostrzenie spowodowane efektem „flare up”, w 5 dniu od podania pierwszej dawki Diphereline SR.
Po zakończeniu leczenia u chorej występują zaostrzenia AIP co 3-4 miesiące. W trakcie leczenia pacjentki miały oznaczane wydalanie prekursorów porfiryn w moczu.
Zmniejszone wydalanie prekursorów porfiryn obserwowano po przetoczeniu argininianu hemu: u 7 pacjentek podanie pierwszej dawki Diphereline SR było poprzedzone
zaostrzeniami przedmiesiączkowymi AIP, u 6 pacjentek zaostrzenia wymagające przetoczenia argininianu hemu występowały w trakcie leczenia Diphereliną. Nie obserwowano, aby samo leczenie Diphereliną miało wpływ na wielkość dobowego wydalania
prekursorów porfiryn z moczem. Na podstawie stwierdzonej oceny densytometrycznej
zakończono leczenie u 2 pacjentek z powodu osteoporozy. U pozostałych nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia na gęstość kości (Tabela 3). Poziom estradiolu u pacjentek ulegał obniŜeniu (14–28 pg/ml) juŜ w miesiąc po podaniu pierwszej dawki
Diphereline SR (Tabela 4), takŜe obserwowano objawy hipoestrogenizmu (między
innymi „uderzenia gorąca”, spadek libido, bezsenność, kołatania serca, nadmierną
nerwowość, suchość pochwy). W związku z powyŜszym w trakcie terapii a-GnRH
u wszystkich pacjentek stosowano suplementację wapnia i witaminy D3. Poza tym od
692 J. BIANKETTI i wsp.
Tabela 3. Okres leczenia Diphereliną SR, terapia add back, densytometria
Table 3. Duration of Diphereline SR treatment, add back therapy and bone density measurements
Pacjent
Okres leczenia
Diphereliną
(miesiące)
Tscore L2-L4
przed
leczeniem
1.
6
- 2,49
2.
13
-1,01
3.
7
0,1
4.
4
-1,1
-1,1
5.
4
-1,86
6.
3
7.
Tscore L1-L4
po leczeniu
-2,78
0,16
(Neck -1,83)
0,12
(Neck -1,63)
–
Terapia
„add back”
Systen
(od m-ca)
4
2
3
Przyczyny
zakończenia leczenia
osteoporoza
planowany okres leczenia
planowany okres leczenia
2
brak efektu
–
osteoporoza
-1,80
-2,01
(neck –3,59)
-1,42
–
6
-1,0
-1,1
2
8.
6
6
10.
16
-0,9
0,7
(neck-1,1)
0,11
0,05
2
9.
-0,84
1,3
-1,0
0,28
0,11
rezygnacja pacjentki
planowany okres leczenia
rezygnacja pacjentki
planowany okres leczenia
planowany okres leczenia
1
4
Tabela 4. Prekursory porfiryn, estradiol i LH przed (A) i w czasie (B) leczenia Diphereline SR
Table 4. Porphyrin precursors, oestradiol and LH before (A) and during Diphereline SR treatment
Pacjent
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
ALA µUmol/24h
A
B
294,3
207,1
240,5
470,4
408,0
378,0
250,7
243,1
404,8
219,1
569,7
289,6
276,75
266,2
474,8
347,6
260,7
343,5
128,0
134,6
PBG µmol/24h
A
B
329,2
344,6
379,0
541,9
685,0
550,6
287,7
355,3
332,5
325,6
562,4
345,1
158,7
139,8
398,8
368,6
458,3
397,2
288,2
244,8
LH mlU/ml
A
B
4,1
1,8
4,3
0,8
9,94
3,1
9,6
3,7
14,0
1,4
9,6
1,3
10,7
0,4
3,9
0,5
11,6
0,5
4,9
4,1
Normy:
ALA- kwas delta-aminolewulinowy
0,95-13,7 µmol/24 h
PBG- porfobilinogen
1,1- 30,5 µmol/24 h
LH- hormone luteinizujący (mIU/ml)
faza folikularna
1,1-11,6
owulacja
17-77
faza lutealna
0-14,7
menopauza
11,3-39,8
E- estradiol (pmol/l)
faza folikularna
do 587
owulacja
124-1468
faza lutealna
101-905
menopauza
do 110
Estradiol pg/ml
A
B
224,0
90,7
243,0
23,3
124,0
42,5
173,0
58,6
65,8
47,8
91,0
24,0
145,0
186,8
298,0
109,5
73,4
67,8
186,0
234,6
Zastosowanie analogów gonadoliberyny
693
czasu wystąpienia objawów hipoestrogenizmu niskie dawki 17-beta estradiolu 25 µg
(Systen) przezskórnie 2 razy w tygodniu, u jednej od pierwszego, u czterech od drugiego, u jednej od trzeciego i u dwóch od czwartego miesiąca leczenia a-GnRH. Ósma
pacjentka mimo stosowanego Systenu, przez cały okres leczenia zgłaszała nasilone
objawy wypadowe, głównie uderzenia gorąca. U dwóch pacjentek z powodu braku
objawów hipoestrogenizmu nie włączono do leczenia estradiolu.
Po zakończeniu leczenia u wszystkich pacjentek wystąpiły zaostrzenia AIP. U jednej pacjentki udało się wyeliminować zaostrzenia przedmiesiączkowe dzięki zastosowaniu Logestu. W przypadku 3 pacjentek włączenie niskodawkowej antykoncepcji
hormonalnej spowodowało ataki AIP, co wykluczyło ten sposób leczenia. Trzy pacjentki otrzymywały przez okres około 3–4 miesięcy argininian hemu profilaktycznie,
co 1 lub 2 tygodnie. U dwóch pacjentek ponownie do leczenia włączono Diphereline
SR.
DYSKUSJA
Zaostrzenia przedmiesiączkowe występują w niewielkiej grupie chorych z AIP, są
jednak powaŜnym problemem terapeutycznym. Choroba całkowicie dezorganizuje
Ŝycie tym pacjentkom, często uniemoŜliwiając im pracę zawodową. Szukając metody
pozwalającej na eliminację zaostrzeń związanych z cyklem miesiączkowym, w 1984r.
Anderson i współ. po raz pierwszy opisali metodę polegającą na zablokowaniu czynności hormonalnej jajników, po przez zastosowanie a-GnRH [4]. Ostra przerywana
porfiria jest rzadką chorobą genetyczną, brak jest więc badań na duŜych grupach pacjentek z atakami zaleŜnymi od cyklu miesiączkowego. Z przeprowadzonych obserwacji wynika, iŜ stosowanie analogów GnRH wpływa na zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń przedmiesiączkowych AIP w trakcie ich stosowania, w porównaniu
z częstością ataków przed rozpoczęciem leczenia [8, 9, 13–16]. Ataki obserwowane w
trakcie stosowania analogów GnRH były w większości spowodowane innymi czynnikami (infekcje górnych dróg oddechowych) niŜ hormony płciowe.
Analizując piśmiennictwo znaleziono jedną pracę, w której autorzy przebadali grupę 7 pacjentek [10], pozostałe prace zawierają opisy pojedynczych przypadków [4, 5,
6]. Biorąc pod uwagę nasze doświadczenia i dane z piśmiennictwa, moŜna wnioskować, Ŝe nie wszystkie pacjentki z AIP, leczone lekami z grupy a-GnRH odnoszą korzyści. W pracy z 1990 r. A. Herrick i wsp. przedstawili podobne do naszych obserwacje
[10]. W grupie 7 badanych pacjentek, w wieku 22–35 lat, z zaostrzeniami AIP, zaleŜnymi od cyklu miesiączkowego w leczeniu zastosowano preparat a-GnRH (busereline
w postaci donosowego sprayu), bez leczenia zapobiegającego objawom hipoestrogenizmu. Długość leczenia wynosiła od 6 do 13 miesięcy (średnio 11,3 miesiące), w tym
czasie u wszystkich badanych pacjentek wystąpił, co najmniej jeden atak AIP. Dwie
pacjentki nie zareagowały na leczenie, u pięciu częstość ataków uległa zmniejszeniu w
trakcie leczenia busereline. Przyczynami ataków w trakcie leczenia były infekcje, między innymi dróg moczowych oraz w jednym przypadku efekt „flare up”. Jednak u
wszystkich pacjentek po odstawieniu busereline i powrocie czynności hormonalnej
694 J. BIANKETTI i wsp.
jajników, ponownie obserwowano ataki przedmiesiączkowe AIP. Ocenie densytometrycznej poddano 4 pacjentki, obserwując jedynie niewielkie pogorszenie parametrów
gęstości kości.
W naszej grupie chorych efekty były nieco lepsze gdyŜ, u czterech pacjentek obserwowano pełną remisję w czasie leczenia, oraz u jednej pacjentki po zakończeniu
leczenia. Ilość ataków u ośmiu pacjentek zmniejszyła się w znamienny sposób, u
dwóch ataki występowały nadal mimo zablokowania czynności hormonalnej jajników
(Tabela 2). Wśród pacjentek włączonych do badania największe korzyści, pod postacią
wyeliminowania zaostrzeń AIP, odniosła druga pacjentka, z trzynastomiesięcznym
okresem leczenia. Mimo długiego okresu leczenia nie obserwowano działania demineralizacyjnego. Dobry efekt osiągnięto równieŜ u jej siostry, dziesiątej pacjentki. Po
zakończeniu 16 miesięcznego okresu leczenia nie obserwowano pogorszenia parametrów densytometrycznych, jak równieŜ ilość ataków AIP uległa zmniejszeniu. Aktualnie pacjentka wymaga, co 4–5 miesięcy hospitalizacji z powodu zaostrzeń przedmiesiączkowych AIP.
RozwaŜając zastosowanie w leczeniu leków blokujących owulację, naleŜy brać pod
uwagę działania niepoŜądane wynikające z hipoestrogenizmu (objawy „wypadowe”,
zmniejszenie gęstości kości oraz wzrost ryzyka zachorowania na choroby sercowonaczyniowe). Ósma pacjentka pomimo stabilizacji klinicznej AIP, zrezygnowała z
kontynuacji leczenia z powodu nasilonych objawów „wypadowych”. W obserwacjach
innych autorów objawy związane z hipoestrogenizmem, w trakcie leczenia a-GnRH,
nie były przyczyną przerwania leczenia. W przypadku naszych dwóch pacjentek wystąpiły cechy osteoporozy. Pierwsza pacjentka w momencie rozpoczęcia leczenia miała
43 lata i wyjściowo obniŜoną gęstość kości. Piąta pacjentka przed włączeniem do leczenia przebyła atak AIP powikłany tetraplegią i prawdopodobnie długotrwałe unieruchomienie miało wypływ na pojawienie się u niej osteoporozy w wieku 23 lat. We
wcześniejszych doniesieniach opisywano pacjentki leczone a-GnRH przez porównywalny okres czasu, bez densytometrycznych wykładników osteoporozy [5, 6, 10].
Nasze obserwacje dotyczące utrzymywania się wysokiego wydalania prekursorów
porfiryn z moczem pomimo klinicznej stabilizacji, są zbieŜne z obserwacjami innych
autorów [1, 2, 4, 5, 6, 10]. NaleŜy podkreślić konieczność określenia ścisłych wskazań
do zaprezentowanego sposobu leczenia pacjentek z przedmiesiączkowymi zaostrzeniami AIP, gdyŜ leczenie a-GnRH ma na celu wyeliminowanie tylko jednego czynnika
porfirynogennego, podczas gdy na pozostałe nie ma wpływu.
Konieczne są dalsze intensywne prace, które umoŜliwią znalezienie metody leczenia, pozwalającej na zupełne wyeliminowanie przedmiesiączkowych ataków AIP. Zarówno zastosowanie a-GnRH jak i niskodawkowych leków antykoncepcyjnych nie
wpływa na zmniejszenie aktywności choroby u wszystkich pacjentek. W takiej sytuacji
pozostaje stosowanie profilaktycznych wlewów argininianu hemu co 2–3 tygodnie lub
wdroŜenie typowego leczenia (argininian hemu, glukoza, leki przeciwbólowe) wraz z
wystąpieniem pierwszych symptomów rozpoczynającego się ataku AIP.
Zastosowanie analogów gonadoliberyny
695
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Sassa S, Kappas A. Molecular aspects of inherited porphyrias. J Intern Med 2000; 247: 169-178.
Nordmann Y, Puy H, Deybach JC. The porphyrias. Journal of Hepatology 1999; 30:12-16.
Elder GH, Hift RJ, Meissner PN. The acute porphyrias. Lancet 1997; 349: 1623-1617.
Gregor A, Szlendak U, Kucharski W. Porfirie wątrobowe. Hepatologia- wydanie 2, 2002; 58-64.
Kauppinen R, Mustajoki P. Prognosis of acute porhyria: occurence of attacks, precipitating factors
and associated diseases. Medicine, 1992; 71: 1-13.
Anderson K, Bloomer J, Bronkovsky H et al. Recommendations for the Diagnosis and Treatment of
the Acute Porphyrias. Ann Intern Med 2005; 142: 439-450.
Zimmerman T, Mc Millin J, Watson C. Onset of manipulations of hepatic porphyria in relation to the
influence of female sex hormones. Arch Intern Med 1966; 118: 229-40.
Anderson KE. LHRH analogues for hormonal manipulation in AIP. Sermin. Hematol. 1989; 26: 10-5
Review.
Anderson C, Innala E, Backstrom T. Acute intermittent porphyria in women: clinical expression use
and experience of exogenous sex hormones. A population – based study in northern Sweden. J Intern
Med 2003; 254: 176-83.
Kostrzewska E, Gregor A, Tarczyńska-Nosal S. Heme arginate (Normosang) in the treatment of
attacks of acute hepatic porphyrias. Mater Med Pol. 1991; 23: 259-262.
Kauppinen R, Timonen K, Mustajoki P. Treatment of the Porphyrias. Annals of Medicine 1994; 26:
31-38
Kauppinen R. Porhyrias. Lancet 2005; 365:241-252.
Herrick AL, Mc Coll KE, Wallace AM, Moore MR , Goldberg A.LHRH analogue treatment for the
prevention of premenstrual attack of acute porphyria. Q J Med 1990; 75: 355-363
Anderson KE, Spitz IM, Sassa S, Bardin CW, Kappas A. Prevention of cyclical attacks of acute intermittent porphyria with a long-acting agonist of luteinizing hormone- releasing hormone. N England
J Med 1984; 311: 643-645.
De Block CEM, De Leeuw IH, Van Gaal L. Premenstrual attacks of acute intermittent porphyria:
hormonal and metabolic aspects- a case report. European J Endocrinology 1999; 141: 50-54.
Castelo-Branco C, Vincente JJ, Vanrell JA. Use of gonadotropin-releasing hormone analog with
tibolone to prevent cyclic attacks of acute intermittent porphyria. Metabolism 2001; 50: 995-996.
Perlroth MG, Marver HS, Tschudy DP. Oral contraceptive agents and the management of acute intermittent porphyria. Jama 1965; 196: 1037-42.
Gross U, Honcamp M, Daume E, Frank M, Dusterberg B, Doss O. Hormonal oral contraceptives,
urinary porphyrin excretion and porphyries.Horm metab Res 1995; 27: 379-83.
Mauzerall D, Granic S. Occurence and determination of δ- aminolevulinic acid and porphobilinogen
in urine. J Biol Chem, 1956; 219: 435-437.
Magnussen C R, Levine J B, Doherty J M. A red cell enzyme method for the diagnosis of acute intermittent porphyria. Blood, 1974; 44: 857-868.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.12.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 17.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Lek. Jolanta Bianketti
Klinika Hematologii
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14
02-776 Warszawa
Tel. (22) 349-63-29; 0501-298-367