pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 257–264
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
SŁAWOMIRA KYRCZ-KRZEMIEŃ, GRZEGORZ HELBIG
Pierwotne włóknienie szpiku – istotne postępy diagnostyczne
i terapeutyczne
Diagnostic and therapeutic progress in the management of primary
myelofibrosis
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. Sławomira Kyrcz-Krzemień
STRESZCZENIE
Pierwotne włóknienie szpiku (PMF) jest wynikiem klonalnej proliferacji progenitorowych komórek hematopoetycznych i naleŜy do nowotworów mieloproliferacyjnych Filadelfia ujemnych.
W artykule przedstawiono aktualne kryteria WHO rozpoznania PMF. Dokonano analizy czynników rokowniczych i omówiono nowe sposoby leczenia farmakologicznego. Przedstawiono
wskazania do wykonania allogenicznego przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych w PMF.
SŁOWA KLUCZOWE: Włóknienie szpiku – Diagnostyka – Leczenie
SUMMARY
Primary myelofibrosis (PMF) results from clonal proliferation of hematopoietic progenitor cells
and belongs to Philadelphia negative myeloproliferative neoplasms. The review presents current
WHO diagnostic criteria for PMF. Risk factors and new treatment modalities were described. Indications for allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for PMF were also discussed.
KEY WORDS: Primary myelofibrosis – Diagnostics – Treatment
WPROWADZENIE
Pierwotne włóknienie szpiku (PMF) (ang. primary myelofibrosis), zwane takŜe
idiopatycznym włóknieniem szpiku lub włóknieniem z metaplazją szpikową jest rzadką jednostką chorobową zaliczaną do tzw. „klasycznych” nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL ujemnych [1]. Mediana czasu przeŜycia tej populacji chorych waha
się od 4 do 5,5 lat i wydaje się, Ŝe wczesne rozpoznanie choroby nie ma wpływu na
uzyskanie dłuŜszego przeŜycia [2, 3].
Główną przyczyną śmierci chorych z PMF pozostaje transformacja do ostrej białaczki, która występuje u 20% chorych po około 10 latach trwania choroby. Inne przyczyny obejmują: zakaŜenia, epizody krwotoczne wtórne do uszkodzenia szpiku, nie-
258 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ, G. HELBIG
wydolność wątroby jako konsekwencja zakrzepicy wątrobowo-śledzionowej, zakrzepy
w innych narządach oraz niewydolność mięśnia sercowego [4].
PMF najczęściej występuje u osób starszych, rzadko dotyczy chorych <30 roku Ŝycia. UwaŜa się, Ŝe u pacjentów <55 roku Ŝycia, choroba ma przebieg mniej agresywny
z medianą czasu przeŜycia sięgającą nawet 13 lat. Dotyczy to jednak przypadków tzw.
niskiego ryzyka [5]. W oparciu o analizę 323 chorych z PMF wykazano, Ŝe w grupie
chorych <30 roku Ŝycia choroba ma najczęściej przebieg stabilny przez wiele lat i często nie wymaga wdroŜenia leczenia [6].
ETIOPATOGENEZA
Idiopatyczne włóknienie szpiku jest wynikiem klonalnej proliferacji macierzystych
komórek hemopoetycznych (HSC). Wyniki badań cytogenetycznych dostarczyły dowodów na poparcie hipotezy, Ŝe zmiany o charakterze włóknienia, osteosklerozy i angiogenezy mają charakter wtórny i są wynikiem uwolnienia cytokin z pobudzonych
i dysplastycznych megakariocytów i monocytów, które stanowią część klonu nowotworowego [7]. Nieprawidłowy kariotyp wykrywa się u około 30% chorych z PMF.
Do najczęściej obserwowanych zaburzeń cytogenetycznych naleŜą: delecja 13q, delecja 20q, trisomia 8 oraz zmiany w zakresie chromosomów 1, 7 i 9 [8]. Kluczową rolę
HSC w rozwoju PMF potwierdzają wyniki transplantacji komórek macierzystych w tej
grupie chorych; po zabiegu przeszczepienia ustępują kliniczne cechy choroby tj. pancytopenia, włóknienie szpiku oraz powiększenie śledziony [9].
Nowe spojrzenie na patogenezę nowotworów mieloproliferacyjnych BCR-ABL
ujemnych, w tym PMF, związane jest z odkryciem w roku 2005, mutacji w zakresie
kinazy Janus (JAK). Mutacja punktowa JAK2V617F odpowiedzialna jest za nadwraŜliwość komórek macierzystych na cytokiny, co stanowi charakterystyczną cechę MPN.
Ocenia się, Ŝe mutacja ta dotyczy około 50% przypadków PMF [10]. Aktualne dane
nie pozwalają na jednoznaczne określenie róŜnic w przebiegu klinicznym pomiędzy
chorymi PMF JAK+ i JAK– [11].
Inne mutacje, które mogą odgrywać rolę w patogenezie PMF dotyczą receptora dla
trombopoetyny (MPL: MPL515L lub MPL515K). Mutacje te obecne są w około 10%
przypadków PMF, JAK2V617F-ujemnych, ale moŜliwe jest współwystępowanie zarówno mutacji MPL jak i V617F u tego samego chorego [12]. NaleŜy jednak pamiętać,
Ŝe około 50% przypadków PMF wykazuje klonalną hematopoezę, ale bez określonego
znacznika molekularnego. Przebieg kliniczny u tych chorych nie róŜni się od tego obserwowanego w przypadku występowania mutacji JAK2 i MPL [13].
Kolagen typu 3 oraz typu 1 to główne składniki włóknienia szpiku w PMF, jednak
fibroblasty odpowiedzialne za ich wytwarzanie nie stanowią części klonu nowotworowego. Nagromadzenie kolagenu jest wynikiem działania cytokin uwalnianych głównie
przez megakariocyty. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa transformujący czynnik
wzrostu (TGF) typu beta [14]. Okazuje się, Ŝe megakariocyty pacjentów z PMF produkują znaczne ilości TGF beta w porównaniu z tymi komórkami pochodzącymi od
zdrowych ochotników [15].
Pierwotne włóknienie szpiku
259
Inną charakterystyczną cechą PMF jest mobilizacja komórek CD34+ oraz progenitorów komórek śródbłonka do krwi obwodowej. Wykazano, Ŝe mobilizacja progenitorów śródbłonka dominuje w fazie prefibrotycznej PMF, podczas gdy mobilizacja komórek macierzystych przewaŜa w bardziej zaawansowanej fazie choroby. Opisane
zaburzenia w dystrybucji obu wymienionych komórek mogą prowadzić do zasiedlania
róŜnych narządów i odpowiadać za pozaszpikową hematopoezę [16].
KRYTERIA ROZPOZNANIA
Rozpoznanie PMF wymaga spełnienia 3 kryteriów duŜych i 2 spośród 4 kryteriów
małych [17].
Do kryteriów duŜych zaliczamy:
1. obecność w badaniu histologicznym szpiku proliferacji atypowych* megakariocytów z obecnością retikulinowego i/lub kolagenowego włóknienia lub
2. w przypadku braku cech włóknienia- nieprawidłowościom w zakresie megakariocytów musi towarzyszyć wzrost komórkowości szpiku, proliferacja linii granulocytowej i często zmniejszona erytropoeza
3. brak kryteriów WHO dla rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej, nadkrwistości prawdziwej, zespołu mielodysplastycznego czy innego nowotworu z linii szpikowej
4. obecność mutacji JAK2V617F lub innego markera klonalności lub brak dowodów
na reaktywne przyczyny włóknienia
Do kryteriów małych zaliczamy:
1. leukoerytroblastozę,
2. zwiększoną aktywność dehydrogenazy kwasu mlekowego,
3. niedokrwistość,
4. powiększenie śledziony,
*atypowe megakariocyty: małe lub duŜe megakariocyty z zaburzonym stosunkiem
jądrowo-cytoplazmatycznym, nieregularnie pofałdowanym jądrem.
CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ROKOWANIE
Wśród chorych z PMF obserwuje się znaczne róŜnice w całkowitym przeŜyciu,
dlatego przeprowadzono analizę szeregu czynników mogących mieć znaczenie rokownicze w tej populacji pacjentów. Uzyskane wyniki badań pozwoliły na wyodrębnienie
kilku niekorzystnych czynników rokowniczych.
(System Lille = skala Dupriez)
Czynniki o złym rokowaniu: 1) stęŜenie hemoglobiny <10g/Dl; 2) liczba białych krwinek <4×109/L; 3/ liczba białych krwinek > 30×109/L [18].
Liczba czynników:
0, grupa ryzyka – niska, mediana przeŜycia – 93 miesiące
1, grupa ryzyka – pośrednia, mediana przeŜycia – 26 miesięcy
260 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ, G. HELBIG
2, grupa ryzyka – wysoka, mediana przeŜycia – 19 miesięcy
(Skala Mayo)
W 2007 roku Tefferi i wsp. dokonali modyfikacji skali Dupriez w oparciu o wyniki
analiz 334 pacjentów. Oprócz czynników zdefiniowanych uprzednio przez Dupriez,
dodatkowo wykazano niekorzystne znaczenie małopłytkowości <100×109/L oraz monocytozy >1×109/L [19].
Spośród innych analizowanych parametrów, w oparciu o wyniki róŜnych grup badawczych, wyróŜniono następujące czynniki o niekorzystnym znaczeniu rokowniczym:
• obecność objawów hipermetabolizmu,
• wiek >55 roku Ŝycia,
• obecność komórek blastycznych we krwi obwodowej,
• obecność nieprawidłowego kariotypu,
• obecność prekursorów linii mieloidalnej we krwi obwodowej,
• płeć męska [20].
U pacjentów z PMF i w wieku <55 roku Ŝycia, do czynników związanych ze złym
rokowaniem zaliczamy: 1) niedokrwistość (Hgb<10g/dl); 2) obecność objawów hipermetabolizmu; 3) obecność komórek blastycznych we krwi obwodowej (skala Cervantesa) [21].
Liczba czynników:
0–1, niskie ryzyko, mediana przeŜycia – 15 lat
2–3, wysokie ryzyko, mediana przeŜycia – 3 lata
Zdefiniowano takŜe czynniki odpowiedzialne za transformację białaczkową w
PMF. Obejmują one: 1) cięŜką niedokrwistość 2) wysoki odsetek niedojrzałych komórek linii granulocytowej we krwi obwodowej 3) wysoką liczbę komórek CD34+ we
krwi obwodowej [22].
LECZENIE
Farmakologiczne
Pomimo znaczącego postępu w terapii chorych z PMF, wykazano, Ŝe Ŝaden z aktualnie dostępnych i stosowanych sposobów farmakologicznego leczenia PMF nie przedłuŜa Ŝycia tej grupy pacjentów, nie wpływa takŜe na naturalny przebieg choroby i z
załoŜenia ma charakter paliatywny [23].
Pierwotne włóknienie szpiku
261
Algorytm leczenia przewlekłego włóknienia szpiku
Pierwotne włóknienie szpiku:
ocena
ryzyka-system
Lille;
Cervantes; cytogenetyka, ewentualne inne czynniki ryzyka
Małe
ryzyko
Obserwacja
co 3-6
miesięcy
Niedokrwistość
-androgeny
-sterydy
-erytropoetyna
-talidomid
-inhibitory
JAK2
Pośrednie
ryzyko
Faza proliferacji
-hydroksymocznik
-melfalan
-busulfan
-interferon alfa
-anagrelid
-inhibitory JAK2
Splenomegalia
-hydroksymocznik
-melfalan
-talidomid
-splenektomia
-radioterapia
-inhibitory JAK2
Wysokie
ryzyko
Hematopoeza
pozaszpikowa/
objawy ogólne
-radioterapia
-chirurgia
-talidomid
-etanercept
-sterydy
-inhibitory JAK2
Wiek <45 lat, dobry stan ogólny,
wczesna faza choroby
-allogeniczny przeszczep komórek
macierzystych, preferowany od
rodzeństwa
Uwagi dotyczące stosowania niektórych leków w PMF
• erytropoetyna: największe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi występuje u
chorych z endogennym stęŜeniem erytropoetyny <125 mU/ml i wynosi około 45%
przy dawce leku równej 30,000 jednostek na tydzień. Lek ten powinien być zarezerwowany dla chorych z PMF i niedokrwistością oraz stęŜeniem EPO poniŜej
podanego poziomu. Podobne wyniki uzyskano przy zastosowaniu erytropoetyny o
przedłuŜonym czasie działania [24, 25].
• etanercept: antagonista TNF-alfa, zastosowanie w cytopenii towarzyszącej PMF
oraz w przypadku obecności objawów ogólnych [26].
• talidomid i lenalidomid: leki immunomodulujące, talidomid stosowany w dawce 50100mg dziennie z prednizonem wykazał istotną poprawę w zakresie niedokrwistości, małopłytkowości i redukcję splenomegalii [27]. Lenalidomid pozwala na uzyskanie najlepszej odpowiedzi u chorych z PMF i nieprawidłowościami chromosomu
5 [28].
• inhibitory transferazy farnezylu: zasadniczy wpływ leku obserwowano w przypadku
zmian narządowych, natomiast niewielką poprawę obserwowano w zakresie cytopenii [29].
262 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ, G. HELBIG
• inhibitory JAK2: faza I/II badania z zastosowaniem inhibitora INCB018424 wykazała szybką i znaczącą redukcję wielkości śledziony, którą obserwowano w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia terapii i efekt ten był długotrwały [30].
• decytabina: podawana podskórnie w cyklach co 6 tygodni wykazywała skuteczność
u 37% leczonych [31].
Allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych (AlloSCT)
• ocena ryzyka choroby w oparciu o dostępne skale. NaleŜy jednak pamiętać, Ŝe pacjent moŜe naleŜeć do róŜnych grup ryzyka w zaleŜności od wyboru skali. Najczęściej w praktyce klinicznej uŜywany jest system Lille. UwaŜa się, Ŝe alloSCT powinno się rozwaŜać u pacjenta z wysokim wskaźnikiem Cervantesa i co najmniej
pośrednim Lille.
• Wiek nie stanowi przeciwwskazania do zabiegu transplantacji, ale lepsze wyniki
uzyskuje się u pacjentów <45 roku Ŝycia. Niekorzystna jest obecność chorób towarzyszących, głównie ze strony serca i płuc.
• Czas wykonania zabiegu- najlepiej we wczesnej fazie choroby.
• Kondycjonowanie: mieloablacyjne u chorych <45 roku Ŝycia, ze zredukowanym
kondycjonowaniem u osób pomiędzy 50 a 70 roku Ŝycia.
• Wyniki leczenia 104 chorych w wieku pomiędzy 32 a 68 rokiem Ŝycia przeszczepionych w oparciu o zredukowane kondycjonowanie wykazały: ryzyko nawrotu po
3 latach: 29%; prawdopodobieństwo całkowitego przeŜycia po 3 latach – 70%, przeŜycie bez choroby – 55%. Korzystne czynniki rokownicze obejmowały: wiek poniŜej 50 roku Ŝycia oraz niski wskaźnik ryzyka choroby [32].
Wnioski na przyszłość
• Indywidualne podejście do pacjenta z PMF, leczenie dostosowane do wskaźników
ryzyka.
• Alloprzeszczepienie szpiku jako jedyna metoda wyleczenia chorego, udowodniona
eradykacja mutacji JAK2.
• Leczenie ze zredukowanym kondycjonowaniem celem zmniejszenia ryzyka śmiertelności poprzeszczepowej, ale większe ryzyko nawrotu choroby.
• DuŜe nadzieje związane z wprowadzeniem inhibitorów JAK2.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome. Blood 1951; 6: 372-375.
Barosi G, Berzuini C, Liberato LN, Costa A, Polino G, Ascari E. A prognostic classification of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol 1998; 70: 397-401.
Kvasnicka HM, Thiele J, Werben C, Zankovich R, Diehl V, Fisher R. Prognostic factors in idiopathic
(primary) osteomyelofibrosis. Cancer 1997; 67: 2658-2663.
Cervantes F, Pereira A, Esteve J, Cobo F, Rozman C, Montserrat E. Identification of ‘short-lived’ and
‘long-lived’ patients at presentation of idiopathic myelofibrosis. Br J Haematol 1997; 97: 635-640.
Pierwotne włóknienie szpiku
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
263
Morel P, Demory JL, Dupriez B. Relevance of prognostic features in myeoid metaplasia to selection
of patients for bone marrow transplantation. Blood 1997; 89: 2219-2220.
Cervantes F, Barosi G, Hernandez-Boluda JC, Marchetti M, Montserrat E. Myelofibrosis with myeloid metaplasia in young individuals: disease characteristics, prognostic factors and identification of
risk groups. Br J Haematol 1998; 102: 684-690.
Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000; 342: 1255-1265.
Bench AJ, Nacheva EP, Champion KM, Green AR. Molecular genetics and cytogenetics of myeloproliferative disorders. Bailliere’s Clin Haematol 1998; 11: 819-848.
Rondelli D, Barosi G, Bacigalupo A et al. for Myeloproliferative Diseases Research Consortium.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood. 2005; 105: 4115-4119.
Kralovics R, Passamonti F, Buser AS et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352: 1779-1790.
Tefferi A, Lasho TL, Schwager AM et al. The JAK2 (V617F) tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with meyloid metaplasia: lineage specificity and clinical correlates. Br J Haematol 2005; 131:
320-328.
Lasho TL, Pardanani A, McClure RF et al. Concurent MPL515 and JAK2V617F mutations in myelofibrosis: chronology of clonal emergence and changes in mutant allele burden over time. Br J Haematol 2006; 135: 683-687.
Levine RL, Belisle C, Wadleigh M et al. X-inactivation-based clonality analysis and quantitative
JAK2V617F assessment reveal a strong association between clonality and JAK2V617F in PV, but not
ET/MMM and identifies a subset of JAK2V617F-negative ET and MMM patients with clonal henatopoiesis. Blood 2006; 107: 4139-4141.
Dong M, Blobe GC. Role of transforming growth factor-beta in hematologic malignancies. Blood
2003; 101: 2983-2989.
Ciurea SO, Merchant D, Mahmud N et al. Pivotal contributions of megakaryocytes to the biology of
idiopathic myelofibrosis. Blood 2007; 110: 986-993.
Massa M, Rosti V, Ramajoili I et al. Circulating CD34+, CD133+ and vascular endothelial growth
factor receptor 2-positive ednothelial progenitor cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia. J
Clin Oncol 2005; 23: 5688-5695.
Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008
World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008; 22: 1422.
Dupriez B, Morel P, Demory JL et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on
195 cases with a new scoring system. Blood 1996; 88: 1013-1018.
Tefferi A, Huang J, Schwager S et al. Validation and comparison of contemprorary prognostic models
in primary myelofibrosis. Analysis based on 334 patients from a single institution. Cancer 2007; 109:
2083-2088.
Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic
BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008; 22: 32-40.
Cervantes F, Barosi G, Demory JL et al. Myelofibrosis with myeloid metaplasia in young individuals:
disease characteristic, prognostic factors and identification of risk groups. Br J Haematol. 1998; 102:
684-690.
Barosi G, Viarengo G, Pecci A et al. Diagnostic and clinical relevance of the number of circulating
CD34+ cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2001; 98: 3249-3255.
Kroger N, Mesa RA. Choosing between stem cell therapy and drugs in myelofibrosis. Leukemia
2008; 22: 160-172.
Cervantes F, Alvarez-Larran A, Hernandez-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E.
Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127: 399-403.
264 S. KYRCZ-KRZEMIEŃ, G. HELBIG
25. Cervantes F, Alvarez-Larran A, Hernandez-Boluda JC et al. Darbepoetin-alpha for the anaemia of
myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol 2006; 134: 184-186.
26. Steensma DP, Mesa RA, Li Cy et al. Etanercept, a soluble tumor necrosis factor receptor, palliates
constitutional symptoms in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of a pilot
study. Blood 2002; 99: 2252-2254.
27. Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A et al. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and
prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101: 2534-2541.
28. Tefferi A, Cortes J, Verstovsek S et al. Lenalidomide therapy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2006; 108: 1158-1164.
29. Mesa RA, Camoriano JK, Geyer SM et al. A phase II trial of tipifarnib in myelofibrosis: primary,
post-polycythemiavera and post-essential thrombocythemia. Leukemia 2007; 21: 1964-1970.
30. Verstovsek S, Kantarjian H, Pardanani A et al. INCB018424, an oral, selective JAK2 inhibitor, shows
significant clinical activity in a phase I/II study in patients with primary myelofibrosis (PMF) and
post-polycythemia vera/essential thrombocythaemia myelofibrosisis (post-PV/ET MF). Blood 2007;
110-171.
31. Odenike OM, Godwin JE, Van Besien K et al. Phase II Trial of Low Dose, Subcutaneous Decitabine
in Myelofibrosis. Blood 2008; 112, abstract 2809.
32. Kroger N, Holler E, Kobbe G et al. Dose-reduced conditioning followed by allogeneic stem cell
transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 2007; 110, abstract 683.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Prof. Sławomira Kyrcz-Krzemień
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku,
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Ul. Dąbrowskiego 25
40-032 Katowice
Tel. 032 259 12 81
fax 032 255 49 85
e-mail: [email protected]