-01 ROBAK str. 343

Komentarze

Transkrypt

-01 ROBAK str. 343
Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 343–355
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
TADEUSZ ROBAK
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
Rarer chronic lymphoid leukemias
Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Przewlekłe białaczki limfoidalne charakteryzują się obecnością we krwi obwodowej i w szpiku komórek białaczkowych o dojrzałej morfologii i względnie łagodnym przebiegu. Do rzadziej występujących białaczek limfoidalnych
zalicza się białaczkę włochatokomórkową (HCL) i jej warianty, białaczkę prolimfocytową (PLL) B- i T-komórkową
oraz białaczkę duŜych ziarnistych limfocytów (LGLL) i zespół Sezary’ego (SS). Ponadto do tej grupy chorób naleŜy
występująca endemicznie T-komórkowa białaczka/chłoniak dorosłych (ATLL). W ostatnich dwudziestu latach dokonano istotnego postępu w poznaniu biologii i leczeniu tych chorób. Kladrybina i pentostatyna przyczyniły się do poprawy rokowania w HCL, a alemtuzumab okazał się bardzo cennym lekiem u chorych z T-komórkową PLL. Przyszłe
badania powinny się koncentrować na poszukiwaniu nowych leków wpływających na molekularne patomechanizmy
białaczek limfoidalnych, niszczących bardziej selektywnie komórki białaczkowe.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka limfocytowa – Bałaczka prolimfocytowa – Białaczka włochatokomórkowa – Białaczka duŜych ziarnistych limfocytów – Analogi puryn – Przeciwciała monoklonalne.
SUMMARY
The chronic lymphoid leukemias are a heterogenous group of disorders with a mature morphologic appearance of
leukemic cell and usually a relatively indolent course. The most common indolent lymphoid leukemia is B-cell
chronic lymphocytic leukemia (CLL). Among rarer chronic lymphoid leukemias are prolymphocytic leukemia (PLL),
hairy cell leukemia (HCL), large granular lymphocyte leukemia (LGLL) and adult T-cell leukemia lymphoma
(ATLL). In the last 20 years, there has been a considereble progress in the treatment of patients with these disorders.
The introduction of cladribine (2-CdA) and pentostatin (DCF), have significantly improved the prognosis in HCL.
These agents are also useful in PLL. More recently treatment approaches included monoclonal antibodies, alemtuzumab and rituximab. These agents have the most important clinical value in PLL. Future research should focus on the
novel therapeutic mechanisms and the development of new targeted therapies for each distinct chronic lymphoid leukemia. Novel therapeutic strategies include an increasing number of small molecules that have been shown to interfere restrictively with intracellular signaling pathways in leukemic cells and decrease their proliferations and survival.
KEY WORDS: Chronic lymphocytic leukemia – Prolymphocytic leukemia – Hairy cell leukemia – Large granular lymphocyte leukemia – Purine nucleoside analogs – Monoclonal antibodies.
Przewlekłe białaczki limfoidalne stanowią róŜnorodną grupę zaburzeń hematologicznych charakteryzujących się charakterystycznym dojrzałym wyglądem komórek białaczkowych i zazwyczaj przewlekłym przebiegiem [1, 2]. Najczęstszą białaczką z tej grupy jest przewlekła białaczka limfocytowa
(CLL), która stanowi ok. 30% wszystkich zachorowań na białaczki u dorosłych w Europie i Ameryce
Północnej [3]. W obecnej klasyfikacji WHO wyróŜniono szereg jednostek chorobowych, które moŜna
zaliczyć do przewlekłych białaczek limfoidalnych [4, 5]. Są to: białaczka włochatokomórkowa (HCL)
i jej wariant (HCL-v), B-komórkowa białaczka prolimfocytowa (B-PLL), T-komórkowa białaczka prolimfocytowa (T-PLL), białaczka duŜych ziarnistych limfocytów (LGLL), zespół Sezary’ego i Tkomórkowa białaczka/chłoniak dorosłych (ATLL).
344
T. ROBAK
Białaczka włochatokomórkowa
HCL jest odrębną jednostką chorobową zarówno pod względem klinicznym, jak i patologicznym
[6–8]. Do najczęstszych objawów klinicznych naleŜy: znaczna splenomegalia, pancytopenia i monocytopenia, naciekanie szpiku przez komórki „włochate” (ang. hairy cells). Roczna liczba zachorowań jest
szacowana na 3 przypadki na 1 mln osób. Stanowi ona około 2–3% wszystkich białaczek u dorosłych.
Rozpoznanie opiera się na charakterystycznej morfologii o profilu immunologicznym komórek białaczkowych oraz histologii szpiku kostnego.
Komórki włochate są dwukrotnie większe od dojrzałych limfocytów i zawierają jądro wypełniające
większą część powierzchni komórki [9]. Wypustki cytoplazmatyczne charakteryzujące komórki białaczkowe we krwi są mniej wyraźne w preparatach szpiku i śledziony. Komórki te barwią się silnie dodatnio
na fosfatazę kwaśną oporną na winian. Klasyczny immunofenotyp komórek HCL zawiera ekspresję immunoglobulin, CD20, CD22 i CD11. Występują równieŜ antygeny CD103 i CD25, choć nie są one specyficzne dla HCL. Nigdy natomiast nie stwierdza się antygenu CD5, CD23 oraz CD10. Ekspresja cykliny
D1 jest słaba. Za wysoce specyficzny marker komórek HCL uwaŜa się obecnie ekspresję anneksyny A1.
Marker ten jest bardzo przydatny w róŜnicowaniu z chłoniakiem śledzionowym strefy brzeŜnej (SMZL)
i HCL-v, gdyŜ nie występuje on na komórkach innych nowotworów B-komórkowych.
U większości chorych z klasyczną HCL komórki białaczkowe pochodzą z dojrzałych limfocytów B.
U 90% pacjentów stwierdza się hipermutację genów IGVH i tylko u 10% geny te nie są zmutowane
[10]. Chorzy z niezmutowaną postacią HCL gorzej odpowiadają na leczenie kladrybiną. Diagnostyka
róŜnicowa HCL w szpiku obejmuje CLL, SMZL i inne formy chłoniaków śledzionowych, takich jak:
chłoniak śledzionowy rozlany miazgi czerwonej z małych limfocytów B (ang. splenic diffuse red pulp
small B-cell lymphoma) i HCL-v. Dwie ostatnie jednostki chorobowe uwzględniono w klasyfikacji
WHO z 2008 r. jako śledzionowe chłoniaki/ białaczki niesklasyfikowane (SBCL/L,n) [4, 5]. Chłoniak
znany wcześniej jako chłoniak śledzionowy z kosmatych limfocytów B (ang. splenic lymphoma with
villous lymphocytes, SLVL) obejmuje najprawdopodobniej SMZL i jednostkę określaną jako chłoniak
śledzionowy miazgi czerwonej (ang. splenic red pulp lymphoma, SRPL).
Białaczka włochatokomórkowa ma czasem bezobjawowy przebieg, a chorzy w tym okresie nie
wymagają leczenia. W progresywnej, objawowej HCL aktywność terapeutyczną wykazuje interferon
alpha (IFNα) i analogi puryn, kladrybina (2-CdA) i pentostatyna ( deoksykoformycyna, DCF) [11, 12].
Interferon jest jednak obecnie rzadziej stosowany niŜ analogi puryn ze względu na konieczność długotrwałego stosowania, mniejszy odsetek całkowitych remisji i objawy niepoŜądane [12]. 2-CdA i DCF
mają podobną aktywność terapeutyczną, jednakŜe leki te nie były nigdy porównywane w randomizowanych badaniach klinicznych. Piro i wsp. [13] pierwsi zastosowali 2-CdA w ciągłym wlewie kroplowym przez 7 dni u dwóch chorych poddanych wcześniej splenektomii. U obydwu pacjentów uzyskano
odpowiedź na leczenie. Wiele kolejnych badań potwierdziło później duŜą skuteczność tego leku [14–
16]. Obecnie 2-CdA jest stosowana najczęściej w dawce 0,12 mg/kg/dobę w 2-godzinym wlewie kroplowym przez 5–7 dni [12]. JednakŜe podawanie 2-CdA w tej samej dawce dobowej raz w tygodniu
przez 6 tygodni jest równie skuteczne [17, 18].
W 1984 r. Spiers i wsp. [19] pierwsi wykazali, Ŝe DCF jest równieŜ bardzo skuteczna w leczeniu
HCL. W randomizowanych badaniach, porównujących DCF i IFNα wykazano, Ŝe DCF ma znaczną
przewagę nad IFNα zarówno pod względem odsetka uzyskiwanych całkowitych remisji jak i czasu ich
trwania [20].
W ostatnich latach udokumentowano skuteczność rytuksymabu i niektórych immunotoksyn w leczeniu HCL, zwłaszcza w przypadku oporności na analogi puryn. Jeśli chory z klasyczną postacią HCL
po uzyskaniu CR ma nawrót wcześniej niŜ 1–2 lata od rozpoczęcia leczenia naleŜy potwierdzić, czy
wstępne rozpoznanie było prawidłowe. Jeśli czas trwania odpowiedzi po monoterapii analogiem puryn
był dłuŜszy niŜ 2 lata to ponowne zastosowanie tego samego leku jest uzasadnione. MoŜna równieŜ
rozwaŜyć chemioimmunoterapię z analogiem puryn (kladrybiną) i rytuksymabem (Rycina 1) [21, 22].
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
345
Rozpoznanie HCL
Bezobjawowa HCL
Obserwacja
Objawowa HCL
Bez znacznej
cytopenii
Znaczna cytopenia bez
masywnej splenomegalii
IFNα
2-CdA lub DCF
Znaczna cytopenia
i masywna splenomegalia
Splenektomia lub napromienianie śledziony
Odpowiedź
Odpowiedź
Obserwacja
Oporność
Rytuksymab
lub CAT- 8015 lub
IFNα
Obserwacja
lub 2-CdA lub DCF
Progresja
Ponowne leczenie
2-CdA lub DCF
Oporność
Ryc. 1. Proponowany algorytm postępowania w objawowej/progresywnej białaczce włochatokomórkowej. Skróty: 2-CdA –
kladrybina; DCF – pentostatyna; IFNα – interferon α; CAT-8015, HA22 – Moxetumomab Pasudotox (modyfikacja z Robak
T. Cancer Treat Rev. 2006; 32: 365-376)
Fig. 1. Proposed treatment algorithm for hairy cell leukemia. Abbreviations: 2-CdA – cladribine; DCF – pentostatin; IFNα –
interferon α; CAT-8015, HA22 – Moxetumomab Pasudotox (modified from Robak T. Cancer Treat Rev. 2006; 32: 365-376)
346
T. ROBAK
Niektórzy autorzy proponują stosowanie w takim przypadku samego rytuksymabu lecz wyniki wydają się być gorsze niŜ po zastosowaniu immunochemioterapii. Dotychczas nie ma przekonujących
danych, Ŝe chemioimmunoterapia w pierwszej linii jest skuteczniejsza niŜ monoterapia analogiem puryn. Dlatego kladrybina, powinna być wciąŜ stosowana, jako pojedynczy lek u pacjentów z nowo rozpoznaną HCL. U chorych opornych na standardową terapię duŜą nadzieję budzą nowe leki. NaleŜą do
nich przede wszystkim immunotoksyny skonstruowane w ostatnich latach przez Kreitmana i wsp.
w Narodowym Instytucie Raka w Stanach Zjednoczonych [22, 23]. Leki te składają się z egzotoksyny
połączonej z fragmentem przeciwciała monoklonalnego rozpoznającego antygen na komórce B (CD22,
CD25). Jednym z pierwszych leków tego typu był LMP-2, który rozpoznawał CD25, BL22 rozpoznający CD22. BL22 indukował CR u większości chorych z oporną HCL. Obecnie duŜe nadzieje wiąŜe się
z immunotoksyną CAT-8015 (HA22, Moxetumomab Pasudotox) reagującą równieŜ z CD22.
W pierwszej fazie badań lek ten zastosowano u 26 chorych z oporną na analogi puryn HCL uzyskując
73% odpowiedzi, w tym CR – 35% i PR – 38% [24].
Wariant białaczki włochatokomórkowej
Wariant białaczki włochatokomórkowej (HCL-v) występuje u 10–20% chorych na HCL i stanowi
0,4% wszystkich przewlekłych białaczek limfoidalnych [25, 26]. Obraz kliniczny i morfologiczny tej
choroby jest pośredni pomiędzy klasyczną HCL a białaczką prolimfocytową. HCL-v ma bardziej agresywny przebieg niŜ klasyczna HCL i jest bardziej oporny na leczenie. Odrębny wariant HCL występuje
w Japonii (HCL-Jv) [27]. Przebieg tej białaczki jest bardziej łagodny niŜ HCL-v, zbliŜony do klasycznej HCL. HCL-v charakteryzuje się splenomegalią, wysoką leukocytozą bez monocytopenii i łatwym
do aspiracji, bogatokomórkowym szpikiem [28].
Morfologicznie komórki białaczkowe zawierają wyraźne kosmki, intensywnie zasadochłonną cytoplazmę i centralnie połoŜone okrągłe jądro z wyraźnym jąderkiem. W porównaniu z klasyczną HCL,
komórki białaczkowe w HCL-v są mniejsze, mają wyŜszy stosunek wielkości jądra do cytoplazmy i nie
mają widocznych blaszek rybosomów. Reakcja na fosfatazę kwaśną oporną na winian jest zwykle
ujemna. Immunofenotyp komórek białaczkowych jest następujący: CD11c+, CD10–, CD23–, CD24–,
CD25–, CD27– i CD5–. Ekspresja CD103 jest zróŜnicowana. Obecne są równieŜ antygeny dojrzałych
komórek B – CD20, CD19, CD22 i FMC-7. Nie stwierdza się natomiast ekspresji anneksyny A1.
W szpiku kostnym dominuje naciek śródmiąŜszowy, a w śledzionie nacieczenie miazgi czerwonej,
podobnie jak w klasycznej HCL. Większość chorych na HCL-v ma niezmutowane geny IGVH.
Dotychczas nie ma ustalonych standardów leczenia chorych na HCL-v [29]. Leki aktywne
u chorych z klasyczną postacią HCL są mniej skuteczne u chorych na HCL-v, a uzyskane odpowiedzi
trwają krócej. Usunięcie śledziony umoŜliwia uzyskanie poprawy u około połowy chorych, zwłaszcza
w zakresie zmniejszenia cytopenii. Napromienienie śledziony moŜe być równieŜ skuteczne, zwłaszcza
u starszych chorych, u których ryzyko wykonania splenektomii jest zbyt duŜe. Większość chorych na
HCL-v nie reaguje na IFNα. Analogi puryn, kladrybina i pentostatyna są mniej skuteczne w HCL-v niŜ
w klasycznej HCL. JednakŜe leki te mogą indukować całkowitą lub częściową remisję u części chorych. Obserwacje nielicznych chorych wskazują na skuteczność przeciwciał monoklonalnych, rytuksymabu i alemtuzumabu u chorych na HCL-v. Obserwowano równieŜ całkowite i długotrwałe odpowiedzi
po zastosowaniu immunotoksyn – BL22 i CAT-8015 (HA22, Moxetumomab Pasudotox) [30]. Obecnie
skojarzenie rytuksymabu z analogami puryn, kladrybiną lub pentostatyną, wydaje się być najwłaściwszym leczeniem pierwszej linii u tych chorych (Rycina 2).
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
347
Rozpoznanie HCL-v
Objawowa
HCL-v
Bezobjawowa
HCL-v
2-CdA lub DCF
+/– Rytuksymab
+/– splenektomia lub
napromienianie śledziony (jeśli splenomegalia
głównym objawem)
Oporność lub progresja
<12 m –
Próby kliniczne
lub alemtuzumab
lub CAT-8015
lub SCT
Odpowiedź
Obserwacja
Progresja >12 m –
powtórzenie leczenia
Oporność lub progresja –
Próby kliniczne lub alemtuzumab
lub immunotoksyna lub SCT
Ryc. 2. Proponowany algorytm postępowania w wariancie białaczki włochatokomórkowej (HCL-v). Skróty: 2-CdA – kladrybina; DCF – pentostatyna; CAT-8015 – HA22, Moxetumomab Pasudotox; SCT – przeszczep komórek krwiotwórczych (modyfikacja z (Modyfikacja z Robak T. Cancer Treat Rev. 2011; 37: 3-10)
Fig. 2 . Proposed treatment algorithm for hairy cell leukemia-variant. Abbreviations: 2-CdA – cladribine; DCF – pentostatin;
CAT-8015 – HA22, Moxetumomab Pasudotox SCT -stem cell transplantation. (modified from Robak T. Cancer Treat Rev.
2006; 32: 365-376)
Białaczka prolimfocytowa
Białaczka prolimfocytowa (PLL) charakteryzuje się występowaniem splenomegalii i duŜą liczbą
prolimfocytów B lub T we krwi obwodowej i w szpiku kostnym [31, 32]. PLL stanowi ok. 2% wszystkich przewlekłych białaczek limfoidalnych. B-PLL stanowi 80% a T-PLL 20% wszystkich chorych na
PLL. Białaczka ta ma gorsze rokowanie niŜ CLL, a chorych z nieprogresywną postacią B-komórkową
obserwuje się wyjątkowo rzadko. T-PLL ma bardziej agresywny przebieg, gorzej odpowiada na chemioterapię, a czas przeŜycia chorych jest krótszy niŜ chorych z B-PLL [32, 33] (Rycina 3).
Białaczka prolimfocytowa T-komórkowa
Klasyfikacja WHO wyodrębnia trzy warianty T-PLL: typowy, z małych komórek i z komórek
mózgopodobnych (ang. cerebriform) [4]. JednakŜe przebieg kliniczny i biologia molekularna tych podtypów są podobne. Współczesne badania wskazują na rolę specyficznych onkogenów takich jak: TCL1,
MTCP-1 i ATM w patogenezie tej choroby. Stwierdzono między innymi zwiększoną ekspresję TCL1
(14q32.1) i p13 MTCP1 (Xq28) w komórkach białaczkowych chorych na T-PLL [32]. Ekspresję onko-
T. ROBAK
348
proteiny TCL-1 wykazano u 70% chorych na T-PLL. Jej ekspresja była związana indukowaną Akl proliferacją komórek białaczkowych.
Rozpoznanie PLL
Oporność
B-PLL
T-PLL
PNA samodzielnie
lub w skojarzeniu
PNA lub Alemtuzumab samodzielnie
lub w skojarzeniu
Odpowiedź
Odpowiedź
RozwaŜyć SCT
(młodsi chorzy)
lub obserwcja
(starsi chorzy)
RozwaŜyć SCT
(młodsi chorzy)
lub obserwcja
(starsi chorzy)
Wznowa
Wznowa
Alemtuzumab lub Rytuksymab
samodzielnie
lub w skojarzeniu
Oporność
Oporność
Leczenie
eksperymentalne
lub objawowe
Ryc. 3. Proponowany algorytm postępowania w objawowej/progresywnej białaczce prolimfocytowej. Skróty: PNA – analogi
nukleozydów purynowych; SCT – przeszczep komórek krwiotwórczych (Modyfikacja z Robak T, Robak P: Med. Sci. Monit.
2007; 13: RA 69-80)
Fig. 3. Proposed treatment algorithm for symptomatic/progressive prolymphocytic leukemias (PLL). Abbreviations: PNA –
purine nucleoside analogs; SCT – stem cell transplantation. (Modified from Robak T, Robak P: Med. Sci. Monit. 2007; 13:
RA 69-80)
U chorych na T-PLL stwierdza się zwykle hepatomegalię, splenomegalię, limfadenopatię
i zwiększoną limfocytozę. Leukocytozę powyŜej 100×109/L stwierdza się u ponad połowy chorych.
Imunofenotyp komórek białaczkowych charakteryzuje się ekspresją CD2, CD3, CD5 i CD7 [32, 33].
CD3 zawsze występuje w cytoplazmie, lecz moŜe nie występować na powierzchni komórek. Większość
komórek ma ekspresję CD4 i brak CD8, lecz obserwowano równieŜ chorych z CD4-, CD8- lub CD4–
i CD8+. Stwierdza się równieŜ silną ekspresję CD52. Anomalie cytogenetyczne najczęściej dotyczą
chromosomów 14, 8, 11 i X. Inwersja (14) (q11;q32) występuje u ok.70% chorych.
T-PLL jest chorobą agresywną, często oporną na leczenie. Rokowanie jest złe, a średni czas przeŜycia chorych leczonych konwencjonalną chemioterapią wynosił około 7 miesięcy [34, 35]. JednakŜe
stosowanie nowych leków, w tym przeciwciał monoklonalnych, wydłuŜyło czas przeŜycia do ponad
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
349
2 lat, a 5 lat przeŜywa 20% chorych. Chorzy nie reagujący na leczenie przeŜywają średnio tylko około 4
miesięcy. W ostatnim okresie wykazano większą skuteczność analogów puryn i przeciwciał monoklonalnych w leczeniu tej choroby [36]. U chorych na T-PLL obserwowano bardzo dobrą odpowiedź na
leczenie alemtuzumabem [37]. Największą grupę chorych na T-PLL leczonych alemtuzumabem przedstawili Keating i wsp. [38]. Spośród 76 chorych odpowiedź uzyskano u 39 (51%), w tym u 29 (39%)
CR. Mediana czasu do progresji wynosiła 4,5 m-ca a u chorych z CR – 14,8 m-ca. Obecnie sugeruje się,
aby u chorych na T-PLL stosować alemtuzumab w I linii leczenia. JednakŜe lek ten nie umoŜliwia wyleczenia. Obecnie przewaŜa pogląd, Ŝe chorzy odpowiadający na leczenie powinni mieć podjętą próbę
przeszczepienia autologicznego lub allogenicznego szpiku. U 13 chorych poddanych przeszczepieniu
autologicznych komórek krwiotwórczych mediana przeŜycia wyniosła 20 m-cy (8–78 m-cy), a 38%
chorych Ŝyło podczas analizy [39]. Spośród 9 chorych leczonych przeszczepem allogenicznym podczas
analizy Ŝyło 56% chorych, w tym jeden pacjent pozostawał w CR ponad 7 lat od przeszczepu. Dwóch
chorych zmarło z powodu powikłań po przeszczepie. MoŜna przyjąć, Ŝe przeszczep bez pełnej mieloablacji zmniejszy ryzyko śmiertelnych powikłań w tej grupie chorych. JednakŜe leczenie to wciąŜ stanowi zbyt duŜe ryzyko u starszych chorych, z współistniejącymi innymi chorobami. Chorzy, u których
przeszczepienie komórek krwiotwórczych nie jest moŜliwe mogą być ponownie leczeni alemtumuzabem w przypadku progresji.
Białaczka prolimfocytowa B-komórkowa
Początkowo białaczka prolimfocytowa B-komórkowa (B-PLL) była uwaŜana za wariant CLL. JednakŜe obecnie B-PLL jest odrębną jednostką chorobową [33]. W B-PLL często występuje mutacja
TP53, delecja 13q14 i 11q23. W przeciwieństwie do CLL w B-PLL stwierdza się utratę genu RB1, co
sugeruje, Ŝe moŜe to mieć znaczenie w patogenezie tej choroby. B-PLL występuje głównie u osób starszych, a średnia wieku chorych wynosi 70 lat. Często obserwuje się znaczną splenomegalię, jednak
limfadenopatia jest objawem rzadkim. Leukocytoza zazwyczaj przekracza 100×109/L, a większość komórek (>55%) stanowią prolimfocyty. Częściej niŜ w CLL stwierdza się obecność monoklonalnej immunoglobuliny. Ekspresja Ig na powierzchni prolimfocytów jest większa niŜ na komórkach białaczkowych CLL. Większa jest równieŜ ekspresja FMC7 i CD11c. U większości chorych nie stwierdza się
CD5. Aberracje chromosomalne najczęściej dotyczą chromosomów 14, 6 i 1. Często stwierdza się równieŜ mutację TP53 (50–70%) oraz delecję 13q14 i 11q23 [40, 41]. W przeciwieństwie do CLL mutacja
IgHV i ekspresja ZAP-70 wydają się nie mieć znaczenia prognostycznego.
B-PLL charakteryzuje się znacznie gorszym rokowaniem niŜ CLL, a średni czas przeŜycia chorych
wynosi tylko 3 lata [33, 34]. Podobnie jak w CLL nie zaleca się stosowania chemioterapii u bezobjawowych pacjentów. Leki alkilujące stosowane samodzielnie lub w skojarzeniu są zazwyczaj mało skuteczne. Leczenie CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) prowadzi to do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji u około 30% chorych. W ostatnim okresie wykazano większą
skuteczność analogów puryn i przeciwciał monoklonalnych w leczeniu tej choroby [23, 24]. U chorych
leczonych fludarabiną lub kladrybiną odsetek odpowiedzi wynosił 50%. Skojarzone leczenie fludarabiną lub kladrybiną z cyklofosfamidem indukowało odpowiedzi u 50% chorych, a mediana jej trwania
wynosiła 32 m-ce [42]. Alemtuzumab był równieŜ skutecznym lekiem u niektórych chorych na B-PLL
[31]. U chorych ze znaczną splenomegalią naleŜy rozwaŜyć usunięcie śledzony lub jej napromieniowanie, jeśli splenektomia wiąŜe się ze zbyt duŜym ryzykiem. U młodszych chorych, którzy odpowiedzieli
na wcześniejszą terapię naleŜy rozwaŜyć przeszczep komórek krwiotwórczych.
Białaczka duŜych ziarnistych limfocytów
Białaczka duŜych ziarnistych limfocytów (LGL) (ang. large granular lymphocyte leukemia, LGL)
charakteryzuje się proliferacją limfocytów z obecnością azurochłonnych ziarnistości w obfitej cyto-
350
T. ROBAK
plaźmie [43, 44]. Białaczka ta jest następstwem klonalnej ekspansji CD3-dodatnich limfocytów T lub
CD3-ujemnych komórek NK. Chorobę opisali po raz pierwszy Brouet i wsp. w 1975 r. [45] jako Tkomórkowy wariant CLL, a obecną nazwę nadali jej Loughran i wsp. w 1985 r. [46]. W obydwu podtypach przebieg moŜe być agresywny lub łagodny. Klasyfikacja WHO równieŜ wyodrębnia dwie jednostki chorobowe: T-LGL, w której występują CD3+, CD8+ cytotoksyczne limfocyty i NK-LGL z CD3–
ujemną populacją komórek białaczkowych [4]. Rozpoznanie białaczek LGL jest uzasadnione wówczas,
gdy komórki białaczkowe są obecne we krwi nieprzerwanie ponad 6 miesięcy, bez innej uchwytnej
przyczyny. Białaczki te stanowią od 2% do 5% przewlekłych chorób limfoproliferacyjnych [44].
Komórki białaczkowe charakteryzują się obfitą cytoplazmą zawierającą azurofilne ziarnistości oraz
okrągłe lub nerkowate jądro. Obecnie uwaŜa się, Ŝe rozpoznanie LGL jest moŜliwe nawet wówczas,
gdy liczba komórek LGL przekracza 0,4×109/L [47]. JednakŜe u 80% chorych liczba komórek LGL
wynosi od 2 do 10×109/L. Rozpoznanie białaczki LGL jest łatwiejsze, jeśli stwierdza się typowy obraz
kliniczny i laboratoryjny albo współistniejące reumatoidalne zapalenie stawów. Głównym diagnostycznym dylematem w białaczce LGL jest róŜnicowanie z reaktywną proliferacją duŜych ziarnistych limfocytów, obserwowaną w chorobach autoimmunizacyjnych i infekcjach wirusowych.
Białaczka T-LGL
Białaczka T-LGL występuje u dorosłych z medianą wieku 55–60 lat [44, 47]. Choroba ta często
współistnieje z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, zwłaszcza z reumatoidalnym zapaleniem
stawów. Etiologia jest nieznana. Przypuszcza się, Ŝe znaczenie patogenetyczne moŜe mieć przewlekła
aktywacja limfocytów T przez antygeny wirusowe. Przebieg białaczki T-LGL jest zazwyczaj przewlekły, a mediana przeŜycia wynosi ponad 10 lat. Co trzeci pacjent w czasie rozpoznania jest bezobjawowy, rozpoznanie ustala się w oparciu o rutynowe badanie morfologiczne krwi wykonane z innych powodów. U pozostałych chorych występują nawrotowe infekcje, zmęczenie, owrzodzenia jamy ustnej
współistniejące z neutropenią i/lub objawową niedokrwistością. Splenomegalia występuje u ponad połowy chorych, a limfodenopatię stwierdza się rzadko. Neutropenia występuje okresowo u 85% chorych,
u ponad 50% chorych moŜe wynosić < 0,5×109/L. Niedokrwistość i małopłytkowość występują rzadziej
(odpowiednio w 50% i 20%). Typowy immunofenotyp komórek białaczkowych charakteryzuje się
obecnością CD3+, CD8+, CD16+ i CD57+ oraz CD56– i CD28– [48, 49]. Immunofenotyp CD4+ występuje znacznie rzadziej. Klonalność T-LGL moŜna udokumentować przez wykrycie specyficznego
genu dla receptora komórek T (TCR).
Przebieg białaczki T-LGL jest często bezobjawowy i połowa chorych moŜe nie wymagać leczenia.
U części pacjentów występuje spontaniczna poprawa. Wskazaniem do leczenia jest neutropenia
(< 0,5×109/L), niedokrwistość (Hb < 9g/dL), małopłytkowość (< 50×109/L), nawracające infekcje,
znaczna splenomegalia i objawy ogólne. LGL ma zwykle łagodny przebieg, a mediana przeŜycia przekracza 13 lat [48]. Ponadto u niektórych chorych obserwowano spontaniczne remisje. Decyzja o podjęciu leczenia zaleŜy od klinicznego obrazu choroby i jej progresji. Ze względu na rzadkość białaczki
LGL i brak duŜych randomizowanych badań nie ma standarów terapeutycznych w tej chorobie, a obecne strategie pochodzą z obserwacji małych grup pacjentów lub pojedynczych chorych. Najczęściej stosowane są leki immunosupresyjne — metotreksat, cyklofosfamid i cyklosporyna [50, 51]. Glikortykosteroidy mogą u części chorych, zwłaszcza z współistniejącym reumatoidalnym zapaleniem stawów,
zmniejszyć przejściowo nasilenie objawów. JednakŜe najczęściej są one stosowane jako uzupełnienie
leczenia immunosupresyjnego. Monoterapia prednizonem w dawce 1 mg/kg/dobę moŜe zmniejszyć
cytopenię i usunąć objawy ogólne, lecz trwała remisja jest trudna do uzyskania. Stosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu (G-CSF, GM-CSF) moŜe być równieŜ skuteczne w monoterapii lub skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi w przypadku współistnienia infekcji i neutropenii [50]. Chemioterapia wg schematu CHOP rzadko powoduje poprawę, jest toksyczna i nie jest polecana.
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
351
Najczęściej rekomendowanymi lekami pierwszej linii są metotreksat (10 mg/m2/tydzień, doustnie),
cyklofosfamid (50–100 mg/dobę, doustnie) lub cyklosporyna (5–10 mg/kg/dobę w dwóch dawkach).
Odpowiedź uzyskuje się u 50–75% chorych, często nie wcześniej niŜ po 3–4 miesiącach leczenia. Po
uzyskaniu odpowiedzi niezbędne jest długotrwałe leczenie podtrzymujące. U chorych nie reagujących
na leczenie pierwszej linii moŜna uzyskać poprawę po zastosowaniu analogów puryn (2-CdA, pentostatyna, fludarabina) [50, 51]. Zaletą tych leków jest moŜliwość zaprzestania leczenia po uzyskaniu odpowiedzi. W opornych przypadkach obserwowano odpowiedź na leczenie alemtuzumabem. W przypadku
współistnienia autoimmunizacyjnych cytopenii naleŜy rozwaŜyć wykonanie splenektomii. Rokowanie
jest zazwyczaj dobre, mediana przeŜycia wynosi około 14 lat [52].
Białaczka NK-LGL
Białaczka NK-LGL występuje znacznie rzadziej niŜ T-LGL i stanowi ok. 5% wszystkich chorych
na białaczkę LGL [44, 48]. W tej postaci neutropenia i niedokrwistość występują rzadziej i są mniej
nasilone. Na komórkach białaczkowych stwierdza się antygeny CD20, CD3, CD16 i CD56. Białaczka
NK-LGL stanowi tylko około 10% wszystkich proliferacji LGL. W klasyfikacji WHO wyodrębniono
przewlekłą chorobę limfoproliferacyjną komórek NK i agresywną białaczkę NK [4].
Przewlekła choroba limfoproliferacyjna komórek NK (CLPD-NK, ang. chronic lymphoproliferative
disordes of NK cells) charakteryzuje się obecnością komórek NK we krwi powyŜej 2×109/L przez okres
ponad 6 miesięcy bez znanej przyczyny. Średnia wieku chorych wynosi ponad 60 lat. Innym jej określeniem jest białaczka NK-LGL [44]. RóŜnicowanie CLPD-NK z reaktywną limfocytozą NK jest trudne. Reaktywna limfocytoza moŜe wystąpić w chorobach wirusowych i autoimmunizacyjnych. Morfologicznie komórki NK-LGL są identyczne z komórkami T-LGL lecz istnieją róŜnice w immunofenotypie
obydwu białaczek. W CLPD-NK komórki są CD2+, CD3–, CD4–, CD8–, CD16+, CD56+ i CD57– [51].
Obraz kliniczny CLPD-NK jest podobny w chwili rozpoznania do białaczki T-LGL. Rzadko występują objawy ogólne, limfodenopatia i hepatosplenomegalia. Cytopenia występuje rzadziej i jest mniej
nasilona niŜ w białaczce T-LGL. Współistnienie nowotworów i chorób autoimmunizacyjnych jest moŜliwe, co utrudnia róŜnicowanie z odczynową limfocytozą NK.
Leczenie CLPD-NK nie róŜni się istotnie od postępowania w T-LGL [44, 50]. Większość chorych
wymaga jedynie obserwacji. Oserwowano ponadto spontaniczne remisje. JednakŜe nasilona cytopenia
jest wskazaniem do zastosowania leczenia immunosupresyjnego. CLPD moŜe transformować do agresywnej białaczki NK.
Agresywna białaczka NK-komórkowa
Agresywna białaczka NK-komórkowa została opisana po raz pierwszy w 1986 r. [53]. Jest rzadko
spotykaną chorobą związaną z zakaŜeniem wirusem EBV. Częściej występuje w Azji niŜ w Europie czy
Ameryce. Mediana wieku chorych wynosi 39 lat [54]. Choroba zaczyna się zazwyczaj ostro, z występowaniem objawów ogólnych, Ŝółtaczką, hepatosplenomegalią i limfadenopatią. We krwi obwodowej
stwierdza się obecność komórek białaczkowych i cytopenię [55]. U niektórych chorych występują objawy śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC) i/lub zespołu hemofagocytowego, niewydolność wątroby
i niewydolność wielonarządową. StęŜenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy jest bardzo
wysokie. Komórki NK, obserwowane zarówno we krwi jak i w szpiku, mają mniej dojrzały wygląd niŜ
w CLPD-NK i często mają jąderka. Immunofenotyp wykazuje CD2–, sCD3–, CD56+, CD57–, CD16+.
Do najczęstszych anomalii cytogenetycznych naleŜą: del (6q), del (21q) i del (17p) [56]. Choroba jest
najczęściej oporna na leczenie, a mediana przeŜycia wynosi ok. 2 m-cy. Najskuteczniejszą chemioterapią wydaje się być stosowanie metotreksatu, etopozydu i ifosfamidu z konsolidacją i przeszczepem
komórek krwiotwórczych w pierwszej remisji.
352
T. ROBAK
T-komórkowa białaczka/chłoniak dorosłych
T-komórkowa białaczka/chłoniak dorosłych (ang. adult T-cell leukemia lymphoma, ATLL) jest nowotworową chorobą dojrzałych, pomocniczych limfocytów T zainfekowanych ludzkim wirusem Tkomórkowej białaczki typu 1 (HTLV-1) [57]. Została po raz pierwszy opisana jako endemiczna choroba limfoproliferacyjna na japońskiej wyspie Kyushu [58]. Choroba występuje endemicznie w Japonii,
na Karaibach i w niektórych regionach Afryki i Ameryki Południowej [59, 60]. ATLL występuje prawie wyłącznie u dorosłych. Mediana wieku podczas rozpoznania wynosi 60 lat. Komórki białaczkowe
mają charakterystyczne wielopłatowe jądro (flower cells) i immunofenotyp komórek T (CD2+, CD3+,
CD4+, CD5+). MoŜna równieŜ wykazać monoklonalną integrację HTLV-1 z genomem komórki białaczkowej. ATLL moŜe mieć postać ostrą, przewlekłą, tlącą i chłoniakową [61]. Najczęstsza jest postać
ostra, rozpoznawana u 65% chorych. Postać ta charakteryzuje się obecnością objawów ogólnych, organomegalią, zwłaszcza limfodenopatią i obrazem białaczkowym we krwi. U połowy chorych stwierdza
się hiperkalcemię, czasem współistniejącą ze zmianami osteolitycznymi w kościach. Mogą równieŜ
wystepować zmiany skórne.
Postać przewlekła charakteryzuje się limfocytozą, zmianami skórnymi, niewielką limfodenopatią,
brakiem zmian narządowych oraz prawidłowym stęŜeniem wapnia w surowicy. Pacjenci z tlącą postacią ATLL mogą być bezobjawowi przez wiele lat [59, 60]. U części chorych występują zmiany skórne
odpowiadające na miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów. Zmiany we krwi są niewielkie, a odsetek atypowych limfocytów nie przekracza 3% [59]. Około 30% chorych ma postać chłoniakową ATLL,
bez zmian we krwi.
Postać tląca i przewlekła moŜe transformować do postaci ostrej. Chorobie towarzyszą objawy cięŜkiej immunosupresji. Mediana czasu przeŜycia chorych z postacią tlącą i przewlekłą wynosi 4 lata, a 10
lat przeŜywa, co czwarty pacjent. Większość chorych w okresie bezobjawowym nie wymaga leczenia,
aŜ do wystąpienia progresji [62].
U chorych z postacią agresywną i/lub objawową stosowano róŜne formy chemioterapii jednak bez
istotnego wpływu na czas przeŜycia. Podobnie do innych przewlekłych białaczek limfoidalnych chorzy
z progresywną postacią ATLL powinni być leczeni bezpośrednio po rozpoznaniu. Niestety, leczenie
progresywnych postaci ATLL jest zwykle mało skuteczne [63]. Standardowym postępowaniem w tej
grupie chorych jest skojarzona chemioterapia wg programu CHOP [63–65]. Intensywna chemioterapia
z wspomaganiem krwiotwórczymi czynnikami wzrostu indukuje remisję u znacznej części chorych,
jednakŜe czas odpowiedzi jest stosunkowo krótki. Małą skuteczność obserwowano po leczeniu inhibitorami topoizomerazy I i II, analogami puryn, alemtuzumabem i daklizumabem. Obiecujące wyniki uzyskano natomiast po zastosowaniu leków przeciwwirusowych – zydowudyny i interferonu alfa [66, 67].
Odsetek odpowiedzi wynosił 65% i 92% w dwóch róŜnych badaniach, a czas przeŜycia był dłuŜszy niŜ
w historycznej grupie kontrolnej. Intensywna chemioterapia z allogenicznym przeszczepieniem komórek krwiotwórczych moŜe być celowa u młodszych chorych [68, 69].
Zespół Sezary’ego
Zespół Sezary’ego (Sezary syndrome, SS) jest uogólnioną chorobą nowotworową dojrzałych limfocytów T naciekających skórę i krąŜących we krwi. SS jest uwaŜany za wariant ziarniniaka grzybiastego
(ang. mycosis fungoides,MF) [60]. MF moŜe transformować do SS, jednak przebieg pierwotnego SS
jest bardziej agresywny. Komórki nowotworowe w SS mają charakter dojrzałych limfocytów T [70,
71]. Mediana przeŜycia chorych wynosi ok. 30 miesięcy, a 5-letnie przeŜycie osiąga ok. 30% chorych
[70]. We wczesnych okresach choroby w terapii naleŜy uwzględnić miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów lub psoralenu z napromieniowaniem promieniami ultrafiletowymi A (PUVA) lub ultrafioletem B (UVB). PUVA moŜe być kojarzona z IFNα lub retynoidami (acitretin). MoŜna równieŜ stosować miejscowo nitrogranulogen lub karmustynę. W leczeniu drugiej linii stosuje się retynoidy lub bek-
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
353
saroten, IFNα, małe dawki metotreksatu, a ostatnio inhibitory deacetylazy histonowej (HDACi) np.
romidepsin [71, 72]. Leczenie zaawansowanych postaci SS jest zwykle mniej skuteczne. Podejmowane
są próby leczenia HDACi, denileukin diftitox (DAB389 IL-2), alemtuzumabem i układową chemioterapią (leki alkilujące, analogi puryn, antracykliny, etopozyd) w monoterapii lub w skojarzeniu.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Ravandi F, O’Brien S. Chronic lymphoid leukemias other than chronic lymphocytic leukemia: diagnosis and treatment.
Mayo Clin. Proc 2005; 80: 1660-1174.
Robak T. Emerging drugs for rarer chronic lymphoid leukemias. Expert Opin Emerg Drugs 2008; 13: 95-118.
Robak T, Jamroziak K, Robak P. Current and emerging treatments for chronic lymphocytic leukaemia. Drugs 2009; 69:
2415-49.
Swerdlow SH, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW, editors. WHO classification of tumours of
haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2008.
Ott G, Balague-Ponz O, de Leval L, de Jong D, Hasserjian RP, Elenitoba-Johnson KS. Commentary on the WHO classification of tumors of lymphoid tissues (2008): indolent B cell lymphomas. J Hematop 2009; 2: 77–81.
Grever MR, Lozanski G. Modern strategies or hairy cell leukemia. J Clin Oncol 2011; 29(5): 583-90.
Cannon T, Mobarek D, Wegge J, Tabbara IA. Hairy cell leukemia: current concepts. Cancer Invest 2008; 26: 860-865.
Robak T. Current treatment options in hairy cell leukemia and hairy cell leukemia variant. Cancer Treat Rev 2006; 32:
365-376.
Summers TA, Jaffe ES. Hairy cell leukemia diagnostic criteria and differential diagnosis. Leuk Lymphoma 2011 Mar 21.
[Epub ahead of print].
Hockley SL, Giannouli S, Morilla A, i wsp. Insight into the molecular pathogenesis of hairy cell leukaemia, hairy cell
leukaemia variant and splenic marginal zone lymphoma, provided by the analysis of their IGH rearrangements and somatic hypermutation patterns. Br J Haematol 2010; 148: 666-9.
Vosganian GS, Sigal DS, Saven A. Hairy cell leukemia: current therapies and future directions. Expert Rev Hematol
2010; 3: 679-83.
Ahmed S, Rai KR. Interferon in the treatment of hairy cell leukemia. Best Pract Res Clin. Haematol 2003; 16: 69-81.
Piro LD, Miller WE, Carrera CJ, Carson DA, Beutler E. Hairy cell leukemia. N. Engl. J. Med 1987; 317: 901- 902.
Juliusson G, Heldal D, Hippee, i wsp. Subcutaneous injections of 2-chlorodeoxyadenosine for symptomatic hairy cell
leukemia. J. Clin. Oncol 1995; 13: 989-995.
Robak T, Błasińska-Morawiec M, Krykowski E, i wsp. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) in 2-hour versus 24-hour intravenous infusion in the treatment of patients with hairy cell leukemia. Leuk. Lymphoma 1996; 22: 107-111.
Goodman GR, Burian C, Koziol JA, Saven A. Extended follow-up of patients with hairy cell leukemia after treatment
with cladribine. J Clin Oncol 2003; 21: 891-896.
Lauria F, Bocchia M, Marotta G, i wsp. Weekly administration of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with hairy cell
leukemia is effective and reduces infectious complications. Haematologica 1999; 84: 22-25.
Robak T, Jamroziak K, Góra-Tybor J i wsp. Cladribine in a weekly versus daily schedule for untreated active hairy cell
leukemia: final report from the Polish Adult Leukemia Group (PALG) of a prospective randomized, multicenter trial.
Blood 2007; 09: 3672-3675.
Spiers AS, Parekh SJ, Bishop MB. Hairy cell leukemia: induction of complete remission with pentostatin (2’deoxycoformycin). J Clin Oncol 1984; 2: 1336-1342.
Grever M, Kopecky K, Foucar MK, i wsp. Randomized comparison of pentostatin versus interferon alfa-2a in previously
untreated patients with hairy cell leukemia: an Intergroup study. J Clin Oncol 1995; 13: 974-982.
Malfuson JV, Fagot T, Konopacki J, Souleau B, Cremades S, de Revel T. Which role for rituximab in hairy cell leukemia?
Reflections on six cases. Acta Haematol 2010; 123: 10-622.
Kreitman RJ, Fitzgerald DJ, Pastan I. Approach to the patient after relapse of hairy cell leukemia. Leuk. Lymphoma 2009;
50 Suppl 1: 32-7.
Kreitman RJ. Recombinant immunotoxins containing truncated bacterial toxins for the treatment of hematologic malignancies. BioDrugs 2009; 23: 1-13.
Kreitman RJ, Tallman MS, CoutreS, i wsp. Phase I dose-escalation study of CAT-8015 (HA22), A CD22-specific targeted
immunotoxin, in relapsed or refractory hairycellleukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114: 888.
Robak T. Hairy-cell leukemia variant: Recent view on diagnosis, biology and treatment. Cancer Treat Rev 2010; 37: 3-10.
Matutes E, Wotherspoon A, Brito-Babapulle V, Catovsky D. The natural history and clinico-pathological features of the
variant form of hairy cell leukemia. Leukemia 2001; 15: 184-6.
354
T. ROBAK
27. Yamaguchi M, Machii T, Shibayama H, i wsp. Immunophenotypic features and configuration of immunoglobulin genes
in hairy cell leukemia- Japanese variant. Leukemia 1996; 10: 1390-1394.
28. Matutes E, Wotherspoon A, Catovsky D. The variant form of hairy-cell leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2003;
16: 41-56.
29. Robak T. Management of hairy cell leukemia variant. Leuk Lymphoma. 2011; 52: Suppl 2: 53-6.
30. Kreitman RJ, Wilson WH, Bergeron K, i wsp. Efficacy of the anti-CD22 recombinant immunotoxin BL22 in chemotherapy-resistant hairy-cell leukemia. N. Engl J Med 2001; 345: 241-7.
31. Absi A, Hsi E, Kulaycio M: Prolymphocytic leukemia. Curr. Treat Options Oncol 2005; 6: 197-208.
32. Khot A, Dearden C. T-cell prolymphocytic leukemia. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 365-71.
33. Dungarwalla M, Matutes E, Dearden CE. Prolymphocytic leukaemia of B- and T-cell subtype: a state-of-the-art paper.
Eur J Haematol 2008; 80: 469-76.
34. Krishnan B, Matutes E, Dearden C. Prolymphocytic leukemias. Semin Oncol. 2006; 33: 257-263.
35. Robak T, Robak P. Current treatment options in prolymphocytic leukemia. Med Sci Monit 2007; 13: RA 69-80.
36. Robak T, Korycka A, Kasznicki M i wsp. Purine nucleoside analogues for the treatment of hematological malignancies:
pharmacology and clinical applications. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5: 421-444.
37. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of chronic lymphoid leukemias. Leuk Lymphoma 2004; 45: 205-219.
38. Keating MJ, Cazin B, Coutre S, i wsp. Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at
least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 2002; 20: 205-213.
39. Kirshnan B, Swansbury J, Cazin B i wsp. Clinical outcome of stem cell transplantation in patients with T cell prolymphocytic leukemia previously treated with alemtuzumab: A multicentre experience. Blood 2005; 106: 1127.
40. Lens D, Coignet LJ, Brito-Babapulle V, i wsp. B cell prolymphocytic leukaemia (B-PLL) with complex karyotype and
concurrent abnormalities of the p53 and c-MYC gene. Leukemia 1999; 13: 873-6.
41. Lens D, Matutes E, Catovsky D, Coignet LJ. Frequent deletions at 11q23 and 13q14 in B cell prolymphocytic leukemia
(B-PLL). Leukemia 2000; 14: 427-30.
42. Herold M, Spohn C, Schlag R i wsp. Fludarabine/cyclophosphamide chemotherapy for B prolymphocytic leukemia.
Blood 2003; 102: 675a.
43. Prochorec-Sobieszek M. Advances in diagnosis and treatment of large granular lymphocyte syndrome. Curr Opin Hematol 2010; 18: 55-62.
44. Dearden C. Large granular lymphocytic leukaemia pathogenesis and management. Br J Haematol 2011; 152: 273-83.
45. Brouet JC, Sasportes M, Flandrin G i wsp. Chronic lymphocytic leukaemia of T-cell origin. Immunological and clinical
evaluation in eleven patients. Lancet 1975; 2: 890-3.
46. Loughran TP Jr, Kadin ME, Starkebaum G, i wsp. Leukemia of large granular lymphocytes: association with clonal chromosomal abnormalities and autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, and hemolytic anemia. Ann Intern Med 1985;
102: 169-75.
47. Lamy T, Loughran TP Jr. Clinical features of large granular lymphocyte leukemia. Semin. Hematol. 2003; 40: 185-95.
48. Alekshun TJ, Sokol L. Diseases of large granular lymphocytes. Cancer Control 2007; 14: 141-150.
49. Rose MG, Berliner N. T-cell large granular lymphocyte leukemia. Oncologist 2004; 9: 247-258.
50. Lamy T, Loughran TP Jr. How I treat LGL leukemia. Blood 2011; 117: 2764-74.
51. Sokol L, Loughran TP Jr. Large granular lymphocyte leukemia: Oncologist 2006; 11: 263-273.
52. Osuji N, Matutes E, Tjonnfjord G, Grech HI wsp. T-cell large granular lymphocyte leukemia: A report on the treatment of
29 patients and a review of the literature. Cancer 2006; 107: 570-8.
53. Fernandez LA, Pope B, Lee C, Zayed E. Aggressive natural killer cell leukemia in an adult with establishment of an NK
cell line. Blood 1986; 67: 925-30.
54. Oshimi K. Progress in understanding and managing natural killer-cell malignancies. Br J Haematol 2007; 139: 532-44.
55. Cheung MM, Chan JK, Wong KF. Natural killer cell neoplasms: a distinctive group of highly aggressive lymphomas/leukemias. Semin Hematol 2003; 40: 221-32.
56. Man C, Au WY, Pang A, Kwong YL. Deletion 6q as a recurrent chromosomal aberration in T-cell large granular lymphocyte leukemia. Cancer Genet Cytogenet 2002; 139: 71-4.
57. Yasunaga J, Matsuoku M. Human T-cell leukemia virus type I induces adult T-cell leukemia: from clinical aspects to
molecular mechanisms. Cancer Control 2007; 14: 133-140.
58. Uchiyama T, Yodoi J, Sagawa K, Takatsuki K, Uchino H.Adult T-cell leukemia: clinical and hematologic features of 16
cases. Blood 1977; 50: 481-492.
59. Matutes E. Adult T-cell leukaemia/lymphoma. J Clin Pathol 2007; 60: 1373-7.
60. Foucar K. Mature T-cell leukemia including T-prolymphocytic leukemia, adult T-cell leukemia/lymphoma and Sezary
syndrome. Am J Clin Pathol 2007; 127: 496-510.
61. Shimoyama M. Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report
from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol. 1991;79: 428-37.
Rzadsze przewlekłe białaczki limfoidalne
355
62. Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, i wsp . Long-term study of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma. Blood 2010;
115: 4337-43.
63. Yamada Y, Tomonaga M, Fukuda H, i wsp. A new G-CSF – supported combination chemotherapy LSG 15, for adult Tcell leukemia lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study 9303. Br J Haematol 2001; 113: 375-382.
64. Taguch IH, Kinoshita KI, Takatsuki K, i wsp. An intensive chemotherapy of adult T-cell leukemia/lymphoma: CHOP
followed by etoposide, vindensine, ranimustine and mitoxantrone with granulocyte colony stimulating factor support. J
Acquir. Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996; 12: 186-188.
65. Yamada Y, Tomonoga M. The current status of therapy for adult T-cell leukemia – lymphoma in Japan. Leuk Lymphoma
2003; 44: 611-618.
66. Gill PS, Harrington W Jr, Kaplan MH i wsp. Treatment of adult T-cell leukemia-lymphoma with a combination of interferon alfa and zidovudine. N Engl. J Med. 1995; 332: 1744-8.
67. Hermine O, Allard I, Lévy V, i wsp. A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in
the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 2002; 3: 276-82.
68. Utsunomiya A, Miyazaki Y, Takatsuka Y i wsp. Improved outcome of adult T cell leukemia/lymphoma with allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 15-20.
69. Okamura J, Utsunomiya A, Tanosak IR, i wsp. Allogeneic stem-cell transplantation with reduced conditioning intensity as
a novel immunotherapy and antiviral therapy for adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 2005; 105: 4143-4145.
70. Olsen EA, Rook AH, Zic J, i wsp. Sézary syndrome: immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and
recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC). J Am Acad Dermatol
2011;64: 352-404.
71. Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sézary syndrome. Blood 2009; 114: 4337-53.
72. Whittaker SJ, Demierre MF, Kim EJ, i wsp. Final results from a multicenter, international, pivotal study of romidepsin in
refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2010; 28: 4485-91.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii
Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-519 Łódź
[email protected]

Podobne dokumenty