Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Czy każdy chory na cukrzycę powinien przyjmować
statynę?
Ewa Dembowski, Michael H. Davidson
The University of Chicago, Pritzker School of Medicine, Chicago, IL, USA
Chorzy na cukrzycę są obciążeni zwiększonym ryzykiem
rozwoju choroby sercowo­‑naczyniowej (ChSN) [1,2]. Dobrze
udokumentowano, że intensywna modyfikacja czynników
ryzyka zmniejsza częstość powikłań ChSN. Jednym z przy‑
kładów modyfikacji czynników ryzyka jest leczenie hipo­
lipemizujące za pomocą statyn, będących inhibitorami re‑
duktazy 3‑hydroksy‑3-metyloglutarylo­­­‑koenzymu A (HMG­
‑CoA). Wykazano, że leczenie to istotnie zmniejsza częstość
incydentów sercowo­‑naczyniowych [3]. Niemniej pomimo
powszechnego stosowania statyn u chorych na cukrzycę, kon‑
trowersje budzi rutynowe stosowanie tych leków u każdego
pacjenta z cukrzycą, włączając tych bez ChSN, jak również
chorych, u których wyjściowo stężenia lipidów osocza odpo‑
wiadają wartościom docelowym.
We wszystkich dużych badaniach z użyciem statyn w zapo‑
bieganiu incydentom sercowo­‑naczyniowym stwierdzono wy‑
raźną liniową zależność między stężeniem cholesterolu lipo‑
protein o małej gęstości (low density lipoprotein – LDL) a wy‑
stępowaniem tych incydentów. Jednakże w podgrupach cho‑
rych na cukrzycę leczonych statynami częstość zdarzeń była
większa niż u osób bez cukrzycy otrzymujących placebo. Uza‑
sadnieniem dla przyjęcia mniejszego docelowego stężenia cho‑
lesterolu frakcji LDL (LDL­‑C) u chorych z ChSN są wyniki
trzech dużych badań z użyciem statyn: Heart Protection Stu‑
dy (HPS) [4], Treating to New Targets (TNT) [5] i Incremen‑
tal Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering
(IDEAL) [6], które jedno­znacznie potwierdziły prawdziwość
hipo­tezy, że „mniejsze jest lepsze”, ale wykazały też, że pomi‑
mo przyjmowania statyny ryzyko u chorych na cukrzycę po‑
zostaje zwiększone. Ogólnie rzecz bio­rąc, incydenty sercowo­
‑naczyniowe w populacji chorych na cukrzycę przyjmujących
statyny występują częściej niż u osób bez cukrzycy przyjmują‑
cych placebo [7].
W badaniach „statynowych” najczęściej używanym wskaź‑
nikiem korzyści związanych ze stosowaniem tych leków
Adres do korespondencji:
Michael H. Davidson, MD, FACC, Clinical Professor of Medicine, Director of Preven‑
tive Cardiology, The University of Chicago, Pritzker School of Medicine, 5758 South Mary‑
land, Chicago, IL 60637, USA, phone: 001-312­‑494­‑2220, e­‑mail: michaeldavidson@
radiantresearch.com
Praca wpłynęła: 06.05.2008. Przyjęta do druku: 09.06.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (7-8): 398­‑401
Tłumaczyła dr med. Ewa Płaczkiewicz-Jankowska
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
Czy każdy chory na cukrzycę powinien przyjmować statynę?
jest względne zmniejszenie ryzyka (relative risk reduction –
RRR). Zmniejszenie stężenia LDL­‑C o 1% ogólnie wiąże się
ze zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo­‑naczyniowych
o 1% (RRR 1%) [4‑7]. W podgrupie chorych na cukrzycę
typu 2 względne zmniejszenie ryzyka jest podobne do uzy‑
skiwanego u osób bez cukrzycy, ale bezwzględne zmniejsze‑
nie ryzyka na ogół jest większe, szczególnie u chorych z udo‑
kumentowaną ChSN, z powodu wyjściowo większego ryzy‑
ka incydentów sercowo­‑naczyniowych [7]. Dlatego u chorych
na cukrzycę typu 2 lepszym wskaźnikiem ogólnych korzyści
z leczenia jest bezwzględne zmniejszenie ryzyka, które decy‑
duje o tym, ilu chorych trzeba leczyć, by zmniejszyć częstość
występowania incydentów (number needed to treat – NNT),
a tym samym warunkuje bilans korzyści i kosztów leczenia
(rycina) [4,8].
Na podstawie koncepcji, by najbardziej intensywnie le‑
czyć chorych obciążonych największym ryzykiem bezwzględ‑
nym, National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult
Treatment Panel (ATP III) wyznaczył cele leczenia dla osób,
u których ryzyko incydentów sercowo­‑naczyniowych jest
duże: włączając chorych na ChSN, cukrzycę lub chorych z 10­‑
‑letnim ryzykiem rozwoju choroby wieńcowej (ChW) wyno‑
szącym >20%. W zaleceniach dla chorych o największym ry‑
zyku ChW określono wartości docelowe LDL­‑C <70 mg/dl
i cholesterolu nie­‑HDL <100 mg/dl [4,9,10].
W kilku badaniach potwierdzono wartości docelowe
NCEP ATP III, wykazując, że uzyskanie mniejszego stęże‑
nia LDL­‑C wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem ryzy‑
ka. Badanie TNT [11] wykazało, że zmniejszenie stężenia
LDL­‑C do średniej wartości <77 mg/dl za pomocą atorwa‑
statyny w dawce 80 mg/d wiązało się ze zmniejszeniem czę‑
stości poważnych incydentów sercowo­‑naczyniowych o 22%,
w porównaniu z leczeniem atorwastatyną w dawce 10 mg/d
(p = 0,026), w ciągu 5 lat (mediana czasu obserwacji). Wy‑
niki te są podobne do uzyskanych w badaniu HPS, w którym
stwierdzono zmniejszenie o 22% ryzyka incydentów sercowo­
‑naczyniowych u chorych na ChW lub cukrzycę leczonych
simwastatyną w dawce 40 mg/d, u których wyjściowe stęże‑
nie LDL­‑C wynosiło <100 mg/dl. W badaniu HPS zmniej‑
szenie ryzyka było podobne niezależnie od wyjściowego stęże‑
nia LDL­‑C [4]. W najnowszym badaniu klinicznym – IDEAL,
w którym zastosowano intensywne leczenie hipo­lipemizujące,
porównano u chorych na ChW skuteczność leczenia simwasta‑
tyną w dawce 20–40 mg/d i atorwastatyną w dawce 80 mg/d.
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Ryc. 5-letnie bezwzględne
ryzyko przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych.
Skróty: ARR – bezwzględne
zmniejszenie ryzyka, ChSN –
choroba sercowo-naczyniowa, RRR – względne zmniejszenie ryzyka
placebo
36% [20]
25% [20]
6,2% [22]
3,1% [21]
31% [20]
20% [20]
cukrzyca bez ChSN
zespół metaboliczny bez ChSN
2 czynniki ryzyka bez ChSN
0 lub 1 czynnik ryzyka
Badanie to wykazało zmniejszenie o 22% stężenia LDL­‑C
i o 13% ryzyka wystąpienia poważnych incydentów wieńco‑
wych (główny punkt końcowy). Chociaż redukcja ta nie osią‑
gnęła poziomu istotności statystycznej, zaobserwowany trend
jest podobny jak we wcześniejszych badaniach [6].
W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabe‑
tes Study) [12] oceniano stosowanie statyn w prewencji pier‑
wotnej ChSN u chorych na cukrzycę, bez zwiększonego stęże‑
nia LDL­‑C. Atorwastatyna stosowana w dawce 10 mg/d oka‑
zała się bezpieczna i skuteczna w zmniejszaniu ryzyka wystą‑
pienia pierwszego incydentu sercowo­‑naczyniowego. Podczas
obserwacji trwającej 3,9 roku stwierdzono istotne zmniejsze‑
nie o 37% występowania poważnych incydentów sercowo­
‑naczyniowych. Nawet u chorych na cukrzycę, u których wyj‑
ściowo stężenie LDL­‑C wynosiło <100 mg/dl, leczenie ator‑
wastatyną w dawce 10 mg/d doprowadziło do zmniejszenia
o 37% ryzyka wystąpienia pierwszego ostrego zespołu wień‑
cowego, rewaskularyzacji wieńcowej lub udaru mózgu. Wy‑
tyczne American Diabetes Association (ADA) „Standards
of medical care in diabetes” z 2008 roku zalecają stosowanie
statyn (obok modyfikacji stylu życia) niezależnie od wyjścio‑
wych stężeń lipidów u wszystkich chorych na cukrzycę z jaw‑
ną ChSN oraz u chorych bez jawnej ChSN w wieku >40 lat,
którzy mają czynniki ryzyka ChSN [13].
Jednak mimo intensywnego leczenia zmniejszającego stęże‑
nie LDL­‑C u chorych na cukrzycę, utrzymuje się istotne ry‑
zyko incydentów sercowo­‑naczyniowych i zgonu. W rzeczy‑
wistości częstość takich zdarzeń w podgrupach chorych ob‑
ciążonych dużym ryzykiem (takich jak chorzy na cukrzy‑
cę), leczonych statyną często okazuje się większa niż w grupie
otrzymującej placebo [4,14‑16]. Wobec tego istnieje potrzeba
określenia dla tej grupy chorych obciążonych dużym ryzykiem
nowych celów leczenia, oprócz zmniejszania stężenia LDL.
U chorych na cukrzycę często występuje zwiększone stęże‑
nie triglicerydów, zmniejszone stężenie HDL­‑C i zwiększona
ilość małych gęstych cząsteczek LDL. Różnie nazywano łącz‑
ne występowanie tych zaburzeń lipidowych, a ostatnio okre‑
2
cukrzyca
+ ChSN
ChSN bez cukrzycy
13% [20]
10,4% [21]
statyna
9% [20]
7,7% [20]
4,4% [22]
1,7% [21]
ARR
%
RRR
%
5,0
15,0
5,0
22,0
4,0
31,0
2,7
25,9
1,8
29,0
1,4
45,0
śla się je jako wskaźnik atero­genności osocza, wyrażany lo‑
garytmem ilorazu stężeń triglicerydów i HDL­‑C, którego
wartość ≥3,5 wiąże się z częstym występowaniem insulino‑
oporności [17]. Stwierdzono, że zwiększony iloraz stężeń tri‑
glicerydów i HDL­‑C jest dobrym wskaźnikiem korzyści, jakie
można osiągnąć stosując fibraty, i dlatego może być pomoc‑
ny w wyborze dodatkowego, oprócz statyny, leczenia zabu‑
rzeń lipidowych. Ponadto wykazano, że pioglitazon znamien‑
nie zmniejsza wskaźnik atero­genności osocza u chorych na cu‑
krzycę typu 2 [18]. Dostępne są także dokładniejsze pomiary
wielkości cząsteczek LDL w celu oceny zwiększonego pozosta‑
łego ryzyka u chorych na cukrzycę typu 2.
Wskazywano, że stężenie apolipoproteiny B (Apo B) jest lep‑
szym wskaźnikiem ryzyka ChSN niż stężenia LDL­‑C czy cho‑
lesterolu nie­‑HDL, i ma tę przewagę, że stanowi jeden docelo‑
wy para­metr zamiast kilku (LDL­‑C i nie­‑HDL­‑C), jeśli stężenie
triglicerydów przekracza 200 mg/dl [19]. Apo B odzwierciedla
wszystkie lipoproteiny aterogenne, i – jak zgodnie wykazały
badania kliniczne – pozwala lepiej niż LDL­‑C przewidzieć ry‑
zyko ChSN [20]. Zaproponowano stężenie Apo B <90 mg/dl
jako alternatywne dla docelowych stężeń LDL <100 mg/dl
i nie­‑HDL <130 mg/dl określonych przez NCEP ATP III [17].
Na podstawie oceny danych z badań klinicznych obejmujących
>22 000 chorych leczonych statyną stwierdzono, że jeśli stę‑
żenie Apo B wynosiło <90 mg/dl, to niemal wszyscy pa‑
cjenci osiągali podwójny cel leczenia: LDL­‑C <100 mg/dl
i nie­‑HDL­‑C <130 mg/dl [19]. I przeciw­nie – wielu chorych
obciążonych dużym ryzykiem osiągających docelowe wartości
LDL­‑C i nie­‑HDL­‑C określone przez NCEP ATP III miało stę‑
żenie Apo B <90 mg/dl. W ostatnim stanowisku ADA i ACC
zalecono u chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych dużym ry‑
zykiem docelowe stężenie Apo B <80 mg/dl [21]. Wykaza‑
no, że największą wartość predykcyjną w badaniach epidemio­
logicznych i w badaniach z oceną klinicznych punktów końco‑
wych miał iloraz Apo B i Apo A, i dla pacjentów obciążonych
dużym ryzykiem zaproponowano wartość docelową <0,7 [20].
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
W wielu badaniach wykazano, że stężenie białka C­‑
‑reaktywnego oznaczane metodami o dużej czułości (high­
‑sensivity C-reactive protein – hs­‑CRP) pozwala dokładniej
przewidywać ryzyko, niezależnie jak i łącznie z oznaczeniem
LDL‑C [22]. W badaniach PROVE-IT i „A to Z” obejmu‑
jących chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi, osiągnię‑
cie obu wartości docelowych LDL­‑C <70 mg/dl i hs­‑CRP
<20 mg/l wiązało się z najmniejszym ryzykiem ponownego
wystąpienia incydentu sercowo­‑naczyniowego [23]. Ponieważ
hs­‑CRP odzwierciedla ogólnie zwiększone ryzyko, wzrost stę‑
żenia tego wskaźnika stanu zapalnego może stanowić wska‑
zówkę do bardziej intensywnej modyfikacji czynników ryzy‑
ka. W badaniu PROVE­‑IT w grupie chorych, u których sko‑
rygowano wszystkie duże czynniki ryzyka, stężenie hs­‑CRP
było małe i wiązało się ze zmniejszeniem częstości incyden‑
tów sercowo­‑naczyniowych. Badanie JUPITER [24] zapro‑
jektowano do oceny, czy leczenie rozuwastatyną w dawce
20 mg/d może zapobiec ChSN w grupie chorych ze stężeniem
LDL­‑C <130 mg/dl i z hs­‑CRP >2,0 mg/l. Badanie zakoń‑
czono przed planowanym terminem ze względu na zaobser‑
wowane jedno­znaczne zmniejszenie umieralności i chorobo‑
wości sercowo­‑naczyniowej u chorych otrzymujących rozuwa‑
statynę, w porównaniu z grupą placebo. Wyników tego bada‑
nia jeszcze nie opublikowano.
Osiągnięcie celów leczenia hipo­lipemizującego u chorych
na cukrzycę ciągle jednak stanowi kliniczne wyzwanie. Warto
zauważyć, że mniej niż połowa chorych otrzymujących atorwa‑
statynę w dawce 80 mg/d w badaniu TNT uzyskała docelowe
stężenie LDL­‑C <70 mg/dl. Wskazuje to, że mono­terapia sta‑
tyną często nie jest wystarczająca do uzyskania wartości doce‑
lowych u chorych na cukrzycę. Ten problem wykazało badanie
epidemio­logiczne NEPTUNE II [25]. W badaniu tym 75%
ocenianej populacji z ChSN zaklasyfikowano do grupy dużego
ryzyka, dla której docelowe stężenie LDL­‑C wynosi <70 mg/dl,
jednakże tylko 18% chorych z tej grupy osiągnęło ten cel.
Intensywne leczenie statyną nadal należy traktować jako
podstawę początkowej terapii u chorych na cukrzycę. Dane
z badań klinicznych z użyciem statyn wykazały zarówno bez‑
pieczeństwo większych dawek statyn, jak i zmniejszenie czę‑
stości incydentów sercowo­‑naczyniowych u chorych je otrzy‑
mujących. Chociaż częstość skutków niepożądanych statyny
w dużych dawkach jest o 40% większa niż w grupie placebo,
to istotne działania toksyczne na układ mięśniowo­‑szkieletowy
i wątrobę są bardzo rzadkie [26]. Zwiększone ryzyko wzro‑
stu aktywności enzymów wątrobowych w osoczu lub wystą‑
pienie miopatii nie koreluje ze stopniem zmniejszenia stężenia
LDL­‑C. Wykresy zależności redukcji LDL­‑C od dawki statyny
wskazują, że częstość działań niepożądanych wzrasta po prze‑
kroczeniu pewnej dawki progowej [27]. Na ogół leczenie sta‑
tynami jest bardzo bezpieczne do dawki 40 mg/d, a zwięk‑
szanie dawki z 40 do 80 mg/d wiąże się z 3­‑krotnym wzro‑
stem częstości uszkodzenia wątroby lub wystąpienia miopa‑
tii [7]. Wskazuje to, że skuteczniejsze w osiąganiu docelowego
stężenia LDL­‑C przy jedno­czesnym zachowaniu dopuszczal‑
nego profilu bezpieczeństwa może być raczej leczenie skoja‑
Czy każdy chory na cukrzycę powinien przyjmować statynę?
rzone u chorych otrzymujących statynę w dawce 40 mg/d ani‑
żeli zwiększanie dawki statyny.
Dodanie ezetymibu – inhibitora wchłaniania cholesterolu –
do leczenia statyną powoduje dodatkowe zmniejszenie stęże‑
nia LDL­‑C o 15–20% [28]. Ten dodatkowy efekt nie wiąże
się ze zwiększeniem ryzyka miopatii lub uszkodzenia wątro‑
by, w porównaniu z mono­terapią statyną. Ponadto wykazano,
że dołączenie ezetymibu do statyny jest istotnie skuteczniejsze
w zmniejszaniu stężenia LDL­‑C i osiąganiu jego wartości doce‑
lowej niż podwojenie dawki statyny stosowanej w mono­terapii.
U chorych z hiperlipidemią mieszaną samo stężenie LDL­
‑C nie odzwierciedla właściwie ryzyka związanego z lipopro‑
teinami aterogennymi. Wytyczne NCEP ATPIII zalecają nie
tylko docelowe stężenia LDL <70 mg/dl, lecz także stężenie
nie­‑HDL­‑C <100 mg/dl jako drugi cel leczenia u chorych
ze stężeniem triglicerydów w surowicy >200 mg/dl. Samo le‑
czenie statyną często nie wystarcza do osiągnięcia docelowe‑
go stężenia nie­‑HDL­‑C. U chorych z uporczywą hipertrigli‑
cerydemią leczonych statyną dodatkowe zastosowanie leku
zmniejszającego stężenie triglicerydów, takiego jak fibrat, za‑
leca się jako opcję terapeutyczną w celu zmniejszania stężenia
nie­‑HDL­‑C.
Niemniej bezpieczeństwo skojarzonego leczenia fibra‑
tem i statyną od dawna budzi obawy. Podstawową przyczyną
rzadkiego stosowania leczenia skojarzonego z użyciem fibra‑
tów jest wrażenie, że łączne stosowanie statyny i fibratu wią‑
że się z mniejszym bezpieczeństwem terapii. Chociaż zwiększa
się liczba doniesień o rabdomiolizie podczas leczenia skojarzo‑
nego statyną i fibratem, to ryzyko podczas stosowania gem‑
fibrozilu łącznie ze statyną wydaje się około 15 razy większe
niż w przypadku leczenia skojarzonego z użyciem fenofibra‑
tu i statyny [7]. Dane z badania FIELD wskazują, że skojarzo‑
ne leczenie fenofibratem i statyną nie zwiększa istotnie ryzyka
miopatii u chorych na cukrzycę [29].
Podsumowując: istnieją wystarczające dowody skuteczne‑
go zmniejszania częstości incydentów sercowo­‑naczyniowych
dzięki stosowaniu statyn we wtórnej i pierwotnej pre‑
wencji u chorych na cukrzycę obciążonych dużym ryzykiem,
niezależnie od wyjściowego stężenia LDL­‑C. Ce­lami lecze‑
nia, które pozwalają zmniejszyć to ryzyko, są stężenia LDL­‑C
<70 mg/dl i nie­­‑HDL­‑C <100 mg/dl. Ponadto jako dodatkowe
cele leczenia pojawiły się nowe markery kliniczne, takie jak
hs­‑CRP i Apo B. Intensywne leczenie statyną w dużej dawce
powinno się nadal stosować od początku u wszystkich chorych
na cukrzycę. Niemniej mono­terapia statyną często nie wys‑
tarcza do osiągnięcia celów terapeutycznych, co podkreśla
znaczenie leczenia skojarzonego w dalszym zmniejszaniu ryzy‑
ka incydentów sercowo­‑naczyniowych u chorych na cukrzycę.
PIŚMIENNICTWO
1. Garcia MJ, McNamara PM, Gordon T, Kannell WB. Morbidity and mortality in diabet‑
ics in the Framingham population: sixteen year follow­‑up study. Diabetes. 1974; 23:
105­‑111.
3
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and
12­‑yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor inter­
vention trial. Diabetes Care. 1993; 16: 434­‑444.
3. Lebovitz HE, Austin MM, Blonde L, et al.; for the ACE/AACE Diabetes Re­
commendations Implementation Writing Committee. ACE/AACE consensus confer‑
ences on the implementation of outpatient management of diabetes mellitus: con‑
sensus conference recommendations. Endocr Pract. 2006; 12 (Suppl): 6­‑12.
4. Collins R, Armitage J, Parish S, et al. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol­
‑lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes; a randomized placebo­
‑controlled trial. Lancet. 2003; 361: 2005­‑2016.
5. Waters DD, Guyton JR, Herrington DM, et al.; for the TNT Steering Committee
Members and Investigators. Treating to New Targets (TNT) Study: Does lowering
low­‑density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines
yield incremental clinical benefit? Am J Cardiol. 2004; 93: 154­‑158.
6. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al.; Incremental Decrease in End Points
Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High­‑dose atorvastatin
vs usual­‑dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:
the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294: 2437­‑2445.
7. Davidson MH. Reducing residual risk for patient on statin therapy: the potential role
of combination therapy. Am J Cardiol. 2005; 96 (Suppl): K3- K13.
8. Clearfield M, Downs JR, Lee M, et al. Implications from the Air Force/Texas
Coronary Atherosclerosis Prevention Study for the Adult Treatment Panel III guide‑
lines. Am J Cardiol. 2005, 96: 1674­‑1680.
9. Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol
in adults. (Adult Treatment Panel III). Executive summary of the third report
of the national cholesterol education program (NCEP). JAMA. 2001; 285:
2486­‑2497.
10. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for
the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines.
Circulation. 2004; 110: 227­‑239.
11. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al., for the Treating to New Targets (TNT)
Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable
coronary disease. N Engl J Med. 2005; 352: 1425­‑1435.
12. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al.; for the CARDS investigators.
Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes
in the Collaborative Atorvastatn Diabetes Study (CARDS): multicenter randomized
placebo­‑controlled trial. Lancet. 2004; 364: 685­‑696.
13. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2008.
Diabetes Care. 2008; 31 (Suppl 1): S12­‑S54.
14. Scandinivian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383­‑1389.
15. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. Long term effects of pravastatin on plasma
concentration of C­‑reactive protein: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE)
Investigators. Circulation. 1999; 100: 230­‑235.
16. The Long­‑Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study
Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients
with CHD and a brand range of initial cholesterol levels. N Engl J Med. 1998; 339:
1349­‑1357.
17. Grundy SM. Low­‑density lipoprotein, non­‑high­‑density lipoprotein, and apolipopro‑
tein B as targets of lipid­‑lowering therapy. Circulation. 2002; 106: 2526­‑2529.
18. Tan MH, Johns D, Glazer NB. Pioglitazone reduces atherogenic index of plasma
in patients with type 2 diabetes. Clin Chem. 2004; 50: 1184­‑1188.
19. Stein EA, Sniderman A, Laskarzewski P. Assessment of reaching goal in patients
with combined hyperlipidemia: low­‑density lipoprotein cholesterol, non­‑high­
‑density lipoprotein cholesterol, or apolipoprotein B. Am J Cardiol. 2005; 96: K36- K43.
20. Gotto AM Jr, Whitney E, Stein EA, et al. Relation between baseline and on­‑treatment
lipid para­meters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas
Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation. 2000;
101: 477­‑484.
21. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, et al. Lipoprotein management in patients
with cardiometabolic risk: Consensus statement from the American Diabetes
Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care.
2008; 31: 811­‑822.
22. Ridker PM, Buring JE, Shih J, et al. Prospective study of C­‑reactive protein and
the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women.
Circulation. 1998; 98: 731­‑733.
23. Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and
pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low­‑density lipoprotein cholesterol
<70 mg/dl and C­‑reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE­‑IT TIMI­‑22
trial. Am J Cardiol. 2005; 45: 1644­‑1648.
24. Ridker PM, on behalf of JUPITER study group. Rosuvastatin in the primary preven‑
tion of cardiovascular disease among patients with low levels of low­‑density lipo‑
protein cholesterol and elevated high­‑sensitivity c­‑reactive protein. Rationale and
design of the JUPITER Trial. Circulation. 2003; 108: 2292­‑2297.
25. Davidson MH, Maki KC, Pearson TA, et al. Results of the National Cholsterol
Education Program (NCEP) Evaluation Project Utilizing Novel E­‑Technology
(NEPTUNE) II Survey: implications for treatment under the recent NCP Writing
Group recommendations. Am J Cardiol. 2005; 96: 556­‑563.
4
26. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin­‑related adverse events:
a meta­‑analysis. Clin Ther. 2006; 28: 26­‑35.
27. Davidson MH. Emerging therapeutic strategies for management of dyslipidemia
in patients with the meta­bolic syndrome. Am J Cardiol. 2004; 93: C3-C11.
28. Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B, et al.; for the Ezetimibe study group.
Efficacy and safety of exetmibide coadministered with statins: randomized,
placebo­‑controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholes‑
terolemia. Int J Clin Pract. 2004; 58: 746­‑755.
29. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long­‑term fenofibrate therapy on car‑
diovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study):
Randomized controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1849­‑1861.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (7-8)