STEROIDOTERAPIA PRENATALNA

I KATEDRA I KLINIKA POŁOŻNICTWA I GINEKOLOGII UNIWERSYTECKIE CENTRUM ZDROWIA KOBIETY I NOWORODKA STEROIDOTERAPIA
PRENATALNA
Mirosław Wielgoś
Poród przedwczesny – znaczenie problemu
¨ 
¨ 
¨ 
Podstawowy medyczno-społeczny problem współczesnej
perinatologii
W umieralności okołoporodowej noworodków 85%
stanowią zgony wcześniaków
Wśród wcześniaków występuje wysoki odsetek
zachorowalności i zaburzeń w rozwoju psychofizycznym
Znaczenie glikokortykosteroidów (GKS)
¨ 
Zastosowanie GKS w porodzie przedwczesnym jest
jednym z najistotniejszych osiągnięć perinatologii XX
wieku
¤  ↓
częstości zespołu zaburzeń oddychania u noworodków
urodzonych przedwcześnie o ok. 40%
¤  ↓ umieralności noworodków o 30%
¤  ↓ zachorowalności wcześniaków
n  ↓
ryzyka krwawień dokomorowych (IVH) o 46%
n  ↓ martwiczego zapalenia jelit (NEC)
n  ↓ ryzyka sepsy w pierwszych 48 godzinach życia
n  ↓ retinopatii wcześniaków
n  ↓ przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego Botalla
n  ↓ długości pobytu w OION
Mechanizm działania
¨ 
GKS przez wpływ na ekspresję genów
¤ 
¤ 
¤ 
Pobudzają glukoneogenezę, lipolizę i proteolizę
Osłabiają odpowiedź immunologiczną
Powodują retencję wody i sodu
Löwenberg M., Stan C., Holmes D.W., Buttgereit F. Novel insights into mechanisms of glucocorticoid action
and the development of new glucocorticoid receptor ligands. Steroids 2008; 73: 1025–1029.
¨ 
W płucach płodu
¤ 
¤ 
Pobudzenie syntezy białek i fosfolipidów
Produkcja surfaktantu
Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for
use of antenatal glucocorticoids. American Journal of Obstetrics and
Gynecology 1995;173:254–62.
Historia wprowadzenia do lecznictwa
¨ 
1969 – Graham Liggins, położnik z Nowej Zelandii, podczas badań nad enzymami
w płucach płodów owiec odkrywa, że kortyzol przyspiesza dojrzewanie płuc u
płodów owiec
Liggins G C. (1969) Premature delivery of fetal lambs infused with glucocorticoids.
Journal of
Endocrinology 45: 515–23.
¨ 
1972 - Graham Liggins i Ross Howie (pediatra) publikują wyniki pierwszego
randomizowanego badania z zastosowaniem GC u ludzi (betametazon)
Liggins G C, Howie R N. (1972) A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for
prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50: 515–
25.
Historia wprowadzenia do lecznictwa
¨ 
Lata 70-te - kolejne randomizowane badania potwierdzają skuteczność
GKS
Częstość RDS u
noworodków jako
procent żywych
urodzeń
Crowley P A. (1981) Corticosteroids in pregnancy: the benefits outweigh the costs.
¨ 
¨ 
Journal of Obstetrics and
Gynaecology 1: 147–50.
Lata 80-te - stopniowe rozpowszechnianie zastosowania GKS na świecie,
GC stosowane w 45% porodów przedwczesnych w Australii i Nowej
Zelandii; w około 10% w UK i USA
Lata 90-te - powszechne stosowanie GKS w porodzie przedwczesnym na
świecie
1990: Pierwsza metaanaliza potwierdzająca skuteczność GKS
Crowley P A, Chalmers I, Keirse M J. (1990) The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the
evidence from controlled trials. British Journal
of Obstetrics and Gynaecology 97: 11–25.
Historia wprowadzenia do lecznictwa
¨ 
¨ 
1994 – The National Institutes of Health Consensus Development Conference on the
Effect of Corticosteroids for Fetal Maturation on Perinatal Outcomes - panel
ekspertów zorganizowany celem multidyscyplinarnej oceny wprowadzenia GKS do
lecznictwa na podstawie dotychczasowej wiedzy
Konsensus National Health Institute
¤ 
Prenatalna steroidoterapia zmniejsza śmiertelność, częstość RDS i krwawień
dokomorowych u noworodków urodzonych przedwcześnie
¤ 
Efekty działania GKS obserwuje się po podaniu GKS między 24 a 34 tygodniem
ciąży, nie są zależne od płci ani rasy płodu
¤ 
Podanie GKS rekomenduje się ciężarnym z zagrażającym porodem przedwczesnym,
co będzie skutkować zmniejszeniem umieralności i chorobowości wcześniaków oraz
istotną redukcją kosztów leczenia
Upowszechnienie stosowania GKS na świecie
Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcomes.
NIH Consensus
Statement. 1994; 12:1–24.
Stosowane leki i dawki
¨ 
¨ 
¨ 
¨ 
Betametazon
Deksametazon
Całkowita dawka na kurs: 24 mg
Schemat podania:
¤ 
¤ 
¨ 
2 x 12 mg co 24 godziny im
4 x 6 mg co 12 godzin im
Największa skuteczność GKS: 24 godziny do 7 dni od podania
ostatniej dawki leku
Przeciwwskazania do zastosowania GKS
¨ 
Kurs GKS nie wiąże się z jakimkolwiek bezpośrednim
zagrożeniem dla ciężarnej, nie zwiększa ryzyka śmierci,
chorionamnionitis ani sepsy
Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for
women at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue3
¨ 
Przeciwwskazania
¤ 
Zakażenie wewnątrzoowodniowe
¤ 
Ostre choroby bakteryjne matki (czynna gruźlica, sepsa)
Grzybica uogólniona
Objawy zagrożenia życia płodu
¤ 
¤ 
Deksametazon czy Betametazon
¨ 
¨ 
Podobna skuteczność w zmniejszaniu ryzyka umieralności
chorobowości noworodków
i
Betametazon
¤  Mniejsza częstość powikłań neurologicznych u dzieci w wieku 18-22 miesięcy
Lee BH, et al. Neurodevelopmental outcomes of extremely low birth weight infants exposed prenatally to dexamethasone versus
betamethasone. Pediatrics 2008;121(2):289–96.
¨ 
Deksametazon
¤  Większy odsetek dzieci przyjętych do OION
Subtil D, et al. Immediate and delayed effects of antenatal corticosteroids on fetal heart rate: a randomised trial that
compares betamethasone acetate and phosphate, betamethasone phosphate, and dexamethasone. American Journal of
Obstetrics and Gynecology 2003;188(2):524–31.
¤ 
¤ 
Mniejszy odsetek IVH u noworodków
Lepsze niektóre parametry biofizyczne płodu (niższy FHR w 2 dobie i więcej ruchów
płodu w USG )
Brownfoot FC et al. Different corticosteroids and regimens for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm
birth. Cochrane Database Syst Rev 2013 Aug 29;8:CD006764.
Brak konsensusu, oba środki rekomendowane
Czy powtarzać kursy GKS
¨ 
+
Krótkoterminowe korzyści noworodkowe z powtarzanych kursów GKS
¤ 
¤ 
¤ 
Mniejsza częstość zespołu zaburzeń oddychania
Mniejsza częstość poważnych powikłań w pierwszych dobach życia
Krótszy czas wentylacji mechanicznej
Crowther CA, et al. Neonatal respiratory distress syndrome after repeat exposure to antenatal corticosteroids: a randomised
controlled trial. Lancet 2006, 367; 1913-19.
Crowther CA, et al. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal health outcomes.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935.
-
¨ 
W badaniach na zwierzętach stwierdzono wpływ powtarzanych kursów GKS na
rozwój OUN, mielinizację neuronów, zwłaszcza układu limbicznego
Dunlop SA, et al.. Repeated prenatal corticosteroids delay myelination in the ovine central nervous system. J Matern
Fetal Med 1997; 6: 309–13.
Moss TJ, et al. Effects into adulthood of single or repeated antenatal corticosteroids in sheep. Am J Obstet Gynecol
2005; 192: 146–52.
¨ 
Stwierdzono większą częstość zaburzeń zachowania u 3-latków po powtarzanych
kursach GKS
French NP, et al. Repeated antenatal corticosteroids: effects on cerebral palsy and childhood behaviour. Am J Obstet Gynecol
2004; 190: 588–95.
¨ 
¨ 
¨ 
1858 kobiet z PPI w 25-32 tygodniu ciąży po 1 kursie GKS (betametazon)
otrzymywało co 2 tygodnie do 33 tygodnia kolejny kurs GKS lub placebo
Brak różnic w umieralności i zachorowalności okołoporodowej (częstości
niewydolności oddechowej, wylewów dokomorowych, leukomalacji ,
dysplazji oskrzelowo-płucnej, NEC)
W grupie z powtarzanymi kursami GKS :
¤ 
¤ 
¤ 
¨ 
mniejsza waga urodzeniowa (2216 g vs 2330 g, p=0·∙0026),
mniejsza długość urodzeniowa (44·∙5 cm vs 45·∙4 cm, p<0·∙001),
mniejszy obwód główki (31·∙1 cm vs 31·∙7 cm, p<0·∙001).
Wniosek: Powtarzanie kursów CS co 2 tygodnie nie poprawia wyników
położniczych, a negatywnie wpływa na wzrastanie płodu
¨ 
¨ 
¨ 
¨ 
Kontynuacja badania MACS
2104 dzieci: 1069 po wielokrotnych prenatalnych kursach GKS i 1035
po 1 kursie GKS badanych w wieku 18-24 miesiące
Wyniki
¤  Podobny odsetek zgonów i upośledzenia neurologicznego
¤  Brak istotnych różnic w wadze, wzroście i obwodzie głowy dzieci
Dalsza obserwacja dzieci kontynuowana, by ocenić dalszy rozwój
neurologiczny, zachowania szkolne i zachorowalność na choroby
cywilizacyjne
• Brak różnic w zachorowalności noworodków
• Wyższa częstość chorionamnionitis w grupie
otrzymującej powtarzane kursy GKS
Wniosek:
Kursy GKS nie powinny być powtarzane
pacjentek z PPROM
u
Ile kursów GKS - podsumowanie
¨ 
Powtarzane kursy GKS
¤ 
¤ 
nie zmniejszają śmiertelności i chorobowości noworodków
wpływają na upośledzenie wzrastania wewnątrzmacicznego płodu
Peltonemi OM, et al. Repeated antenatal corticosteroid treatment: a systematic review and meta‐analysis. Acta Ostet
Gynecol Scand 2011; 90:719-27
¨ 
Należy brać pod uwagę możliwy wpływ powtarzanych kursów GKS na
późniejszy rozwój neurologiczny i zachowanie dzieci oraz długofalowe
efekty epigenetyczne upośledzonego rozwoju wewnątrzmacicznego (wzrost
ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, cukrzycy i otyłości u
dorosłych)
Crowther CA, et al. Repeat doses of prenatal corticosteroids for women at risk of preterm birth for improving neonatal
health outcomes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD003935
¨ 
Większość towarzystw ginekologicznych nie zaleca seryjnego
powtarzania kursów GKS
Rekomendacje PTG (2006 rok)
¨ 
¨ 
¨ 
Steroidoterapię prenatalną należy zastosować w każdym
przypadku zagrażającego porodu przedwczesnego między 24
a 34 tygodniem ciąży, przy braku przeciwwskazań matczynych
Jeden kurs steroidoterapii – 24 mg steroidu domięśniowo
¤  2 x 12 mg Betametazonu co 24 h lub
¤  4 x 6 mg Deksametazonu co 12 h
Nie ma uzasadnienia dla powtarzania kursów steroidoterapii w
przypadku utrzymywania się ryzyka porodu przedwczesnego
GKS po 34 tygodniu ciąży
¨ 
Noworodki urodzone w 35-37 tygodniu ciąży
(late preterm period) mają zwiększone ryzyko powikłań
w porównaniu do noworodków urodzonych o czasie
Ryzyko RDS u noworodków w erze
powszechnego stosowania GKS
Luo G, Norwitz ER. Revisiting Amniocentesis for Fetal Lung
Maturity After 36 Weeks’ Gestation. Rev Obstet Gynecol.
2008 Spring; 1(2): 61–68.
¨ 
Optymalna (najbardziej opłacalna) metoda zapobiegania RDS zależy od wieku
ciążowego i związanego z nim ryzyka wystąpienia RDS
¨ 
¨ 
¨ 
Do 34 tygodnia ciąży – ryzyko RDS > 17% - metoda TREATALL (tokolityki + kurs GKS)
35-36 tygodni ciąży – ryzyko RDS 17-2% - metoda TESTALL (testy na dojrzałość płuc płodu, kurs GKS gdy
testy wskazują brak dojrzałości)
>37 tygodnia ciąży - ryzyko <2% - NO TREATMENT (brak interwencji)
Myers ER, Alvarez JG, Richardson DK, Ludmir J. Cost-effectiveness of fetal lung
¨ 
maturity testing in preterm
labor. Obstet Gynecol. 1997;90:824–829.
Wg rekomendacji American Collage of Obstericians and Gynecolgists (ACOG 2008)
elektywny poród <39 tygodnia nie powinien być dokonany bez sprawdzenia dojrzałości
płuc płodu
GKS przed 26 tygodniem ciąży
¨ 
¨ 
Ocena wpływu kursu GKS na dojrzałość płuc po ujemnym teście dojrzałości >34
tygodnia ciąży (test TDx FLM II - stosunek surfaktant/albuminy)
Badanie randomizowane: grupa badana otrzymała GKS, grupa kontrolna nie
otrzymała GKS, porównano wyniki testu dojrzałości płuc po tygodniu
Pojedynczy kurs GKS istotnie
zwiększył
stosunek surfaktant/albuminy
(wzrost o 28.37 mg/dl vs 9.76 mg/dl, p<0.002)
¨ 
Retrospektywne badanie kohortowe
¨ 
362 noworodki urodzone >34 tyg ciąży po teście dojrzałości płuc:
¤ 
¤ 
¤ 
¨ 
102 – płuca niedojrzałe → kurs GKS → poród w ciągu 7 dni (grupa badana)
76 – płuca niedojrzałe → postępowanie wyczekujące
184 – płuca dojrzałe → poród
W porównaniu do grupy otrzymującej GKS:
¤ 
¤ 
Noworodki z pozytywnym testem dojrzałości płuc miały
→ mniejszy odsetek powikłań noworodkowych (26.5 % vs 14.1%, OR 0.51)
→ mniejszy odsetek zaburzeń oddychania (9.8% vs 3.3%, OR 0.33)
Noworodki po postępowaniu wyczekującym miały mniejszy odsetek zaburzeń
oddychania (9.3% vs 9.3%, OR 0.11)
Wniosek:
Steroidoterapia po 34 tygodniu ciąży nie zmniejsza ryzyka zaburzeń
oddychania u noworodków z ujemnym testem dojrzałości płuc
¨ 
¨ 
Badanie randomizowane: 320 kobiet w 34-36 tygodniu ciąży,
otrzymały kurs GKS (grupa badana)
163
Nie stwierdzono różnic w:
• częstości zaburzeń oddychania,
• długości hospitalizacji
• chorobowości noworodków
• Jedyna różnica dotyczyła
zmniejszenia częstości żółtaczki
noworodków wymagającej fototerapii
(prawdopodobnie przyspieszenie
dojrzewania wątroby przez GKS)
Wniosek:
GKS podane po 34 tygodniu
ciąży nie wpływają na
zmniejszenie częstości zaburzeń
oddychania
u
noworodków
GKS przed elektywnym cięciem cesarskim
¨ 
U dzieci urodzonych elektywnym cięciem cesarskim obserwuje się wzrost
ryzyka zaburzeń oddychania
¤  W 37 tygodniu ciąży OR 3.9
¤  W 38 tygodniu ciąży OR 3.0
¤  W 39 tygodniu ciąży OR 1.9
Hansen AK, et al. Risk of respiratory morbidity in term infants delivered by elective caesarean section:
cohort study. BMJ 2008;336:85
¨ 
Po kursie betametazonu zmniejsza się
ryzyko RDS u dzieci urodzonych
cesarskim w 37-39 tygodniu ciąży
Sotiriadis A, et al. Corticosteroids for preventing neonatal respiratory morbidity after
elective caesarean section at term. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue
4. Art. No.: CD006614.
elektywnym cięciem
• Wieloośrodkowe badanie randomizowane (10 oddziałów położniczych)
• 998 ciężarnych, 503 otrzymało kurs GKS przed elektywnym cc ≥37 tygodnia ciąży,
bez kursu GKS (grupa kontrolna)
pozostałe -
Oszacowane ryzyko przyjęcia do OION z RDS:
• W 37 tygodniu ciąży 5.2% dla grupy leczonej vs 11.4% dla grupy kontrolnej
• W 38 tygodniu ciąży 2.8% dla grupy leczonej vs 6.2 % dla grupy kontrolnej
• W 39 tygodniu ciąży 0.6% dla grupy leczonej vs 1.5% dla grupy kontrolnej
Kurs GKS zmniejsza ryzyko przyjęcia do OION z powodu RSD u noworodków urodzonych elektywnym cc ≥37
tygodnia ciąży
Rekomendacje Royal College of Obstetricians
and Gynaecologists (RCOG)
¨ 
Zaleca się podanie GKS
¤  każdej
ciężarnej przed 34 tygodniem ciąży, u której
istnieje ryzyko indukowanego lub samoistnego porodu
przedwczesnego
¤  kobietom,
u których wykonuje się elektywne cięcie
cesarskie przed 38 tygodniem ciąży, ze względu
związany z tą sytuacją wzrost częstości RDS
u
noworodków
¤  kolejny
na
pojedynczy kurs GKS jedynie jeśli pierwszy cykl
zastosowano przed 26 tygodniem ciąży
Dziękuję za uwagę
Dziękuję za uwagę