Polskie doświadczenie kliniczne z bendamustyną

Polskie doświadczenia kliniczne z bendamustyną
Iwona Hus
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie
XXIII Zjazd PTHiT Wrocław 2009
Bendamustyna w leczeniu PBL ‐ monoterapia
Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study Group.
Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M i wsp; German CLL Study Group; Haematologica 2005; 90: 1357‐64
Phase‐I/II study to evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of bendamustine HCl in pre‐treated patients with B‐chronic lymphocytic leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy.
Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle Kh. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132: 99‐104
Bendamustyna w leczeniu PBL ‐ monoterapia
Odpowiedź
Bergmann i wsp.
Lissitchov i wsp.
ORR
56 %
60%
CR
12.5%
27%
Zalecane dawkowanie bendamustyny w PBL
1‐sza linia leczenia:
Kolejne linie leczenia:
100 mg/m2
dni 1+2 co 4 tygodnie
70 mg/m2
dni 1+2 co 4 tygodnie
Bergmann i wsp. Haematologica. 2005; 90:1357
Lissitchov, i wsp. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;132:99
Bendamustyna w leczeniu PBL ‐ monoterapia
Otwarte wieloośrodkowe badanie randomizowane III fazy
Bendamustyna
100 mg /m2 d 1+2
PBL
Binet B/C
1‐sza linia leczenia
wiek <75 lat
RR
Cykle 4 tygodnie, max. 6 cykli
Chlorambucil
0,8 mg/kg d 1, 15; max. 6 cykli
Knauf et al., ASH 2008
Bendamustyna w leczeniu PBL Wyniki:
Czas do progresji choroby (mediana) ‐ 21.2 miesiący (bendamustyna)
‐ 8.9 miesięcy (chlorambucil); p<0.0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (B vs C) ‐ 68% vs 39%; p<0.0001, CR: 30% vs 2%
Objawy niepożądane (3 ‐4 stopień wg WHO):
leukopenia (29%), neutropenia (43%)
trombocytopenia – 12%
niedokrwistość – 12%
zakażenia – 7%
Knauf i wsp., ASH 2007
Bendamustyna leczeniu PBL – schemat BR
Badanie CLL2M – II faza (GCLLSG)
03. 2006 – 09.2008
Poprawka Nr 1
Liczba wcześniejszych linii leczenia:
2 -4
Leczenie 1-szej linii
ęte
i
n
81 chorych
k
zam
ęte
i
n
k
m
95 chorych
a
z
6 cykli BR
6 cykli BR
Bendamustyna 70mg/m2 ; dni 1-2 ;
cykle 4 tygodnie, 1-6 cykli
Rytuksymab : dzień - 0, cykl 1 - 375
mg/m2 ; cykle 2-6 - 500 mg/m2
Fisher et al., ASH 2008
Bendamustyna w leczeniu PBL – schemat BR
Wyniki
Odpowiedź
(N=62)
ORR
CR (CRu)
(%)
48
77.4
9 (4)
14.5
Odpowiedź
(N)
ORR
(%)
CR (N)
11q-
13
12
92.3
1
17p-
9
4
44.4
-
+12
8
8
100
1
39
29
74.4
2
IgVH (brak mutacji)
Fisher et al., ASH 2008
Bendamustyna w leczeniu PBL – schemat BR
Badanie CLL 10 (GCLLSG): otwarte randomizowane badanie III fazy
10.2008 ‐ 02.2012
FCR
(Fludarabina, Cyclofosfamid, Rytuksymab)
R
BR
(Bendamustyna, Rytuksymab )
Podobna skuteczność BR w porównaniu do FCR?
Mniejsza toksyczność BR w porównaniu do FCR?
Bendamustna w leczeniu przewlekłych limfoproliferacji – doświadczenia własne
Od lipca 2008 do czerwca 2009 schematy z wykorzystaniem bendamustyny zastosowano w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku UM w Lublinie u 10 chorych:
 8 chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL)
 2 chorych na szpiczaka mnogiego (MM)
Bendamustyna w leczeniu PBL‐doświadczenia własne
Kryteria włączenia










oporna lub nawrotowa postać PBL
Stan wydolności fizycznej według WHO: 0‐2 Przewidywany czas przeżycia > 12 tygodni Bezwzględna liczba neutrofilii ≥ 1,5 G/l (z wyjątkiem neutropenii
wynikającej z zajęcia szpiku w przebiegu PBL)
Liczba płytek ≥ 75,0 G/l, (z wyjątkiem małopłytkowości
wynikającej z zajęcia szpiku w przebiegu PBL)
Stężenie kreatyniny ≤ 1.5 x górny zakres normy LUB
Klirens kreatyniny > 30 ml/min Stężenie bilirubiny, aktywność ASPAT i ALAT ≤ 2 x górny zakres normy Chorzy w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania antykoncepcji w trakcie oraz przez minimum 5 miesięcy od zakończenia badania
Co najmniej 3 tygodnie od zakończenia poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego
Kryteria wyłączenia













Reakcje anafilaksji na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie
Zakażenie wirusem HIV lub wirusem WZW typu A, B lub C
Choroba psychiczna uniemożliwiająca współpracę w czasie leczenia.
Obecność innego nowotworu złośliwego
Progresja w bardziej agresywne postacie chłoniaków B‐
komórkowych
Okres ciąży lub laktacji
Obecność aktywnego zakażenia lub ciężkie zakażenie (stopnia 4) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
Cukrzyca (postać ciężka)
Choroby płuc (przewlekła obturacyjna choroba płuc [POCHP] z hipoksemią
Gruźlica
Niewydolność krążenia : III, IV stopień według NYHA Nadciśnienie tętnicze (oporne na leczenie)
Inne ciężkie choroby towarzyszące
Schemat leczenia
B
dni
B
B
B
B
B
R
R
R
R
R
R
1 2 3
29
57 85
113
141
 Bendamustyna:
70 mg/m2 w dniach: 2 i 3 2 w dniu 1
 Rytuksymab: 375 mg/m
Rytuksymab
Cykle 28 dni; leczenie do 6 cykli
Wyniki leczenia
Cykle
1
2
3
4
5
6
1
2
2
1
2
początek leczenia - 1 chory
zgon z powodu PBL – 2 chorych
Ocena
:
odpowiedź częściowa - 4 chorych
progresja
– 1 chora
( w trakcie 1-go cyklu i po 2-gim cyklu)
Kontynuacja leczenia
– 3 chorych
Zakończenie po 3 cyklach – 1 chory
(toksyczność hematologiczna)
Wyniki leczenia
Ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia:
Objawy
niepożądane
Stopień wg skali WHO (%)
1
2
3
4
3/4
niedokrwistość
1
1
‐
‐
2 (25)
granulocytopenia
‐
4
1
‐
1 (12,5)
małopłytkowość
1
‐
2
‐
2 (25)
zakażenia
‐
1
‐
1
Osłabienie
1
‐
‐
‐
Nudności/wymioty* ‐
‐
‐
‐
Utrata włosów
‐
‐
‐
‐
*profilaktyka - ondansetron w dawce 8mg 1x dz. i.v.
Zgony w trakcie leczenia: 2 ‐ wstrząs septyczny w 2‐gim dniu 1 kuracji; ‐ progresja PBL po 2‐gim cyklu leczenia
Wyniki
 Pacjent 1, lat 58 (ZAP‐70 ‐ 14,3%, CD38 ‐ 63,1%)  Wcześniejsze leczenie: 6 kuracji FC
16
280
260
12
240
10
220
8
200
PLT (G/l)
HGB (g/dl); WBC (G/l); Gran (G/l); Limf (G/l)
14
6
180
4
160
2
0
140
0
1
2
3
4
5
6
7
HGB (g/dl)
WBC (G/l)
limf (G/l)
gran (G/l)
PLT (G/l)
Cykle leczenia
Obwodowe węzły chłonne
Węzły chłonne jamy brzusznej (usg)
Przed leczeniem:
Po 3 kuracjach BR:
pakiety o średnicy ok. 5 cm
ok. 1,5 cm
niepowiększone
Wyniki
 Pacjent 2 lat 66 (ZAP‐70 ‐ 32,12%; CD38 – 0,68%)
 Wcześniejsze leczenie: LP, 5xCHOP, 2x2CdA (powikłania infekcyjne – zapalenie płuc)
120
260
240
100
200
80
180
60
160
140
40
PLT (G/l)
HGB (g/dl); WBC (G/l); Gran (G/l); Limf (G/l)
220
120
20
100
80
0
60
-20
40
0
1
2
3
4
5
6
7
HGB (g/dl)
WBC (G/l)
Limf (G/l)
Gram (G/l)
PLT (G/l)
Wyniki
 Pacjent 3 lat 61 (ZAP‐70; ‐ 26,68%; CD38 – 38%)  Wcześniejsze leczenie: LP, LOP, 9xCHOP, 6xFC
220
220
200
200
180
180
160
140
160
120
140
100
120
80
60
100
40
80
20
60
0
-20
40
0
1
2
3
4
5
6
hgb(L)
w bc(L)
limf(L)
gra(L)
plt(R)
Przed leczeniem:
Po 3 kuracjach BR:
Obwodowe węzły chłonne
pakiety o średnicy ok. 8 cm
ok. 4 cm
Śledziona (usg)
Neulasta
16 cm
Wyniki
 Pacjent 4, lat 73 (ZAP‐70 – 3,19%; CD38 ‐ 1,95%)
 Wcześniejsze leczenie: LP, 12xCOP, LP, 2xminiFluCam, 3xCam
100
140
90
100
80
80
70
60
60
PLT (G/l)
HGB (g/dl); WBC (G/l); Gran (G/l); Limf (G/l)
120
40
50
20
40
0
-20
30
0
Obwodowe węzły chłonne
1
2
3
4
5
6
7
HGB (g/dl)
WBC (G/l)
Limf (G/l)
Gran (G/l)
PLT (G/l)
Przed leczeniem:
Po 3 kuracjach BR:
średnica ok. 3 cm
ok. 1 ‐ 1,5 cm
Węzły chłonne jamy brzusznej (usg) pakiety o wymiarach 39x24mm
pojedyńczy węzeł:
28x20mm
Wyniki
 Pacjentka 6; lat 64; ZAP‐70 – 45,58%, CD38 – 10,55%
 Wcześniejsze leczenie: 3 x CC, 5 x FC, 6 x LP, 5 x CHOP
200
160
180
120
160
100
140
80
60
120
PLT (G/l)
HGB (g/dl); WBC (G/l); Gran (G/l); Limf (G/l)
140
40
100
20
80
0
-20
60
0
1
2
3
4
5
6
7
HGB (g/dl)
WBC (G/l)
Limf (G/l)
Gran (G/l)
PLT (G/l)
Wnioski
 Zastosowanie schematu BR pozwoliło uzyskać
odpowiedź częściową u 4 spośród 8 chorych z nawrotową postacią PBL
 Leczenie było dobrze tolerowane, obserwowano przede wszystkim toksyczność hematologiczną
 Przy kwalifikacji chorych do leczenia należy uwzględnić
liczbę wcześniejszych linii terapii oraz obecność ciężkich zakażeń w wywiadzie