Genetyka uzależnienia od alkoholu

Genetyka uzależnienia od alkoholu
tłum. Anna Nowosielska
Rok: 2004
Czasopismo: Alkohol i Nauka
Numer:
Źródło: Alcohol Alert, nr 60, 2004, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.
http://www.niaaa.nih.gov
Z przeprowadzonych dotąd badań można wnioskować, że rodzinne przekazywanie ryzyka
uzależnienia od alkoholu ma przynajmniej częściowo charakter genetyczny i nie jest po prostu
skutkiem wpływu środowiska [1]. Zadaniem obecnie prowadzonych badań jest określenie, co
dokładnie podlega dziedziczeniu, co zwiększa podatność na uzależnienie od alkoholu i w jaki
sposób odziedziczone czynniki współdziałają z wpływem środowiska, powodując chorobę.
Ustalenia te będą stanowić podstawę służącą wyróżnieniu osób z grupy ryzyka i pozwalająca
rozwinąć behawioralne oraz farmakologiczne strategie zapobiegania problemom alkoholowym i
ich leczenia. Postępy poczynione obecnie w tej dziedzinie opierają się na dokonanym 50 lat
temu odkryciu roli DNA w dziedziczeniu — materiał genetyczny znajdujący się w komórkach
pełni funkcję wzorca białek, kierujących procesami życiowymi. Korzyści płynące z tego
fundamentalnego odkrycia są, podobnie jak w innych dziedzinach, wykorzystywane również w
badaniach nad uzależnieniem od alkoholu. Wśród nich znajduje się Human Genome Project i
związane z nim próby sekwencjonowania u wybranych zwierząt genomów, czyli pełnych
sekwencji DNA.
Choroba o złożonym podłożu genetycznym
Badania ostatnich lat potwierdziły, że bliźnięta jednojajowe, mające te same geny, około dwa
razy częściej są do siebie podobne pod względem występowania u nich uzależnienia od
alkoholu niż bliźnięta dwujajowe, mające średnio 50% tych samych genów. Wynika z nich
również, że zarówno u kobiet jak i u mężczyzn 50-60% ryzyka alkoholizmu jest zdeterminowane
genetycznie [2-5]. Same geny nie rozstrzygają jednak z góry, czy ktoś będzie alkoholikiem —
pozostałą część ryzyka wyjaśniają cechy środowiska i ich interakcje z genami.
Na podstawie wyników badań można przypuszczać, że w kształtowaniu ryzyka uzależnienia od
alkoholu bierze udział wiele genów. Podobnie jak cukrzyca i choroba serca uzależnienie od
alkoholu jest uważane za chorobę o złożonym podłożu genetycznym, w odróżnieniu od chorób
genetycznych, takich jak mukowiscydoza, za które odpowiadają jedna lub dwie kopie
pojedynczego genu i w których środowisko odgrywa znacznie mniejszą lub wręcz żadną rolę.
Badając geny w chorobach o złożonym podłożu genetycznym, trzeba pamiętać, że każdy gen
może wywierać subtelny wpływ, a różne ich układy mogą być przyczyną ryzyka u różnych ludzi.
1/6
Genetyka uzależnienia od alkoholu
Naukowcom udało się wyhodować linie myszy i szczurów, które przejawiają całe fenotypy lub
specyficzne, odrębne cechy związane z alkoholem, takie jak wrażliwość na odurzający i
uspokajający wpływ alkoholu, rozwój tolerancji, podatność na objawy abstynencyjne i
uszkodzenia związane z alkoholem [6,7]. Złożoności kwestii ryzyka uzależnienia od alkoholu
odpowiada złożoność i wielość tych oraz innych fenotypów, które są z kolei kształtowane przez
geny w interakcji ze środowiskiem, w którym alkohol jest dostępny. Badania genetyczne na
temat uzależnienia od alkoholu ma na celu wyodrębnienie genetycznego podłoża tych
fenotypów i wyjaśnienie, jak przyczyniają się one do ryzyka alkoholizmu.
Dobrze opisany związek między genami i alkoholem wynika ze zmian zachodzących w
enzymach wątrobowych, które metabolizują (rozkładają) alkohol. Przyspieszając przemianę
alkoholu na toksyczny aldehyd octowy lub zwalniając konwersję aldehydu octowego na kwas
octowy, mutacje genetyczne w enzymach dehydrogenazy alkoholowej lub dehydrogenazy
aldehydowej powodują podniesienie poziomu aldehydu octowego po wypiciu alkoholu oraz
takie objawy jak zaczerwienienie, mdłości i przyspieszone tętno. Zidentyfikowane zostały geny i
ich allele odpowiedzialne za te enzymy oraz mutacje genów, które modyfikują metabolizm
alkoholu. Geny związane z czerwienieniem się częściej występują u Azjatów niż w innych
grupach etnicznych, a wskaźniki picia i uzależnienia od alkoholu są w tej populacji odpowiednio
niższe [8,9].
Geny, zachowanie, mózg
Uzależnienie mieści się w mózgu. Obejmuje pamięć, motywację i stan emocjonalny. Naturalne
więc jest, że procesy odpowiedzialne za te aspekty funkcjonowania mózgu były brane pod
uwagę w badaniach, które miały na celu znalezienie genów leżących u podłoża ryzyka
alkoholizmu. Duża część informacji na temat genów potencjalnie związanych z alkoholem
pochodzi z badań na zwierzętach. Badania te wykazały podobieństwo wielu funkcji mózgu u
różnych gatunków, jak również części wspólne genomów różnych zwierząt - nawet
bezkręgowców — i ludzi.
Jedna z metod identyfikowania genów związanych z alkoholem polega na badaniu najpierw
tego aspektu procesów chemicznych w mózgu, który uważa się za wrażliwy na alkohol, a potem
na podejmowaniu działań mających na celu identyfikację i przekształcanie genów leżących u
jego podłoża, aby znaleźć w końcu odpowiedź na pytanie, czy obecność albo brak różnych form
lub alleli genu wpływa na ryzyko uzależnienia od alkoholu. Obecnie technologia genetyczna
pozwala naukowcom na przykład eliminować lub inaktywować specyficzne geny i obserwować
skutki tych interwencji u żyjących zwierząt. Ponieważ geny oddziałują jednak w kontekście wielu
innych genów, interpretacja tych badań może być trudna. Na przykład, jeśli jeden gen jest
wyłączony, inne mogą kompensować utratę jego funkcji. Może też się zdarzyć odwrotnie: że
utrata pojedynczego genu okaże się w ciągu rozwoju szkodliwa lub śmiertelna. Mimo to dzięki
technikom tego rodzaju naukowcy uzyskują istotne wskazówki na temat roli, jaką odgrywają
geny. Metody te były stosowane w badaniach dotyczących tego, jak reakcja na alkohol ulega
przekształceniu pod wpływem zmiany ekspresji genów kodujących receptory (lub ich części)
neuroprzekaźników i wewnątrzkomórkowych przekaźników molekularnych [10].
Naukowcy dysponują także coraz większą liczbą metod polegających na tym, że najpierw
znajduje się geny związane z alkoholem oraz ich lokalizacje, a dopiero potem określa się ich
funkcje - podejście to jest znane pod nazwą genetyki wstecznej. Analiza loci cech ilościowych
(ang. QTL) ma na celu identyfikację łańcuchów DNA w chromosomach, wpływających na takie
2/6
Genetyka uzależnienia od alkoholu
cechy o szerokim spektrum intensywności, jak wrażliwość na alkohol (inną cechą ilościową jest
wzrost). Udało się zidentyfikować QTL dla wrażliwości na alkohol, preferencji alkoholu i ostrości
objawów abstynencyjnych [11]. Ostatecznym celem badań jest określenie, które z
uwzględnianych genów w QTL są odpowiedzialne za obserwowane cechy. Wśród branych pod
uwagę genów, o których już wiadomo, że leżą blisko związanych z alkoholem QTL kilka koduje
receptory neuroprzekaźników i same neuroprzekaźniki. Jeden z nich, neuropeptyd Y (NPY),
leży w QTL dla preferencji alkoholu u szczurów. NPY jest małą molekułą białka, która występuje
w mózgu w dużej ilości i wpływa na reakcję na alkohol [12].
Naukowcy mogą też analizować genom, identyfikując te geny, które u zwierząt różnie
reagujących na alkohol różnią się aktywnością. Metody te są planowane w taki sposób, by za
ich pomocą można było mierzyć ilość mRNA (informacyjnego RNA), które w procesie
przekładania DNA na proteiny jako pierwsze odzwierciedla ekspresję genu. Podejście to ma
taką zaletę, że pozwala badać aktywność tysięcy genów, których część w innej sytuacji nie
zostałaby wzięta pod uwagę jako czynnik warunkujący zachowania związane z alkoholem.
Najnowsze badania na szczurach pozwoliły zidentyfikować gen, który ma różną ekspresję w
obszarach mózgu szczurów preferujących alkohol i szczurów niepreferujących alkoholu. Gen
ten znajduje się w zidentyfikowanym już QTL dla preferencji alkoholu i koduje alfa-synukleinę,
czyli proteinę, która reguluje transport dopaminy [13].
Badania genetyczne u ludzi
Wiedza zdobyta dzięki badaniom na zwierzętach pomogła naukowcom zidentyfikować geny
leżące u podłoża procesów chemicznych zachodzących w mózgu człowieka. Na podstawie
wielu badań można przypuszczać, że geny wpływające na aktywność neuroprzekaźników
serotoniny i GABA (kwasu gamma-aminomasłowego) są prawdopodobnie częściowo
odpowiedzialne za ryzyko alkoholizmu. W najnowszym badaniu wstępnym naukowcy przyjrzeli
się pięciu genom związanym z tymi dwoma neuroprzekaźnikami w grupie mężczyzn, którzy byli
badani przez okres 15 lat [14]. Mężczyźni, u których występowały specyficzne warianty genów
odpowiadających za transport serotoniny i pewien typ receptorów GABA, słabiej reagowali na
alkohol w wieku 20 lat i częściej spełniali kryteria uzależnienia. Inne badanie wykazało, że
studenci college’ów, mający określony wariant genu odpowiedzialnego za przekaz serotoniny,
spożywali więcej alkoholu jednorazowo, częściej upijali się z premedytacją i częściej popadali w
ciągi niż studenci z odmiennym wariantem genu [15]. Jednak relacja między genami
neuroprzekaźników i alkoholizmem jest złożona i nie wszystkie badania wykazały związek
miedzy tymi genami a ryzykiem uzależnienia.
Indywidualne zróżnicowanie reakcji na stresory, takie jak ból, jest uwarunkowane genetycznie i
w pewnej mierze kształtuje podatność na choroby psychiatryczne, między innymi na
uzależnienie od alkoholu. Naukowcy odkryli ostatnio, że często występująca zmiana
genetyczna w enzymie metabolizującym neuroprzekaźniki dopaminy i norepinefryny
(katecho-0-metylotransferazy) daje mniej skuteczną formę enzymu i zwiększa podatność na ból
[16]. W innym badaniu naukowcy odkryli, że ten sam wariant genu wpływa na poziom lęku u
kobiet. Kobiety z tym wariantem enzymu miały więcej punktów na skali lęku, a na ich
elektroencefalogramie widać było wzorzec związany z zaburzeniami lękowymi i uzależnieniem
od alkoholu [17].
Jak zostało pokazane, naltrekson pomaga niektórym, choć nie wszystkim, pacjentom
uzależnionym od alkoholu ograniczyć picie. Na podstawie wstępnych wyników najnowszego
3/6
Genetyka uzależnienia od alkoholu
badania można sądzić, że pacjenci uzależnieni od alkoholu z różnymi zmianami w genie
odpowiedzialnym za receptor wrażliwy na naltrekson różnie reagowali na leczenie tym lekiem
[18]. Praca ta pokazuje, w jaki sposób wyniki badań genetycznych mogą w przyszłości stać się
pomocne w planowaniu leczenia uzależnienia od alkoholu u poszczególnych osób.
Naukowcy z NIAAA prowadzący Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (COGA)
szukają genów związanych z alkoholem, badając rodziny, w których od wielu pokoleń występuje
uzależnienie od alkoholu. Stosując istniejące markery - znane sekwencjew materiale
genetycznym, które znajdują się wzdłuż łańcuchów DNA, tworzących chromosomy - i
obserwując, w jakim stopniu konkretne markery są dziedziczone wraz z ryzykiem alkoholizmu,
odkryli “punkty zapalne" dla ryzyka uzależnienia od alkoholu na pięciu chromosomach
oraz ochronny obszar na jednym chromosomie obok genów dehydrogenazy alkoholowej [19].
Za pomocą elektroencefalografu badali również wzorce fal mózgowych. EEG pozwala zmierzyć
różnice w elektrycznych potencjałach w poprzek mózgu spowodowane synchronicznymi
wyładowaniami wielu neuronów. Wzorce fal mózgowych są odmienne u poszczególnych osób i
kształtują się genetycznie - są to ilościowe cechy genetyczne, o szerokim spektrum
intensywności. Naukowcy prowadzący badanie COGA stwierdzili, że obniżona amplituda fali
P300, która w charakterystyczny sposób pojawia się w następstwie bodźca, koreluje z
uzależnieniem od alkoholu. Oprócz tego udało im się zidentyfikować obszary chromosomów,
które zdają się wpływać na amplitudę tej fali [20]. Ostatnio odkryli również, że kształt tej
charakterystycznej fali mózgowej w obszarze częstotliwości 13 i 25 cyklów na sekundę (fala
beta) odzwierciedla zmiany genu w specyficznym obszarze chromosomalnym, który obejmuje
geny odpowiadające za jeden typ receptora GABA [21]. Ich zdaniem obszar ten znajduje się w
zidentyfikowanym wcześniej QTL dla ryzyka alkoholizmu lub obok niego. Wzorce fal
mózgowych odzwierciedlają więc leżące u ich podłoża zmiany genetyczne w receptorze
neuroprzekaźnika, który bierze udział w reakcji mózgu na alkohol. Odkrycia tego typu pozwalają
mieć nadzieję, że dzięki nim badacze zidentyfikują markery ryzyka alkoholizmu i znajdą
wreszcie farmakologiczne sposoby zmniejszenia ryzyka lub leczenia tej choroby.
Badania genetyczne - komentarz dyrektora NIAAA dr. med. Ting-Kai Li
Już przy pierwszym drinku ludzie istotnie różnią się między sobą reakcjami na alkohol. Badania
genetyczne pomagają zrozumieć, jak geny kształtują metaboliczną i behawioralna reakcję na
alkohol i co powoduje, że jedna osoba jest bardziej podatna na uzależnienie niż inna.
Zrozumienie genetycznego podłoża alkoholizmu może pomóc zidentyfikować osoby nim
zagrożone i w dalszej perspektywie dostarczyć podstaw do planowania profilaktyki i leczenia
zgodnie z fizjologią konkretnej osoby.
tłum. Anna Nowosielska
BIBLIOGRAFIA:
[1] National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA). The Genetics of Alcoholism.
Alcohol Alert No. 18. Rockville, MD: NIAAA, 1992.
[2] Heath, A.C.; Bucholz, K.K.; Madden, P.A.F.; et al. Genetic and environmental contributions
to alcohol dependence risk in a national twin sample: Consistency of findings in women and
men. Psychological Medicine 27:1381-1396, 1997.
4/6
Genetyka uzależnienia od alkoholu
[3] Heath, A.C., and Martin, N.G. Genetic influences on alcohol consumption patterns and
problem drinking: Results from the Australian NH&MRC twin panel follow-up survey. Annals of
the New York Academy of Sciences 708:72-85, 1994.
[4] Kendler, K.S.; Neale, M.C.; Heath, A.C.; et al. A twin-family study of alcoholism in women.
American Journal of Psychiatry 151:707-715, 1994.
[5] Prescott, C.A., and Kendler, K.S. Genetic and environmental contributions to alcohol abuse
and dependence in a population-based sample of male twins. American Journal of Psychiatry
156: 34-40, 1999.
[6] Crabbe, J.C. Alcohol and genetics: New models. American Journal of Medical Genetics
(Neuropsychiatric Genetics) 114:969-974, 2002.
[7] Tabakoff, B., and Hoffman, P.L. Animal models in alcohol research. Alcohol Research &
Health 24(2):77-84, 2000.
[8] Li, T.K. Pharmacogenetics of responses to alcohol and genes that influence alcohol drinking.
Journal of Studies on Alcohol 61:5-12, 2000.
[9] Makimoto, K. Drinking patterns and drinking problems among Asian-Americans and Pacific
Islanders. Alcohol Health & Research World 22(4):270-275, 1998. [10] Bowers, B.J.
Applications of transgenic and knockout mice in alcohol research. Alcohol Research & Health
24(3):175-184, 2000.
[11] Crabbe, J.C.; Phillips, T.J.; Buck, K.J.; et al. Identifying genes for alcohol and drug
sensitivity: Recent progress and future directions. Trends in Neurosciences 22(4):173-179,
1999.
[12] Pandey, S.C.; Carr, L.G.; Heilig, M.; et al. Neuropeptide Y and alcoholism: Genetic,
molecular, and pharmacological evidence. Alcoholism: Clinical and Experimental Research
27:149-154, 2003.
[13] Liang, T.; Spence, J.; Liu, L.; et al. α-Synuclein maps to a quantitative trait locus for alcohol
preference and is differentially expressed in alcohol-preferring and -nonpreferring rats.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. 100(8): 4690-4695, 2003.
[14] Schuckit, M.A.; Mazzanti, C.; Smith, T.L.; et al. Selective genotyping for the role of
5-HT2A, 5-HT2C, and GABAα6, receptors and the serotonin transporter in the level of response
to alcohol: A pilot study. Biological Psychiatry 45: 647-651, 1999. [15] Herman, A.I.; Philbeck,
J.W.; Vasilopoulos, N.L.; and Depetrillo, P.B. Serotonin transporter promoter polymorphism and
differences in alcohol consumption behaviour in a college student population. Alcohol and
Alcoholism 38: 446-449, 2003.
[16] Zubieta, J.-K.; Heitzeg, M.M.; Smith, Y.R.; et al. COMT val158met genotype affects
µ-opioid neurotransmitter responses to a pain stressor. Science 299:1240-1243, 2003.
[17] Enoch, M.A.; Xu, K.; Ferro, E.; et al. Genetic origins of anxiety in women: A role for a
functional catechol-O-methyltransferase polymorphism. Psychiatric Genetics 13(1):33-41, 2003.
[18] Oslin, D.W.; Berrettini, W.; Kranzler, H.R.; et al. A functional polymorphism of the µ-opioid
receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients.
Neuropsychopharmacology 28:1546-1552, 2003.
[19] Edenberg, H.J. The collaborative study on the genetics of alcoholism: An update. Alcohol
Research & Health 26(3):214-217, 2002.
[20] Begleiter, H.; Porjesz, B.; Reich, T.; et al. Quantitative trait loci analysis of human
event-related brain potentials: P3 voltage. Electroencephalography and Clinical
Neurophysiology 103(3):244-250, 1998.
5/6
Genetyka uzależnienia od alkoholu
[21] Porjesz, B.; Almasy, L.; Edenberg, H.J.; et al. Linkage disequilibrium between the beta
frequency of the human EEG and a GABAA receptor gene locus. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the U.S.A. 99:3729-3733, 2002.
6/6