GKS w nieżytach nosa.indd

T E R A P I A
GKS w nieżytach nosa
Glicocorticosteroids in Rhinitis
S U M M A R Y
The classification of rhinitis arises from different pathomechanizm of mucosal inflammation. Glicocortycosteroids
therapy is indicated only in some of them. The main indication is eosinofilic infiltration of submucosal layer present
in: intermittent and persistent allergic inflammation, eosinofilic nonallergic rhinitis and nasal polyps. The paper
focuses on classification and treatment of rhinitis using intranasal glicocorticosteroids
...............................
Nieżyty nosa mają różnorodne podłoże i patomechanizm. Tylko u niektórych z pośród licznych
wymienionych w doniesieniu uzasadnione jest zastosowaniu donosowych glikokortykosteroidów. Należą do nich zapalenia z obecnością nacieków komórek eozynofilowych w podścielisku
nabłonka nosa: alergiczne okresowe i przewlekłe, niealergiczne eozynofilowe, polipy nosowe.
Praca przedstawia zasady klasyfikacji i postępowania leczniczego koncentrując się na zastosowaniu miejscowej donosowej glikokortykosteroidoterapii.
N
ieżyty nosa, definiowane są jako stany zapalne
błony śluzowej o określonej symptomatologii,
obejmującej świąd nosa, napady kichania, katar
rozpoznawany jako surowiczy lub śluzowy wyciek z nosa
oraz uczucie blokady przewodów nosowych ustępujące pod
wpływem anemizacji i nasilające się w wyniku zaostrzenia
stanów zapalnych nabłonka nosa. Sam termin „nieżyt” jest
definiowany w słowniku języka polskiego jako zapalenie
błony śluzowej. Może on dotyczyć przewodu pokarmowego,
wówczas mówimy o nieżycie żołądka i jelit, oskrzeli – a więc
stan zapalny błony śluzowej oskrzeli, oraz nosa – termin
odpowiadający łacińskiej nazwie rhinitis, mającej identyczną
pisownię w języku angielskim, choć zupełnie inną wymowę,
odpowiadający przedstawionej powyżej charakterystyce klinicznej.
Nieżyty nosa są klasyfikowane na podstawie etiopatogenezy i dzieli się je na alergiczne i niealergiczne. Zgodnie
z owym opisem zasadniczym elementem jest proces zapalny. Ma on krytyczne znaczenie w diagnostyce i terapii.
Odróżnienie rhinitis od stanów niezapalnych ma odzwierciedlenie również w nomenklaturze, gdyż niezapalne stany
utrudniające oddychanie przez nos, prowadzące do jednego
lub więcej z wymienionych. objawów klinicznych, uznawane
są za rynopatie. Terapeutyczny wykładnik tych różnic jest
oczywisty, gdyż w przypadku stanów zapalnych nabłonka
nosa podstawową, najbardziej skuteczną metodą jest postępowanie przeciwzapalne. Natomiast leczenie przyczynowe
rynopatii związane jest ze stosowaniem preparatów objawowych lub leczeniem zabiegowym, stosownie do objawów
i patomechanizmu prowadzącego do ich powstawania.
Patomechanizm zapalnych stanów jest różny w przypadku infekcyjnych i alergicznych oraz eozynofilowych niealergicznych nieżytów nosa. Nie jest przedmiotem niniejszego
doniesienia.
Dr hab. n. med.
prof. nadzw.
Bolesław Samoliński
Kierownik Zakładu
Profilaktyki Zagrożeń
Środowiskowych AM
w Warszawie
Zasadniczymi schorzeniami, które są istotne z punktu
widzenia zastosowania glikokortykosteroidów, są nieżyty alergiczne i niealergiczne eozynofilowe. Punkt uchwytu
w obu tych dużych grupach procesów zapalnych nabłonka
nosa jest w wielu momentach ten sam. Wyodrębnienie ich
spośród 47 punktowej klasyfikacji stanów odpowiedzialnych
za objawy chorobowe nosa i zatok przynosowych ma głębokie uzasadnienie.
Podstawy patogenetyczne klasyfikacji
nieżytów nosa
Patomechanizm alergicznego nieżytu nosa wskazuje
na jego bliskie związki z niealergicznym eozynofilowym nieżytem nosa (ryc. 1). W alergicznych nieżytach nosa zasadniczą rolę odgrywa nadprodukcja przeciwciał IgE i ich połączenie z mastocytem. Stymulacja tej reakcji jest pochodną
prezentacji antygenu przez układ APC. Już na tym etapie
następuje zróżnicowanie odpowiedzi na zależną od Th2 lim-
1
TABELA
Słowa kluczowe: nieżyt
nosa, patomechanizm,
klasyfikacja , leczenie, gliko
kortykosteroidoterapia
Key words: rhinitis,
pathomechanizm,
classification, treatment,
glicocortycosteroidotherapy
Wpływ poszczególnych grup leków na objawy alergicznego nieżytu nosa
u dorosłych [12].
2/2006 ALERGIA
45
T E R A P I A
focytów, prowadzącą do alergicznego lub niealergicznego
eozynofilowego nieżytu nosa. Reakcja zależną od limfocytów
Th1 występuje w przypadku zapaleń infekcyjnych.
Konsekwencją uruchomienia odpowiedzi IgE zależnej,
a więc klasycznej atopowej reakcji, jest uwolnienie z komórek mastocytarnych mediatorów, wśród których najważniejszą rolę odgrywa histamina. Łącząc się z receptorem H1
1
Patomechanizm nieżytów nosa
2
Zależności między nieżytami nosa prowadzące
do zespoły rhinosinusitis
RYCINA
RYCINA
przewodów nosowych. Swoiste donosowe próby prowokacyjne pokazują, że czas jej trwania zwykle wynosi 30 minut.
LTC4 i LTD4 oraz pobudzenie receptorów muskarynowych
w układzie przywspółczulnym wzmagają również sekrecję
gruczołów błony śluzowej nosa objawiającą się jako surowiczy katar.
Oprócz mediatorów preformowanych i wydzielanych
podczas reakcji atopowej, dochodzi do syntezy i uwalniania
cytokin i chemokin (przez mastocyty, limfocyty Th2, bazofile
i komórki epitelialne), które odpowiadają za podtrzymanie
alergicznego procesu zapalnego i pojawienie się granulocytów kwasochłonnych. Zasadniczą rolę odgrywa IL-5 prowadząca do przyśpieszonego dojrzewania, migracji oraz
opóźnionej apoptozy komórek eozynofilowych. W procesie
tym uczestniczą inne istotne cytokiny, molekuły adhezyjne
czy chemokiny. Dzięki wzmożonej produkcji i sekrecji powyższych czynników eozynofile stają się najistotniejszymi składowymi przewlekającego się procesu zapalnego, prowadząc
do destrukcji komórek epitelialnych, błony podstawnej, oraz
zakończeń nerwowych. Dochodzi do spadku napięcia naczyń
krwionośnych, przesięku, zwiększenia zastoju w naczyniach
pojemnościowych, a więc obrzęku błony śluzowej nosa.
Proces, ten jest znacznie opóźniony w stosunku do opisanej
powyżej wczesnej reakcji atopowej. Eozynofilowe zapalenie
pojawia się około 2-3 godziny, z maksymalnym nasileniem
w 6-8. godzinie. Ponownie nasila się blokada przewodów
nosowych oraz nadreaktywność błony śluzowej i utrata
powonienia. Ten stan ma charakter chroniczny, utrzymujący
się nawet do 48 godzin po kontakcie z alergenem, a często
znacznie dłużej przez wiele tygodni. Zaliczany jest do nadwrażliwości typu późnego, tj. komórkowego.
Leczeniem z wyboru jest w tym przypadku miejscowa
lub ogólna glikortykosteroidoterapia, gdyż glikortykosteroidy
odpowiadają za supresję syntezy cytokin, hamują syntezę produktów przemiany fosfolipidów, zmniejszają ekspresję cząstek
adhezyjnych i produkcję RANTES. W następstwie dochodzi
do zmniejszenia nacieków eozynofilowych, co wyraźnie koreluje z ustępowaniem objawów klinicznych fazy późnej.
powoduje wystąpienie świądu, kichania, surowiczego kataru. Może pojawić się ostre zapalenie spojówek, pokrzywka,
czy alergiczny obrzęk Quinkego. Powyższe objawy pojawiają
się gwałtownie, w ciągu 1 do 3 minut po swoistej prowokacji
alergenowej. Można je dobrze kontrolować przez zastosowanie leków blokujących receptor H1. Równocześnie rozpoczyna się synteza następnych mediatorów reakcji alergicznej wydzielanych przez mastocyty: produktów przemiany
fosfolipidów błon komórkowych – PAF, HETE, HPETE, prostaglandyn PGD2, PGI2 i leukotrienów LTC4, LTD4, LTE4,
wraz z neuromediatorem substancją P. Odpowiadają one
za obrzęk błony śluzowej nosa, klinicznie obserwowany jako
występująca w 10-15 minucie od początku reakcji blokada
46
ALERGIA 2/2006
W klasyfikacji nieżytów nosa osobną pozycję zajmują
stany zapalne uwarunkowane reakcją IgE zależną (definiowane jako alergiczne atopowe), a osobną komórkowe (eozynofilowe). Te ostatnie choć występują jako późna faza reakcji alergicznej IgE zależnej, to rozróżnianie są również jako
grupa schorzeń niezależnych od IgE, określanych mianem
niealergicznych eozynofilowych zapaleń, zwanych z angielskiego w skrócie NARES.
Podejrzewa się nie tylko zależność patogenetyczną,
ale wręcz współwystępowanie alergicznych, a także niezależnych od IgE eozynofilowych nieżytów nosa. Mechanizm
powstawania objawów w alergicznych i eozynofilowych
stanach zapalnych śluzówki prowadzi do upośledzenia
fizjologicznych funkcji jam nosowych, a przede wszystkim:
transportu śluzowo-rzęskowego, zmniejszenia drożności
nosa, zdolności filtracyjnej, nawilżającej i homeostazy cieplnej. Szczególnie zaburzenia drenażu, będące pochodną
uszkodzenia transportu śluzówkowego oraz zatkania ujść
zatok przynosowych, sprzyjają zakażeniom zatok przynoso-
T E R A P I A
wych. Dodatkowo, zaburzenia odpowiedzi immunologicznej
sprzyjają tym powikłaniom. Często polipy nosa, powstające
na podłożu niealergicznych eozynofilowych postaci nieżytów
nosa, wzmacniają patomechanizm rozwoju zapalenia struktur
łączących się z jamami nosowymi. Tak dochodzi do powstania zespołu przewlekłego zapalenia nosa i zatok (rhinosinusitis chronica) łączącego w sobie znamiona alergii, zapalenia
eozynofilowego i nadkażenia bakteryjnego (ryc. 2).
Biorąc powyższe czynniki pod uwagę, należy, z patomechanicznego punktu widzenia rozwoju nieżytów nosa,
rozróżnić następujące zespoły chorobowe:
• alergiczne mediowane przez IgE, okresowe lub
przewlekłe nieżyty nosa, zwane także atopowymi,
• IgE-niezależne, eozynofilowe nieżyty nosa,
• infekcyjne, zależne od aktywności limfocytów Th1,
nieżyty nosa
Spośród niealergicznych rozróżnia się trzy podstawowe
postacie tych schorzeń:
• ENR - Eozynophilic Nonallergic Rhinitis, czyli niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa
• NARES - Nonallergic Rhinitis with Eosinphilia
Syndrome, niealergiczny nieżyt nosa z eozynofilią
• i zespół nietolerancji na niesterydowe leki przeciwzapalne, zwany także triadą aspirynową.
Najłagodniejszą postacią jest niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa, gdyż objawy kliniczne występują tylko u 30%
chorych i schorzenie rozpoznaje się głównie w oparciu
o stwierdzenie słabo lub umiarkowanie nasilonej eozynofilii
w nabłonku nosa. W NARES-syndrome dominują objawy kliniczne, a występowanie eozynofilii nosowej jedynie potwierdza rozpoznanie. Nieżyty eozynofilowe nosa mogą współwystępować z polipami nosowymi, z astmą oskrzelową lub
jednym i drugim. Są to najprawdopodobniej kolejne formy
ewolucyjne tego samego schorzenia. Osobną grupę stanowi
zespół nietolerancji niesterydowych leków przeciwzapalnych,
jednostka chorobowa o cięższym przebiegu, w rozwoju której podstawową rolę odgrywa zaburzenie przemiany kwasu
arachidonowego.
jak również obniżenie aktywności receptorów TNF-R i NK-1
[1]. Z punktu widzenia skuteczności klinicznej mają wpływ
na każdą fazę odpowiedzi immunologicznej. Zmniejszają
3
Zasady leczenia sezonowego ANN [2]
4
Zasady leczenia całorocznego ANN u dorosłych
5
Zasady leczenia całorocznego ANN u dorosłych
oprnego na typową terpię.
RYCINA
RYCINA
Grupy leków stosowanych w nieżytach nosa
Leczenie alergicznych nieżytów nosa oparte jest często o terapię wielolekową. Zastosowanie mają następujące
grupy preparatów:
1.
Leki przeciwhistaminowe doustne
2.
Leki przeciwhistaminowe miejscowe
3.
Glikokortykosteroidy miejscowe
4.
Glikokortykosteroidy ogólne
5.
Bromek ipratropium
6.
Kromony
7.
Sympatykomimetyki
8.
Leki przeciwleukotrienowe
Omówienie poszczególnych grup przekracza możliwości niniejszego opracowania. Warto jednak zwrócić uwagę
na wpływ poszczególnych preparatów na objawy i kontrolowanie procesu zapalnego ANN.
Kortykosteroidy są grupą leków o wszechstronnym
działaniu przeciwzapalnym. Powodują supresję większości
zjawisk immunologicznych. Odpowiadają za spadek poziomu IL-1, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, GM-CSF, NGF
RYCINA
2/2006 ALERGIA
47
T E R A P I A
6
RYCINA
Zasady leczenia
całorocznego ANN u dzieci
objawy, za które odpowiedzialne są mediatory preformowane i syntetyzowane. Jednak ich zasadnicze miejsce w terapii
wynika z wpływu na późną fazę odpowiedzi, a więc napływ
i aktywność komórki eozynofilowej. To pozytywne, hamujące granulocyty kwasochłonne, działanie glikortykosteroidów
zaznacza się również w innych, niealergicznych schorzeniach błony śluzowej nosa, jak np. w zespole nietolerancji
niesteroidowych leków przeciwzapalnych [2]. W odczynach
alergicznych, szczególnie w fazie drugiej, w której dominuje
odpowiedź ze strony komórki eozynofilowej, są one lekami
z wyboru. Podobnie w niealergicznych eozynofilowych nieżytach nosa, gdyż silnie hamują syntezę czynników chemotaktycznych: IL-5, PAF, LTB4 itd. Zmniejszają stężenie produktów
przemiany kwasu arachidonowego, ilość komórek tucznych
[3,4], nadreaktywność i przepuszczalność naczyń krwionośnych [5,6]. Z punktu widzenia klinicznego mają wpływ
7
RYCINA
48
Zbiorcze zestawienie zastosowania poszczególnych
metod i grup leków w ANN
ALERGIA 2/2006
na większość objawów, szczególnie w walce z obrzękiem
błony śluzowej (tab. 1). Nie są tak efektywne jak preparaty
α-mimetyczne, ale pozbawione są niekorzystnego zjawiska
jakie obserwuje się po dłużnym okresie podawania donosowego α-mimetyków, tj. Rhinitis medicamentosa. Efekt przeciw obrzękowy występuje późno, najwcześniej po dwóch
godzinach, a niejednokrotnie dopiero po kilku dniach stosowania. Jednak leki te można podawać bezpiecznie przez
kilka a nawet kilkanaście miesięcy. GKS łącząc się z receptorem glikokortykosteroidowym (GR) obecnym w cytoplaźmie wpływają na transkrypcję genów poprzez AP-1 (activator protein – 1) i NF-κB (nuclear factor kappa B) działając
przeciwzapalne. Z kolei połączenie GR z DNA odpowiada
za powstanie GRE (glucocorticoid response element), kompleks odpowiedzialny za kontrolę glukoneogenezy, ciśnienia
tętniczego i ciśnienia śródgałkowego. Stąd nasilenie ekspresji niektórych genów związanych z GRE może odpowiadać
za wystąpienie objawów niepożądanych.
Bezpośredni wpływ glikokortykosteroidów można wyjaśnić obecnością lub brakiem fragmentu GRE w regionach promotorowych genów cytokin. Wpływają pośrednio na naczynia
krwionośne, redukując wydzielanie albumin - istotnego elementu tkanki polipowatej. Dipropionian flutikazonu zmniejsza
indukcję ekspresji genu komórek macierzystych e 787` 1080
w komórkach CD3 i MBP+ wykazujących ekspresję mRNA
dla GM-CSF. GKS działają na każdym etapie odpowiedzi
immunologicznej zależnej od limfocytów Th2.
Endogenne GKS wykazują dobowe wahania stężenia
w surowicy krwi. Szczyt stężenia występuje około godz.
9.00, następnie ich obecność nieznacznie obniża się i podnosi się, ale do wartości niższych niż w godzinach rannych,
około 18.00 po południu. Najniższe stężenie występuje
2
TABELA
Podział nieżytów nosa wg Europejskiej Akademii
Alergologii i Immunologii Klinicznej [10,11] oraz WAO
1. „Okresowy” oznacza, że objawy występują:
- przez mniej niż 4 dni w tygodniu
- lub krócej niż 4 tygodnie
2. „Przewlekły” oznacza, że objawy występują:
- przez więcej niż 4 dni w tygodniu
- i ponad 4 tygodnie
3. „Łagodny” oznacza, że nie jest spełnione
żadne
z poniższych kryteriów:
- zaburzenia snu
- utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i/lub uprawiania sportu
- trudności w pracy lub nauce
- uciążliwe objawy
4. „Umiarkowany lub ciężki” oznacza, że jest
spełnione przynajmniej jedno z poniższych
kryteriów:
- zaburzenia snu
- utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i/lub uprawiania sportu
- trudności w pracy lub nauce
- uciążliwe objawy
T E R A P I A
w nocy. Te fizjologiczne zmiany wyznaczają schemat podawania GSK ogólnoustrojowych. Ma to szczególne znaczenie
w pętli hormonalnej zależności osi przysadkowo-nadnerczowej, gdyż może odpowiadać za zaburzenia hormonalne
i związane z tym objawy niepożądane. Obecnie odchodzi się
od stosowania GKS ogólnoustrojowo działających, na rzecz
znacznie bezpieczniejszych GKS o charakterze miejscowym.
Zasadnicza różnica między ogólnoustrojowym i miejscowym
działaniem GKS jest uzależniona od ich stopnia inaktywacji
w mechanizmie pierwszego przejścia przez wątrobę. Przy
standardowych dawkach propionian flutikazonu pozostaje
w krwiobiegu w stężeniu bezpiecznym dla pojawienia się
objawów ogólnoustrojowych.
Krzywa zależności odpowiedzi od dawki dla glikokortykosteroidów donosowych jest płaska, dlatego wskazane
jest stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Tylko 2%
donosowo podawanego sterydu stwierdza się w oskrzelach.
Obserwuje się również korzystny wpływ GKS donosowych
na przebieg astmy oskrzelowej.
Działania niepożądane mają głównie miejscowy charakter, i polegają na uczuciu suchości, strupieniu, czy plamieniu
krwią z jam nosowych. Miejscowe GKS nie powodują zaniku
błony śluzowej, co wynika z braku typowej, np. dla skóry,
tkanki łącznej.
Inne ogólnoustrojowe działania niepożądane miejscowych GKS praktycznie nie występują, jeżeli podawane są
zgodnie z zaleceniem producenta.
Nie ma udokumentowanych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania miejscowych GKS donosowych
w ciąży. Jednak obserwacje w astmie nie wskazywały na ich
teratogenne działanie.
Ich bardzo liczne, niekorzystne działania niepożądane
zostały znacznie zredukowane, po zastąpieniu preparatów
stosowanych doustnie lub parenteralnie, lekami miejscowo
działającymi. Wykazano brak obecności kortykosteroidów
i ich metabolitów w moczu i surowicy krwi przy miejscowym podawaniu [7]. Należą do nich dwupropionian beklometazonu, budezonid, flunizolid i propionian flutikazonu.
Wykorzystując przeciwzapalne działanie glikortykosteroidów
i przeciwbakteryjne antybiotyków skraca się czas leczenia
również w przewlekłym zapaleniu zatok [8,9].
Glikokortykosteroidy nie są preparatami do natychmiastowego stosowania. Doskonale kontrolują wszystkie objawy
reakcji uczuleniowej, w tym obrzęk błony śluzowej. Jednak
skuteczność kliniczną obserwuje się z kilkugodzinnym,
a czasami nawet kilkudniowym opóźnieniem. Zalecane są
do terapii przewlekłej, szczególnie przydatne w całorocznych ANN. W szczególnie ciężko przebiegających chorobach alergicznych, nie reagujących na zalecane w konsensusach leki p-histaminowe i miejscowe glikokortykosteroidy
można choremu włączyć glikokortykosteroidy ogólne, jednak
na krótki okres.
Glikortykosteroidoterapia jest metodą leczniczą, od
której nie da się uciec. Skuteczność glikortykosteroidów
w leczeniu chorób alergicznych nosa wykazano w wielu pracach [10,11,12].
Konsensus rynologiczny grupy ekspertów Światowego
Towarzystwa Rynologicznego operacowany w Kopenhadze
w czerwcu 1994 roku i opublikowany w Allergy nr 19 [12]
zaleca włączenie glikortykosteroidoterapii donosowej we
wszystkich umiarkowanych i ciężkich sezonowych nieżytach nosa, zawsze przy przedłużonej ekspozycji na alergen
w całorocznych nieżytach nosa oraz u dzieci w braku skuteczności leczenia kromonami i doustnymi blokerami receptorów H1, co przedstawia tabela VI. Podobne stanowisko
reprezentuje EAACI oraz WAO [10,11]. Uproszczony schemat terapii alergicznych nieżytów nosa przedstawiony jest
na ryc. 3, 4, 5, 6, 7. Zaprezentowane w nich miejsce glikortykosteroidów wynika ze spodziewanych ich efektów działania.
Tak więc leki glikortykosteroidowe są w wielu przypadkach
chorób alergicznych lekami uzupełniającymi, a czasami
nawet preparatami z wyboru.
W ostrej formie zapalenia alergicznego wskazane jest
zastosowanie farmakoterapii lekami przeciwhistaminowymi,
glikokortykosteroidami i α-mimetykami lub sympatykomimetykami (ryc. 7).
Dzieci. Naczelną zasadą jest terapia bezpieczna, a więc
oparta na kromonach (ryc. 4). Przy braku ich skuteczności zaleca się preparaty antyhistaminowe. W niektórych
postaciach stosowanie ich może być bardzo długotrwałe.
Glikokortykosteroidy miejscowe mogą zostać podane przy
braku skuteczności powyższego postępowania. Należy
dążyć do jak najkrótszego podawania glikokortykosteroidów,
z uwagi na ich potencjalnie negatywny wpływ na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową oraz tempo wzrostu
chorych. Swoista immunoterapia jest szczególnie zalecana
u dzieci ze względu na dobre efekty.
Wniosek:
GKS miejscowe sa lekami z wyboru we wszystkich
eozynofilowych zapaleniach błony śluzowej nosa.

Piśmiennictwo
1. Cox G., Ohtoshi T., Vancheri C., “Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids”, American Journal
of Respiratory Cell and Molecular Biology, 1991, 4:525-531. 2. Settipane G.A., “Rhinitis”, rozdz. XXIII: “Nasal polyps”, The New England and Regional Allergy
Procedings, Providence, Rhode Island, 1984: 133-140. 3. Gomez E., Clagne J.E.,Gatland D., Davies R., “Effect of topical corticosteroids on seasonally induced
rhinitis increases in nasal mast cells”, British Medical Journal, 1988, 296: 1571-3. 4. Pipkorn U., “Effect of topical glucocorticoid treatment on nasal mucosal mast
cells in allergic rhinitis”, Allergy, 1983, 38: 125-129. 5. Pipkorn U., Proud D., Lichtenstein L.M., Kagey S.A., Norman P.S., Naclerio R.M., “Inhibition of mediator release in allergic rhinitis by pretreatment with topical 6. Svensson C., Anderson M., Persson C.G.A., Venge P., Alkner U., Pipkorn U., ”Albumin, bradykinins and eosinophil cationic protein on the nasal mucosa surface in patients with hay fever during natural allergen exposure”, Journal of Allergy and Clinical Immunology,
1990, 85: 828-833. 7. Kwaselow A. et al, “A comparison of intranasal and oral flunisolide in the therapy of allergic rhinitis”, Allergy 1985, 40: 363-367 8. .Meltzer
E.O., Orgel A., Backhaus J.W., Busse W.W., Druce H.M., Metzger W.J., Mitchell D.Q., Selner J.C., Shapiro G.G., Bavel J.H., Basch Ch., “Inrtanasal flunisolide as
an adjunct to oral antibiotic therapy for sinusitis”, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 1993, 92:812-823. 9. Kennedy D.W., ., “Quantification for Staging
Sinusitis”, International Conference on Sinus Disease: Terminology, Staging, and Therapy”,Princeton, 24-25 VII 1993, opublikowane w suppl. Annals of Otology,
Rhninology and Otolgy, 1995, str.22-30. 10. Bousquet J, van Cauwenberge , Khaltaev N i wsp. Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA workshop report.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2001; 108; 5. 11. van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G i wsp. Consensus statement on the treatment
of allergic rhinitis. EAACI Position paper. Allergy 2000; 55: 116-34. 12. International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. International
Rhinitis Management Working Group. Allergy 1994; 49 (19 suppl): 1-34.
2/2006 ALERGIA
49