wytyczne postępowania w malarii

Komentarze

Transkrypt

wytyczne postępowania w malarii
1
Główny Inspektorat Sanitarny, Warszawa
MALARIA. PROFILAKTYKA, KLINIKA,
ZWALCZANIE
Opracowanie rekomendowane przez Głównego Inspektora
Sanitarnego (Warszawa, czerwiec 2004)
( pod redakcją Józefa P. Knapa i Przemysława Myjaka )
Autorzy:
Dr biol. Beata Kubica-Biernat
Prof. Tadeusz H. Dzbeński,
Dr med. Elżbieta Kacprzak,
Dr med. Piotr Kajfasz
Kmdr doc. dr med. Brunon Kierznikowicz,
Prof. Józef P. Knap,
Prof. Przemysław Myjak,
Dr med. Wacław L. Nahorski,
Doc dr hab. med. Małgorzata Paul
Prof. Zbigniew S. Pawłowski,
Prof. Jerzy Stefaniak
Warszawa 2008
2
Współtwórcy polskiej parazytologii lekarskiej
Profesorowi zwyczajnemu dr hab. nauk medycznych
Ekspertowi Światowej Organizacji Zdrowia
Zbigniewowi S. Pawłowskiemu
W 80-lecie urodzin
i w 45-lecie Kliniki Poznańskiej
3
SPIS
Od redaktorów – 2008
Przedmowa do wydania 2004
Skład zespołu ekspertów (2003 r.)
TREŚCI
I. MALARIA W ŚWIECIE, EUROPIE I POLSCE
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Afryka
Azja
Ameryki
Europa
Malaria przywlekana (importowana)
Epidemia i endemia malarii
Definicja malarii, jej klasyfikacja. Przypadki malarii podejrzane,
prawdopodobne i potwierdzone
Odporność populacji
Globalne aspekty zwalczania malarii
o Piśmiennictwo
II. HISTORIA POZNANIA MALARII NA ŚWIECIE
• Piśmiennictwo
III. MALARIA W POLSCE
• Historia malarii w Polsce
• Obecna sytuacja malarii w kraju
o Pismiennictwo
• Malaria u polskich żołnierzy i funkcjonariuszy pełniących służbę w
Misjach Pokojowych
o Piśmiennictwo
IV. ETIOLOGIA MALARII
o Piśmiennictwo
V. DEFINICJA MALARII, JEJ KLASYFIKACJA I ODPORNOSĆ POPULACJI
o Piśmiennictwo
VI. WEKTORY MALARII
o Pismiennictwo
VII.
•
•
•
•
•
•
•
•
PATOGENEZA I KLINIKA MALARII
Ogólne - i najważniejsze – uwagi diagnostyczne
Ostry napad malarii
Ciężka malaria (Severe malaria)
Aspekty patogenetyczne malarii o ciężkim przebiegu
Obraz kliniczny
Algorytm postępowania w przypadkach podejrzenia malarii
Najczęstsze błędy w diagnostyce malarii
Najczęstsze błędy postepowania w malarii
4
•
•
VIII.
Diagnostyka różnicowa malarii
o Piśmiennictwo
Patomorfologia malarii
Piśmiennictwo
PODSTAWY LABORATORYJNEGO ROZPOZNAWANIA MALARII
o Pismiennictwo
IX. ZASADY ZAPOBIEGANIA I LECZENIA MALARII
•
•
•
•
•
•
•
•
X.
Uwagi ogólne
Profilaktyka szczepionkowa
o Piśmiennictwo
Profilaktyka indywidualna i w skali środowiska
Leki przeciwmalaryczne – podział i mechanizm działania
o Pismiennictwo
Lekooporność malarii
o Piśmiennictwo
Chemioprofilaktyka
Leczenie malarii
Charakterystyka poszczególnych preparatów
o Pismiennictwo
ZAGADNIENIA LEGISLACYJNE I ORGANIZACYJNE
•
•
•
Obowiązek zgłaszania przypadków malarii
Wymogi odnośnie organizatorów wyjazdów w rejony endemii malarii
Malaria jako choroba zawodowa
o Piśmiennictwo
XI. ZAŁĄCZNIKI:
1) Definicja malarii (B50-B54) wg. Standardów nadzoru
epidemiologicznego rekomendowanych przez WHO
(WHO/CDS/CSR/ISR/99.2).
2) Wykaz referencyjnych ośrodków klinicznych w zakresie
medycyny tropikalnej
3) Wykaz Poradni Chorób Tropikalnych
1) Wykaz
Wojewódzkich
Stacji
SanitarnoEpidemiologicznych, Wojskowych Ośrodków Medycyny
Prewencyjnej i niektórych innych instytucji
XII.
•
WYKAZ ILUSTRACJI I TABEL
RYCINY:
Ryc. 1.
Rejony wystepowania malaria. Strefy „A,B,C”
WHO,2003).
(wg.
5
Ryc.2 i Ryc.3. Rozszerzanie się stref wielolekooporności (w tym:
meflochinooporności) – „C 1” - w Azji Południowo-Wschodniej (wg.
……..)
Ryc.4. Profesor Tytus Chałubiński (wg. ….)
Ryc.5. Dzieło Chałubińskiego „Zimnica” (1875 r.). Karta tytułowa.
Ryc. 6 – Ryc. 12.: Doc. Mikołaj Janicki, Doc. Zofia Dymowska, Prof.
Czesław Gerwel, Prof. Józef Wacław Grott, Prof. Włodzimierz
Ławkowicz, Prof. Izabela Krzemińska-Ławkowicz, Prof. Jadwiga
Lachmajerowa.
Ryc. 13. Cykl rozwojowy zarodźców (wg. ….)
Ryc. 14. Ważniejsze wektory malarii na świecie (wg. Kiszewskiego i
wsp. 2004. zmienione)
Ryc. 15. Ważniejsze różnice między podrodzinami Anophelinae i
Culicinae (wg. ….)
Ryc. 16. Patogeneza ciężkiej, powikłanej i mózgowej malarii (wg.
Krogstadta, 2000 i WHO,2000, zmienione).
Ryc. 17. Algorytm postępowania w przypadkach podejrzenia malarii
(wg. E. Kacprzak, zmienione).
Ryc. 18-24. Klinika malarii (zmiany patologiczne, CT mózgu, etc.).
Ryc. 25. Sporządzanie rozmazów krwi (wg. Dzbeński i Bitkowska,1986)
Ryc. 25. Przydatność serodiagnostyki malarii (…) ( wg. Myjaka i wsp.,
1993).
Ryc. 26-33. Mikrofotografie barwne zarodźców we krwi obwodowej
(wg. Myjaka, 2008), oraz Babesia microti. Przykłady:
Ryc. 34. Trójwymiarowe przedstawienie miejsca wiązania (Winding
site) reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) (wg. Peterson i wsp., 1990).
Ryc.35 Graficzny wydruk lekooporności izolatów Plasmodium
falciparum uzyskanych od polskich chorych (Myjak, 2007).
Ryc. 36. Wzory strukturalne 4-aminochinolin.
Ryc. 37. Produkty metabolizacji chlorochiny (wg. Feldheima, 1979).
Ryc. 38. Wzory strukturalne 8-aminochinolin.
Ryc.39. Wzory strukturalne pochodnych artemizyny (wg. „Roche”, )
[ może ktoś coś doda ? ………….]
• TABELE
•
Tabela 1. Kraje i tereny malaryczne (stan na 2008 r.).
Tabela 2. Malaria w Europie i w Polsce. Liczba rejestrowanych przypadków
i zgonów ( % ) w latach 1991-2007.
Tabela 3.
Przykładowa liczba przypadków malarii rejestrowanych w
Europie w roku 2002.
Tabela 4. Zimnica w latach 1922-1931 w Wojsku Polskim w latach 19221931 w Wojsku Polskim, według Okręgów Korpusów – zachorowania (
Rouppert. 1933).
Tabela 5. Malaria w Polsce w latach 1919-1938.
Tabela 6. Malaria w Polsce według województw w latach 1925-1938 (Z.
Dymowska, 1964).
Tabela 7. Malaria w Polsce w latach 1946-1960, według województw.
6
Tabela 8. Malaria importowana do Polski w latach 1961-1979.
Tabela 9. Malaria importowana do Polski w latach 1980-1995.
Tabela 10. Malaria w Polsce 1996-2008.
Tabela 11. Hospitalizacje przypadków malarii w Polsce w latach 1996-2007
(3 ośrodki)
Tabela 12. Przypadki malarii obserwowane w Klinice Chorób Tropikalnych i
Pasożytniczych AM w Poznaniu.
Tabela 13. Ważniejsze wektory malarii (wg. Kiszewski i wsp., 2004).
Tabela 14. Objawy kliniczne ciężkiej malarii (wg. WHO, 2005).
Tabela 15. Diagnostyka różnicowa w ostrym okresie malarii, na podstawie
badania rozmazu krwi obwodowej (wg. Krogstadt, 2000; zmienione).
Tabela 16. Ostra niewydolność nerek w malarii. Elementy patogenezy (wg.
Oken,1978; Ehrich,1979; zmienione).
Tabela 17... Rodzaje patologii nerek w przebiegu malarii u ludzi (wg.
Echricha, 1979; zmienione).
Tabela 18.
Porównanie wyników testu OptiMAL z badaniami
mikroskopowymi i molekularnymi w kierunku Plasmodium spp.
Tabela 19. Ogólna charakterystyka poszczególnych gatunków Plasmodium
spp. widoczna na cienkim rozmazie krwi barwionym metodą Giemsy.
Tabela 20. Pojawienie sie lekooporności Plasmodium falciparum po
wprowadzeniu danego leku przeciwmalarycznego.
Tabela 21. Mutacje wykryte w fragmentach genów …. (wg. Myjaka).
Tabela 22. Dzienne dawkowanie profilaktyczne Malarone w zależności od
masy ciała.
Tabela 23. Dawkowanie terepautyczne Malarone w zależności od masy
ciała.
Tabela 24. Profilaktyka przeciwmalaryczna.
Tabela 25. Wykaz leków powodujących objawy uboczne u ludzi z
niedoborami G-6-PD.
Tabela 26. Leczenie malaria (przypadki niepowikłane).
[ P.T. Współautorzy … może coś dodamy ?].
7
OD AUTORÓW – 2008 r.
If we take as our standard of importance the greatest harm
to the greatest number, then there is no question that
malaria is the most important of all infectious diseases.
Sir Macfarlane Burnet
“The History of Infectious Disease”
Zamieszczone powyżej, jako motto, słowa wielkiego immunologa, wydają się
być zarazem uzasadnieniem napisania i wydania tej książki. Malaria –
najpowszechniejsza choroba na świecie, odpowiedzialna rocznie za co najmniej 1
milion zgonów i skutecznie odpierająca globalne programy jej zwalczania – nie jest i
nie może być chorobą nieznaną w Polsce, mimo zlikwidowania jej rodzimej postaci
do roku 1963. Jest ona najczęstszą chorobą przywlekaną do kraju z innych stref
klimatycznych i najczęstszą wśród nich przyczyną zgonów. Zgonów – dodajmy – w
większości niepotrzebnych, których można by uniknąć:
- stosując właściwą chemioprofialtykę na terenach malarycznych,
- właściwie i wcześnie diagnozując chorych na malarię i podając im jak najszyb
ciej właściwe leczenie. Ten aspekt – co trzeba podkreślić już na wstępie – jest w
Polsce szczególnie bolesny i nie może być przemilczany – śmiertelność z powodu
malarii (głównie wywołanej przez Plasmodium falciparum ) jest 7 do 16 razy wyższa
niż w innych krajach europejskich ( ! ), a spowodowana brakiem przyswojenia
przez ogół lekarzy zasady:
„KAŻDY objaw u chorego po powrocie z tropiku może mieć za przyczynę
malarię – jej wczesne rozpoznanie i niezwłoczne leczenie decyduje o życiu
chorego.” To pozornie proste skojarzenie nie zostało jak dotąd w Polsce
wpojone ani w kształceniu przeddyplomowym, ani podyplomowym lekarzy.
Przyswojenie zaś tej zasady jest tym ważniejsze, że choroba ta może odznaczać się
wielką różnorodnością objawów.Dlatego pragnieniem autorów tej książki jest, aby
trafiła do jak najszerszego kręgu lekarzy i służyła pomocą zarówno w kształceniu
przeddyplomowym studentów, jak i podyplomowym lekarzy. Kolejnym adresatem
powinni być decydenci wysyłający do strefy tropiku zorganizowane grupy ludzkie, jak
marynarze czy robotnicy. Praca ma ponadto stanowić podstawowa pomoc w
działaniach organizacyjnych i profilaktycznych odnośnie organizacji działań
przeciwmalarycznych u żołnierzy WP oraz funkcjonariuszy Policji i Straży Granicznej
wysyłanych na tereny endemii choroby w ramach Misji Pokojowych. Opracowanie
jest bowiem – co szczególnie zobowiązuje autorów – rekomendowane przez
Głównego Inspektora Sanitarnego, jako wytyczne w profilaktyce, zwalczaniu,
rozpoznawaniu i leczeniu zimnicy.
Przedstawiana Czytelnikom książka jest monografią choroby; zwięzłą, ale –
przynajmniej w naszym zamierzeniu – obejmującą wszystkie istotne problemy
związane z malarią, głównie pod kątem praktycznym, ale bez nadmiernego
upraszczania, czy wrecz pomijania, niektórych bardzo złożonych, mechanizmów
patogenezy, kliniki, terapii i epidemiologii. Pamiętaliśmy bowiem, że powstający
podręcznik jest dopiero drugim monograficznym opracowaniem malarii w
piśmiennictwie
polskim.
Bowiem
poza
trzema,
znakomitymi,
kilkudziesięciostronnicowymi rozdzialami o zimnicy w wielkich podręcznikach chorób
zakaźnych (Biegański-1899, Anigstein-1937, Bincer-1954), istnieje tylko jedna
książka poświęcone tej chorobie. Jest to wydane w roku 1875, zaskakujące do
8
dziś w swej precyzji myślenia lekarskiego dzieło: „Zimnica. Studyum ze
stanowiska praktycznego”, współtwórcy interny polskiej, wielkiego Tytusa
Chałubińskiego. Takie parantele zobowiązują. I zwiększają odpowiedzialność
redaktorów i współautorów. Praca nasza wywodzi się od niewielkiej książeczki:
„Klinika, diagnostyka i leczenie malarii”, wydanej w roku 2004, dzięki inicjatywie
Głównego Inspektora Sanitarnego, gen. bryg. dr n. med. Andrzeja Trybusza, który
podjął zamysł prof. dr hab. med. Zbigniewa S. Pawłowskiego by, w obliczu
narastającej liczby zgonów na importowaną malarię w Polsce, przedstawić
najwazniejsze problemy tej choroby w synoptycznym skrócie dla najszerszego kręgu
lekarzy, pracowników laboratoriów i Państwowej Inspekcji Sanitarnej. Niesłychane – i
zaskakujące dla autorów – powodzenie tej pracy, która wkrótce przestała być
dostępna, skłoniło nas do podjęcia się opracowania książki znacznie poszerzonej,
opatrzonej aparatem naukowym i kolorową dokumentacją ikonograficzną (wręcz
niezbędną przy nauce podstaw diagnostyki zimnicy).
Wszyscy spośród 11 współautorów mają osobiste doświadczenie w zwalczaniu,
rozpoznawaniu i leczeniu malarii w różnych rejonach świata. Niektórzy doświadczyli
osobiście całej grozy malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Każdy wniósł
swe doświadczenie nie tylko we fragmentach pisanych przez siebie, ale i w
spojrzeniu na rozdziały pisane przez współautorów. Dlatego – w poczuciu wspólnej
odpowiedzialności za treść książki – przyjęliśmy, nieczęsto dziś praktykowany
zwyczaj, - sygnowania tej pracy wszystkimi nazwiskami autorów. Decyzja ta
wymagała od redaktorów pewnego kompromisu pomiędzy zachowaniem w
maksymalnym stopniu języka i ujęcia zagadnienia przez Autorów dla których dany
aspekt malarii jest najbliższy, - a wymogami jednolitości książki. Czy nam się to
udało? – ocenią Czytelnicy.
Po spektakularnym załamaniu się w latach 80-tych globalnej akcji
likwidacji malarii, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przyjęła bardziej
realistyczny, wielokierunkowy i dostosowany do warunków krajów
endemicznych, program „Powstrzymać Malarię” (Roll Back Malaria), który
przynosił nową nadzieję zwłaszcza Afryce, kontynentowi najbardziej
dotkniętemu tą chorobą. Deklaracja z Abudja, podpisana w kwietniu 2000 roku
z inicjatywy państw afrykańskich, przyjęła za cel ujednolicenie i nasilenie walki
z malarią, a więc strategię walki z nią, na kontynencie afrykańskim. Ogólne
Zgromadzenie Zdrowia (General Health Assembly), będące najwyższym forum
zdrowia wszystkich państw członkowskich ONZ, ogłosiło następnie Rezolucję:
„2001-2010 Dekada Zwalczania Malarii w Krajach Rozwijających się, w
szczególności na kontynencie Afrykańskim” (2001-2010: Decade to Roll Back
Malaria In Developing Countries, particularly In Africa). Rząd
Rzeczypospolitej Polskiej
w pełni poparł skoordynowane działania
ogólnoświatowe zmierzające do zwalczenia malarii, w szczególności w Afryce.
Strona polska podkreśliła, „że choć malaria nie występuje na terytorium Polski
(jest jednak do niej stale zawlekana), pozostaje w dalszym ciągu ważnym
zagadnieniem zdrowia publicznego w świecie, który musi być rozwiązany w
skali globalnej.” Oznaczało to nie tylko pełną akceptację działań podjętych na
najwyższym forum międzynarodowym, ale także wsparcie konkretnych działań
dla zwalczenia zimnicy, na miarę możliwości Polski. Działania te, ograniczone
możliwościami finansowymi naszego państwa i niewystępowaniu rodzimej
9
zimnicy na naszym terytorium, mają jednak konkretny wymiar pomocy dla
krajów Afryki. Przede wszystkim jest to założenie w roku 1996 przez dr n. med.
Leszka W. Nahorskiego i ks. Andrzeja Fecko SVD, Polskiego szpitala
Misyjnego w Kifangondo w Angoli. Szpital ten, na mocy bilateralnych
porozumień pomiędzy Ministerstwami Spraw Zagranicznych Polski i Angoli,
kościelnymi władzami diecezjalnymi i zakonnymi, oraz Uniwersytetem im.
Agostino Neto w Luandzie i Akademią Medyczną w Gdańsku, jest oficjalną
polską placówką leczniczą w Angoli, jako jedyny traki ośrodek poza granicami
Polski. W ośrodku tym, będącym kużnią szkolenia rotujących się kadr z Polski,
realizowany jest program zwalczania malarii wśród dzieci i kobiet w ciązy,
częściwo finansowany przez Medical and Mobility Mission Association z
Australii. Unikalny materiał badawczy z Angoli opracowywany jest przez
Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej Miedzywydziałowego Instytutu
Medycyny Morskiej i Tropikalnej AM w Gdyni, we współpracy z CDC w
Atlancie oraz Instytutem Higieny i Medycyny Tropikalnej w Lizbonie w
zakresie badań nad mutacjami genowymi odpowiedzialnymi za lekooporność
zarodźców malarii, głównie w Afryce, co wykonuje się także u chorych z
zimnicą przywlekaną do kraju. Zdobyte doświadczenia znalazły miejsce na
kartach tej pracy. Z kolei ośrodek w Poznaniu poprzez ą działalność leczniczą,
naukową, wydawniczą i szkoleniową, oraz działalność Fundacji Humanitarnej
„Redemptoris Missio” Medicus Mundi Polonia, założonej przez profesora
Zbigniewa S. Pawłowskiego, w ramach której wielu polskich lekarzy i
studentów medycyny pracowało, m.inn. w Zambii, Indiach i Nowej Gwinei, zaś
18 stycznia 2008 r. otwarto ośrodek w Kiabakari (Tanzania). Uniwersytet
Medyczny w Poznaniu, a bezpośrednio Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i
Pasożytniczych, ma pod swoją opieką Centrum Zdrowia w Tanzanii - Pier
Giorgio Frassati Health Centre. Ośrodek został wybudowany dzięki
zaangażowaniu około pięciu tysięcy sympatyków Fundacji Pomocy
Humanitarnej „Redemptoris Missio” oraz wsparciu Ministerstwa Spraw
Zagranicznych RP. Jest to jeden z najnowocześniejszych i najlepiej
wyposażonych ośrodków zdrowia w regionie Mara w Tanzanii. Zlokalizowany
jest on z dala od innych placówek tego typu, co umożliwia dotarcie z pomocą do
najuboższych mieszkańców okolicznych wiosek. Ośrodek dysponuje sprzętem
medycznym, który w Tanzanii dostępny jest praktycznie wyłącznie w kilku
największych miastach tego kraju, m.in. analizatorem hematologicznym,
aparatem USG, analizatorem immunodiagnostycznym do wykrywania zakażeń
HIV. Jako efektów długofalowych projektu, Fundacja spodziewa się znacznie
ograniczyć umieralność niemowląt i umieralność okołoporodową kobiet,
zmniejszyć zapadalność na choroby możliwe do wyeliminowania dzięki
szczepieniom ochronnym, zwiększyć wykrywalność chorób oraz zwiększyć
możliwość ich leczenia dzięki dostępowi do profesjonalnego personelu i leków.
Ośrodek zdrowia dziś to obiekt o powierzchni 733,70 m2, wyposażony we
wszystkie niezbędne sprzęty diagnostyczne, niezależne źródła energii
10
elektrycznej i wody. Zdolny jest on przyjąć około 150 pacjentów dziennie, co
daje ponad 40 000 rocznie. W najbliższym czasie na bazie ośrodka zostanie
nawiązana współpraca z miejscową uczelnią medyczną.
W działania naszego kraju wpisuje się również wydanie tej książki, która
uzyskawszy akceptację Głównego Inspektora Sanitarnego, ma służyć pomocą
– liczymy, że skuteczną- w pogłębieniu znajomości malarii w kształceniu
pprzed- i podyplomowym, oraz w zaszczytnej służbie dla dobra
potrzebujących, polskich lekarzy i pielęgniarek, misjonarzy i misjonarek,
świeckich i zakonnych, oraz żołnierzy na misjach pokojowych.
Nie byłoby tej książki bez inicjatywy podjętej w roku 2003 przez profesora Zbigniewa S.
Pawłowskiego, zarazem współredaktora jej pierwszego wydania (2004) i współautora
obecnego, który zwrócił się z tą pionierska inicjatywą do ówczesnego Głównego Inspektora
Sanitarnego, gen. bryg. dr med. Andrzeja Trybusza. Zarazem, wobec drastycznej wrecz
sytuacji na polu właściwej, klinicznej diagnostyki malarii, minister Trybusz zwrócił się z apelem
do lekarzy wszystkich specjalności o zwrócenie uwagi na możliwość przywlekania do Polski tej
choroby i zgonów na nią. Apel swój opublikował na łamach Gazety Lekarskiej, oficjalnego
organu Głównej Izby Lekarskiej, którą otrzymuje każdy lekarz (A. Trybusz: Gazeta
Lekarska.2004,nr 12, 71). Spotkał się on z wręcz bardzo znacznym odzewem środowiska.
Zaowocował nie tylko postawieniem diagnozy malarii w kilku przypadkach, ale także np.
leiszmaniozy trzewnej (kala-azar) u chorego, gorączkującego wiele tygodni po powrocie z
Włoch. Konieczność publikacji, znacznie poszerzonej, w istocie nowej książki, stała się
możliwa dzięki poparciu obecnego Głównego Inspektora Sanitarnego, dr med. Andrzeja
Wojtyły. Za wielostronną pomoc na terenie Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), dziękujemy
Dyrektorowi Biura tej Organizacji w Polsce, pani dr n. med. Paulinie Miśkiewicz.
Naszym koleżankom i kolegom z Klinik: adiunktom Kliniki w Warszawie: dr n. med. Marii
Olszyńskiej i dr n. biol. Hannie Żarnowskiej-Prymek; w Gdyni: dr n. med. Iwonie FelczakKorzybskiej, oraz – w Poznaniu: dtr Norbertowi Rehlisowi, jesteśmy wdzięczni za bezcenną
pomoc w pracy klinicznej. Pan dr n. med. Jan Wilam, Dyrektor Wydawnictwa Alfa-medica Press
z Bielska-Białej, swym entuzjazmem, pomocą techniczną i wytrwałym ponaglaniem, uczynił dla
wydania książki bardzo wiele. Pan doktor Konrad Radzikowski z przedstawicielstwa
GlaxoSmithKline w Polsce, zasłużył na naszą głęboką wdzięczność za wydatną i pelną
zaangażowania pomoc w wydaniu tej książki w jej obecnym kształcie.
REDAKTORZY
PRZEDMOWA DO WYDANIA 2004 R.
W listopadzie 2003 r. Główny Inspektor Sanitarny gen. bryg. dr n. med. Andrzej
Trybusz powołał zespół: ekspertów pod kierownictwem prof. zw. dr hab. med.
Zbigniewa S.. .Pawłowskiego (skład zespołu – poniżej), dla całościowego,
interdyscyplinarnego przeanalizowania sytuacji malarii (zimnicy) w Polsce i
przedstawienia wniosków z wyników prac, wraz z opracowaniem wytycznych
dotyczących postępowania zapobiegawczego, diagnostycznego i leczniczego
odnośnie tej choroby – dla całej Służby Zdrowia w kraju – jako obowiązujących
zgodnie z ustawą o Państwowej Inspekcji Sanitarnej z dn. 14 marca 1985 r. (tekst
jednolity: 1998, Nr 90, poz.575, z późn. zmianami), oraz ustawą o chorobach
zakaźnych i zakażeniach z dn. 6 września 2001 r. (Dz.U. Nr 128, poz.1384).
11
W ostatniej dekadzie powstała w kraju wysoce niekorzystna sytuacja w zakresie
zapadalności i śmiertelności z powodu malarii, zawlekanej z krajów endemicznych.
Dotyczy ona zwłaszcza inwazji Plasmodium falciparum. Niemal każdy zgon na
malarię jest wynikiem drastycznego opóźnienia we właściwej diagnozie ,a więc i
możliwości skutecznego leczenia tej choroby, lub nawet nierozpoznaniem jej za
życia. Przypadki
braku postawienia właściwej diagnozy –skutkujące zgonem
chorego- dotyczyły w ostatnich latach nawet 1 oddziału i 2 akademickich klinik
chorób zakaźnych i nosiły cechy błędu w sztuce lekarskiej. Ponadto, jeśli efektywna
profilaktyka zimnicy rozpoczyna się już w kraju, to także i na tym polu sytuacja
przedstawia się niekorzystnie z uwagi na często niedostateczne (lub nawet żadne)
przygotowanie wyjeżdżających za pomocą właściwej chemioprofilaktyki. Szereg
biur podróży wciąż bagatelizuje zagrożenia dla swych klientów ze strony chorób
tropikalnych i nie informuje właściwie (lub wcale) o konieczności profilaktyki,- do
czego jest zobowiązana ustawowo. W związku z przytoczonymi faktami stało się
konieczne opracowanie i szerokie rozpowszechnienie wytycznych dotyczących
zasad podejrzewania o zachorowanie na malarię, jej wczesnego rozpoznawania
klinicznego i laboratoryjnego, postępowania leczniczego w przypadkach malarii,
zgłaszania zachorowań oraz zasad profilaktyki malarii. Wytycznych nie należy
traktować jako wykładu współczesnej malariologii. Odwołując się do epidemiologii i
etiopatogenezy zimnicy autorzy usiłowali uwypuklić –na podstawie tragicznych nieraz
doświadczeń własnych z terenu kraju- te elementy diagnostyki i kliniki choroby, w
podejściu do których wystąpiło najwięcej omyłek.
SKŁAD ZESPOŁU EKSPERTÓW (2003 r.)
Przewodniczący
Prof. zw. dr hab. med. Zbigniew Stanisław Pawłowski DMPH – em. Profesor AM w
Poznaniu, ekspert WHO, Genewa,
Członkowie
Płk. lek. med. Jerzy Banach = Państwowy Wojewódzki Inspektor Sanitarny we
Wrocławiu.
Dr med. Wojciech Dębiński – dyrektor Departamentu Przeciwepidemicznego w
Głównym Inspektoracie Sanitarnym w Warszawie,
Prof. zw. dr hab. med. Tadeusz Hubert Dzbeński – kierownik Zakładu Parazytologii
Lekarskiej Państwowego Zakładu Higieny w Warszawie,
Prof. zw. dr hab. med. Zdzisław Dziubek – em. Profesor w AM w Warszawie,
Prof. zw. dr hab. med. Andrzej Gładysz – kierownik Katedry i Kliniki Chorób
Zakaźnych AM we Wrocławiu, Specjalista Krajowy ds. Chorób Zakaźnych,
Dr med. Elżbieta Kacprzak – adiunkt w Katedrze i Klinice Chorób Tropikalnych i
Pasożytniczych AM w Poznaniu,
Lek. med., MPH Barbara Karwacka – Graniczna Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna,
Warszawa-Okęcie,
Kmdr. doc dr med. Brunon Kierznikowicz – Zakład Medycyny Morskiej i Tropikalnej
w Gdyni Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie,
Prof. nadzw. dr hab. med. Józef Piotr Knap – doradca Głównego Inspektora
Sanitarnego, epidemiolog Komendy Głównej Straży Granicznej,
Dr med. Mirosław Mioduszewski – Naczelny Lekarz Ministerstwa Spraw
Zagranicznych,
12
Prof..zw. dr hab. med. Przemysław Myjak – kierownik Katedry Medycyny Tropikalnej
i Parazytologii Międzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej AMG
w Gdyni, Dyrektor MIMiT,
Dr med. Wacław Leszek Nahorski – Kierownik Kliniki Chorób Tropikalnych i
Pasożytniczych Międzywydziałowego Instytutu Medycyny Morskiej i Tropikalnej AMG
w Gdyni,
Prof. nadzw. dr hab. med. Jerzy Stefaniak – kierownik Katedry i Kliniki Chorób
Tropikalnych i Pasożytniczych AM w Poznaniu,
Prof. dr hab. med. Andrzej Zieliński – kierownik Zakładu Epidemiologii Państwowego
Zakładu Higieny w Warszawie, Specjalista Krajowy ds. Epidemiologii,
Dr n. przyr. Hanna Żarnowska – adiunkt w Klinice Chorób Odzwierzęcych i
Tropikalnych AM w Warszawie.
Zebrane i przedyskutowane materiały zostały opracowane przez
zamieszczony na wstępie zespół autorski.
R O Z D Z I A Ł I. MALARIA W ŚWIECIE, EUROPIE I W POLSCE
Malaria jest obecnie jedną z trzech najważniejszych, oprócz AIDS i gruźlicy, chorób
zakaźnych w świecie; łącznie powodują one ponad połowę wszystkich zgonów
na świecie z powodu chorób infekcyjnych. Jest też najczęstszą chorobą
człowieka w skali globu. Ocenia się, iż aktualnie 40-45% ludności kuli ziemskiej ( w
tym ponad 40% dzieci) żyje na terenach endemicznych malarii. Endemia malarii
jest definiowana przez WHO jako prawdopodobna lub pewna transmisja tej
choroby wśród populacji na danym terenie. W 2007 roku transmisja zimnicy
występowała w 110 państwach i terytoriach administracyjnych świata [rycina 1 i
tabela 1], na których żyło 3,2 miliarda ludzi. Wg. WHO (2005 r.) liczbę klinicznych
epizodów malarii szacuje się na 350-500 milionów rocznie. Większość z nich jest
wywoływana przez Plasmodium falciparum i P. vivax. Malaria tropikalna (ang.
falciparum malaria) powoduje każdego roku bezpośrednio ponad 1 milion zgonów.
Do liczby tej należy dodać znaczącą liczbę zgonów pośrednio zależnych od tej
choroby, występujących głównie u małych dzieci i ciężarnych, a związanych z innymi
chorobami występującymi synergistycznie z malarią, a także z niską wagą
urodzeniową i poronieniami samoistnymi. Oprócz więc innych przyczyn
niedokrwistości (jak niedobory żywieniowe, HIV, zarażenie tęgoryjcem), głeboka
anemia spowodowana malarią powoduje rocznie od 190 do 974 000 zgonów u
dzieci do lat 5. Sumarycznie, liczbę zgonów spowodowanych malarią, oblicza się na
a liczbę zgonów na 1,5-2,7 milionów każdego roku. Około 60% wszystkich
światowych przypadków malarii, około 75% przypadków choroby powodowanej przez
P. falciparum i ponad 80% wszystkich zgonów z powodu malarii, - występuje w
Afryce na południe od Sahary. P. falciparum jest sprawca ogromnej większości
zakażeń w tym regionie i przyczyną ok. 18% śmierci dzieci do 5 roku życia. Liczby
te dobrze ilustruje następujący przykład: średnio co 30 sekund umiera na
malarię afrykańskie dziecko (WHO, 2006). Innymi słowy, zimnica jest
odpowiedzialna za 1/5 zgonów dzieci w Afryce.
Zresztą na zachorowanie najbardziej narażone są właśnie dzieci do 5 roku życia i
kobiety ciężarne mieszkające na terenach endemicznych dla malarii oraz osoby nie
odporne (nie posiadające swoistych przeciwciał), podróżujące m.in. z Europy,
Ameryki Północnej i Australii do krajów endemicznego lub epidemicznego
występowania malarii.
Dane epidemiologiczne dla poszczególnych kontynentów (WHO, 2005):
13
AFRYKA
•
•
•
•
•
•
Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 93% lub P. vivax
i mieszane: P. falciparum/ P. vivax – 7%
Główne wektory malarii: Anopheles gambiae, A. funestus
Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka: 66%
Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:
59%
Szacowany odsetek globalnej liczby klinicznych przypadków malarii P.
falciparum: 74%
Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: 89%
AZJA
•
•
•
•
•
•
Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 35%, P. vivax.
Główne wektory malarii: A. culicifacies, A. minimus, A. annularis, A.
dirus, A. fluviatilis, A. maculipennis, A. sacharovi, A. superpictus, A.
farauti.
Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka: 49%
Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:
38%
Szacowany odsetek globalnej liczby klinicznych przypadków malarii P.
falciparum: 25%
Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: 10%
AMERYKI
•
•
•
•
•
•
Gatunki wywołujące przypadki malarii: P. falciparum – 18%, P. vivax –
72%, P. malariae
Główne wektory malarii: A. albimanus (Ameryka Centralna), A. darlingi
(Basen Amazonki)
Szacowany odsetek populacji żyjący na obszarach ryzyka – 14%
Szacowany udział w ilości klinicznych przypadków malarii na świecie:
3%
Szacowany odsetek globalnej liczby klinicznych przypadków malarii P.
falciparum: 1%
Szacowany odsetek globalnej liczby zgonów z powodu malarii: < 1%
EUROPA
W żadnym kraju kontynentu europejskiego nie ma obecnie rodzimych
przypadków malarii i ich transmisji. W ostatnich latach w następujących
krajach Europy zarejestrowano krótkotrwałą i szybko wygasłą transmisję
pochodzącą od przypadków importowanych: Białoruś, Bułgaria. Grecja,
Hiszpania, Macedonia, Mołdowa, Niemcy, Włochy. Oto np. we Włoszech
opisano w 1998 r. przypadek malarii po ukłuciu przez lokalnie występującego
widliszka Anopheles labranchiae. Dochodzenie wykazało,że źródłem zarażenia
była młoda kobieta, która powróciła z Indii. Autorzy przestrzegają, że dokonujące
14
się ocieplenie klimatu może sprzyjać lokalnej transmisji przez występujące w kraju
widliszki, przywleczonych zarodźców (Romi i wsp.,2001). Importowane do
Europy przypadki zimnicy pozostają pod ścisłym nadzorem Europejskiego
Centrum Kontroli Chorób (ECDC) w Sztokholmie i europejskiej sieci: „ European
Network on Imported Infectious Diseases (TropNetEurop)”. Według danych
TropNetEurop w latach 2000-2005 w Europie wystąpiło łącznie 6301
przypadków importowanej malarii ,w tym 4927 przypadków o etiologii
Plasmodium falciparum (= 79,2 %) oraz 98 – o etiologii mieszanej.
Od pojęcia Europy jako kontynentu należy odróżnić pojęcie: „ Regionu
Europejskiego WHO”, - jest to termin szerszy: oprócz krajów kontynentu
europejskiego obejmuje również: cały obszar byłego Związku Sowieckiego
łącznie z jego częścią azjatycką, Izrael, Turcję, Cypr oraz Grenlandię. Region
Europejski obejmuje obszar 53 państw. W 8 z nich nadal istnieje transmisja
rodzimych przypadków zimnicy – są to: Armenia, Azerbejdżan, Federacja
Rosyjska, Gruzja, Kazachstan, Kirgistan, Turkmenistan i Uzbekistan. Jest to
z reguły transmisja P. vivax, jednak w r. 2004 – w południowym Kirgistanie
przy granicy z Uzbekistanem. – wykryto rodzime przypadki o etiologii P.
falciparum Przypadki lekooporności P. falciparum stwierdzono także w
południowym Tadżykistanie. W rejonach endemicznych sytuacja jest
wysoce zróżnicowana. Oto np. w państwach kaukaskich i Turcji, liczba
przypadków zmalała z 84.594 w roku 1995 do 2.435 w 2005, chociaż nadal
ok. 30% populacji (czyli niemal 25 mln ludzi)
żyje na terenach
endemicznych. W południowo-wschodniej Turcji, podobnie jak w
Azerbejdżanie i Turkmenistanie, gwałtownie pogarsza się sytuacja
epidemiczna. W całym Regionie Europejskim, o populacji 873. 457. 500, na
terenach o różnym ryzyku zachorowania na malarię żyje szacunkowo 35-40
milionów ludzi (WHO, 2007).
EPIDEMIA I ENDEMIA MALARII.
Jak – choćby już z powyższych zestawień – wynika, tereny endemiczne
malarii róznią się znacznie pod względem nasilenia transmisji pierwotniaka,
a więc i odsetka przewlekle zarażonej populacji. Czułym i wiarygodnym
wskażnikiem tego zarażenia – jest powiększenie śledziony. Na tej podstawie
wprowadzono podział na następujące stopnie endemiczności:
• (Malaria) hipoendemiczna – tzw. wskaźnik śledzionowy (procent osób z
powiększoną śledzioną) u dzieci w wieku 2-9 lat nie przekracza 10%;
• mezoendemiczna – wskaźnik śledzionowy u w/w dzieci waha się pomiędzy
11 a 50%;
• hiperendemiczna – jeśli wskaźnik śledzionowy u dorosłych jest wysoki, zaś u
dzieci stale [powyżej 50;
• holoendemiczna - jeśli wskaźnik śledzionowy u dzieci jest stale powyżej
75, natomiast u dorosłych jest niski, przy jednoczesnej dużej tolerancji
na zarażenie. W ogniskach holoendemicznych transmisja malarii
utrzymuje się na intensywnym poziomie przez cały rok, nie wykazując
wahań sezonowych (malaria ustabilizowana). Objawy kliniczne choroby
obserwuje się nieomal wyłącznie u dzieci, dorośli wykazują znaczny
stopie odporności. W ogniskach holoendemicznych zimnica nie może
szerzyć się w sposób epidemiczny, może natomiast szerzyć się wszędzie
tam, gdzie nie jest ustabilizowana.
15
Przedstawione powyżej zróżnicowanie terenów endemicznych wiąże się ściśle
zarówno z nasileniem potencjalnej inwazji w danym środowisku jak i stanem
odporności nabytej w stosunku do malarii w danej populacji (co omówimy
dalej).
Utrzymywanie się (transmisja) malarii na danym terenie wymaga występowania
łącznie kilku czynników:
a). rezerwuaru ludzi zarażonych,
b). podatnych ludzi niezarażonych,
c). wlaściwego wektora – komarów widliszków (Anopheles spp.),
d). Szeregu czynników środowiskowych umożliwiajacych przeżywalność
wektora i sprzyjajacych (czy wręcz: umożliwiajacych) kontaktom między
człowiekiem, komarem i pierwotniakiem.
Omówmy je szerzej.
Rezerwuar. Zarażony (jednym z 4 gatunków zarodźców: P. falciparu, p. vivax, P.
malariae, P. ovale; nierzadkie są też zakażenia łączne – mieszane) człowiek jest
jedynym rezerwuarem w przyrodzie. W żadnej mierze nie podważają tego pewnika
wyjątkowo rzadkie przypadki zarażenia człowieka gatunkami występującymi u
naczelnych (P. knowlesi, P. cynomolgii bastanelli, P. simiae). Doniesienia takie –
choć niepodważalne – pochodzą głównie z dawniejszych lat (Bruce-Chwatt,1966) i
nie mamy możności ustalenia, czy nie dotyczyły osób z uszkodzoną odpowiedzią
immunologiczną (np. zakażenie wirusem HIV, wówczas nieznane). Również małpy
zachodnioafrykańskie, u których w warunkach naturalnych występuje P. malariae nie
stanowią w praktyce zagrożenia dla człowieka. Szacunkowy pomiar odsetka
zakażonej populacji umożliwia klasycznie, omówiony wskaźnik śledzionowy. Nowsze
metody, jak badania seroepidemiologiczne obecności swoistych przeciwciał i
ustalenie częstości bezobjawowej parazytemii, są bardzo użyteczne, lecz drogie i
kłopotliwe technicznie w warunkach wiejskich populacji tropiku. Warunkiem kolejnym
jest istnienie populacji wrażliwej, co przedstawiano omawiając najwazniejsze aspekty
odporności w malarii i procesów immunologicznych w jej przebiegu.
Źródło zakażenia. Przenosiciel (wektor). Środowisko. Komary z rodzaju
Anopheles
(widliszki). Rzadziej krew zarażonego człowieka, sporadycznie
przeszczepiony narząd. Komary Anopheles są więc zarówno źródłem jak i
przenosicielem (wektorem) malarii. Zimnica jest więc par excellance chorobą
transmisyjną (wektorową) i wykazuje wszystkie, szczególne, cechy tych
chorób. Ścisłe powiązania pomiędzy wektorami, środowiskiem przyrodniczym i
narażoną populacją – kształtują złożone cechy jej epidemiologii i decydują o jej
powszechnym wystepowaniu w skali świata. Decydują także o poszerzaniu się jej
zasięgu geograficznego, lub powrotu na terytoria uwolnione od choroby, co nadal ma
miejsce w niektórych rejonach. Ujmując najogólniej, choroba może wystepować na
ogromnym obszarze Ziemi położonym pomiędzy izotermami 18-21oC na półkuli
północnej, a izotermą 21oC na południu. Przyjmuje się, że transmisja malarii nie
może odbywać się poniżej 16oC i powyżej 33oC oraz na wysokości przekraczajacej
2000 metrów (wartość ta jest dyskusyjna, w strefach równikowych rejestrowano
przypadki transmisji choroby nawet powyżej wysokości 2500 m – Red.), z powodu
niemożności sporogonii u komarów (Hoffmann i wsp., 2002). Biologia wektora –
rodzaju Anpheles i zróżnicowane upodobania środowiskowe jego poszczególnych
gatunków – zostały omówione szerzej w osobnym rozdziale. Tu jednak podkreślmy
dwa elementy ,dotyczące widliszków, o ważnym znaczeniu dla transmisji choroby:
1. Odsetka zarażonych widliszków (malaria infection rate; entomological
inoculation rates = EIR) w ich populacji na danym terenie. Wskaźnik ten
16
badamy w odpowiednio dużej próbie komarów, bądż poszukując sporozoitów
metodą mikroskopową sekcjonując owady (dissection) i poszukując
sporozoitów w barwionych metodą Giemsy preparatach mikroskopowych,
głównie ślinianek i płuc, bądź wykrywając antygen, zwłaszcza P. falciparum,
metodą ELISA. Obie, uzupełniające się metody, różnią się czułością.i
swoistością, na korzyść detekcji immunoenzymatycznej. Rozległe, żmudne
badania Beiera i wsp.(1990) przeprowadzone we wschodniej Kenii na 26.935
osobnikach Anopheles gambiae
Giles sensu lato i 17.739 Anopheles
funestus
odłowionych w okresie 20 miesięcy i badanych obydwoma
metodami, wykazały, że metodą ELISA wykryto o 43% więcej zarażonych P.
falciparum komarów.
2. Oporności wektorów na środki owadobójcze (insektycydy) o różnych
mechanizmach genetycznych i biochemicznych, co przedstawiono dalej.
Drogi szerzenia. Zazwyczaj odbywa się transmisja cykliczna pasożyta, czyli
szerzenie inwazji za pośrednictwem komarów, które wstrzykują sporozoity poprzez
skórę człowieka do jego naczynia w czasie ssania krwi. Zimnica może być ponadto
przekazywana w trakcie przetaczania krwi, transplantacji narządów (Chiche i wsp.,
2003) lub przez zanieczyszczone krwią strzykawki (narkomani, rażące zaniedbanie
personelu). Występuja przypadki inwazji wrodzonych. Opisano również zakażenia
laboratoryjne (Herwaldt i Juranek, 1993). Rodzaje transmisji wg. WHO (2005),
podano na stronie 44.
Wrota zakażenia. W ogromnej większości przypadków – skóra.
Okres wylęgania. Średnio 12 dni w inwazji P. falciparum, 14 dni w inwazjach P.
vivax i P. ovalae oraz 30 dni w inwazji P. malariae. Zarażenia niektórymi
szczepami P. vivax (P. vivax hibernans) charakteryzują się 8-10 miesięcznym
okresem inkubacji (hipnozoity).
Wydalanie. Krew zarażonej osoby jest zakaźna po przetoczeniu, jeżeli zostanie
pobrana w ciągu 2 lat od momentu zarażenia nie wyleczonego dawcy (dłużej w
inwazji P. malariae). Człowiek może zarażać komary w czasie gametocytemii, która
utrzymuje się przez wiele lat w nie wyleczonej inwazji P. malariae, przez 1-3 lata w
inwazji P. vivax i około roku w zarażeniu p. falciparum. Zarażony komar pozostaje
zakaźny do końca zycia (miesiąc lub dłużej).
Możliwość użycia jako broni biologicznej lub środka terroru. Nie dotyczy użycia
na szeroką skalę (Ash,2004). Natomiast każda wojna czy konflikt zbrojny na
terenach endemii malarii sprzyja nasileniu – nieraz bardzo znacznemu – jej
transmisji. Przykładem może być krwawa wojna domowa w Burundii, skutkiem której
był między innymi dziesięciokrotny wzrost śmiertelności na malarię i anemie, wśród
dzieci do lat 5, w obozach dla uchodźców w Tanzanii (Crowe, 1997) oraz epidemia
zimnicy wśród uchodźców afrykańskich w wolnym od tej choroby Omanie na
Półwyspie Arabskim (Baomar i Mohamed, 2000). Krwawe wojny domowe w „rogu
Afryki” (Somalia, Erytrea, Etiopia), wedłu szacunku WHO z roku 2003, przyniosły
realne zagrożenie malarią dla 15 milionów ludzi (Das, 2003), a bardzo trudna syt
uacja panuje w strefie C1 lekooporności na niespokojnym pograniczu Burmy
(Myanmar), Tailandii, Kambodży i Laosu.
GLOBALNE ASPEKTY ZWALCZANIA MALARII
Akcja międzynarodowego zwalczania malarii była już koordynowana przez Ligę
Narodów przed II wojną światową. W roku 1947 Światowa Organizacja Zdrowia
(WHO) powolała komitet zwalczania malarii, zaś w roku 1955 Światowe
17
Zgromadzenie Zdrowia (WHA – World Health Assembly) podjęło decyzję o
wykorzenieniu (eradykacji) choroby na świecie, zlecając WHO opracowanie
stosownej metodyki. W roku 1957 został opublikowany światowy program zwalczania
malarii WHO oparty głównie na stosowaniu środków owadobójczych (insektycydów) i
stosowaniu leków. Na szeroką skalę wprowadzono wówczas DDT (= azotox, czyli
dichlorodifenylotrichloroetan), którego skuteczność w zwalczaniu duru
wysypkowego przenoszonego przez wszy stała się sukcesem w Europie w latach
1944-1946. Spektakularne efekty stosowania programu WHO w latach 60-tych, nie
wróżyły poczatkowo jego klęski i to w wymiarze szeregu państw (np. Indie) i
kontynentów. Malarię eliminowano z terenów zamieszkałych przez około 400
milionów ludzi, całkowicie uwalniając od niej znaczne terytoria. Jednak pojawiły się
już wówcza niepokojące oznaki: pojawienie się, a nastepnie rozszerzanie się zasięgu
lekooporności Plasmodium falciparum na chlorochinę, powrót malarii na uwolnione
od niej regiony Sri Lanki, zakaz stosowania DDT. Leonard Bruce-Chwatt zapyta:
„Man against malaria: conquist or defeat” (Bruce-Chwatt, 1979). Inne światowe
komentarze będą mniej wyważone. „Epitafium dla globalnego programu eradykacji
malarii ?” stwierdzi Redakcja Lancetu w swym artykule redakcyjnym w roku 1975, a
w organie Światowego Zgromadzenia Zdrowia znajdzie się stwierdzenie: „Program
(eradykacji) malarii – od euforii do anarchii” (Fardid, 1980).
Profesor Jan Kostrzewski napisze w roku 1980: „W latach 1970-1979
dokonano znacznego postepu w zwalczaniu chorób zakaźnych w świecie., ale
postep ten był bardzo nierównomierny pod względem geograficznym i w odniesieniu
do poszczególnych chorób. Największym osiągnięciem w latach siedemdziesiątych
było wykorzenienie ospy w swiecie. Ale w tym samym okresie załamała się akcja
wykorzenienia malarii, która przez kilkanaście lat była węzłowym zadaniem
Światowej Organizacji Zdrowia w programie zwalczania chorób zakaźnych. (….)
Zachodzi konieczność odejścia od pierwotnych planów wykorzenienia zimnicy w
świecie i opracowanie nowej strategii jej zwalczania. Konieczny jest rozwój badań
naukowych, zarówno podstawowych w dziedzinie immunologii i leczenia zimnicy, jak
badań epidemiologicznych i operacyjnych, zmierzających do udoskonalenia środków
i metod zwalczania malarii”. Słowa te wciąż pozostają aktualne i brzmią jak
wyzwanie.
Przyczyny niepowodzenia światowego programu eradykacji są różnej natury
(medyczne, polityczne, ekonomiczne, etc.). Należy jednak wyróżnić 3 podstawowe
zjawiska:
1). Narastającą lekooporność pasożytów na leki (WHO, 1973), omówioną dalej;
2). Wzrost oporności komarów na środki owadobójcze. Do zjawiska tego należy
dołączyć także odkrycie zjawiska kumulacji DDT w organizmach i środowisku
(gleba), które doprowadziło na przełomie lat 60-70 tych do zakazu stosowania DDT
(w Polsce w roku 1976).
3). Ogromne nakłady finansowe zwalczania malarii – które należy ponieść w skali
globalnej, a które wielokrotnie przekraczały możliwości finansowe zarówno WHO,jak i
wkładu ze strony biednych państw „czarnej Afryki” i Azji dalekiego wschodu. W końcu
XX wieku roczny budżet przeznaczony na walkę z malarią wynosił 64 miliony dolarów
USA rocznie i był porażająco nieadekwatny w stosunku do strat spowodowanych tą
chorobą, która wyrażała się wartością 31.705.000 DALY (Disability Adjusted Life
Years), lub kwotą 1.800.000.000 dolarów USA. Natomiast koszt samego tylko
sekwencjonowania genomu P. falciparum oszacowano na 15 milionów dolarów USA
(Hoffmann i wsp.,1997). W roku 2003 oszacowano (WHO, Roll Back Malaria), iż
18
straty dochodu narodowego państw Afryki spowodowane malarią, wynoszą rocznie
powyżej 12 miliardów dolarów USA. Natomiast roczny wzrost poziomu ubóstwa
(growth penalty) w szeregu krajach Afryki wzrasta ponad 1,3 % w skali roku.
Na zahamowanie postepu w zwalczaniu malarii w skali świata nie mógł już
wpłynąć, znakomicie zaplanowany i interdyscyplinarny, tzw. Projekt Garki, w którym
zbadano wszechstronnie uwarunkowania epidemiologiczne, środowiskowe, a
zwłaszcza wektorowe, szerzenia się choroby na sawannach Sudanu i zachodniej
Afryki (Molineaux i Gramiccia, 1980). Także przełomowe odkrycia, jakim było
wprowadzenie w roku 1976 metod ciągłej hodowli in vitro Plasmodium falciparum
(Trager i Jensen, 1976; Haynes i wsp.1976) przynosiły wielkie, uzasadnione,
nadzieje na przyszłość – nie zmieniając teraźniejszości. Pojawienie się – i
gwałtowne szerzenienie się – epidemii zakażenia wirusami HiV-1 i HIV-2 i
narastanie dewastującej populacyjnie, zdrowotnie i ekonomicznie, wielkiej pandemii
AIDS w krajach Afryki, a nastepnie i Azji, spowodowało dodatkowe, wielkie trudności
w prowadzeniu skutecznej walki z malarią.
(uzupełnienie, Ew. Pan Profesor Z.S. Pawłowski).
[ na rycinie 1. (wg. WHO) „zaginęła” mapa Afryki i Azji] – poniżej.
19
RYCINA 1. (wg WHO, 2003)
Rejony występowania zimnicy. Strefa A – ryzyko zachorowania niewielkie, zimnica
występuje sezonowo. Inwazje Plasmodium falciparum występują rzadko, Strefa B - ryzyko
zachorowania na większości obszarów niewielkie. Strefa C - ryzyko zachorowania duże.
Obszar , na którym zimnica nie
występuje
Obszar ograniczonego ryzyka
zachorowania na zimnice
Obszar, na którym występuje
transmisja zimnicy
20
Powstał impas, znaczony szerzeniem się lekooporności zrówno P. falciparum
jak i P. vivax i powrotem malarii na tereny, gdzie jeszcze niedawno przerwano
jej transmisję. W późniejszych latach walkę z zimnicą utrudnią dodatkowo:
pojawienie się HIV/AIDS, wielolekoopornej gruźlicy (MRDT, a ostatnio także i
XDR) i krwawe wojny domowe w szeregu krajach Afryki subsaharyjskiej.
Malaria została zaliczona do grupy chorób „powracających” (ang.
reemerging), zgodnie z przyjętą w r. 1992 międzynarodową nomenklaturą
(Krogstad, 1996). Całkowite niepowodzenie planu eradykacji spowodowało
przyjęcie mniej ambitnego, ale i opartego na bardziej realnych przesłankach
programu „Roll Back Malaria” („powstrzymać malarię”) opracowanego w
roku 1996 (Nabarro i wsp.,1996) Jest to wspólny program WHO, UNICEF,
UNDP i Banku Światowego, przyjęty przez Narody Zjednoczone jako jedno z
najwazniejszych zadań na lata 2001-2010 i rozpoczęty w roku 1998. Jest
więc to konkretny, szeroko zakrojony projekt zapobiegania zachorowaniom na
malarię, zgonom i następstwom tej choroby w populacji narażonej, począwszy
od ciężarnych i małych dzieci. Metody działania nakierowane są na dosłownie
wszystkie elementy warunkujące utrzymywanie się i skutki zimnicy,
zarówno więc na uderzenie w transmisję inwazji na wszystkich jej
etapach (zarazek, wektor, wrażliwy człowiek, środowisko), jak i na
uwarunkowania ekonomiczne, polityczne, geofizyczne i klimatyczne,
kulturowe na terenach endemii. Sięga się przy tym do środków skutecznych,
dostępnych w warunkach miejscowych i mało kosztownych. Na pierwszym
miejscu wśród nich należy wymienić wprowadzenie na szeroką skalę, głównie
w Afryce subsaharyjskiej, moskitier nasaczonych płynem owadobójczym
(ITN – ang. insecticide-trated nets)., zwłaszcza zachowujących swe
właściwości przez długi okres czasu (long-lasting). Insektycydem jest
zazwyczaj permetryna.
U dzieci do lat 5 stosowanie ITN zmniejsza
śmiertelność o 20%, to jest o pół miliona zgonów rocznie. ITN dodatkowo
zmniejsza także występowanie niedokrwistości u dzieci i kobiet w ciąży.
Moskitiera kosztuje około 1,70 USS, zaś środek owadobójczy do ponownego
jej nasaczenia co 6-12 miesięcy, to koszt 30-60 centów US. Leczenie
prewencyjne SP (sulfadoksyna + pirymetamina = Fansidar) ciężarnych
zmniejsza ich niedokrwistość, redukuje obecność Plasmodium w łożysku,
zmniejsza też częstość niskiej wagi urodzeniowej noworodków. Podawanie SP
dzieciom w Tanzanii łącznie z akcją szczepień (2, 3 i 9 miesiąc zycia),
zmniejszało liczbę epizodów goraczki u dzieci o 60%, a w w przypadku
ciężkiej malarii – o 50%. Wobec szybko narastającej odporności zarodźców na
SP, łączy się go obecnie z artemizyną (cena tego leku nie powinna
przekroczyć 1 USS na kurację u dziecka). Coraz szersze zastosowanie ma tez
połaczenie artemetru z lumefantryną, wprowadzone do listy leków
podstawowych (Essential Drugs). Dla dzieci, które z róznych przyczyn, nie
mogą przyjmować leków doustnie, przygotowano czopki z artesunatem.
Wobec krótkotrwałości działania związków artemizyny, łączy się je w praktyce
z innymi lekami. W celu ułatwienia dostępu do leków w rejonach o
niedostatecznej opieki medycznej i wręcz btraku infrastruktury (interior, tereny
nomadów), zaopatruje się w odpowiednie leki „peryferyjne” sklepiki, wraz z
odpowiednią informacją o rozpoznawaniu, etiologii i klinice malarii. Taktykę
taką od dawna stosują ośrodki misyjne.
21
W roku 2001 Zgromadzenie Ogólne Narodow Zjednoczonych przyjęło na
swej 58 Sesji Rezolucję nr 58/237. 2001: „Decade to Roll Back Malaria in
Developing countries, particulary in Africa”
Kontynuowane są zarówno badania podstawowe nad zarazkiem malaria, nad
molekularnymi mechanizmami lekooporności zarodźców,nad nowymi lekami czy nad
potencjalnymi szczepionkami przeciwmalarycznymi, oraz szeroko zakrojone
terenowe badania interdyscyplinarne w warunkach terenowych z szerokim
uwzględnieniem badań nad wektorami choroby – komarami Anopheles – ich biologią,
ekologią i bardzo złożonymi relacjami między owadem i pierwotniakiem. Wspólnym
programem miedzynarodowych objęto również zwalczanie, trzech wielkich zabójców
populacji krajów rozwijających sieę: malarii, zakażeń HIV/AIDS i gruźlicy, zwłaszcza
wielolekoopornej (MDR i XDR).
(uzupełnienie, ew. Pan Profesor Z.S. Pawłowski).
22
TABELA 2.
Malaria w Europie i w Polsce
Liczba rejestrowanych przypadków i zgonów (%)
1991-2007
Wg http://cisid.who.dk/mal
1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 200
3
Europa
1)
2)
9550 8292 9247 9489 1072
9
63
67
54
71
65
0,66 0,81 0,58 0,75 0,61
%
%
%
%
%
1263
0
70
0,55
%
1291
0
66
0,51
%
1413
7
65
0,46
%
1461
2
79
0,54
%
1552
8
62
0,40
%
7499 4990
32
1
3%
24
27
1
0
4,2% 0
22
17
2
1
9.1% 6,3
%
10x
1/15 1/7
16x
40
29
0,53 0,58
%
%
Polska
1)
2)
16
17
27
1
1
0
6,3% 5,9% 0
3)
10x 7x
4 P.fal
) c
1)
18
0
0
21
31
37
38
1
2
3
0
4,8% 6,5% 8,1% 0
8x
12x 16x
1/10 1/8
Liczba zgonów, 2) Śmiertelność, 3) Śmiertelność w Polsce jako wielokrotność
śmiertelności w Europie, 4) Stosunek liczby zgonów do ilości przypadków P.
falciparum w Polsce – w danym roku.
[ DO AKTUALIZACJI ! - OŚRODEK POZNAŃSKI }
23
TABELA 3.
Przykładowa liczba przypadków malarii
Rejestrowanych w Europie
W roku 2002
UK
Włochy
Niemcy
Ukraina
Holandia
Belgia
Szwecja
Rosja
Polska
Czechy
Litwa
Słowacja
2.050 P. falc.
984
861
335
395
113
132
503
22
21
9
9
1.468
Zgonów
780
599
268
266
78
90
48
14
8
8
4
[ DO AKTUALIZACJI ! – OŚRODEK POZNAŃSKI ]
8
1 (2001)
3
2
4
0
0
2
2
0
0
0
24
epidemiologiczne, także o type epidemiologii molekularnej, zwłaszcza odnośnie
częstości i zasięgu wielolekooporności (ang. multiresistance) na różnych obszarach i
mechanizmów tych zjawisk (np. Basco i wsp.).
• Malaria przywlekana (importowana)
Liczbę przypadków malarii przywlekanych do Europy ocenia się na około 15.000
rocznie (Tabela 2.].
Na terenie Polski nie ma od r. 1963 rodzimej malarii (do tego czasu utrzymywała
się endemia Plasmodium vivax), ale istnieją warunki niezbędne do jej transmisji.
W Polsce występuje bowiem 47 gatunków komarów należących do 6 rodzajów,
będących wektorami szeregu schorzeń. Jednym z nich jest rodzaj Anopheles
(widliszek – 5 gatunków w kraju), który jest przenosicielem malarii (KubicaBiernat,1999). Chory z przywleczoną malaria w okresie parazytemii, może
potencjalnie stać się źródłem zarażenia widliszka.
W Polsce rejestruje się rocznie do 50 przypadków malarii importowanej, w tym
najczęściej ciężkie postacie kliniczne wywoływane przez Plasmodium falciparum
(Tabela 3]. Ponadto, dość istotna liczba Polaków jest leczona poza granicami kraju,
na terenach malarycznych lub w drodze powrotnej do kraju. Wysoce niepokojąca
jest wysoka śmiertelność z powodu ciężkiej lub nierozpoznanej malarii. Wynosi
ona wprawdzie nie więcej niż 3 przypadki rocznie, ale w porównaniu do liczby
zachorowań, jest ona 7-16-krotnie większa niż w pozostałych krajach
europejskich (!) (Tabela 3). Wysoka śmiertelność dotyczy chorych zarażonych
Plasmodium falciparum; w Polsce w roku 2002 zginął z tego powodu co 7-my pacjent
zarażony tym gatunkiem pasożyta.
Tymczasem, wg. danych TropNetEurop,
śmiertelność z powodu przypadków malarii o etiologii P. falciparum wynosi w Europie
tylko 1,4% ( Muhlberger i wsp., 2003 ).Należy w tym miejscu podkreślić, że w latach
1991-2003 poza granicami kraju zachorowało na malarię ponad 130 żołnierzy
polskich pełniących służbę w Misjach Pokojowych ONZ ( gł. Kambodża, Angola,
Etiopia, Egipt); nikt z chorych żołnierzy nie zmarł. Pojedyncze, jak dotąd, przypadki
malarii, stwierdza się także u imigrantów.
Piśmiennictwo
2. Ash L.R.: The role of parasites as potential bioterrorism agent. Enf. Emerging.
2004,6,3,221.
3. Baomar A., Mohamed A.: Malaria outbreak in a malaria-free region in Oman
1998. Unknown impact of civil war in Africa.
4. Basco L.K.: Molecular epidemiology of malaria In Cameroon. XII. In vitro drug
assays and molecular surveillance of chloroquine and proguanil resistance.
Am. J. Trop. Med. Hyg. 2002,67,383-387.
5. Beier J.C., Perkins P.V., Koros J.K. I wsp.: Malaria sporozoite detection by
dissection and ELISA to assess infectivity of Afrotropical Anopheles (Diptera:
Culicidae). Journal of Medical Entomology. 1990,27,3,377-384.
6. Bourma M.J., Dye C.: Cycles of malaria associated with El Nino in Venezuela.
JAMA. 1997,278,1772-1774.
7. Bruce-Chwatt L.J.: Malaria as a zoonosis. WHO/Zoon/66.90;
WHO/Mal./66.578. 1966.
8. Bruce-Chwatt L.J.: The role of of drugs in a malaria program. Amer. J. Trop.
Med. Hyg. 1972,21,5,731-735.
25
9. Bruce-Chwatt L.J., Glanville V.J. (red.): Dynamics of tropical disease. The late
Georg Macdonald. Oxford University Press. London 1973.
10. Bruce-Chwatt L.J.: Man against malaria: conquest or defeat. Trans. Royal
Soc. Trop. Med. Hyg. 1979,73,605-617.
11. Bruce-Chwatt L.J.: Transfusion malaria revisited. Trop. Dis. Bull.
1982,79,827-840.
12. Chapin G., Wasserstrom R.: Agricultural production and malaria resurgence in
Central America and India. Nature 1981,293,181-185.
13. Co to jest: “Roll back malaria”? Medicus Mundi Polonia (Poznań).
2003.3.11.13.
14. Crowe S.: Malaria outbreak hits refugees in Tanzania. Lancet 1997,350,41.
15. Das P.: Ethiopia faces severe malaria epidemic. WHO predicts 15 million
people could be infected. Lancet. 2003,362,2071.
16. Dutta H.M., Dutt A.K.: Malaria ecology: a global perspective. Soc. Sci. & Med.
1978,12,69-84.
17. Dzbeński T.H.: Zimnica (malaria). W: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D.,
Zieliński A. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze – epidemiologia i
profilaktyka. Alfa-medica Press. Bielsko-Biała 2004, 416-422.
18. Editorial: Epitaph for global malaria eradication? Lancet. 1975,2,15-16.
19. Farid M.A.: The malaria programme – from euphoria to anarchy. World Healt
Forum. 1980,1,8-33.
20. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global
distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet
Infectious Diseases. 2004,4(6),327-336.
21. Haynes J.D., Diggs C.L., Hines F.A., Desjardins R.E.: Culture of human
malaria parasites Plasmodium falciparum. Nature 1976,263,767-769.
22. Herwaldt B.L., Juranek D.D.: Laboratory- acquired malaria, leishmaniasis,
trypanosomiasis and toxoplasmosis. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1993,48,313323.
23. Hoffmann S.L., Subramanian G.M., Collins F.H., Venter J.C.: Plasmodium,
human and anopheles genomics and malarias. Nature. 2002,415,702-709.
24. Krogstad D.J.: Malaria as a reemerging disease. Epidemiol. Rev. 1996,18,7789.
13. Łęcka I.: Woda a choroby tropikalne. Wyd. Akademickie DIALOG. Warszawa
1999.
14. Molineaux L., Gramiccia G.: The Garki Project. Research on the
epidemiology and control of malaria in the Sudan savanna of West Africa. World
Health Organization Press. Geneva 1980.
15. Metsselaar D., Van Thiel P.M.: Classification of malaria. Tropical and
Geographic Medicine. 1959,11,157-161.
16. Muhlberger a i wsp.: Age as a risk factor for severe manifestations and fatal
outcome of falciparum malaria in Europe patients: observations from
TropNetEurop and SIMPID Surveillance Data. Clin. Infect. Dis. 2003,15,36
(8),990-995.
17. Nabarro D.N., Tyler E.M.: The „Roll Back Malaria” campaign. Science.
1968,280,2067-2068.
18. Nahlen B.L., Clark J.P., Ainwick D.: Insecticide-treated bet nets. Am. J. Trop.
Med. Hyg. 2003,68,1-2.
19. Pampana E.J.: A textbook of Malaria Eradication. London. Oxford University
Press. 1963.
26
20. Pawłowski Z.: Zwalczanie malarii ze szczególnym uwzględnieniem roli
Światowej Organizacji Zdrowia. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. i Tropik.
(Gdynia). 1998,XXXI,3,7-12.
21. Pawłowski Z.S.: Malaria w świecie. W: Malaria – choroba importowana z
tropiku. Konferencja Instytutu Parazytologii PAN I Sekcji Parazytologii
Lekarskiej PTP. Waqrszawa 2001. Streszczenia Referatów, 5-11.
22. Regional Strategy on Malaria: From Malaria Control to Elimination in the WHO
European Region 2006-2015. WHO, Geneva 2006.
23. Roll Back Malaria. WHO. Geneva 2002.
24. Romi R., Sabatinelli G., Majori G.: Could malaria reappear in Italy. Emerg.
Infect. Dis. 2001,7,915-919.
25. Sachs J., Malaney P.: The economic and social burden of malaria. Nature.
2002,115,680-685.
26. Sharma V.P., Sharma R.C.: Community based bioenvironmental control of
malaria in Kheda district, Guajarat, India. Journal of American Mosquito
Association. 1989,5,4,514-521.
27. Tomasiewicz K., Modrzewska R.: Malaria – a global medical problem. W:
Gozdek N., Kotarski J., Polz-Dancewicz M. (red.): Current Health Problems in
Empirical Studies. WERSET. Lublin 2005,27-31.
28. Tomaszunas S.: Środowisko ludzkie a przebieg walki z malarią w
Afganistanie. Przegl. Epidem. 1974,28,2,139-146.
29. Trager W., Jensen J.B.: Human malaria parasites in continuous culture.
Science 1976,193,673-675.
30. WHO. Technical Report Series. No 123. Expert Committee on Malaria. Sixth
Report. Geneva 1957.
31. WHO. Vectors of diseases. Hazards and risk for travelers. Part I. Weekly
epidem. record. 2001,76,25,189-194.
32. WHO. Vectors of diseases. Hazard and risk for travelers. Part II. Weekly
epidem. ecord. 2001,76,26,201-203.
33. World Malaria Report 2005. Prepared by Roll Back Malaria/WHO/UNICEF.
.Geneva 2005.
34. WHO. Global plan to combat neglected tropical diseases 2008-2015. Geneva,
2007.
35. Wyler D.J.: Malaria – resurgence, resistance and research. Part I, II.New
Engl. J. Med. 1983,308,875-878 & 934-940
I.
HISTORIA POZNANIA MALARII
…………………………………………….. [ Ośrodek Poznański ? ].
II.
•
MALARIA W POLSCE
Historia malarii w Polsce
Zimnica występowała endemicznie w Polsce niewątpliwie od setek lat, zaś
rodzimym gatunkiem zarodźca był wyłącznie Plasmodium vivax. Opisy napadowej
„febry”, spotykane na kartach ówczesnych diariuszy, pamiętników i listów, dotyczą
niewątpliwie – w znacznej mierze – ataków malarii. Wzmianaki o lekach, głównie
27
ziołach leczących febrę, znajdujemy w XVI-wiecznych polskich dziełach botanicznomedycznych, tzw. zielnikach (herbaria), lub „ogrodach zdrowia”. Do najsłynniejszych
należały, autorstwa: S. Falimirza (1534), H. Spiczyńskiego (1542), M. Siennika
(1568), Marcina z Urzędowa (1595), a zwłaszcza Szymona Syreńskiego –
Syreniusza (ok. 1540-1611). Jego „Zielnik…”, wydany w roku 1613 w Krakowie,
zawierajacy opisy i rysunki 765 roślin leczniczych, recepty ich stosowania i dane
farmakognostyczne, był nie tylko największym wówczas w Europie (objętość 1540
arkuszy), ale i najobszerniejszym w historii zielarstwa polskiego. Ludową rośliną
stosowaną w leczeniu malarii był bukszpan (Buxus semperiverens). Polska nazwa
„zimnica”, powstała niewątpliwie już wówczas, wywodząc ją logicznie od
charakterystycznej cechy napadu choroby. Jeszcze w roku 1856 T. Wieniawski
pisze o „febrze zimnej.”
Pierwsze naukowe opisy malarii w Polsce odnaleźliśmy w roku 1835, po czym
liczba ich zaczyna znacząco narastać. Szereg doniesień pochodzi z r. 1846 i 1847, z
Kraśnika, Olkusza, Warszawy
(Bokiewicz, Helbich, Lisiejewski). W Szpitalu
Ujazdowskim w Warszawie Lisiejewski leczy w tymże roku 350 przypadków choroby.
W r. 1856 Henryk Łuczkiewicz (1826-1891), późniejszy profesor Uniwersytetu
Warszawskiego leczy w Szpitalu Wilanowskim 684 chorych na malarię, zaś
Bokiewicz w Jadowie nad Liwcem na 821 pacjentów ma 425 przypadków malarii
tylko w drugim kwartale 1856 roku. W 1875 r. jeden z największych polskich i
europejskich lekarzy XIX wieku, profesor Szkoły Głównej i Uniwersytetu
Warszawskiego, Tytus Chałubiński (1820-1889), wydaje pierwszą polską monografię
choroby: „Zimnica. Studyum ze stanowiska praktycznego.” Mnożą się w ówczesnym
polskim piśmiennictwie prace kliniczne o wszystkich aspektach przebiegu i leczenia
chininą malarii, zaś w r. 1897 ukażują się prace profesorów Romana Renckiego i
Ksawerego Lewkowicza, omawiające badania mikroskopowe nad niedawno
wykrytymi zarodźcami malarii, ich postaciami rozwojowymi i korelacjami
mikroskopowo-klinicznymi. Wyjątkowe znaczenie miała w owym czasie, obroniona w
roku 1898 na Uniwersytecie w Odessie praca doktorska prosektora szpitala
miejskiego w tym wielkim porcie, późniejszego profesora anatomii patologicznej
Uniwersytetu Odesskiego, Polaka Wiktora Czesława Chęcińskiego (1851-1916).
Badania nad zarodźcami malarii przedstawił on w aspekcie patomorfologicznym na
podsta wie dużego własnego materiału. W roku 1899 inny wielki klinicysta, bliski
Chałubińskiemu w swych poglądach lekarskich i metodologicznych, Władysław
Biegański (1857-1917), ukończy monumentalne, dwutomowe „Wykłady o chorobach
zakaźnych ostrych”, o których po 75 latach wybitny infekcjolog, Bertold Kassur (19061982) napisze, że „jest do dziś skarbnicą wiedzy dla specjalistów.” W dziele tym, 2
obszerne rozdziały liczące łącznie niemal 60 stron są w istocie zwięzłą monografią
omawiającą wszystkie aspekty malarii. Badania Michała Siedleckiego (1873-1940),
protozoologa, profesora Uniwersytetu Jagiellońskiego zamordowanego przez
hitlerowców w Sachsenhausen, nad sporowcami (sporozoa), przyniosły mu
międzynarodowego uznanie i przyczyniły się do głębszego poznania patogenezy
malarii.
Wierny obraz malarii tropikalnej rysują – choć w całkiem różnym kontekście –
obaj polscy pisarze-nobliści, Henryk Sienkiewicz (1846-1916) w „Listach z Afryki” i
„W pustyni i puszczy”, oraz Józef Conrad-Korzeniowski (1857-1924).
Władze sanitarne odrodzonej Polski rozpoczęły rejestrację przypadków malarii
od r. 1919 i prowadzona ona jest do dziś, z przerwą w latach II wojny światowej. Lata
I wojny światowej 1914-1918, walki o granice Polski 1918-1920 i najazd bolszewicki
lat 1918-1920, spowodowały epidemię malarii, na co istnieją niewątpliwe, choć
28
dalekie od statystycznej ścisłości dowody. W r. 1919 zgłoszono 1513 przypadków (13
zgonów), co świadczy –zwłaszcza w świetle zachowanych danych klinicznych i
poczynań organizacyjnych – o bardzo niskiej zgłaszalności nie odzwierciedlającej
nasilenia epidemii. Czułość rejestracji ulegała jednak stałej poprawie i w roku 1921
liczba zachorowań wyniosła 52.965 (41 zgonów, zapadalność 197,1/100 tys.
ludności). Była to liczba najwyższa w dotychczasowej historii malarii w Polsce,
świadcząca zarówno o katastrofalnej sytuacji epidemiologicznej kraju zrujnowanego
wojną, przez którego terytorium przeszło ok. 3 mln imigrantów, uchodźców, jeńców
wojennych, jak też o wiarygodności rejestracji zimnicy w Polsce. Wiarygodność ta
dotyczy odtąd zgłaszalności choroby w Polsce przez wszystkie lata aż do 1939 roku
(Tabela ...). Dane bardziej szczegółowe, tyczące występowania zimnicy w latach
1925-1938 we wszystkich 16 województwach i 2 miastach wydzielonych na prawie
województwa (Warszawa, Łódź), dostępne są w szczegółowych opracowaniach
(Kronika Epidemiologiczna do 1938 r., Dymowska,1964; Tomaszunas i TomaszunasBłaszczyk,2001) i nie będą tu przytaczane. Dodać jedynie należy, że głównym
obszarem występowania malarii endemicznej w II RP było województwo poleskie: od
1126 przypadków (zapadalność 128/100 tys. mieszkańców) w r. 1925, do 148 (zap.
13,1) w roku 1938. W województwo tym, o powierzchni 36,7 tys. km2. o ludności
1.132,2 tys. (1931 r.), głównie wiejskiej, na obszarze niemal 3 mln hektarów
występowały
bagna dorzecza Prypeci. Zimnica była tam główną przyczyną
chorobowości marynarzy Flotylli Rzecznej Marynarki Wojennej na Pinie, oraz
stacjonujących na pobliskiej granicy z ZSRS jednostek KOP. Zachowały się
szczegółowe rozkazy tyczące chemioprofilaktyki chininą oraz obligatoryjnego
używania moskitier na okrętach. W r. 1928 na rozkaz Dowódcy Flotylli rozpoczęto
rozpylanie nad obszarem wód i bagien środka owadobójczego (najpewniej zieleni
paryskiej) z lecących na niskim pułapie samolotów-amfibii RPW (Rozkaz dowódcy
FP z 6.VII.1928 r.). W r. 1938 uruchomiono w Pińsku 50-łóżkowy oddział szpitalny
dla chorych na malarię marynarzy Flotylli i żołnierzy 84 PP. Efektywna walka z
malarią w Wojsku Polskim okresu międzywojennego jest tematem zasługujacym na
odrębne opracowanie.Przytaczamy jedynie Tabelę , która ukazuje zapadalność na
malarieę w poszczególnych okręgach korpusów WP w latach 1922-1931 (Tab 4.)
(Rouppert S.,1933). Podstawą dla prowadzonej w II Rzeczypospolitej, szeroko
zakrojonej, akcji przeciwmalarycznej, była Ustawa o zapobieganiu i zwalczaniu
chorób zakaźnych z 21 lutego 1925 r. (Dz.U. 1925, Nr 27, poz. 198), która między
innymi nakazywała zgłaszanie i leczenie przypadków zimnicy. Akcję zwalczania
choroby rozpoczeto jednak wcześniej, już w 1921 roku, wkrótce po zakończeniu
wojny polsko-bolszewickiej, siłami zarówno cywilnej jak i wojskowej służby zdrowia.
We wschodniej Polsce zorganizowano dwie kolumny przeciwmalaryczne prowadzące
rejestrację, diagnozowanie i leczenie chorych, jak i działania przeciowmalaryczne i
oświatę zdrowotna. Ponadto, od roku 1925 w 14 wybranych powiatach działały 4
kolumny przeciwmalaryczne, które wyszukiwały ogniska malaryczne na drodze
badań hematologicznych (w każdym powiecie badano po 1000 osób) i następnie w
wykrytych ogniskach leczono chorych chininą, zaś komary zwalczano zielenią
paryską. Działania okazały się bardzo skuteczne, w roku 1938 zarejestrowano w
Polsce tylko 316 przypadków malarii. Była to wyłącznie zimnica o etiologii P. vivax,
za wyjątkiem okresu wczesnych lat tworzenia się niepodleglości, gdy u licznych
repatriantów i jeńców stwierdzano malarię tropikalną (Korson, 1917,1921). Dlatego
wybitny epidemiolog wojskowy i pionier medycyny lotniczej płk dr med. Aleksander
Huszcza, w sprawozdaniu ze zwalczania malarii w Wojsku Polskim w latach 19201923 używa liczby mnogiej: „zimnice”.
29
Wymienić należy kilka postaci szczególnie zasłużonych na polu malariologii w
tym okresie. Wybitnym klinicysta, jednym z nielicznych specjalistów medycyny
tropikalnej w Polsce międzywojennej jest kpt. dr med. mgr fil. Aleksander Freyd
(1897-1940). Był między innymi delegatem Rzeczypospolitej do Peru i Brazylii;
wydał: La Prophylaxie du Paludisme”, Alger, 1930. oraz podręcznik chorób
tropikalnych (1938).Jako oficer-lekarz bierze udział w kampanii 1939 roku. Wzięty do
niewoli sowieckiej zginął w Katyniu. Dwóch lekarzy, niemal jednocześnie omawia na
podstawie własnego doświadczenia klinicznego, choroby tropikalne w Brazylii. Odo
Bujwid przedstawia problemy te w roku 1930, we wszechstronnej monografii. Andrzej
Biernacki (1903-1963), później profesor AM w Warszawie i jeden z czołowych
internistów polskich, wydaje w roku 1931 wyniki swych, pionierskich i bardzo cennych
do dziś, badań nad stanem zdrowia bardzo licznej Polonii brazylijskiej, przeniesionej
przed laty w warunki klimatu gorącego i endemii chorób tropikalnych.
Parazytologiem i riketsjologiem światowego formatu był dr Ludwik Anigstein
(1891-1975), założyciel (w 1926 roku) i pierwszy kierownik Zakładu Parazytologii
Państwowego Zakładu Higieny (PZH) w Warszawie. Współtworzył akcję zwalczania
zimnicy w II Rzeczypospolitej, a jako członek Malaria Comission Ligi Narodów w
Genewie, pracował jako konsultant w szeregu krajów Afryki i Azji. Kolejnym uczonym
związanym z PZH był Dawid Weinman, wsławiony badaniem chorób infekcyjnych i
inwazyjnych erytrocyta, między innymi malarii i bartonelozy, autor wydanej w roku
1968 klasycznejj monografii: „Infectious blood diseases of man and animals.”
5 czerwca 1939 roku decyzją Ministra Zdrowia Zyndrama Kosciałkowskiego
powstaje w Gdyni – na bazie istniejącej od roku 1937 filii PZH – Instytut Higieny
Morskiej i Tropikalnej. Otworzono go uroczyście, w dniu Święta Morza 28 czerwca
1939 r., w jego siedzibie przy ul. Starowiejskiej 50. Pierwszym dyrektorem został dr
med. (póżniejszy profesor i Nadzwyczajny Komisarz do walki z Epidemiami w latach
1944-45), Jerzy Morzycki (1905-1954), jeden z czołowych mikrobiologów i
epidemiologów polskich.
30
TAB. 4.. Zimnica w latach 1922-1931 w Wojsku Polskim, wg okręgów korpusów – zachorowania
Malaria 1922-1931 in Polish Army, by Corps Districts – incidence
I
Warszaw
a
II
Lublin
III
Grodno
IV
Łódź
V
Kraków
VI
Lwów
VII
Poznań
VIII
Toruń
IX Brześć
1922
1923
1924
1925
1926
1927
1928
1929
1930
1931
Średnia
829
216
131
137
101
145
95
31
7
7
170
16,40
4,04
2,84
3,00
2,40
3,30
2,10
0,66
0,15
0,15
3,50
414
123
30
20
20
18
18
5
6
1
65
st. licz.
na 1000
14,00
4,03
1,30
0,87
0,95
0,82
0,79
0,22
0,26
0,04
2.28
L. abs.
360
50
29
32
26
21
6
8
6
-
54
L. abs.
st. licz.
na 1000
L. abs.
st. licz.
na 1000
6,08
1,29
0,96
1,03
0,91
0,70
0,19
0,24
0,19
-
1,16
L. abs.
186
47
22
10
4
3
4
-
3
-
28
st. licz.
na 1000
11,4
2,12
1,50
0,68
0,30
0,15
0,29
-
0,22
-
1,67
L. abs.
183
43
23
18
15
11
2
-
-
-
29
st. licz.
na 1000
6,90
1,54
0,97
0,71
0,66
0,45
0,08
-
-
-
1,13
L. abs.
247
63
36
52
30
8
5
4
1
3
45
st. licz.
na 1000
8,30
2,26
1,52
2,22
1,40
0,35
0,20
0,16
0,04
0,12
1,65
L. abs.
189
28
6
10
-
1
-
-
1
-
23
st. licz.
na 1000
7,03
1,35
0,28
0,43
-
0,04
-
-
0,04
-
0,92
80
18
30
20
8
9
4
1
5
3
18
st. licz.
na 1000
3,04
0,64
1,06
0,64
0,27
0,29
0,13
0,03
0,16
0,09
0,64
L. abs.
1082
879
292
182
86
41
73
39
28
34
274
st. licz.
na 1000
39,2
33,6
13,27
8,45
4,27
1,96
3,19
1,75
1,31
1,59
10,8
236
41
54
29
11
4
-
1
-
2
38
9,35
1,44
2,42
1,22
0,50
0,19
-
0,05
-
0,09
1,53
L. abs.
3806
1508
653
510
301
261
207
89
57
50
744
st. licz.
na 1000
11,95
4,96
2,56
1,94
1,23
1,02
0,87
0,33
0,21
0,19
2,52
L. abs.
L. abs.
X
Przemyśl st. licz.
na 1000
RAZEM
DOK- dowództwo Okręgu Korpusu
L.abs.- liczba absolutna
Wsk. na 1000 st. licz.- wskażnik na 1000 stanu liczbowego
(wg. Rouppert, 1933).
31
Lata II wojny światowej zaprzepaściły wyniki zwalczania zimnicy na ziemiach
polskich w dwudziestoleciu międzywojennym. Z okresu tego mamy jedynie dane
fragmentaryczne, pośrednio jedynie mówiące o bardzo znacznym nasileniu się
choroby. Oto na przykład z danych z terenu Warszawy (jedynych – prócz Krakowa i
Poznania - jakie się zachowały) rysuje się wzrost zgłoszonej liczby chorych, z 27 w
1940 roku, do 589 w roku 1943 (Janicki i wsp.,1957). W Krakowie i jego okolicy, w
latach 1939-1945 rejestrowano 20-47 przypadków rocznie (Spiss, 1946), zaś w
Poznaniu były to pojedyncze przypadki.
Były to, prawie wyłącznie przypadki malarii rodzimej. Czołowy infekcjolog
polski, Stanisław Wszelaki (1998-1957), opisał natomiast upalnym latem 1942 roku w
okupowanej Warszawie przypadek malarii wywołanej niewątpliwie przez P.
falciparum i skutecznie leczonej u 8-letniej dziewczynki, która nie opuszczała
Warszawy. W pobliżu stacjonował oddział zołnierzy niemieckich bezpośrednio
przybyły z Krety.
Malaria towarzyszyla również żołnierzom Wojska Polskiego walczacym na
różnych frontach II wojny światowej. Wielka jej epidemia wystąpiła (wraz z innymi
chorobami zakaźnymi) w Armii gen. Władysława Andresa, ewakuowanej w roku
1942 z południa Związku Sowieckiego Uzbekistan) na teren Iranu, a nastepnie
Iraku.Na terenie Uzbeckiej SSR warunki są skrajnie ciężkie. Gen. Klemens Rudnicki
pisze w swych pamiętnikach, że nienawadniane do lat pola ryżowe „z nieznanych
bliżej powodów, gdy przyszły tam oddziały polskie, nawodniono, po dwóch
miesiącach 96% żołnierzy polskich było już chorych na malarię”. U niedozywionych,
wręcz wyniszczonych zołnierzy, pojawiły się również epidemie czerwonki i duru
plamistego. Czynniki te łacznie spowodowały wysoką śmiertelność: od lutego do
sierpnia 1942 roku zmarło łącznie ponad 3 tys. żołnierzy i 10 tys. cywilów. Cmentarze
żołnierzy polskich w Uzbekistanie, Kirgistanie, Turkmenistanie i Kazachstanie są
świadectwem tamtych tragicznych wydarzeń. W lecie 1943 roku miesięcznie
notowano około 5 tysięcy ostrych ataków malarii (także nawrotów). Przypadki zimnicy
notowano w trakcie pobytu żołnierzy w Iranie, Iraku, Palestynie, północnej Afryce
(Egipt, walki o Tobruk). Lekarską analizę tych przypadków, a po 60 latach i
wspomnienia tamtych dni, podał wyczerpująco wybitny klinicysta, znawca medycyny
tropikalnej, a następnie profesor kardiologii, Jan Kwoczyński (1915-2007).
Zachorowania towarzyszyły również żołnierzom I i II Armii WP idącym ze wschodu,
wraz z Armią Sowiecką od Lenino do Berlina. Łącznie w latach 1943-1945 służba
zdrowia LWP udzieliła pomocy 64 tysiącom rannych i chorych. Ile było wśród nich
przypadków malarii ?
Po wyzwoleniu konsultantem Ministerstwa Zdrowia zwalczania malarii został doc. dr
Mikołaj Janicki, Kierownik zakładu Parazytologii PZH, który opracowuje krajowy plan
zwalczania choroby. Sytuacja epidemiologiczna była bowiem bardzo zła, a lata 19461948 to okres największego nasilenia choroby w okresie powojennym. Zapadalność
wzrosła z 0,96 na 100 tysięcy ludności w roku 1938 (316 zachorowań) do 41,8 w
1946 r. (9.941 przypadków, 9 zgonów). W roku 1948 oficjalnie zgłoszono 8.659
chorych (zapadalność 36,2), jednak Zakład Parazytologii PZH odnotowal w tym roku
13.943 chorych. O powadze sytuacji i realnym nasileniu epidemii malarii mogą
świadczyć zachowane materiały z terenu ówczesnego województwa szczecińskiego.
Oto, według oficjalnych zgłoszeń,na Pomorzu Zachodnim, chorowało: w r. 1946 –
1045, w r. 1947 – 554 i 1948 – 206 osób. Tymczasem, w samym tylko Szczecinie, w
roku 1946 wystąpiło 2198 przypadków, zaś źródła prasowe (Kurier
Szczeciński.1947,nr 131,s. 5). mówiły o 160 tys. chorych na terenie województwa.
32
Choroba przywleczona została głównie przez wojsko oraz repatriantów z
endemicznych terenów zimnicy w Kazachstanie. Zachowało się miesięczne
sprawozdanie lekarza powiatowego w Nowogardzie dr B. Bindela za czerwiec 1946
roku, który sygnalizował dziesięciokrotny wzrost przypadków malarii po przybyciu
repatriantów z Kazachstanu (Brzeziński, 2005). Ministerstwo Zdrowia 20.XI,1945 r,
wydalo okólnik nr 33/45, i następnie 29.XI.1946 w sprawie organizacji akcji
malarycznej, która objęła cały kraj. Choroba utrzymywała się na przykład w okolicach
Warszawy, czemu sprzyjały rozlewiska trzech dużych rzek (Wisły, Bugu i Narwi),
pojawiła się też na nowych terenach, np. w okolicy Łodzi, w województwach
kieleckim i lubelskim. Czynników sprzyjających rozprzestrzenianiu się malarii było
kilka. Jedną z nich była masowa migracji ludności, zwłaszcza przesiedleńców ze
wschodu, na tzw. ziemie zachodnie i północne, o dogodnych warunkach
środowiskowych do transmisji zimnicy. Kolejnym czynnikiem są sprzyjające
rozmnażaniu komarów widliszków (i zarazem rozwoju zarodźców) okresy temperatur,
które w latach 1946-1953 wynoszą 100-118 dni. Poznaniem wektorów malarii –
komarów Anopheles – zaczynają zajmować się na szeroką skalę, docent Mikołaj
Janicki i jego współpracownicy z PZH (głównie zaś jego następczyni, docent Zofia
Dymowska), oraz późniejsza profesor, Jadwiga Lachmajer (1907-2001) z Instytutu
Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Wykazują oni wystepowanie w Polsce
nastepujących gatunków Anopheles: A. messae, A. typicus, A. bifurcatus, a w
niektórych okolicach także A. atroparvus. W slad za uzyskanymi wynikami idą
działania przeciwepidemiczne wdrażane na szeroką skalę. Ich opis powierzmy
aktywnej uczestniczce tych wydarzeń, Zofii Dymowskiej: „W 1945 roku Naczelny
Nadzwyczajny Komitet do Walki z Epidemiami (kierowany przez profesora Jerzego
Morzyckiego – przyp. Red.) podjął akcję zmierzajaca do opanowania epidemii
zimnicy. W oparciu o zebrany materiał statystyczny za 1945 i 1946 rok zostal
opracowany plan zwalczania zimnicy w Polsce (Janicki, 1946 r.). Przeszkolono 300
lekarzy, 50 sanitariuszy oraz jedną lub dwie osoby w każdej filii Państwowego
Zakładu Higieny. Z pomocą lekarzy powiatowych i ośrodków zdrowia ustalono
ogniska endemicznej zimnicy. Dużą pomocą w wyszukiwaniu chorych była praca 10osobowej ruchomej kolumny terenowej.
W wyniku tej akcji wytypowano ogniska w 6 województwach: warszawskim,
gdańskim, kieleckim, lubelskim, olsztyńskim, szczecińskim oraz w Warszawie. W
województwach tych zorganizowano stałe poradnie przeciwmalaryczne (2-3
osobowe) oraz w okresie nasilenia zimnicy (od kwietnia do września) w większych
ogniskach sezonowe placówki zimnicy (Nieporęt, Gwizdów, Elbląg, Gdańsk, Marki,
Magnuszew oraz w Warszawie na Pelcowiźnie, Żoliborzu, Czerniakowie i w
Śródmieściu). Zadaniem tych ośrodków było przeprowadzenie pełnej akcji
przeciwmalarycznej określonej ustawą i późniejszymi okólnikami (ustawy z 1925 i
1938 r. i wyżej podane okólniki – przyp. Red. ). Akcja ta objęła wykrywanie i
bezpłatne leczenie chorych oraz zwalczanie komarów w ognisku. Leczenie chorych
przeprowadzano według schematu ustalonego przez Ministerstwo Zdrowia. Według
tego zalecenia kuracja prowadzona była za pomocą atebryny, plasmochiny oraz
paludryny. Atebrynę podawano w ciągu 7 dni 3 razy dziennie po 0,1 mg. W
przypadkach uporczywej zimnicy stosowano atebrynę domięśniowo 1 amp. a 0,3
dziennie w ciągu dwu kolejnych dni. Po 5 dniach podawano atebrynę w tabletkach po
0,1 trzy razy w ciągu dnia.
Plasmochinę stosowano po atebrynie jako uzupełnienie kuracji. Podawano ją w ciągu
3 kolejnych dni. Leczenie zapobiegawcze przewidywało 7-dniową kurację
atebrynową u osób, które przechorowały w roku ubiegłym zimnicę. Leczeniu
33
zapobiegawczemu podlegały dzieci w wieku 7-15 lat oraz robotnicy sezonowi
przebywajacy w ognisku endemicznej zimnicy. Tej grupie ludności podawano
atebrynę, w okresie 1.IV. – 1.IX., 2 razy dziennie w ciągu 2 kolejnych dni w dawce
odpowiedniej do wieku.(….) Akcja zwalczania przenosiciela (komara) w większości
objęła zwalczanie form dorosłych komarów w pomieszczeniach (mieszkaniach,
oborach, stajniach). W ogniskach zimnicy poddawano impregnacji 5% emulsją DDT
w solwent-nafcie ściany pomieszczeń przezd pojawieniem się form uskrzydlonych
komarów, a nastepnie w okresie letnim. Do tego celu użyto 1952 kg koncentratu 25%
DDT w sol went-nafcie opylając 2.200.200 m sześciennych ścian (sprawozdanie z
akcji terenowej za rok 1948).
Zwalczanie form larwalnych ze względu na duże trudności terenowe i koszty
przeprowadzono jedynie na zbiornikach wodnych w Warszawie oraz na
przedmieściach Szczecina i Gdańska. Akcję te przeprowadzono przy użyciu 1g/m2
DDT, czyli 10 kg na hektar wód stojących, w których uprzednio stwierdzano larwy
komarów malarycznych. Na skutek tak zorganizowanej akcji przeciwmalarycznej w
1957 r. osiągnięto powazny spadek zapadalności (0,12) w porównaniu z latami 194647 (tabela … ) nie tylko w całym kraju, ale również w takim ognisku endemicznym,
jak Warszawa.
Ważnym czynnikiem, który oprócz akcji sanitarnej, jak również oświatowej w
dużej mierze przyczynił się do zmniejszenia zachorowań na zimnicę było
ustabilizowanie się ludności, zwiększenie na wsiach pogłowia bydła oraz stopniowa
poprawa warunków mieszkaniowych.
Wielki wkład w likwidację ognisk endemicznych malarii na Pomorzu
Zachodnim, wniósł kierownik Działu Epidemiologii i zastepca dyrektora Wojewódzkiej
Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Szczecinie, ppłk dr med. Jan Golba (18981977), wybitny bakteriolog i epidemiolog i także klinicysta, czasu wojny bohaterski
Szef Służby Zdrowia Samodzielnej Brygady Spadochronowej i uczestnik btwy pod
Arnhem. W roku 1947 powstaje w Szczecinie Stacja Przeciwmalaryczna, którą
kierują kolejno doktorzy: Henryk Sommerman i Andrzej Nieczajew, późniejszy
profesor PAM.
Śledząc na mapie Polski rozmieszczenie zimnicy w poszczególnych
województwach w 1953 i 1957 roku widać wyraźnie zanikanie ognisk w
województwach gdańskim i szczecińskim, a zupełną likwidację we wrocławskim,
lubelskim, krakowskim, rzeszowski, bydgoski i pomorskim. Podobne stosunki
obserwuje się w Warszawie będącej od szeregu lat ogniskiem endemicznym”
(Dymowska, 1962).
W zwalczaniu choroby bierze udział służba zdrowia w całym kraju. Narasta jej
doświadczenie organizacyjne, epidemiologiczne i kliniczne. Pojawiają się prace
naukowe,w tym także rozprawy doktorskie, a nawet pojedyncza praca doświadczalna
na małpach (Dymowska i wsp., 1973).
Pracujący w USA Polak, W.A.Krotowski, dokonuje w roku 1982 (Krotowski i
Garnham,1982) bardzo ważego odkrycia hypnozoitów wątrobowych P. vivax i P.
ovale i uogólnia w postaci klaronwj teorii mechanizm nawrotów w tych etiologicznie
postaciach choroby (Krotowski,1985).
Jednak jeden tylko Polak, pracujący w okresie II wojny światowej i po jej
zakończeniu w Wielkiej Brytanii, uznany jest powszechnie za jednego z największych
malariologów XX wieku. Jest nim Jan Leonard Chwatt (1907-1989), za granicą
znany jako Bruce-Chwatt. Autor szeregu podstawowych prac tyczących wszystkich
zagadnień epidemiologii, patogenezy i kliniki zimnicy, wielokrotnie cytowanych i w tej
34
książce, oraz monumentalnego dzieła „Essential Malariology” wydanego w Londynie
w 1980 roku, a wznowionego już po jego śmierci przez uczniów i współpracowników,
w roku 1993. Wieloletni ekspert Światowej Organizacji Zdrowia do walki z malarią.
W roku 1948 Jan Karol Kostrzewski (1915-2007), późniejszy prezes PAN i
współtwórca epidemiologii polskiej, broni przed Radą Wydziału Lekarskiego
Uniwersytetu Jagiellońskiego rozprawę doktorską: „Znaczenie układu siateczkowośródbłonkowego w zimnicy”, której promotorem jest wybitny hematolog krakowski,
profesor Tadeusz Tempka. W roku 1950 Jadwiga Lachmajer, broni na Uniwersytecie
im. Mikołaja Kopernika w Toruniu rozprawę doktorską: „Biologia
Anopheles
maculipennis atroparvus van Thiel na Wybrzeżu w roku 1949/1950” (promotor:
prof.dr hab. Józef Mikulski z UMK).
Gruntowne, obszerne (47 stron) opracowanie na temat zimnicy Wiktora
Bincera (opublikowane w monumentalnym dziele profesora Wszelakiego w roku
1954), przedstawia wszystkie potrzebne lekarzom aspekty choroby. Zarazem w roku
1952 ukazuje się pierwsze wydanie „Atlasu Hematologicznego” profesorów
Włodzimierza (1908-1979) i Izabeli Ławkowiczów. Znaczenie tego opracowania jest
bardzo duże. W kraju nie ma dotąd pomocy mogącej szkolić w rozpoznawaniu zmian
morfologii krwi, za pomocą –zarazem – tekstu, jak i znakomitych barwnych rycin
namalowanych ze zdumiewajacą precyzją przez profesor KrzemińskąŁawkowiczową. Niewiele jest książek fachowych, które tak jak ta (i jej nastepne
wydania)
trafiłaby dosłownie „pod strzechy” setek szpitalnych laboratoriów
diagnostycznych w kraju, ale i za granicą. Kilka rycin odwzorowuje postaci rozwojowe
poszczególnych postaci krwinkowych róznych gatunków malarii, a także obraz krwi i
szpiku w kala-azar. Czołowi polscy hematolodzy byli do tej roli szczególnie
predestynowani. Najlepsi znawcy hematologii tropikalnej w kraju (w tym zagadnień
hemoglobinopatii), którzy przebywali przez długi czas w Afryce Północnej i rejonie
Morza Śródziemnego, ukazali swe doświadczenie i talent dydaktyczny także w
kolejnych wydaniach klasycznej „Diagnostyki różnicowej w hematologii”
(1960,1965,1969,1982) i wielu pracach oryginalnych.
Diagnozowanie i leczenie malarii jest w latach 40-50-tych XX wieku „chlebem
powszednim” nie tylko klinik i oddziałów obserwacyjno-zakaźnych, ale także
oddziałów internistycznych i pediatrycznych. Ważną rolę odgrywają Kliniki Chorób
Zakaźnych utworzone we wszystkich kolejno erygowanych (lub wyodrębnionych z
Uniwersytetów) – Akademiach Medycznych. W roku 1946 reaktywowany zostaje
Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej z siedzibą zrazu w Gdańsku, a potem
ponownie w Gdyni. Powstałe w nim: 1) Klinika Chorób Tropikalnych, 2) Poradnia
Chorób Tropikalnych i 3) Zakład Parazytologii Tropikalnej (nazwy zmieniały się na
przestrzeni półwiecza), staną się jednym z głównych ośrodków badania i leczenia
chorób tropikalnych, także więc malarii. Wkład wielu wybitnych postaci tego ośrodka
jest sukcesywnie omawianych w tekście. Nastepcami prof. Jadwigi Lachmajer,
kolejnymi kierownikami Zakładu Parazytologii Tropikalnej, byli: w roku 1978, aż do
przedwczesnej śmierci, docent Barbara Skierska, następnie przez szereg lat profesor
Zofia Wegner, która wydatnie poszerzyła znajomość występowania komarów
widliszków w Polsce. Od roku 1996 kierownikiem Zakładu jest prof.dr hab.
Przemysław Myjak, który na najwyższym światowym poziomie postawił molekularną
diagnostyke malarii oraz epidemiologię genetyczną lekooporności zarodźców na
chemioterapeutyki. Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych powstała w roku
1961, a jej pierwszym kierownikiem był profesor Władysław Kierst, nastepnie docent
Jerzy Chmielewski, po nim profesor Andrzej Górski, hematolog który wraz z
35
zespołem badał zjawiska hemostazy w malarii, zaś od roku 2000 kierownikiem jest
Wacław Leszek Nahorski, którego rozległa działalność kliniczna, konsultacyjna i
organizacyjna, wyniesie go na czoło specjalistów chorób tropikalnych w Polsce. W
Wojewódzkiej Poradni Chorób Tropikalnych działa przez wiele lat profesor Czesław
Zwierz (1923-2007),który łączy w sobie harmonijnie zamiłowanie i doświadczenie
klinicysty i gruntowną znajomość parazytologicznej diagnostyki laboratoryjnej.Jego
nastepcą jest dr med. Andrzej Kotłowski, a obecnie Leszek Meyer.
Ścisła łączność ośrodka laboratoryjnego i klinicznego (także personalna),
wystapi szczęśliwie także w Poznaniu. 17 października 1961 roku na mocy dekretu
Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej powołana zostaje Klinika Chorób
Pasożytniczych i Tropikalnych Akademii Medycznej w Poznaniu.
Nie byloby tego ośrodka, gdyby nie prof. Rudolf Weigl i prof. Czesław Gerwel,
, będąc kierownikiem Katedry Biologii Ogólnej Wydziału Lekarskiego w Poznaniu w
latach 1948 – 1951 nadał Katedrze Biologii kierunek parazytologiczny; jego
asystentem był ówczesny student medycyny Zbigniew Pawłowski. Prof. Czesław
Gerwel, kierownik Katedry Biologii Ogólnej, a później Katedry i Zakładu Biologii i
Parazytologii Lekarskiej (1951-1974) konsekwentnie realizował poszczególne etapy
rozwoju parazytologii lekarskiej i medycyny tropikalnej w Polsce. Niezależnie od
zaangażowania naukowego i dydaktycznego w zakresie parazytologii prof. Czesław
Gerwel rozszerzył działalność swojej Katedry o pierwszą w kraju Poradnię Chorób
Pasożytniczych (1954) i pierwszą wydzieloną Klinikę Chorób Pasożytniczych (1962),
która z czasem (1977) stała się Kliniką Chorób Pasożytniczych i Tropikalnych.
Prof. Czesław Gerwel miał ustaloną pozycję w Polskim Towarzystwie
Parazytologicznym – jako jego założyciel w Komitecie Parazytologii Polskiej
Akademii Nauk – jako orędownik parazytologii lekarskiej. Ale nade wszystko miał
duże wpływy w Radzie Naukowej przy Ministrze Zdrowia, w której powstawały
kolejno Zespoły ds. Parazytologii i ds. Medycyny Tropikalnej (1961-1978). Poglądy
wyrażone w dokumentach Rady Naukowej Ministerstwa Zdrowia pt. Analizy i opinie
(Nr 14-1975; Nr 44-1978) są krytycznym, ale konstruktywnym przeglądem aktualnej
w latach 1960 i 1970 sytuacji w kraju w zakresie parazytologii lekarskiej i medycyny
tropikalnej. Dotyczyły one podstaw parazytologii lekarskiej i parazytologii klinicznej,
zasad rozpoznawania, ich zapobiegania, w tym też ochrony granic. Pod koniec lat
1960 w latach wojny wietnamskiej Klinika odpowiadała za zabezpieczenie medyczne
i sanitarne 3500 praktykantów wietnamskich przybyłych do Polski.
W latach 1962-1978, docentem, a później profesorem w klinice jest internista,
znakomity praktyk, Leon Chodera (1916-1993). W latach 1979-1987 profesor
Pawłowski jest ekspertem Światowej Organizacji Zdrowia w Genewie. Kliniką kieruje
wówczas profesor Wanda Kocięcka; powtórnie prowadzi oddział w latach 1996-2000
po odejściu profesora Pawłowskiego na emeryturę. Od 2000 roku Kliniką Chorób
Pasożytniczych i Tropikalnych kieruje profesor Jerzy Stefaniak, który w 2003 roku
utworzył Katedrę i Klinikę Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych. Docentem i
kierownikiem Pracowni Parazytologicznej Katedry jest Małgorzata Paul, która
sukcesywnie wprowadza nowe metody diagnostyczne, także z zakresu biologii
molekularnej. Dzieki jej staraniom, Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i
Pasożytniczych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu dołączyła w 2002 r. do grona
członków Europejskiej Grupy Roboczej ds. Chorób Zakaźnych Importowanych z
Tropiku - European Research Network on Imported Infectious Diseases Surveillance,
której jest aktualnie jedynym polskim przedstawicielem.
Klinika od wczesnych lat 1970 do dziś dnia (prawie 40 lat) realizuje 1 lub 2
razy w roku tygodniowe kursy podyplomowe dla lekarzy specjalizujących się w
36
chorobach zakaźnych. Od roku 1993 regularnie organizowane kursy szkoleniowe
zaczęły obejmować też misjonarzy, udających się do tropiku. Od 1992 roku poprzez
Fundację Redemptoris Missio powstałą przy Klinice, studenci medycyny odbywają
letnie praktyki w medycznych ośrodkach misyjnych.
Międzynarodową pozycję Klinika wyrobiła sobie przez 40-letnią (1960-2000)
współpracę z Center for Disease Control w Atlancie, przez wieloletni (1964-2000)
udział w działalności Council of European School and Institutes of Tropical Medicine,
trwającą wiele lat czołową pozycję we władzach International Commission on
Trichinellosis (1972-1980 i 1988-2000) oraz zatrudnienie kierownika Kliniki prof.
Zbigniewa Pawłowskiego w centrali Światowej Organizacji Zdrowia w Genewie
(1979-1986).
Niezależnie od dorobku naukowego i dydaktycznego Klinika ma liczący się
dorobek w zapobieganiu chorobom pasożytniczym i tropikalnym. Dotyczy on
opracowania zasad zwalczania włośnicy, tasiemczycy, giardiozy, toksoplazmozy,
toksokarozy i bąblowicy jedno- i wieolojamowej oraz malarii. Nie każdy kraj może się
pochwalić tak wszechstronnym opracowaniem sytuacji epidemiologicznej w zakresie
wybranych inwazji pasożytniczych i tropikalnych i tak konkretnych sugestii odnośnie
ich zwalczania
W Warszawie, liczne przypadki malarii importowanej hospitalizował ośrodek
akademicki kierowany przez lata przez Bertolda Kassura. Prócz profesora Kassura,
wybitnym znawcą tropiku był znakomity klinicysta, wieloletni adiunkt dr med. Jerzy
Narębski. Z chwilą powołania przezeń Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
AM, Poradnię Chorób Tropikalnych, kierowaną przez Krzysztofa Dziubińskiego,
przekształcono w Zakład Chorób Tropikalnych, a wkrótce w Klinikę Chorób
Odzwierzęcych i Tropikalnych, której pierwszym kierownikiem był profesor Jerzy
Januszkiewicz, po nim zaś przez wiele lat profesor Zdzisław Dziubek. Problemem
chorób tropikalnych podejmują od lat adiunkci: Maria Olszyńska-Krowicka i Piotr
Kajfasz.
W Łodzi II Kliniką Interny Akademii Medycznej kieruje przez wiele lat wybitny
internista i parazytolog, w latach 20-tych jeden z pionierów insulinoterapii w kraju,
profesor Józef Wacław Grott (1894-1973), hospitalizując także przypadki malarii,
miedzy innymi przywlekane przez studentów cudzoziemskich, którzy na
Uniwersytecie Łódzkim odbywali roczny kurs języka polskiego. Uczniem profesora
był Ryszard Kuźmicki, wieloletni ordynator oddziału parazytologii.
Wiele przypadków malarii hospitalizuje od lat Klinika Chorób Zakaźnych
Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie.
W Slużbie Zdrowia Wojska Polskiego pionierem wojskowej medycyny morskiej
(w tym hiperbarycznej) i tropikalnej) był od czasów przedwojennych, kmdr prof.
Augustyn Dolatkowski (1898-1977). W roku 1974 kierownikiem nowopowstałego
Osrodka Medycyny Tropikalnej Zakładu Medycyny Morskiej w Gdyni Wojskowej
Akademii Medycznej, zostaje kmdr doc. WAM Brunon Kierznikowicz, znakomity
znawca teorii i praktycznych aspektów medycyny tropikalnej. Z jego niezmordowaną
kilkudziesięcioletnia działalnością, wiąże się wyszkolenie całego zastępu kadr i
wzorowe zabezpieczenie przeciwepidemiczne szeregu Misji Pokojowych i
Stabilizacyjnych żołnierzy i funkcjonariuszy polskich.
We Wrocławiu, w Wojewódzkim Szpitalu Chorób Infekcyjnych działał Oddział
Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, zlikwidowany w roku 1997, którym kierowała
dr med. Stefania Michniewicz. Z oddziału tego pochodzą cenne doniesienia odnośnie
chorob tropikalnych, także przywleczonej malarii.
37
Energiczne działania przynoszą szybko efekty.
Jeszcze w roku 1950
rejetrowano 1.364 przypadki choroby (zapadalność 15,5/100 000), to już w roku 1951
liczba chorych wynosi 349, w tym 2 zgony (zapadalność 1,4/100 tysięcy), a w roku
1952 – 186. W roku 1955 – zapadalność w granicach 10-50/100 tysięcy utrzymuje
się już tylko w województwie szczecińskim i miastach: Łodzi i Warszawie. Ogniska te
są metodycznie likwidowane i od roku 1957 możemy już mówić o przerwaniu
transmisji malarii w Polsce (por. Tabela 5.).
Piśmiennictwo
1. Anigstein L.: Badania epidemjologiczne nad zimnicą w Warszawie ( Mokotów i
okolice ). Warsz. Czasop. Lek. 1922,7,320-324.
2. Anigstein L.: Zimnica (Malaria). W: Karwacki L., Malinowski F. (red.): Choroby
zakaźne. Podręcznik dla lekarzy. Delta. Warszawa 1937. Tom I, 521-559.
3. Anigsten L.: Malaria tropica w Warszawie pochodzenia miejscowego. Warsz.
Czasop. Lek. 1925,2,11-12.
4. Anigstein L.: Studja zbiorowe Komisji Ligi Narodów nad malaria w Europie
południowej i wschodniej. Warsz. Czasop. Lek. 1925,4,122-138.
5. Anigstein L.: Międzynarodowe badania metod zwalczania zimnicy przez Ligę
Narodów. Zdrowie. 1931,46,1214-1215.
6. Angstein L.: Malaria and anophelines in Siam. Report on a study tour. Bull.
Health Org. L. o. N. 1932,1,2,233-308.
7. Anigstein L.: Patologia i epidemiologia chorób Liberii. Wyniki badań polskiego
doradcy lekarskiego przy Rządzie Liberyjskim. Medycyna Doświadczalna i
Społeczna. 1938,23,3-4,247-319.
8. Anigstein L.: Choroby i stan sanitarny Liberji. Druk. „Zgoda”. Warszawa 1938,
s. 62, tabl. 12.
9. Bincer W.: Malaria wśród wojska i uchodźstwa polskiego jako czynnik
epidemiologiczny po repatriacji. Śląska Gazeta Lekarska. 1946,2,5,265-271.
10. Biegański W.: Zimnica. W: Wykłady o chorobach zakaźnych ostrych. Wyd.
Gaz. Lek. Warszawa 1900, 472-536.
11. Biernacki A.: Choroby zwrotnikowe pierwszych lat kolonizacji polskiej w
Brazylii. Warszawa 1931.
12. Bincer W.: Zimnica (malaria). W: Wszelaki S. (red.): Ostre choroby zakaźne.
PZWL, Warszawa 1954. Tom IV, 595-642.
13. Bruce-Chwatt L.J.: Essential Malariology. Heinemann. London 1980.
14. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An
historico-epidemiological study. Oxford University Press. London 1980.
15. Bruce-Chwatt L.J.: Essential Malariology. 2-nd ed. J. Wiley. New York, 1985.
16. Brzeziński
T.:
Sytuacja
sanitarno-epidemiologiczna
województwa
zachodniopomorskiego w latach 1945-1954. W: Opracowanie zbiorowe.
Inspekcja Sanitarna na Pomorzu Zachodnim w latach 1954-2004. Wyd.
„Dokument”. Szczecin 2005,27-39.
17. Bujwid O.: Stosunki zdrowotne Brazylii. Warszawa 1930.
18. Chałubiński T.: Zimnica. Studyum ze stranowiska praktycznego. Gebethner i
Wolf. Warszawa 1875.
19. Chęciński W.: K uczeniju o mikroorganizmach malarii (z prosiektorskogo
kabinieta Odiesskoj gorodskoj bol’nicy). Odesskij Uniwersitet. Odessa 1899,
s.66.
38
20. Dymowska Z.: Zimnica (malaria). W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne
w Polsce i ich zwalczanie w latach 1919-1962. PZWL. Warszawa 1964, 421436.
21. Dymowska Z., Sadowski W., Nasilowska M. : Próby rozpoznawania zimnicy
małp metoda immunofluorescencji z antygenem Plasmodium gallinaceum.
Przegl. Epidem. 1973,27,2,223-22
22. Freyd A.: Choroby klimatyczne, parazytologia, epidemiologia. Warszawa
1938.
23. Goździk W.: Zimnica w Polsce w 1945 roku. Pol. Tyg. Lek. 1947.2,4,115-117.
24. Huszcza J.: Zimnice w wojsku polskim w latach 1920-1923 w świetle badań
statystycznych. Lekarz Wojskowy. 1923,6,493-498.
25. Janicki M., Dymowska Z., Łukasiak J.: Zimnica w Polsce w latach 1945-1955
ze szczególnym uwzględnieniem jej przebiegu w Warszawie. Przegl. Epid.
1957,11,2,109-121.
26. Januszkiewicz J., Dziubiński K., Szczepański M.: Uwagi praktyczne w sprawie
zimnicy importowanej. Przegl. Epid. 1978,32,241-252.
27. Jarzębowski Z.: Zagrożenie malaria w Królestwie Polskim w XIX wieku. Arch.
Historii Med. 1975,38,3-4,275-282.
28. Janssen P.G.: In memoriam Leonard Jan Bruce-Chwatt (6.IX.1907-3.X.1989).
Ann. Soc. Belg. Med. Trop. 1991,71,2,163-166.
29. Krotowski WA, Garnham PC i inni. Am.J.Trop.Med. Hyg. 1982, 31:24-35.
30. Krotowski WA. Discovery of the hypnozoites and a new theory of malarial
relapse. Trans. R. Soc.Trop.Med.Hyg. 1985, 79(1): 1-11
31. Kwoczyński J.: Służba zdrowia brygady w warunkach pustynnych. Lekarz
Wojskowy. 1941,XXXIV,16-18.
32. Kwoczyński J.: Wojenne gwiazdy. Wyd. Comandor. Warszawa 2002.
33. Lachmajerowa J.: Rasy gatunku Anopheles maculipennis Mg. Występujące
na Wybrzeżu (rok 1947/48). Przegl. Epidem. 1948,2,1-2,133-136.
34. Lipiński W.: Zarys kliniki chorób zakaźnych. S. Wyd. K.M. Uniw. Łódzkiego.
Łódź 1948.
35. Lonc E., Płonka-Syroka (red.): Dzieje parazytologii polskiej w latach 19452000. Polskie Towarzystwo Parazytologiczne. Warszawa 2004.
36. Pawlowski Z.S., Tarczyński S.: Europe and Polish parasitologists. Acta
Parasitologica. 2001,46,1,55-57.
37. gen. bryg. dr med. Rouppert S.: Sprawozdanie statystyczne o stanie
zdrowotnym Amji za okres dziesięciolecia 1922-1931 (dla Marszalka Józefa
Piłsudskiego). Ministerstwo Spraw Wojskowych. Departament Zdrowia.
Warszawa 1933.
38. Spiss M.: Przyczynek do epidemiologii zimnicy w okolicach Krakowa. Pol.
Tyg. Lek. 1946,1,39,1197-1200.
39. Sprawozdanie z I Zjazdu Lekarzy Polskich w Palestynie. Czasopismo
Lekarskie – organ lekarzy polskich na wschodzie. 1942,1,2-4.
40. Szata W.: Zimnica (malaria) w Polsce. Przegl. Epid. 1997,51,1-2,177-183.
41. Szymoński K.: Doświadczenia kliniczne nad działaniem leczniczym paludryny
w zimnicy. Przegl. Epidem. 1948,2,3-4,305-319.
42. Szymoński Z.: Choroby tropikalne. Warszawa, 1934.
43. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica. W: Kostrzewski J.,
Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie
na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001, 473-482.
39
44. Weinman D., Ristic M.: Infectious blood diseases of man and animals.
Academic Press. New York, London, 1968.
40
•
OBECNA SYTUACJA MALARII W POLSCE
Obecnie w Polsce występują wyłącznie przypadki malarii przywlekane z
obszarów jej endemicznego wystepowania. Istnieją natomiast warunki
niezbędne do transmisji Plasmodium vivax. Badania nad biologią, fizjologią
i ekologią Anopheles w Polsce (Lachmajer 1952,1977; Janicki, Dymowska i
Łukasiak,1957; Skierrska i wsp., Wegner) wskazują iż potencjalny okres
epidemiczny malarii (czas, w którym może dojść do zakażenia człowieka),
wynosi w naszym kraju od 99 do 118 dni i przypada od czerwca do
pierwszych dni września, przy czym największe narażenie przypada w
lipcu. W Polsce, zwłaszcza południowo-zachodniej istnieją wszystkie
warunki określone tzw. odpowiednikiem Lima, który określa dogodne dla
rozwoju komarów cechz środowiska (ciepłota stycznia >0oC, ciepłota lipca
>20oC, ilość opadów powyżej 50 cm3/m2).
Jak powyżej opisano, począwszy od roku 1957 nie stwierdzano w Polsce,
mimo wnikliwych badań epidemiologicznych, arachnoentomologicznych i
klinicznych, - transmisji malarii w ostatnich rejonach, gdzie jeszcze niedawno
występowała, np. na Pomorzu Zachodnim. Z oczywistych względów akcji
nadzoru nie przerywano, podobnie jak i zgłoszenie kraju jako wolnego od
zimnicy,- odwleczono do uzyskania niezbitej pewności, że akcja zwalczania
rodzimej malarii w Polsce doprowadziła do jej eradykacji (wykorzenienia,
likwidacji) na całym terytorium Polski. W latach 1961-1967 Światowa Organizacja
Zdrowia skreśliła 40 państw, w tym i Polskę, z tak zwanej listy malarycznej
(WHO. Technical Report Series. 1968,382.39). Liczbę zarejestrowanych
przypadków importowanych podaje poniższe zestawienie. Liczba faktyczna była
niewątpliwie wyższa; w roku 1978 szacowano ją na 150-200 przypadków rocznie
(Januszkiewicz i wsp.,1978). Przypadki malarii wrodzonej nie są rejestrowane.
• W latach 1960-1969 zarejestrowano w Polsce 97
importowanych
przypadków malarii ( P.vivax – 55.5%, P. falciparum – 36,1%);
• W latach 1970-1979 wystapiło 156 zachorowań importowanych ( P. vivax –
83 = 53,6%, P. falciparum – 52 = 33,5%);
• W latach 1980-1998 ujawniono w kraju 400 przypadków przywleczonych;
• W latach 1999-2007 (do 1.X.) zarejestrowano w Polsce 204 przypadki malarii
importowanej.(zmarło 13 obywateli polskich, w tym 3 osoby poza granicami
kraju).
Od wielu lat wszystkie zgłoszone do Państwowej Inspekcji Sanitarnej przypadki
malarii dotyczą chorych hospitalizowanych (jedynie w latach 1974 i 1975 zgłoszono
po jednym przypadku niehospitalizowanym). Pozwala to na ich pełną diagnostykę
laboratoryjną, ustalenie kraju przywleczenia choroby, oraz określenie gatunku
zarodźca. W ostatnich dziesiątkach lat zarysowywała się w Polsce, podobnie jak i w
całej Europie, całkowita zmiana profilu chorych – dominującym gatunkiem
przywlekanym jest Plasmodium falciparum (w Europie w roku 2006 – około 80%, w
Polsce w roku 2004 – ponad 50%). W Klinice w Gdyni dokonano szczegółowego
rozdziału
etiologicznego
gatunków
Plasmodium
wśród
169
chorych
hospitalizowanychw latach 1991-2005. Dominowały przypadki wywołane przez P.
falciparuim – 121 pacjentow, następnie P. vivax – 35 osób, P. malariae – 5
pacjentów, P. ovale – 2 chorych i inwazje mieszne (P. falciparum + inny gatunek) – 6
pacjentów. 129 (76,3%) osób powróciło z Afryki. Kryteria ciężkiej malarii wg. WHO
41
spełniało 39 (= 21,3%) chorych. Zmarło 4 (2,4%) pacjentów z malarią tropikalną, z
powodu nieodwracalnych uszkodzeń wielonarządowych.. Znacząca większość
przypadków jest hospitalizowana w 3 klinikach chorób tropikalnych, w Gdyni,
Poznaniu i Warszawie (tabela ….), oraz w Szczecinie. I tak, w latach 1996-2007 (do
1 listopada) hospitalizowano:
• W Gdyni - 121 przypadków (w tym 79 o etiologii P. falciparum), [ łącznie w
latach 1991-2007 hospitalizowano w Gdyni 178 chorych ],
• W Poznaniu – 68 przypadków,
• W Warszawie – 122 przypadki (w tym, począwszy od roku 2000 – 43 o
etiologii P. falciparum). Tylko w roku 1996 hospitalizowano 3 przypadki malarii
mózgowej, wszystkie zakończone wyzdrowienieniem (u 1 chorego po 5
dobach śpiączki).
Z innych klinik chorób zakaźnych AM posiadamy dane fragmentaryczne:
• Szczecin (Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych PAM): w latach 1980-1993 –
35 chorych (w tym 8 spełniających kryteria ciężkiej malarii), w latach 19901996 – 34 chorych (20 = 58,5% o etiologii P. falciparum, 12 = 35,8% P. vivax,
u8 2 chorych = 5,9% wykazano zakażenie podwójne (1 – P. falciparum + p.
vivax, 1 – P. falciparum + P. ovale). 5 chorych (13,7 %) spełnialo kryteria
ciężkiej malarii. Wystapił 1 zgon w malarii tropikalnej, z parazytemia 22,5% z
objawami niewydolności wielonarządowej i DIC. Natomiast 28-letnia ciężarna
z postacią P. falciparum ( parazytemia 6%) urodziła przedwcześnie płód,
który zginął w pierwszej dobie życia.
• Kraków: 23 chorych leczonych w latach 1995-2006 (1 zgon).
• Katowice – w ówczesnej II Klinice Chorób Zakaźnych ŚAM w latach 19961999 leczono 4 chorych. W Klinice w Bytomiu w latach 2000-2004
hospitalizowano 4 przypadki zimnicy. Łącznie w latach 1999-2004 w
województwie śląskim zarejestrowano 18 chorych na malarię, z czego aż 9 w
roku 2004. Plasmodium falciparum było przyczyną 61,6 % zachorowań, zaś
zachorowanie mieszane P. falciparum + P. vivax – dalszych 5,5%.
• Białystok – w obu klinikach zakaźnych AM hospitalizuje się corocznie
sporadyczne przypadki malarii..
• Wrocław (Oddział chorób Tropikalnych Woj. Szpitala Chorób Infekcyjnych) - w
latach 1992-1996 leczono 11 chorych na zimnicę (10 przypadków z Afryki
subsaharyjskiej i 1 z azjatyckiej części Turcji).
Przypadki hospitalizowane są we wszystkich ośrodkach akademickich. Klinika
obserwacyjno-zakaźna AM w Białymstoku od lat wykonuje skuteczne zabiegi
plazmaferezy, jako element kompleksowej terapii ciężkiej malarii (Łapiński i
wsp.,1999), zaś szczególne doświadczenie w leczeniu ostrej niewydolności nerek ma
ośrodek w Gdyni. Należy zwrócić uwagę na wysoki odsetek przypadków ciężkiej
malarii, które zgłaszały poszczególne kliniki.
Liczba zachorowań obywateli polskich poza granicami kraju nie jest znana –
szacuje się ja na 120-150 przypadków rocznie (Kotłowski).
W roku 2007 wystąpił- wedłu wstępnej analizy Zakładu Epidemiologii PZH z
początku roku 2008 - ponad dwukrotny spadek liczby przypadków malarii
zgłaszanych do Państwowej Inspekcji Sanitarnej, co spowodowało pismo Specjalisty
Krajowego ds. Epidemiologii prof. Andrzeja Zielińskiego do Głównego Inspektora
Sanitarnego, wnioskujące o podjęcie przez Główny Inspektorat Sanitarny działań
wyjaśniających. Autor sugerował zarazem: „gorszą zagłaszalność przypadków
malarii” i zwracał się z prośbą o „rozważenie możliwości wzmocnienia nadzoru nad
42
malarią, np. poprzez przeprowadzenie kontroli w jednostkach specjalistycznych (z
ew. uwzględnieniem laboratoriów wykonujących badania w kierunku malarii).”
W świetle próby wyjaśnienia sygnalizowanego zjawiska, przyczyny tego stanu
rzeczy okazały się złożone, co wyjaśniamy poniżej.
1. Zgłoszenia uzupełniające (częściowo spowodowane monitami GIS u
kierowników 3 klinik leczących przytłaczającą większość przypadków malarii –
w niektórych zaś latach wręcz 100% chorych) spowodowały, iż liczba
przypadków osiągnęła w roku 2008, łączną liczbę 17, a więc wystepującą już
w roku 2003, choć niższą niż w latach 2004-2006 (por. Tabela …). Brak
zgłaszania do Państwowej Inspekcji Sanitarnej przypadków niewątpliwie
potwierdzonej malarii wciąż istnieje. Jest faktem bezspornym zbyt niska
zgłaqszalność choroby w kraju,a liczba przypadków wykazuje wyraźne
niedoszacowanie . Oto na przykład w roku 2006 zgłoszono 19 przypadków
malarii, podczas gdy w 3 w/w klinikach hospitalizowano 26 chorych z ostrą
malarią. Niepełna zgłaszalność jest jednak tylko jedną (i najłatwiej usuwalną) z
przyczyn omawianej sytuacji.
2. Obowiązująca w Polsce definicja przypadku malarii wg. UE (case definition),
wymaga spełnienia dwóch kryteriów: 1) wykrycia w rozmazach krwi lub grubej
kropli pacjenta zarodźców Plasmodium spp., - lub 2) ich swoistego materiału
genetycznego (DNA), co wykrywa się za popmocą metody PCR. W definicji tej
– słusznie – nie wymaga się objawów klinicznych. Przyjmuje się ponadto
umownie, że zgłaszany przypadek powinien być rozpoznany na terenie kraju
(lub – teoretycznie – na polskim statku). Definicji nie spełniają więc przypadki
nawrotów choroby. Trudności napotykane w praktyce może odzwierciedlać
materiał dotyczący pacjentów z podejrzeniem malarii przyjętych do Kliniki w
Poznaniu w latach 1996-2007, przeanalizowany pod kątem finalnej diagnozy
(tabela 12.). Zdaniem autorów tej książki rozpoznanie przypadku poza Polską
nie powinno być automatycznym kryterium jej wykluczenia wg. definicji WHO.
Dowodem na słuszność tej tezy może być następujący przykład: Kobieta
hospitalizowana w Klinice w Warszawie w pierwszej dobie po powrocie z
Ugandy, z ostrą postacią malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum.
Osoba ta zachorowała w ostatnim dniu pobytu w Afryce. W miejscu pobytu
otrzymała od lekarzy europejskich, leki przeciwmalaryczne (Lariam), dalece
niewystarczające do wyleczenia choroby, lecz zmniejszające parazytemię.
Rozpoznanie w takich przypadkach utrudnia nie tylko stosowana uprzednio
(zwłaszcza
nieprawidłowa
co
do
wyboru
leku
w
strefach
chlorochinoopornmych, lub co gorsza – wielolekoopornych – w tym
meflochinoopornych), co wielokrotnie zdarza się w polskim materiale
klinicznym. Trudności diagnostyczne nasuwają również (z różnych powodów –
omówionych w dalszym tekście), również popstacie spełniające kryteria WHO
z roku 2000, ciężkiej malarii (severe malaria). Jednym z powodów
omawianych trudności jest, między innymi, konieczność natychmiastowego
podania leków ratujących życie (z których niektóre, np. antybiotyki mogą mieć
wpływ na pierwotniaki zimnicy), co powoduje brak (zanikanie) postaci
krwinkowych i wymaga potwierdzenia diagnozy wykryciem DNA zaerodźców.
Badanie takie wykonuje w Polsce jedynie Zakład Parazytologii Tropikalnej
MIMiT w Gdyni (kierownik: prof. P. Myjak). Wykonywane tam badania DNA
zarodźców, oraz molekularna analiza lekooporności szczepów (por. Tabela
21.) pozwalają zreszta na wyciągnięcie szeregu cennych wniosków
epidemiologicznych, tu jedynie wzmiankowanych. Oto np., do kilkakrotnych
43
ostrych napadów malarii mogą prowadzić inwazje mieszane, zwykle
Plasmodium falciparum + P. vivax lub + P. ovale (pomijamy odrębny
patogenetycznie i bardzo rzadki problem późnych nawrotów P. malariae),
które „odzywają się” po skutecznym leczeniu P. falciparum, który to gatunek,
jak wiadomo, nie wytwarza hipnozoitów wątrobowych. Takich przypadków,
także wykrywanych w kraju, nie należ – naszym zdaniem – traktować jako
„nawrotów”, lecz jako oddzielne – odrębne nozologicznie i klinicznie
przypadki.Do nawrotów należą natomiast zachorowania wywołane
heterogenną populacją P. falciparum, rzadziej P. vivax (lekooporna +
lekowrazliwa), co także stwierdzano w materiale badanym w Gdyni.
3. Zdaniem Głównego Inspektoratu Sanitarnego, nie wydawało się niezbędne
przeprowadzanie kontroli w wiodących klinikach specjalistycznych w Gdyni,
Poznaniu i Warszawie, ani w 4 referencyjnych laboratoriach w kraju, mających
akredytacje WHO i własne doświadczenie nabyte w ciągu kilkudziesięciu lat
(są to laboratoria klinik AM w Poznaniu i Warszawie, Zakład Parazytologii
Tropikalnej MIMiT w Gdyni i Zakład Parazytologii PZH w Warszawie). Zakład
PZH, wykonujacy badania na referencyjnym poziomie światowym, z sukcesem
wykrywajacy np. niska parazytemię, nie jest niestety związany organizacyjnie
z ośrodkiem klinicznym i z tego powodu otrzymuje zbyt mało materiału do
oceny referencyjnej. Badania w kierunku malarii wykonują także laboratoria
innych Klinik AM (np. Szczecin),dużych szpitali zakaźnych (Bydgoszcz,
Wrocław, Warszawa), lub niektóre Zakłady Parazytologii AM. Natomiast, jak
wykazuje doświadczenie ostatnich, inne laboratoria szpitalne boją się ponosić
odpowiedzialność za wykrycie (czy raczej niewykrycie) malarii i, z reguły,
odsyłają podejrzane preparaty do w/w ośrodków referencyjnych. Problem
polega ponadto, nie tyle na przeoczeniu, co w ogóle na niemożności
wykrycia zarodźców w erytrocytach krwi obwodowej, wobec masowego
stosowania analizatorów automatycznych do badania morfologii krwi i
całkowitego odstąpienia przez szereg szpitali (zwłaszcza największych)
od oglądania rozmazu i wręcz niemożności wykonania go, zwłaszca w
trakcie pełnionego dyżuru. Tragiczny przejaw takiej sytuacji, zakończonej
zgonem mężczyzny z ciężką malarią, zaistniał pod koniec 2006 r. W wielkim
szpitalu klinicznym, dokąd wieczorem trafił chory, nie można było wykonać w
nocy rozmazu krwi obwodowej. Mimo istnienia nowoczesnego zakładu
diagnostyki laboratoryjnej rozmaz wożono do szpitala zakaźnego, co
spowodowało wielogodzinną zwłokę w chemioterapii u chorego
hemodializowanego, z objawami skazy krwotocznej i DIC.
4. Szczególnie niepokojąca jest wysoka śmiertelność z powodu malarii w
Polsce. Profesor Z.S. Pawłowski, powagą eksperta WHO określa jako:
„niepokojąco wysoką”, gdyż jest ona w poszczególnych latach 7-16 razy
wyższa niż śmiertelność przypadków przywlekanych ogółem do Europy (przy
podobnej dominancie Plasmodium falciparum), a wynoszącej
1,4 %
(Muhlberger i wsp., 2003). W roku 2003-2006 zmarło 6 chorych. Aż 5 z
tych 6 zgonów można odnieść do zbyt późnego rozpoznania malarii, a
nawet zdiagnozowania jej pośmiertnie. Licząc śmiertelność w stosunku
rocznym, była ona najwyższa w roku 2002 (9,1 %) i 2003 (6,3 %).
REASUMUJĄC, wyróżnić można 3 główne czynniki odpowiedzialne za spadek
zgłoszonych w ostatnich czterech latach, przypadków malarii:
44
I.). Niepełna zgłaszalność wykazana powyżej. Może ona zaniżać liczbę
zgłaszanych przypadkówe nawet o 1/3. Jakkolwiek, wymagajaca polepszenia, nie
wpływa na jakość opieki klinicznej i na śmiertelność z powodu malarii.
II.).
Faktyczny i trudny liczbowo do oceny spadek liczby przypadków
pełnoobjawowych malarii, przywlekanych z rejonów endemicznych. Fakt ten
potwierdza zarówna analiza GIS, jak i stanowisko kierowników analizowanych 3
Klinik Chorób tropikalnych, choć sytuacja epidemiologiczna malarii naświecie nie
ulega poprawie, zaś ruch turystyczny z Polski do rejonów endemii, corocznie
wzrasta. Niewątpliwie następuje, choć zbyt wolno, uświadomienie społeczeństwa i
ogółu lekarzy o niepokojącej sytuacji tyczącej przywlekanej zimnicy, zapoczątkowane
apelem Pawłowskiego z roku 2003 do Głównego Inspektora Sanitarnego, o pomoc w
tej sprawie.
Kolejnym, trudnym do przecenienia faktem, było zarejestrowanie w roku 2006 przez
firmę GlaxoSmithKline – „Malarone” (Atovaquone + progunil), podstawowego dziś na
świecie leku stosowanego w chemioprofilaktyce zimnicy. Do tego czasu, wobec
braku rejestracji w Polsce meflochiny („Lariam” firmy Roche), wyjeżdżający mieli
bardzo utrudniony dostep doracjonalnej chemio profilaktyki i albo rezygnowali z niej,
albo przyjmowali bezwartościową w strefach lekooporności chlorochinę. Wyrazem
stale zwiększającego się uświadomienia odnośnie zagrożenia tą chorobą, jest
znaczny wzrost wizyt w poradniach tropikalnych osób zamierzających udać się w
tropik (np. w Warszawie działają 4 takie poradnie) i masowe przepisywanie im
Malarone.Ponadto część osób leczy się samodzielnie, przyjmując – w razie
pojawienia się dolegliwości – leków przeciwmalarycznych przywiezionych ze sobą,
bez wykonania jakichkolwiek badań diagnostycznych. Przypadki takie tyczą zwykle
ludzi już „zaznajomionych” z malarią, jak misjonarze i wieloletni, wytrawni turyści.
III.). Przypadki najcięższe (severe malaria). Niezależnie od ukazanej przez nas
poprawy odnośnie właściwej diagnostyki malarii, a także niewątpliwie większej
znajomości tej choroby wśród ogółu lekarzy, - istnieje niewątpliwie „szara”, czy raczej
„czarna” strefa ignorancji i niewiedzy, o której wspominają wszyscy eksperci polscy, a
w której upatrywać należy tak wysokiej śmiertelności i drastycznych z reguły opisów
losów chorych zmarłych na malarię. Innymi słowy, nie mamy wątpliwości, że
występują (jak liczne ?) przypadki malarii nie rozpoznane za życia, ani nawet
pośmiertnie, i które traktowane są jako posocznica, udar mózgu, wstrząs,
śpiączka hipoglikemiczna, ostra niewydolność nerek, etc. Należy
przypuszczać, że ich hipotetyczna liczba nie ulega zmianie od lat, na pewno
zaś nie zmniejsza się.
************************************
W ostatnich latach jedynie 2 rozprawy doktorskie miały za przedmiot malarię. W
precyzyjnej pracy doświadczalnej Witold Stelmach (1959-2007) przedstawił zmiany w
ośrodkowym układzie nerwowym w doświadczalnym zakażeniu szczurów
Plasmodium berghei. Praca, słusznie uznana za model malarii mózgowej, ukazuje
wyraźnie zmiany w drobnych naczyniach, bardzo zbliżone do zmian u człowieka,jako
wiodący mechanizm patogenetyczny i złożone mechanizmy wiodące do tego
groźnego stanu. Beata Kubica-Biernat, od lat pracująca nad widliszkami jako
wektorami, przedstawiła w roku 2004 rozmieszczenie jednego z gatunków w
północnej Polsce. Ponadto dr Izabella Łęcka z Instytutu Krajów Rozwijających się
Wydziału Geografii i Studiów Regionalnych Uniwersytetu Warszawskiego,
przedstawiła na podstawie piśmiennictwa i badań własnych w Afryce, nowatorską
monografię: „Woda a choroby tropikalne. Wpływ inwestycji wodnych na rozwój
45
chorób pasożytniczych człowieka”, w której wiele miejsca poświęcone jest ekologii
zimnicy i wpływowi człowieka na obszar występowania tej choroby (Łęcka,1999).
Wieloletni kierownik Kliniki w Białymstoku, prof. Danuta Prokopowicz
zorganizowała w roku 2000 I Konferencję Medycyny Podróży, które stały się
ogólnopolskim interdyscyplinarnym forum tej nowej specjalności oraz medycyny
tropikalnej. Problem malarii znalazł tam poczesne miejsce (II Konferencja odbyła się
w roku 2005, zaś III w roku 2007.).
Leczeniem i zwalczaniem malarii zajmowali się i zajmują nadal stosunkowo
liczni lekarze polscy pracujący w krajach tropikalnych. Wymienić wśród nich trzeba
profesorów: Annę Koźmińską-Kubarską, dermatologa tropikalnego, autora
opracowania o zmianach skórnych w zimnicy tropikalnej, oraz profesora Wacława
Kornaszewskiego , przez kilkadziesiat lat pracujących w Kongo (Zair) jako kierownicy
uniwersyteckich klinik dermatologii i chorób zakaźnych. Unikalne doświadczenie w
zakresie malarii w ciąży oraz malarii wrodzonej zdobył, w trakcie kilkunastoletniego
pobytu w północnej Nigerii, profesor Jan Peterek z Kliniki Ginekologii i Położnictwa
Instytutu Mataki i Dziecka w Warszawie.
Piśmiennictwo
1. Biernat B.: Identyfikacja i rozprzestrzenienie na wybranych terenach północnej
Polski kryptogatunków Anopheles macullipennis (Diptera: Cullicidae) –
owadów o znaczeniu epidemiologicznym. Rozprawa doktorska. Akademia
Medyczna w Lublinie, 2004 (promotor: prof. dr hab. Alicja Buczek).
2. Dymowska Z.: Zimnica (malaria), w: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne i
ich zwalczanie w Polsce w latach 1919-1962. PZWL. Warszawa 1964, 421436.
3. Dymowska Z.: Zimnica (malaria), W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne w
Polsce i ich zwalczanie w latach 1961-1970. PZWL. Warszawa 1973,317-325.
4. Jaremin B., Nahorski W., Goljan J.: Malaria as an occupational disease in
Polish citizens. J. Travel Medicine. 1996,3,22-26.
5. Kotłowski A.: Malaria (zimnica) – ciągle ważny problem problem zdrowotny:
aspekty epidemiologiczne, profilaktyczne, diagnostyczne I lecznicze.
Zakażenia. 2007,supl. 1, 37-40.
6. Lachmajerowa J.: Warunki zimowania samic Anopheles maculipennis
atroparvus. Biul. Państw. Instytutu Med. Morskiej i Tropikalnej. 1952,4,1,7996.
7. Lachmajerowa J.: Wiek fizjologiczny samic Anopheles labranchiae atroparvus
v. Thiel. Wiadomości Parazytologiczne. 1977,23,1-3,69-72.
8. Łęcka I.: Woda a choroby tropikalne. Wpływ inwestycji wodnych na rozwój
chorób pasożytniczych człowieka. Wyd. Akademickie Dialog. Warszawa 1999.
9. Myjak P., Nahorski W., Pietkiewicz H., Szostakowska B.: Weryfikacja
rozpoznanych przypadków malarii w Polsce. II Konferencja „Medycyna
Podróży.” Białystok 2005. Streszczenia, s. 135.
10. Nahorski W., Jaremin B., Tomaszunas S., Goljan J., Felczak-Korzybska I.:
Malaria, the work-related disease In polish seafarers. Proceedings The Third
International Symposium on Maritime Health. Baltiomore 1995, 101-103.
11. Nahorski W.L., Goljan J., Felczak-Korzybska I., Myjak P., Wroczyńska A.:
Zagrożenia związane z malarią importowaną do Polski na podstawie
wieloletniego doświadczenia Międzywydziałowego Instytutu Medycyny
Morskiej i Tropikalnej Akademii Medycznej w Gdańsku. W: „Aktualne kierunki
46
w rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i pasożytniczych.”
Konferencja. AM w Poznaniu. Streszczenia. Poznań 2006, 37-39.
12. Rosińska M., Zieliński A.: Zimnica w 2004 roku. Przegl. Epidem.
2006,60,3,527-528.
13. Stelmach W.: Model malarii mózgowej w przebiegu zarażenia Plasmodium
berghei. Rozprawa doktorska. Wojskowa Akademia Medyczna. Łódż 2001
(promotor: prof. dr hab. D. Dworniak).
14. Szata W.: Zimnica (malaria) w Polsce. Przegl. Epid. 1997,51,1-2,177-183.
15. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica. W: Kostrzewski J.,
Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie
na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001, 473-482.
16. Wegner Z.: Komary rodzaju Anopheles na świecie i w Polsce. Biul. Met.Organ. Inst. Med. Morsk. Tropik. 1993,26,1,40-60.
17. Żabicki W.: Zimnica (Malaria). W: Kostrzewski J. (red.): Choroby zakaźne w
Polsce i ich zwalczanie w latach 1970-1979. Ossolineum. Wrocław 1984, 304315.
47
- 2007 r., misjonarz (Wybrzeże Kości Słoniowej)
48
Tabela 11.
49
Tabela 12. Przypadki obserwowane w Klinice Chorób Tropikalnych I
Pasożytniczych AM w Poznaniu
observatio quoad
malaria
in
malaria
malariam
malaria1
anamnesi3
peracta2
negativa4
•
•
•
•
[
1996
5
5
1
17
1997
4
9
5
34
1998
6
3
3
40
1999
1
2
2
30
2000
4
4
5
22
2001
5
35
5
21
2002
5
21
2
30
2003
3
15
1
29
2004
16
17
5
33
2005
7
22
3
38
2006
12
21
0
62
Suma
68
154
32
356
•
•
1
rozpoznanie ustalono na podstawie cienkiego rozmazu, grubej kropli krwi
obwodowej
2
rozpoznanie ustalono na podstawie odczynów serologicznych
3
rozpoznanie ustalono na podstawie wywiadu
4
malarię wykluczono na podstawie pkt1, pkt2
50
•
MALARIA
U
POLSKICH
ŻOŁNIERZY I
FUNKCJONARIUSZY
PEŁNIĄCYCH SŁUŻBĘ W MISJACH POKOJOWYCH (ONZ, OBWE, NATO
i innych międzynarodowych organizacji )
Polska uczestniczy w międzynarodowych Misjach Pokojowych od ponad 60 lat, w
Azji, Afryce, Ameryce Środkowej (Karaiby) i Europie.W zdecydowanej większości są
to kraje leżące w klimacie gorącym, zaś zawsze – dotknięte konfliktami zbrojnymi, z
reguły bardzo krwawymi, nierzadko o charakterze wojny domowej, z działaniami
terrorystycznymi, aktami szczególnego okrucieństwa i wręcz, ludobójstwa. Trudne
warunki ekonomiczne, polityczne, klimatyczne i środowiskowe w tych krajach,
pogłębiają trwające, nieraz od kilkudziesięciu lat, działania zbrojne. Liczne
zniszczenia, np. wszelkich urządzeń komunalnych, zwłaszcza źródeł zaopatrzenia w
wodę pitną, oczyszczalni ścieków, elektrowni, transportu, rujnacja gospodarki oraz
całkowita nieraz destrukcja systemu opieki zdrowotnej,niedożywienie – i wręcz głód,
pogarszają – zazwyczaj drastycznie – stan sanitarno-higieniczny oraz sytuację
epidemiczną i epizootyczną danego kraju. W tej sytuacji wzrasta, nieraz bardzo
gwałtownie (np.Afganistan, Kambodża, Sudan, Somalia, Rwanda, Darfur)
zachorowalność ludności tubylczej na liczne choroby zakaźne i pasożytnicze,
przebiegające z reguły z wysoką śmiertelnością, zwłaszcza wśród dzieci, w obozach
masowych uchodźców, więzieniach i obozach karnych.
W opisanych warunkach, zdrowie żołnierzy i funkcjonariuszy Misji
Pokojowych, Stabilizacyjnych i Obserwacyjnych, kierowanych przez Organizację
Narodów Zjednoczonych i inne organizacje międzynarodowe, - bywa również
poważnie zagrożone. Dodatkowym obciążeniem służby i zagrożeniem dla zdrowia,
są bardzo trudne i prowizoryczne warunki zakwaterowania i bytowania na początku
niemal każdej Misji. Najczęściej wynikają z przymusowowego braku wyboru miejsc
zakwaterowania, np. w pobliżu niedawno toczących się walk, często wśród pól
minowych, porzuconego sprzętu bojowego, wśród zwłok ludzi i zwierząt, braku źródeł
zdrowej wody, a za to w otoczeniu nieoczyszczonych akwenow będących wylęgarnią
przenosicieli szeregu chorób oraz ze zniszczoną siecią komunikacyjną utrudniajacą
dowóz sprzętu i podstawowego zaopatrzenia i ewakuacje potencjalnych
rannych.Tego rodzaju zagrożenia są praktycznie nie do uniknięcia. Stąd tak ważną
rolę spełnia dobrze zorganizowany system zabezpieczenia medycznego całej misji,
dokładnie przebadany zdrowotnie i poddany właściwemu cyklowi szczepień
ochronnych, dobrze wyćwiczony i przeszkolony w chorobach i środowiskowych
zagrożeniach tropikalnych = personel, oraz zaopatrzenie w srodki medyczne i
właściwy sprzęt. Podstawowym zadaniem logistycznym staje się wówczas pilne
przygotowanie w miarę znośnych warunków do zakwaterowania żołnierzy. W
rejonach endemicznych malarii zapobieganie jej wśród uczestników danej misji musi
opierać się na wszystkich dostępnych elementach jej profilaktyki, to jest:
1. Właściwej dla danej strefy lekooporności chemioprofilaktyki, której wybór,
zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu (rutynowy okres jednej zmiany
wynosi 6 miesięcy), wymaga bardzo wnikliwych decyzji.
2. Stosowanie srodków i zaleceń ochronnych przed ukąszeniami komarów,
zarówno indywidualnych (dla każdego uczestnika misji), jak i mających
51
wymiar w skali całego kontyngentu. Sa to, np.: stosowanie siatek ochronnych i
moskitier, stosowanie repelentów zawierających N,N-diethylbenzamide
(DEET), noszenie odzieży i mundurów nasyconych środkami ochronnymi jak
permetryna, pobyt w uszczelnionych namiotach i budynkach,stosowanie
moskitier, niszczenie insektycydami znajdujących się w pobliżu miejsc
wylęgania komarów, przestrzeganie odpowiednich regulaminów, etc.
Jak przedstawia się zapadalność na malarię w Misjach Pokojowych i
Stabilizacyjnych z udziałem Wojska Polskiego i innych polskich służb mundurowych
począwszy od roku 1953 ?
1. Pierwsze zetknięcie z malarią nastąpiło w ramach Międzynarodowej Komisji
Nadzoru i Kontroli w Korei (NNSC), która rozpoczęła swą działalność w roku
1953 (brało w niej udział 1065 Polaków), oraz Międzynarodowej Komisji
Nadzoru i Kontroli w Wietnamie, Laosie i Kambodży (ICSC), która działała w
latach 1954-1975 (1928 Polaków). Ta ostatnia Misja została zastąpiona w
roku 1975 przez inną – ICCS – która pod auspicjami ONZ działała tylko w
Wietnamie Południowym w latach 1973-1979. Służylo w niej 650 Polaków.
Zagrożenie malarią w Korei wystepowało zwłaszcza w pierwszych latach po
ogłoszeniu rozejmu, gdzie w obu częściach podzielonej i całkowicie
zniszczonej Korei, utrzymywała się transmisja zarodźców. Natomiast
zagrożenie chorobą w dwóch pozostałych Misjach, wystepowało przez cały
czas ich trwania. Dane z początkowego okresu Misji NNSC są dalece
niepełne. W późniejszych latach, w miarę utrzymywania się rozejmu
zawartego w Panmundżonie liczebność polskiego personelu Misji znacznie
zmalała. Więcej danych zachowało się z Misji ICSC, zwłaszcza z okresu
późniejszego (lata 70-te). Największa liczba przypadków malarii wystąpiła
jednak w pierwszym okresie pracy Komisji, gdy pracowali oni w bardzo
trudnych warunkach terenowych,w krajach dotknietych wojną domową, a więc
przy całkowitym zaniechaniu zwalczania wektorów malarii. Wsród personelu
polskiego zachorowało początkowo 40-70% stanu. Wobec ciężkiego
przebiegu klinicznego kierowano je do szpitali Armii USA,a kilku chorych u
których wystapiły powikłania, ewakuowano przedwcześnie do Polski.
Lekarzom Międzynarodowej Komisji (także polskim) występująca na terenie
mandatowym malaria sprawiała szczególne trudności diagnostyczne, z racji
braku doświadczenia klinicznego, ale także przebiegu pod postacią „masek
klinicznych”. W dalszych latach zachorowalność uległa znacznemu
zmniejszeniu. Większość osób, które zachorowały, przebywała na obszarze
Płaskowyżu Centralnego Wietnamu Południowego.
Łacznie wśród 1948 członków Komisji pochodzących z Polski, wystapiło 60-70
zachorowań (wywołanych zarówno przez P. falciparum, jak i P. vivax. Z
publikacji zarówno autorow polskich jak i amerykańskich z tamtego okresu
rysuje się bardzo bogaty obraz kliniczny choroby na terenie całych Indochin,
narastajaca oporność P. falciparum na leki stosowane w profilaktyce, a
nastepnie także i w terapii.
Warto dodać, że zimnica, na którą chorowali żołnierze amerykańscy, stawała
się wielokrotnie przyczyną nawrotów, które pojawiały się już w USA, a więc na
terenie niemalarycznym. W latach 1959-1972 wśród żołnierzy powracających
z Wietnamu, odnotowano 10.281 takich epizodów. Nie mamy polskich danych
odnośnie nawrotów malarii po powrocie z Indochin.
2. Pierwszą Misją w ktorej wzięły udział zwarte jednostki Wojska Polskiego
(Polska Wojskowa Jednostka Specjalna – PWJS), oraz Misją jak dotychczas
52
najliczniejszą, była UNEF II (Second United Nations Emergency Force),
działajaca w latach 1974-1979 w Egipcie (Strefa Kanału Sueskiego, Synaj), w
której służyło 11.740 żołnierzy i pracowników cywilnych z Polski. Wystapiło 6770 przypadków zimnicy, wyłącznie P. vivax. Natomiast w Szpitalu Polskim w
Izmaili, który działał na rzecz wszystkich kontyngentów tej wielonarodowej
Misji, leczono także przypadki malarii przywleczone ze strefy jej
endemicznego występowania. W Misjach: UNDOF (Wzgórza Golan) i UNIFIL
(Południowy Liban), nie wykryto przypadków choroby.
3. W latach 1992-1995 Polska uczestniczyła w Misji UNTAC (United Nations
Transitional Authority In Cambodia), w której wzięło udział 1270 Polaków
(poprzedziła ją, przygotowawcza Misja UNAMIC, w ktorej uczestniczyło 2
obserwatorów z Polski. UNTAC była pierwszą współczesną Misją oddziałów
Wojska Polskiego w rejonie tak zwanego „tropiku wilgotnego” i w szczególnie
trudnych warunkach klimatycznych, zdrowotnych (strefa C lekooporności
malarii) i geopolitycznych (tocząca się wojna domowa z Czerwonymi
Khmerami). Wśród chorób zakaźnych największe zagrożenie, w skali całej
Misji UNTAC, była malaria. Najwięcej jej przypadków wystepowało w okresie
deszczy monsunowych, w okresie od lipca do listopada. Na ogólna liczbę 1819 tysiecy członków Misji wszystkich ponad 20 krajów, głównie Europy
(żołnierzy, policjantów, pracowników cywilnych), na choroby zakaźne i
pasozytnicze zachorowały 4352 osoby (16% kontyngentu), w tym na choroby
przenoszone drogą płciową (STD) zachorowało 4% stanu, zaś na malarię
wywołaną przez P. falciparum około 3% stanu osobowego UNTAC. Sytuacja
odnośnie malarii w polskim kontyngencie przedstawiała się jeszcze bardziej
niekorzystnie. Wśród 1270 Polaków wystapiło: 120 przypadków zachorowań o
etiologii P. falciparum i 7 przypadków zimnicy wywołanych przez P. vivax. 23
przypadki należy uznać za wysoce podejrzane w kierunku malarii, w świetle
anamnezy i badań srologicznych wykonanych po powrocie w IMMiT w Gdyni
(prof. P. Myjak). Badania serologiczne (odczyn hemaglutynacji biernej – OHB)
wykonano łącznie u 65 osób: miano 1: 20 wystapilo u 40 osób, zaś miana od
1: 20 – 1: 5120 u 25 żolnierzy. Wyniki te mogą wskazywać na faktycznie
większą liczbę chorych na malarię, niż oficjalnie zgłoszonych. Powodem takiej
sytuacji może być fakt, że lekarze hinduscy o dużym doświadczeniu, którzy
wielokrotnie jako pierwsi wzywani byli do polskich żołnierzy, przy obrazie
klinicznym sugerującym napad zimnicy, podawali od razu chininę
parenteralnie. Tak wysoki odsetek (10% stanu wg. liczby zgłoszonych
przypadków, niemal 12% stanu - łącznie z dodatnimi wynikami serologii i
wywiadu), zachorowań na malarię w kontyngencie polskim – nie spotykany
wcześniej ani póżniej – wymagał uważnej refleksji. Spośród 2 batalionów
polskich wchodzących w skład naszego kontyngentu wszystkie przypadki
wystapiły w Polskim Batalionie Logistycznym (POLLOG) UNTAC, który jako
jednostka logistyczna był rozśrodkowany w 6 miejscach na terenie Kambodży
w bardzo trudnych warunkach terenowych (dzungla, w pobliżu dużych
rozlewisk rzeki Mekong i jej dopływu, rzeki Tonle Sap) i w skrajnie ciężkich –
zwłaszcza na poczatku Misji – warunkach zakwaterowania (namioty, w
obozowiskach które należało postawić od początku). Stosowano moskitiery,
oraz impregnację mundurów permetryną. Jako chemioprofilaktykę stosowano,
zgodnie z zarządzeniem wydanym przez Komendę Główną UNTAC, głównie
doksycyklinę 1 kapsułkę a 100 mg/dobę. Niektóre kontyngenty (nie polski)
stosowały Mefloquinę 1 tabl. x 1 raz na 5-7 dni. Zachorowania nie wystąpiły
53
natomiast w 3 kompanii saperskiej w Kampong Cham, „polskiej wyspie w
oceanie Czerwonych Khmerów”. Liczyła ona etatowo 56 żołnierzy,w tym
etatowo 1 lekarza i 1 kierowcę sanitariusza. Lekarz kompanii, o bardzo dobrej
znajomości medycyny tropikalnej (dr Bogusław Nowak) po przeanalizowaniu,
wespół z lekarzem francuskim działającym w tym rejonie od wielu lat, lokalnej
sytuacji epidemiologicznej malarii, - uznał stosowanie przez wiele miesięcy
chemioprofilaktyki doksycykliną za zbyt ryzykowne z uwagi na możliwości
powikłań (dysbakteriozy, grzybice, fotoalergia) i odstąpił od niej. Zastosowano
profilaktykę w postaci niszczenia wektorów malarii i ochronę przed nimi.
Starannie wybrano lokalizację obozu: najbliższe mokradla i stawy, będące
wylęgarnią widliszków, znajdowały się około 1,5 km od obozu, od strony
zawietrznej. Dwa-trzy razy w tygodniu rozpylano na terenie obozu i wokół
niego środki owadobójcze. Stosowano indywidualne płyny i maści
odstraszające komary. Każdy żołnierz posiadał w pomieszczeniu namiotowym
aerozole owadobójcze, a okna pomieszczeń zabezpieczone były siatkami.
Wieczorami noszono ubiór z długimi rękawami i nogawkami.
Chemioprofilaktykę stosowano przy wyjeździe z obozu w tereny zagrożone. W
od stycznia do końca września 1993 roku lekarz udzielił 589 porad
ambulatoryjnych żołnierzom polskim i 89 cudzoziemcom, głównie
miejscowym. Przyjęte rozwiązanie profilaktyki malarii okazało się skutecznym
przykładem zasady „leku w kieszeni” w warunkach polowych. Było to
rozwiązanie o tyle optymalne i bezpieczne, że wobec możliwości szybkiej
ewakuacji śmigłowcowej, spełnione byłyn wszystkie warunki zalecanej przez
WHO w trakcie długotrwałej pracy/służby w warunkach endemii zimnicy –
zasady „stand-by emergency treatment (SBET)”.
4. Misja w Namibii (UNTAG – United Nations Transition Assistance Group ) w
latach 1989-1990.
Namibia to rozległy kraj o klimacie tropikalnym suchym, połozony na południu
Afryki, który przez ponad 16 lat był ogarnięty konfliktem zbrojnym między
wojskami RPA a partyzantami SWAPO. Problemem epidemiologicznym były tam
przede wszystkim – grużlica (zapadalność na postać płucną wynosiła w roku
1988 – 299/100. 000, a jeszcze w roku 2004 – 586 przypadków/100 tysięcy
mieszkańców) i malaria chlorochinooporna (zapadalność 6.800/100 tys.
mieszkańców powyżej 15 roku życia !).. Infrastruktura medyczna była, jak na
warunki afrykańskie, wysoko rozwinięta i nienaruszona przez działania wojenne.
W misji UNTAG pełnili służbę przedstawiciele 11 państw, w tym Polski. Siły
UNTAG liczyły łącznie ponad 7.850 ludzi: 4.500 żołnierzy i ponad 3.500 osób
personelu cywilnego. Kontyngent polski (POLLOG),
któremu wyznaczono
głównie zadania transportowo-logistyczne liczył 393 żołnierzy (261 – kadry
zawodowej i 132 żołnierzy służby zasadniczej). Główną kwaterą POLLOGU była
miejscowość Grootfontein, w północno-wschodniej części kraju.
Sytuacja zdrowotna w pododdziałach UNTAG w latach 1989-1990, była
następująca. Wsród zachorowań dominowały choroby zakaźne – 24%.
Stwierdzono łącznie 163 przypadki malarii (18,3/1000/rok). W Polskim
Kontyngencie na zimnicę nie zachorował nikt, co należy uznać za duży
sukces polskiej służby zdrowia, zwłaszcza biorąc pod uwagę bardzo znaczną
mobilność POLLOGU, który przemieszczał się po całej Namibii, liczącej 823 292
km2, a polscy kierowcy przejechali łącznie, w skrajnie trudnych warunkach
klimatycznych i fizjograficznych, 66 milionów kilometrów. Stosowano
54
chemioprofilaktykę proguanil + chlorochina, jedyną możliwą wówczas do
zastosowania i finalnie skuteczna, choć wymagającą starannego monitorowania z
uwagi na fotouczulające właściwości chlorochiny (czego nie zaobserwowano).
5. Polska Helikopterowa Eskadra Pomocy Etiopii (Polish Relief Helicopter
Squadron) – 1985
W tej niesłychanie ciekawej misji humanitarnej, w której polskie śmigłowce
zrzucające żywność głodującej ludności wysokogórskich wiosek, latały na
wysokości 2.000 – ponad 3.000 metrów, nie wystapiły zachorowania na
malarię z uwagi na znaczne wysokości zarówno stacjonowania eskadry (2.400
m), jak i działań służbowych.
6. Misja Jednostki „Grom” w Wielonarodowych Siłach Zbrojnych (MNF) w
Republice Haiti.
Misja skadrowanej doborowej jednostki wojskowej MSWiA przebiegała w kraju
o całkowicie zniszczonej infrastrukturze i zdezorganizowanym życiu
społecznym. Misja wyjechała po dokładnym rozeznaniu terytorium
mandatowego i pobycie szkoleniowo-aklimatyzacyjnym na Puerto Rico. Przed
wylotem z Polski, zgodnie z zaleceniami Słuzby Zdrowia Armii USA, u
każdego żołnierza rozpoczęto chemioprofilaktykę zimnicy doksycykliną – 1
kapsułkę a 100 mg/dobę. Profilaktyka ta była ściśle przestrzegana, a kapsułki
leku były wydawane każdemu żołnierzowi, podczas śniadania, przez lekarza
lub pielęgniarza. W ostatnim tygodniu pobytu podano Lariam (Meflochina) w
dawce 250 mg i kontynuowanie podawania tego leku przez dalsze 3 tygodnie
po pouszczeniu Haiti. Żołnierze jednostki poczatkowo dobrze tolerowali
doksycyklinę, lecz pomimo to po miesiącu włączono zapobiegawczo Lakcid 3
x 1 ampułkę doustnie/dobę. Ponadto przez caly okres misji żołnierze GROM-u
otrzymywali MagneB6 – 1 razy dziennie 2 tabletki. W swoich oddziałach
Armia Amerykańska stosowała przez cały okres trwania MNF
chemioprofilaktykę przy użyciu Lariamu (Meflochina).
7. Znaczne zagrożenie malarią wystepują obecnie w misjach obserwatorów ONZ
i OBWE, zwłaszcza na terenie Afryki. Obserwatorzy tacy,działający
najczęściej samodzielnie lub w małych grupach, są z reguły pozbawieni
własnej służby zdrowia i korzystają zazwyczaj z innych struktur pomocy
medycznej na danym terenie. W szeregu krajach działali lub nadal działają
jako obserwatorzy, żolnierze Wojska Polskiego. Trudno jest ustalić, ilu z nich
chorowało na malarię, jednak w wywiadach ponad 70% z przebywających na
terenach endemicznych zimnicy, podaje przebycie rzutu tej choroby. W
dochodzeniach epidemiologicznych i orzeczniczych pomocne jest w tej
sytuacji badanie serologiczne krwi. Oto np. w Misji Weryfikacyjnej UNAVEM-1
W Angoli, zachorowalność na malarię była wysoka. Polski oficer, z ciężką
malaria tropikalną był zarazem pierwszym chorym nowootwartego Polskiego
szpitala w Kifangondo pod Luandą. A oto inny, dobrze udokumentowany
przypadek malarii wywołanej przez łączne zakażenie P. falciparum i P. vivax,
oraz dodatkowego zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV), które ujawniły się
u 40-letniego polskiego obserwatora po powrocie do Polski z misji w Erytrei.
Przebieg spełniał kryteria ciężkiej malarii (severe malaria, wg. WHO). Mimo
sugestywnego wywiadu i hospitalizacji w ośrodku klinicznym oraz
pogarszającym się stanie klinicznym, rozpoznanie malarii przez długi czas nie
było brane pod uwagę. W wywiadzie chory podawał stosowanie
chemioprofilaktyki Meflochiną. Podawał również, że na terenie misji chorowali
55
zarówno obserwatorzy przyjmujący chemioprofilaktykę, jak i ci którzy jej nie
stosowali. W roku 2007 z malarią o etiologii P. falciparum przyjechał
obserwator misji z Liberii. Dodajmy, że w Liberii w roku 2005 na malarię
mózgową o etiologii P. falciparum zmarł tuż przed powrotem do kraju,
uczestnik misji – polski policjant. Był to – jak dotąd – jedyny zgon z powodu tej
choroby wśród polskich uczestników misji pokojowych i stabilizacyjnych.
8. Malaria nie wystąpiła w trakcie służby poza granicami przez żołnierzy
ówczesnych Nadwiślańskich Jednostek Wojskowych MSWiA, ani u
funkcjonariuszy Straży Granicznej.
9. W roku 2003 Wojsko Polskie rozpoczęło trwajacą do dziś (luty 2008 r.) misję
Iraqui Freedom w składzie wielonarodowych Sił Sojuszniczych pod
dowództwem USA – wyzwolenia Iraku i podtrzymania w nim pokoju.
Żołnierzom kontyngentu polskiego włączono, już od pierwszej zmiany, po
1 tabletce a 0,25/dobę przez cały, 6-miesięczny okres pobytu. Decyzja ta, nie
konsultowana ani z Głównym Inspektorem Sanitarnym, ani z Krajowym
Ośrodkiem Medycyny Tropikalnej MIMiT w Gdyni, była błędem z racji braku
wskazań do stosowania chemioprofilaktyki i potencjalnych powikłań
długotrwałego stosowania chlorochiny (głównie nieodwracalna
retinopatia z degeneracją plamki, fotodermatozy i inne zmiany skórne,
miopatia). Brak wskazań, wynikał i wynika zaś nadal, z przynależności Iraku
do strefy A narażenia według WHO, z wystepowania – niemal wyłącznie – P.
vivax (P. falciparum może być sporadycznie przywlekane przez granicę z
Iranu i półwyspu Arabskiego) i z bardzo niskiej zachorowalności wśród
rodzimej ludności i tylko na wybranych terenach. Natomiast wśród żołnierzy
Armii USA, jak i wszystkich innych kontyngentów, od początku misji Iraqui
Freedom, nie wystapiły zachorowania na zimnicę. W związku z powyższym,
już z początkiem 2005 roku wydano zalecenie, zwalniające żołnierzy Armii
USA od obowiązku stosowania chemio profilaktyki w Iraku.
Pełniąc swe obowiązki w Misjach Pokojowych i Stabilizacyjnych, do 1
listopada 2007 roku poleglo 76 polskich żołnierzy i policjantów. Zachowując pamięć o
nich, dodajmy tylko, iż tylko jeden z nich, wyżej wymieniony, zmarł z powodu chorób
zakaźnych i tropikalnych – właśnie na malarię tropikalną.
*********************
Malaria, była na przestrzeni dziejów chorobą, wpływajacą w decydujący wręcz
sposób na przebieg wojen i przesądzającą o losach całych armii i ich dowódców. Być
może na chorobę tę zmarł, po zwycięskiej kampanii, Aleksander Macedoński. Nie
odnosząc się bliżej do ubiegłych wieków, należy jedynie przypomnieć przykład
najbardziej znamienny – okres II wojny światowej na Pacyfiku. Uważa się wręcz, że
krwawe zwycięstwo Armii Amerykańskiej nad Japonią w Basenie Oceanu
Spokojnego nie byłoby możliwe bez zastosowania, na bardzo szeroką skalę,
chemioprofilaktyki malarii u zołnierzy, i równie powszechne, stosowanie DDT i
indywidualnych srodków ochrony. Była to profilaktyka nie tylko zimnicy, ale i innych
chorób wektorowych, przede wszystkim dengi, na którą zachorowalność wśród
żołnierzy Armii USA na Pacyfiku w czasie II Wojny Światowej osiągała wartości
300/1000 w ciągu miesiąca.
I dziś zimnica pozostaje nadal jednym z głównych zagrożeń zdrowotnych dla
szeregu współczesnych misji pokojowych i stabilizacyjnych, także tych w których nie
uczestniczą polskie kontyngenty. Klasycznym przykładem takiego bardzo poważnego
zagrożenia stała się misja pokojowa ONZ w roku 1999 w Timorze Wschodnim
56
(Timor-Leste), górzystej wyspie w Azji Południowo-Wschodniej (= strefa C
zagrożenia zimnicą chlorochinooporną). Mimo bardzo dobrego przygotowania
logistycznego kontyngentu australijskiego, wystąpiły wśród żołnierzy przypadki
malarii tropikalnej o bardzo ciężkim przebiegu (Blum i Stevens, 2001 ; Kitchener i
wsp., 2003).). Mniej lub bardziej liczne przypadki zimnicy opisuje się współcześnie w
kontyngentach w Somali (Smoak i wsp., 1997), Erytrei /Etiopii (Petersen, 2003),
Sierra Leone (Tuck i wsp., 2003). Współczesne międzynarodowe misje pokojowe i
stabilizacyjne, wymagają – w rejonach endemii malarii – rozwiązania kliku
podstawowych problemów. Po pierwsze, jest to problem skutecznej i nie
obciążającej zarówno zdrowia żołnierzy jak i ich wydolności psychofizycznej,
długotrwałej (to znaczy obejmującej okres pobytu w strefie misji, najczęściej jest to
okres 6 miesięcy) chemioprofilaktyki. W strefach „C” i „C1” narażenia wg. WHO – a
więc powszechnej lekooporności (i wielolekooporności) Plasmodium falciparum –
oraz coraz częściej P. vivax - zachodzi konieczność stałej chemioprofilaktyki (łącznie
ze stosowaniem wszystkich dostępnych środków ochronnych) przez cały okres
trwania danej misji. Wybór właściwego leku pozostaje kwestią kluczową. Jak
wspomniano, stosowanie chlorochiny (i jej połaczeń, np. z proguanilem), jest
bezcelowe i wysoce szkodliwe., co wyklucza stosowanie takiej rzekomej
„chemioprofilaktyki”. Mefloquina („Lariam”), wprowadzony w roku 1977, wygodny w
chemioprofilaktyce (1 tabletka/tydzień) i stosowany na szeroką skalę przez Armię
USA w końcowej fazie wojny wietnamskiej, także nie może być nadal polecany. Po
pierwsze, utracił wiele ze swej pierwotnej skuteczności (wspomniane strefy „C1”,
czyli mefloquinooporności, w Azji południowo-wschodniej, dżungli Ameryki
południowej, ale także ostatnio i w Afryce (np. Zanzibar). Po wtóre liczne objawy
uboczne u przyjmujacych Lariam, zwłaszcza ze strony ośrodkowego układu
nerwowego łącznie z zaburzeniami psychicznymi (stany depresyjne, napady agresji),
stanowią powazne przeciwwskazanie do stosowania tego leku u żołnierzy
poddawanych stałemu stresowi i wręcz narażonych na zespół stresu pourazowego
(PTSD – posttraumatic stress disorder), wynikających z sytuacji zagrożenia i życia na
terenach objętych konfliktami. Dotychczasowe zalecenia przewlekłego stosowania
chemioprofilaktyki Doksycykliną w rejonach lekooporności na Lariam – choć
efektywne w sensie doraźnej skuteczności – nie znajduje żadnego praktycznego
uzasadnienia z uwagi na liczne konsekwencje zdrowotne wynikające z działań
niepożądanych tego leku, jak: fotosensytyzacja, drożdżyca jamy ustnej i całego
przewodu pokarmowego, dysbakterioza jelitowa aż do ciężkiego krwotocznego colitis
pseudomembranacea
wywołanego przez toksynotwórcze szczepy Clostridium
difficile,
hepatotoksyczność, a u części osób także występowanie objawów
neuropsychiatrycznych. Z dostępnych na rynku światowym preparatów, najmniej
działań ubocznych ma „Malarone” firmy GlaxoSmithKline, będący połączeniem dwu
składników (1 tabletka dla dorosłych zawiera 250 mg atovaquone i 100 mg
proguanilu), zaś dawka profilaktyczna to 1 tabl/dobę. Tak zwana Charakterystyka
Produktu Leczniczego, opublikowana przez GSK w marcu 2005 r. i dotąd nie
znowelizowana, zaleca aby okres podawania Malarone nie przekraczał 1 + 28 + 7
dni stosowania. W ostatnich latach ukazało się jednak kilka terenowych prac
klinicznych, które na dużym materiale i zastosowaniem ślepej próby, wykazały
bezpieczeństwo stosowania chemio profilaktyki z użyciem Malarone przez okres 1
roku. Wykazano zarówno bezpieczeństwo (także badania follow-up, np. van
Genderen i wsp.,2007), jak i skuteczność przeciwmalaryczną tak długiej
chemioprofilaktyki. Jest to o tyle ważne, że Misje Pokojowe i Stabilizacyjne mają z
reguły okres pobytu nie dłuższy niż 6 miesięcy dla jednej zmiany. Petersen i wsp.
57
(2003) stosowali Malarone u 300 żołnierzy duńskich pełniących Misję Pokojową
ONZ w Erytrei. Objawami ubocznymi były głównie: bóle brzucha, kaszel, utrata
apetytu. Nikt z żołnierzy nie zachorował na malarię w trakcie 6-miesiecznej misji.
Należy natomiast zwrócić uwagę, że Malarone nie służy do zwalczania hypnozoitów
wątrobowych P. vivax i P. ovale, stąd po zakończeniu misji może – skrajnie rzadko
– pojawić się rzut malarii wywołany tymi, znacznie łagodniejszymi, postaciami (1
żołnierz, 4 miesiące po powrocie, w materiale Petersena). To marginalne zjawisko,
nie stanowi ani problemu terapeutycznego, ani epidemiologicznego. W Wojsku
Polskim nie są ponadto konieczne badania wyjeżdżających żołnierzy w kierunku
niedoborów dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) w erytrocytach – które
warunkują nadwrażliwość na szereg leków przeciwzimniczych. Jak wykazały bowiem
polskie przesiewowe badania populacyjne, niedobór G-6-PD wystepuje w naszym
kraju z częstością poniżej jednego promila. Obligatoryjność badań w kierunku
erytrocytarnego niedoboru G-6-PD u przyjmujących omawiane leki żołnierzy Armii
USA, wynika z przekraczającej 40% częstości niedoborów tego enzymu u
Amerykanów pochodzenia afrykańskiego i azjatyckiego. Służba Zdrowia WP
kontyngentów Misji Pokojowych winna być natomiast wyposażona w szybkie
paskowe testy diagnostyczne typu OptiMal.
We wrześniu 2007 roku Szef Inspektoratu Służby Zdrowia Wojska Polskiego
zwrócił się do Głównego Inspektora Sanitarnego o przedstawienia stanowiska
odnośnie prawidłowego schematu profilaktyki malarii u żołnierzy Polskich
Kontyngentów Wojskowych wykonujących zadania na terenie Afganistanu, Iraku,
Sudanu i Czadu. W odpowiedzi zostało przedstawione oficjalne stanowisko
Głównego Inspektora Sanitarnego wypracowane wspólnie z Konsultantem Krajowym
w dziedzinie Chorób Tropikalnych – Kierownikiem Krajowego Ośrodka Medycyny
Tropikalnej Wacławem L. Nahorskim. Odnośnie Misji w Iraku – uzasadniono
zbędność i szkodliwość chemioprofilaktyki zimnicy w tym kraju.Odnośnie chemio
profilaktyki malarii w pozostałych krajach mandatowych (z których wszystkie znajdują
się strefie „C” zagrożenia wg. WHO) – stwierdzono: „Lek „Malarone” jest aktualnie
najwłaściwszym preparatem do długotrwałego stosowania przez żołnierzy Polskich
Kontyngentów Wojskowych, pełniących służbę na terenach endemicznego
występowania malarii tropikalnej” (W.L. Nahorski), oraz: „w stosunku do
rekomendowanego schematu, nie istnieje obecnie inna, zadawalająca alternatywa”.(
pismo GIS-EP-400-229/2007 z 10.10.2007 r.).
Piśmiennictwo
1. Blum P.G., Stevens D.: Severe falciparum malaria in five soldiers from East
Timor: a case series and literature review. Anaestesiology Intensive Care.
2001,29,4,426-434.
2. Gągor F., Paszkowski K.: Międzynarodowe operacje pokojowe w doktrynie
obronnej Rzeczypospolitej Polskiej. Wyd. Adam Marszałek. Toruń 1999.
3. Van Genderen P.J.J., Koene H.R., Spong K., Overbosch D.: AtovaquoneProguanil versus Mefloquine for Malaria prophylaxis in nonimmune travelers:
results from a randomized, double blind study. J. Travel Medicine.
2007,14,2,92-95.
4. Kierznikowicz B., Knap J. (red.): Służba Zdrowia Wojska Polskiego w Misjach
Pokojowych. Eurostar, Warszawa 2001.
58
5. Kierznikowicz B., Olszański R., Morawiec B. (red.): Sanitarnohigieniczne i
przeciwepidemiczne podstawy organizacji zabezpieczenia wojsk w klimacie
tropikalnym. Zarząd Wojskowej Służby Zdrowia Sztabu Generalnego WP.
Warszawa 2004, str. 272.
6. Kierznikowicz B., Knap J., Panas K., Seroczyński A., Teter Z., Zabielski A.,
Stelmach W.: Wpływ warunków służby na stan zdrowia żołnierzy polskich
Wielonarodowych Sił w Republice Haiti. Lekarz Wojskowy. 1997,73,1112,571-579.
7. Kitchener S., Nasveld P., Russel B., Elmes N.: An outbreak of malaria in a
forward battalion on active service in East Timor. Militar Medicine.
2003,168,457-459.
8. Knap J.P., Banach J., Kierznikowicz B., Mioduszewski M.: Szczególnie
niebezpieczne choroby zakaźne jako zagrożenie misji pokojowych – Irak,
Afganistan. W: Kitowski Z., Lisowski J.: Akademia Marynarki Wojennej.
Gdynia 2003, 79-84.
9. Peragallo M.S., Sabatinelli G., Samicola C.: Compliance and tolerability of
mefloquine and chloroquine plus proguanil for long-term malaria
chemoprophylaxis in groups at particular risk (the military). Transactions of the
Royal Society of Tropical Medicine & Hygiene. 1999,93,73-77.
10. Petersen E.: The safety of Atovaquone/Proguanil in long-term prophylaxis of
nonimmune adults. J. Travel Med. 2003, 10 Suppl. 1:S 13-S 15.
11. Rojek B., Żuber J., Szubstarski S.: Działalność Oddziału ObserwacyjnoZakaźnego Polskiego Szpitala DSZ ONZ na Bliskim Wschodzie w okresie
poczatkowym i końcowym. Problemy Sanitarne. 1980,34,1,33-39.
12. Szostek W., Wąsek Z., Koczorowski T.: Splenektomia w przebiegu malarii.
Lekarz Wojskowy. 1977,53,1,41-44.
13. Tuck J.J., Green A.D., Roberts K.I.: A malaria outbreak following a British
deployment In Sierra Leone. J. Infect. 2003,47,225-230.
14. Wąsek Z., Dendura S., Koczorowski T.: Uwaga tropik! Praktyczne wskazówki
zdrowotne
dla
wyjeżdżajacych
do
Azji
Południowo-Wschodniej.
Międzynarodowa Komisja Nadzoru i Kontroli. Sajgon 1973, stron 166
[maszynopis powielony].
15. Wąsek Z., Szostek W., Koczorowski T., Żuk Z., Dendura S.: Problemy malarii
w Miedzynarodowej Komisji Kontroli i Nadzoru w Wietnamie Poludniowym.
Lekarz Wojskowy. 1975,51,6,370-375.
III.
ETIOLOGIA MALARII ……… (uzupełnią Prof.prof. M. Paul, T.H.
Dzbeński, P. Myjak – prosimy o ładny schemat cyklu rozwojowego
zarodźców))
Klasyfikacja taksonomiczna czynnika etiologicznego malarii jest następująca:
• Podkrólestwo (Subregnum): Pierwotniaki (Protozoa) Goldfuss, 1818.
• Phylum: Apicomplexa Levine 1970
- Classis: Sporozoea Leuckart, 1879
- Subclassis: Coccidia
Ordo: Eucoccidiida Leget I Dubosq, 1910
^ Familia: Plasmodiidae Mesnil, 1908
59
^^ Species:
1). Plasmodium vivax Grassi et Feletti, 1890 – Zarodziec ruchliwy
2). Plasmodium malariae (Laveran, 1881) Grassi et Feletti, 1890 –
zarodziec pasmowy
3). Plasmodium falciparum (Welch, 1897) Schaudinn, 1902 zarodziec sierpowaty
4) . Plasmodium ovale Stephens, 1922 – Zarodziec owalny.
Malarię wywołują 4 gatunki ( species) Plasmodium: P.falciparum. P.vivax, P.ovale i
P.malariae, których rezerwuarem jest tylko człowiek. Ponadto, co w naturalnych
warunkach środowiska zdarza się bardzo rzadko, człowiek może ulec zarażeniu
gatunkami występującymi u naczelnych (np. Plasmodium knowlesi, P. cynomolgii
bastianelli, P. simiae ) (Bruce-Chwatt,1966).
Nierzadkie są inwazje kilkoma gatunkami pasożyta. Najgroźniejsze są, zawlekane z
tropiku, inwazje P.falciparum, który rozmnaża się szybko i w ciągu kilku dni może
doprowadzić do ciężkich powikłań wielonarządowych i do zgonu. W ciężkich
przypadkach inwazji P.falciparum odsetek aktualnie zarażonych krwinek czerwonych
zwykle przekracza 5%. Malaria o etiologii Plasmodium falciparum (tzw. malaria
tropikalna) różni się zasadniczo od choroby wywołanej innymi gatunkami
Plasmodium. Tylko w tej postaci występuje cytoadherencja erytrocytów
zarażonych pierwotniakiem do śródbłonka drobnych naczyń, ich sekwestracja i
rozsiane zamknięcie tych naczyń ze wszystkimi następstwami – reologicznymi,
narządowymi i metabolicznymi. (por. ryc. 2 i tekst).
Od roku 1963 Polska jest wolna od rodzimej transmisji P. vivax, przybierającej
charakter epidemiczny po I i II wojnie światowej.
Zarodźce malarii wymagają dwóch nosicieli: komara i człowieka. W
złożonym cyklu rozwojowym pierwotniaka zachodzi przemiana pokoleń:
1) Cykl płciowy (gamogoniczny czyli gametogoniczny) zaczyna się w
organizmie człowieka (żywiciel – kręgowiec) i kończy w organizmie komara
widliszka (Anopheles spp.), będącego żywicielem bezkręgowcem.
2) Schizogeniczny rozród bezpłciowy zachodzi u człowieka.
Komar jest żywicielem ostatecznym (głównym) dlatego, że w jego organizmie
zachodzi cykl rozmnażania płciowego i bytują w nim formy dojrzałe płciowo;
człowiek zaś jest żywicielem pośrednim.
Człowiek zaraża się podczas ukąszenia przez samicę widliszka
(Anopheles spp.) – wraz ze śliną komara wnikają do organizmu
sporozoity pasożyta.
Samica widliszka zaraża się ssąc krew człowieka zawierającą
gametocyty (męskie i żeńskie = progamety – postaci płciowe zarodżca) –
które dopiero w żołądku komara dojrzewają, stając się gametami, po
czym dochodzi do zapłodnienia - rozpoczyna się sporogonia.
W organizmie samicy komara zachodzi więc cykl namnażania płciowego, w
wyniku którego powstają sporozoity osiedlające się w gruczołach slinowych
owada, natomiast w organizmie człowieka przebiegają cykle rozmnażania
bezpłciowego – pierwszy w wątrobie, a kolejne w krwinkach czerwonych.
Sporozoity przedostają się do skóry człowieka wraz ze śliną komara pijącego
krew, skąd trafiają do komórek parenchymalnych wątroby, gdzie namnażają się
przez podziały swchizogoniczne w czasie od 5 (P. falciparum) do 15 dni (P.
malariae). Po zakończeniu procesu namnażania powstają schizonty
wątrobowe, które są wypełnione merozoitami w liczbie dochodzącej do 30.000
60
sztuk (P. falciparum). Niektóre spośród sporozoitów P. vivax i P. ovale po
przedostaniu się do komórek wątroby przekształcają się w hipnozoity
charakteryzujące się opóźnionym rozwojem schizogonicznym. Z hipnozoitów
wytwarzają się sporozoity po wielu tygodniach lub miesiącach, powodując
nawroty malarii. Dojrzałe schizonty wątrobowe pękają, uwalniając merozoity,
które docierają do krwiobiegu, po czym wnikają do erytrocytów
zapoczątkowując cykle schizogonii krwinkowej. Końcowym stadium rozwoju
krwinkowego są również merozoity, wytwarzają się jednak w mniejszej liczbie
niż merozoity pochodzące ze schizontów wątrobowych (od 6 do 36 w
zależności od gatunku pasożyta) i w krótszym czasie, to jest w ciągu 48 godzin
w inwazji P. vivax, ovale i falciparum lub 72 godzin podczas zarażenia P.
malariae. Procesowi uwalniania się merozoitów z krwinek czerwonych – co
przebiega z rozpadem erytrocytów – towarzyszą charakterystyczne ostre
napady gorączki zimniczej ze wstrząsającymi dreszczami, które występują w
dniach naprzemiennych w zsynchronizowanej postaci trzeciaczki i w
odstępach dwudniowych w przebiegu czwartaczki.
Zarażenie P. falciparum nie daje późnych nawrotów zimnicy, gdyż gatunek ten nie
wytwarza tzw. hypnozoitów, wolno rozwijających się postaci wątrobowych (ang.
dormant liver stages). P. vivax i P. ovale wytwarzają hypnozoity i mogą powodować
późne nawroty choroby – nawet do kilku lat po zarażeniu. Przypadki inwazji
P.malariae nie powodują powstawania hypnozoitów wątrobowych, pierwotniaki
mogą jednak przetrwać w łożysku naczyniowym, co może być źródłem późnych
nawrotów, niekiedy w kilkanaście, a nawet kilkadziesiąt lat, po pobycie w rejonach
endemicznych.
Piśmiennictwo
1. Blackmann M.J., Bannister L.H.: Apical organelles of Apicomplexa :
biology and isolation by subcellular fractionation. Mol. Biochem.
Parasitol. 2001,117,11-25.
2. Bruce-Chwatt L.J.: Malaria as a zoonosis. WHO/Zoon/66.90;
WHO/Mal./66.578.1966.
3. Committee on Systematics and Evolution of the Society of
Parasitologists. A newly revised classification of the protozoa. J.
Protozool. 1980,27,37-58.
4. Hoffmann S.L., Subramanian G,M., Collins F.H.,, Venter J.C.:
Plasmodium, human and anopheles genomics, and malaria. Nature
2002,415,702-709.
5. Kacprzak W.: Cykl rozwojowy Plasmodium. Postęp w badaniach stadiów
rozwojowych. Biul. Metod.-Organiz. Inst. Med. Morskiej i Tropikalnej
(Gdynia). 1993,XXVI,1,27-37.
6. Kurnatowska A., Kurnatowski P.: Subregnum: Protozoa Goldfuss, 1818.
Podkrólestwo: Pierwotniaki. W: Deryło A. (red.): Parazytologia i
akaroentomologia medyczna. PWN, Warszawa 2002, 61-159.
7. Luse S.A., Miller L.H.: Plasmodium falciparum malaria. Ultrastructure of
parasitised erythrocytes in cardiac vessels. Am. J. Trop. Med. Hyg.
1971,20,655-660.
8. Miller L.H., McAuliffe F.M., Mason S.J.: Erythrocyte receptors for malaria
merozoites. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1977,26,204-208.
61
9. Myjak P., Pokora Z.: Protozoa of medical importance. W: Buczek A.
(red.): Parasitology for medical students. Wyd. Koliber. Lublin 2006, 43122.
9. Sherman I.W., Eda S., Winograd E. : Cytoadherence and sequestration
in Plasmodium falciparum. Defining the ties that bind. Microbes Infect.
2003,5,897-909.
10. Wahlgren M., Perlmann P. (red.): Malaria: molecular and Clinical aspects.
Harwood Academic. 1999.
IV.
DEFINICJE MALARII,
POPULACJI
JEJ KLASYFIKACJA
I
ODPORNOŚĆ
Dla celów nadzoru epidemiologicznego, oraz potrzeby porównywalności
zgłoszeń rozpoznań chorób zakaźnych obowiązujące są definicje przypadków tych
chorób przyjęte przez Unię Europejską. Oto krótka definicja malarii:
„MALARIA
Obraz kliniczny
Obraz kliniczny odpowiadający malarii, np. gorączka z towarzyszacymi zwykle:
bólem głowy, bólem karku, dreszczami, bólami mięśniowymi, nudnościami,
wymiotami, biegunka i kaszlem.
Laboratoryjne kryteria rozpoznania:
•
•
wykazanie zarodźców malarii w rozmazach krwi.
Wykrycie kwasu nukleinowego Plasmodium.
Klasyfikacja przypadków:
NIE DOTYCZY
Możliwy:
Prawdopodobny: NIE DOTYCZY
Potwierdzony:
Przypadek potwierdzonej parazytemii malarii.”
Jak z powyższej definicji przyjetej w UE wynika – dla precyzji i jakości
nadzoru epidemiologicznego, zgłaszamy jedynie przypadki potwierdzone
wykazaniem zarodźców malarii we krwi lub wykryciem ich kwasu nukleinowego
w tkankach (dotyczy to także np. diagnostyki pośmiertnej). Definicja UE jest
podstawą do rozpoznania przypadku malarii we wszystkich krajach Wspólnoty, a
więc także i w Polsce.
Definicja Światowej Organizacji Zdrowia jest znacznie szersza (załącznik
1.) i dopuszcza w procesie diagnozy kolejno: przypadki podejrzane,
prawdopodobne i potwierdzone malarii. Różnica ta wynika z tego, iż definicja
WHO dotyczy wszystkich krajów-członków ONZ, także tych o nader słabo
rozwiniętej służbie zdrowia. Tylko przyjęcie kryteriów poszerzonych umożliwia
szacunkowe (lecz wiarygodne) oceny zapadalności na zimnicę w krajach tropiku.
Dla celów statystycznych stosuje się obecnie na całym świecie dziesiatą
edycję Międzynarodowej klasyfikacji Chorób (ICD-10), wg klasyfikacji trzycyfrowej,
lub – bardziej szczegółowej – czterocyfrowej. Malaria otrzymala kod: B.50-B.58.
• B.50 Zimnica [malaria] wywołana przez Plasmodium falciparum
• B.51 Zimnica [malaria] wywołana przez P. vivax
62
•
•
•
B.52 Zimnica [malaria] wywołana przez P. malariae
B.53 Inne postacie zimnicy potwierdzone parazytologicznie
B.54 Zimnica nie określona.
Pod względem mechanizmów transmisji rozróżnia się według WHO (2000,
2005) – w nawiasach podano tekst oryginalny definicji:
• Rodzime przypadki malarii przenoszone przez krajowe komary (ang.
autochtonous, indigenous malaria),
• Przypadki przenoszone przez komary przywleczone z tropiku (ang.
autochtonous induced malaria),np. malaria lotniskowa (airport malaria),
• Przypadki malarii przywlekane z terenów malarycznych (importowane ) –
(imported malaria). Importowany przypadek malarii może przy obecności
właściwego przenosiciela (wektora) spowodować powstanie w danym
środowisku:
• Przypadku wprowadzonego (introduced case)• Przypadki przeniesione w sposób sztuczny (np. przetoczenie krwi,
przeszczep narządów) – induced malaria. Możemy też wówczas mówić o
malarii jatrogennej.
• Mówi się również o przypadkach malarii nawrotowej (relapsing malaria) lub
o malarii nieustalonego pochodzenia (cryptic malaria).
Malaria w populacji ludzkiej (uzup. Immunologii, p. doc. M. Paul?)
Wrażliwość populacji ludzkiej jest bardzo wysoka. Wskaźnik podatności wynosi
0,97 – 0,98 i jest jednym z najwyższych wśród chorób zakaźnych. Oznacza to,
że na malarię zachoruje każdy przedstawiciel populacji, która nigdy nie zetknęła się z
tą chorobą. Wiadomo było od bardzo dawna, że osoba po raz pierwszy stykajaca się
z zarodźcami Plasmodium łatwiej zapada na malarię i choruje ciężej. „Tej reguły o
podstawowym znaczeniu, nabywanej odporności w chorobowości i w
śmiertelności w malarii na ogół nie uwzględniano wobec populacji żyjącej na
terenach endemicznych” (Pawłowski,1998). Tymczasem wykazano, ze u osób po
raz pierwszy stykających się z pasożytem Plasmodium, zimnica przebiega 27 razy
ciężej, niż u chorych, którzy zetknęli się z zarodźcami więcej niż pięciokrotnie
(Hagan i wsp.,1998). W populacji regionów występowania powstaje więc tzw.
oporność środowiskowa (ang. herd immunity). Kształtuje się ona na różnym
poziomie w zależności od intensywności, a zwłaszcza okresu zycia w którym
dochodzi do pierwszych kontaktów z malarią. Wyrazem tej intensywności
kontaktów zarazek-populacja ludzka był wyrosły z wnikliwej empirii klinicznej
wskaźnik śledzionowy, dający podstawę do wyróżnienia czterech stopni
nasilenia endemii malarii (co przytoczono powyżej). Oporność środowiskowa
populacji nabywana jest jednak znacznym kosztem ciężkich przebiegów i śmierci
małych dzieci przy ich pierwszym kontakcie z malarią (czego odzwierciedleniem jest
liczba zgonów dzieci do lat 2 w Afryce subsaharyjskiej) i u osobników z upośledzoną
odpornością (ciąża, zakażenie HIV, parazytozy, np. tegoryjcowartość nasilajaca
anemię, niska waga urodzeniowa niedożywienie, gruźlica, etc.). Różnice w narażeniu
populacji ludzkiej dobrze oddaje nastepujący szacunek podany oficjalnie przez WHO
(1993):
• W Afryce Zachodniej ekspozycja na ukłucie zakazonego komara wynosi 1 x
dziennie;
63
•
•
W Azji ekspozycja na ukłucie zakażonego komara wynosi 1 x na rok;
Zgony z powodu malarii wynoszą: w Afryce 1 przypadek na 100 zachorowań,
zaś w Azji – 1 przypadek na 10.000 zachorowań.
Odporność na malarię danej osoby jest więc swoistą odpornością nabytą (ang.
acquired immunity), narastajacą z wiekiem, kolejnymi epizodami malarii i czasem
spędzonym na terenach endemii (Fairhurst i Wellems,2005). Jest jedynie częściowa
i stosunkowo krótkotrwała, może być szybko utracona (Wyler, 1983). Na terenach
hiperendemii w wieku 16-18 lat powstaje stan odporności śródzakaźnej,
stymulowanej częstymi nadkażeniami, która utrzymuje parazytemię na poziomie
submikroskopowym i zapobiega wystąpieniu objawów chorobowych. Obserwuje się
przejściowe osłabienie tej odporności u kobiet w drugiej połowie ciąży,
szczególnie u pierwiastek.
Pasożyty malarii, zwłaszcza zaś dziesiątkujący populację Plasmodium
falciparum, stały się potężną siła ewolucyjną w kształtowaniu ludzkiego
genomu. Mechanizmy selekcji spowodowały wytworzenie polimorfizmu genów
wpływających na odporność – częściową, a nawet całkowitą – przed zimnicą.
Kilka mutacji ludzkich genów wpływa hamująco na wnikanie, namnażanie i
przeżywanie w ustroju zarodźców, zwiększając szansę organizmu ludzkiego na
przetrwanie inwazji.
Taki właśnie, znakomicie udokumentowany, wpływ
mutacji genowych chroniących przed malarią, znajdujemy w etnicznym i
geograficznym wystepowaniu w skali świata: hemoglobinopatii, thalassemii,
niedoborach dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD), mutacjach
błony erytrocyta, antygenów HLA, białek komórek śródbłonka, cytokin i innych
mediatorów zapaleń (Hurst i Wellems-2005, Flint i wsp.-1998, Krogstadt,1989,
Aidoo i wsp., 2002). Mutacje te – zwiększąjące szanse przeżycia na terenach
endemii – okupione są niestety najczęściej szeregiem skutków ubocznych dla
dotkniętych nimi ludzi. Thalassemie, drepanocytoza (niedokrwistość
sierpowatokrwinkowa), czy niektóre warianty niedoboru G-6-PD, to ciężkie
schorzenia wpływające na jakość (a w swych postaciach homozygotycznych –
wręcz na długość) – życia. Do wyjątków nie powodujących patologii u
człowieka – należy zaliczyć wrodzony brak antygenu Duffy. Podsumujmy
wymienione mutacje:
1). Wrodzony brak antygenu Duffy. Układ grupowu Duffy (Fy) jest jednym z wielu
antygenów błony krwinek czerwonych. Układ ten składa się z 4 głównych fenotypów.
Antygeny Duffy związane są z białkiem o masie cząsteczkowej 35-43 kDa, które
wystepuje w liczbie ponad 12.000 kopii na erytrocyt, zaś jego cząsteczka przebija
podwójną warstwę lipidową komórki. Rola białka nie jest jasna, być może usuwa ono
nadmiar chemokin z krwi i innych tkanek. Jednak brak ekspresji tego białka nie
wywołuje skutków klinicznych. Układ Duffy jest jednak receptorem umożliwiającym
wnikanie do erytrocytów merozoitów Plasmodium vivax i P. knowlesi. Dlatego
populacje z brakiem ekspresji tego białka są niewrażliwe na te gatunki malarii, są
natomiast podatne na inwazje P. falciparum, ovale, malariae. Brak ten występujący
powszechnie wśród Murzynów zachodniej Afryki oraz tubylców Papui-Nowej Gwinei,
tłumaczy skrajnie niską transmisję P. vivax na tych terenach.
2). Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) jest najczęstszą
enzymopatią erytrocytów człowieka i jedną z najczęstszych wad genetycznych w
populacji. Dotkniętych jest nią (w ponad 400 różnych wariantach) około 400 milionów
ludzi na świecie głównie w Afryce, na Środkowym Wschodzie, Azji południowowschodniej, Papui-Nowej Gwinei, w rejonie śródziemnomorskim Europy i u
64
Murzynów amerykańskich. Odsetek osób dotkniętych tą enzymopatią jest wysoce
zróżnicowany w zależności od obszaru i grup etnicznych. Waha się od 0,45% u
Greków, poprzez 10-11% w Czarnej Afryce, aż do 70% wśród Żydów kurdyjskich
(Beutler, 1994). G-6-PD jest enzymem zapoczątkowującym continuum reakcji cyklu
pentozo fosforanowego, który w erytrocycie dostarcza NADPH, zasadniczego źródła
tzw. „równoważników redukcyjnych”, chroniących krwinkę przed niepożądanymi
reakcjami utleniania. Obraz kliniczny niedoboru G-6-PD zależy od tego, czy dotknięta
nim osoba jest homozygotą czy heterozygotą (enzym jest kodowany przez gen
znajdujący się na chromosomie X), od wariantu enzymopatii i od warunków
zewnętrznych narażających krwinkę na stres oksydacyjny, jak np. leki (w tym szereg
podstawowych środków przeciwmalarycznych, por. Tabela …), przyjmowanych
pokarmów, głównie bób (Vitia faba), ale także na przykład fasola („Jaś”) i licznych
związków chemicznych występujących w środowisku człowieka. Już przed wielu laty
zaobserwowano, że enzymopatia G-6-PD wydaje się chronić dotkniętych nią ludzi
przed malarią. Obserwacje te potwierdzono i wyjaśniono. Niedobór G-6-PD
zmniejsza zdolność erytrocyta do produkcji – poprzez cykl pentozo fosforanowy –
NADPH. Wzmozona wrażliwość krwinki na destrukcję przez stresy oksydacyjne,
hamuje zarazem wewnątrzerytrocytarny wzrost pasożytów.
3).
Hemoglobinopatie S i C.
Hemoglobinopatia S (drepanocytoza,
niedokrwistość sierpowata) – jest wrodzoną i dziedziczna chorobą związaną z
występowaniem w erytrocytach nieprawidłowej hemoglobiny Hb-S. Objawy kliniczne
występują u homozygotów i – potencjalnie (np., lot samolotem) u heterozygotów.
Drepanocytoza jest najczęstsza i najbardziej rozpowszechniona w skali świata
hemoglobinopatią. Występuje u wszystkich ras (najczęściej jednak u Murzynów), w
Afryce Subsaharyjskiej, na półkuli zachodniej, w Azji południowo-wschodniej, Indiach
i na Cejlonie, w krajach arabskich, Turcji, Grecji i na Półwyspie Apenińskim. Już
dawno zauważono uderzającą zbieżność występowania hemoglobinopatii S z
geograficzną dystrybucją malarii tropikalnej. Wzorowe metodycznie epidemiologiczne
badania kliniczno-kontrolne (case-control) wykazały, że heterozygoci drepanocytozy
(tzw. cecha sierpowatości, sickle-cell trait), u których w łańcuchu beta na miejscu 6
występuje zamiana aminokwasów: walina zamiast glutaminy, wykazują odporność na
zimnicę (Allison,1954; Wilcox i wsp.,1983, Aidoo i wsp.,2002).
Istnieja także stany skojarzenia cechy cechy sierpowatości z innymi
hemoglobinopatiami. Najważniejszą z nich jest mikrodrepanocytoza (zespół
Silvestroni-Bianco) – zespół uwarunkowany kombinacją jednego genu HB-S i
jednego genu beta thalassemii (Hb-S talasemia mikrodrepanocytoza – Hb-S +
Hb-F + Hb-A). „Skojarzenie tych odmian hemoglobin warunkuje rozwój przeważnie
ciężkiego schorzenia, które cechuje współistnienie dwóch wrodzonych
nieprawidłowości erytrocytów w postaci sierpowatości i cechy beta talasemii.W
niektórych postaciach tego zespołu analiza elektroforetyczna stwierdza obecność 3
hemoglobin (Hb-S + Hb-F + Hb-A), w innych natomiast tylko 2 (Hb-S + Hb=F).
Mikrodrepanocytoza jest najbardziej rozpowszechnioną postacią choroby
sierpowatości, wystepujaca u osób rasy białej, przewaznie zamieszkującej basen
Morza Śródziemnego, jakkolwiek zespół ten spotykany jest w południowych
republikach Związku Radzieckiego, na bliskim Wschodzie, w Indiach, Ameryce
Środkowej oraz u Murzynów amerykańskich. Wykazuje on o wiele większe
rozpowszechnienie geograficzne niż pierwotnie sądzono” (Ławkowiczowie,1974).
4). Zespół talasemii. „Zasadniczą cechą talasemii są genetycznie uwarunkowane,
wrodzone zaburzenia syntezy prawidłowej hemoglobiny typu dorosłych Hb A, przy
czym najczęściej dochodzi do niedostatecznej syntezy łańcuchów polipeptydowych
65
beta ( ) globiny i znacznie rzadziej łańcuchów alfa ( ). Na skutek zaburzeń syntezy
Hb A występuje kompensacyjny wzrost syntezy Hb F, a także Hb A2. W razie
całkowitego braku syntezy łańcucha alfa lub beta powstają nieprawidłowe tetramery
hemoglobiny Hb H (beta4) lub Hb Bart’s (gamma4). Talasemie obejmują rozległą
grupę różnorodnych zespołów klinicznych (opisanych początkowo jako
niedokrwistości i bśródziemnomorska choroba Cooleya), które występują głównie w
Basenie Morza Śródziemnego, a obecnie spotykane są coraz częściej niemal we
wszystkich krajach.
W zależności od tego, czy upośledzenie syntezy dotyczy łańcucha alfa, czy
beta, powstają postaci beta-talasemii i alfa-talasemii, przy czym znacznie częściej
wystepuje beta-talasemia, związana z niedostateczną syntezą łańcucha
polipeptydowego beta, niż alfa-talasemia (niedostateczna synteza łańcucha alfa).
Obecnie coraz częściej bywa wyodrębniana delta-talasemia, powstająca w wyniku
niedostatecznej syntezy postaci hemoglobiny A2” (W.I. Ławkowiczowie, 1982).
5).
Owalocytoza Azji Południowo-Wschodniej (ang. Southeast Asian
Ovalocytosis, SAO) – zwana również owalocytozą (eliptocytozą) stomatocytową,
jest szczególną, odrębną postacią owalocytozy wrodzonej występującej na świecie u
około 0,04% ludzi. SAO opisywano głównie w Malezji i u aborygenów Papui-Nowej
Gwinei.. Wada, przebiegająca bezobjawowo lub z nieznaczną hemolizą, dziedziczy
się w sposób autosomalny recesywny, zas defekt dotyczy wady głównego
transportera anionów w błonie erytrocyta, co powoduje upośledzenie
odkształcalności tej błony. Owalocyty wykazują zmniejszony wskaźnik inwazji przez
pasożyty In vitro, zaś heterozygocie SAO mają znamiennie mniejszą parazytemię.
Co więcej, wykazano, że SAO – z niejasnych dotąd przyczyn – w bardzo efektywny
sposób chroni przed wystapieniem malarii mózgowej u heterozygotów (Allen i
wsp.,1999).
6.) Niektóre antygeny zgodności tkankowej (HL-A) – np. HLA-B53 – spotykane
głównie w zachodniej Afryce, sprzyjają rozwojowi cytotoksycznych mechanizmów
odpornościowych skierowanych przeciw zarodźcom.
Pismiennictwo
1. Allison A.C.: Protection afforded by sickle-cell traid against subtertian malareal
infection. Brit. Med. J. 1954,4857,290-294
2. Artavanis-Tsakonas K., Tongren J.E., Riley E.M.: The war between the
malaria parasite and the immune system: immunity, immunoregulation and
immunopathology. Clin. Exp. Immunol. 2003,.31,260-262.
3. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An
historic-epidemiological study. Oxford University Press. Oxford 1980.
4. Bruce-Chwatt J.L.: Malaria and its control. Present situation and future
prospects. Ann. Rev. Public Health. 1987,8,75-110.
5. Deloron P., Chougnet C.: Is immunity to malaria really short-lived ? Parasitol.
Today. 1992,8,375-378.
6. Foo L.C., Rekhraj V., Chiang G.L., Mak J.W.: Ovalocytosis protects against
severe malaria parasitemia in the Malayan aborigens. Am. J. Trop. Med. Hyg.
1992,47,271-275.
7. Friedman M.J.: Erythrocytic mechanisms of sickle cell resistance to malaria.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1978,75,1994-1997.
8. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global
distribution and population at risk of malaria: past, present and the future.
Lancet Infectious diseases. 2004,4(6),327-336.
66
9. Luzzatto L., Nwachuku-Jarrett E.S., Reddy S.: Increased sickling of parasite
erythrocytes as mechanism of resistance against malaria in the sickle-cell trait.
Lancet. 1970,1,319-321.
10. Ławkowiczowie W.I.: Kliniczna diagnostyka różnicowa w hematologii. Wyd. III.
PZWL Warszawa 1974; Wyd. IV. PZWL Warszawa, 1982.
11. Marsh K., Snowe R.W.: Host-parasite interaction and mobidity In malaria
endemic areas. Philos. Trans. Roy. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1997,352,13851394.
12. Pasvol G.: The interaction between sickle hemoglobin and the malaria
parasite Plasmodium falciparum. Trans. Royal Soc. Trop. Med. Hyg. 1980,
74, 701-705.
13. Pawłowski Z.: Zwalczanie malarii ze szczególnym uwzględnieniem Światowej
Organizacji Zdrowia. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. Trop. (Gdynia).
1998,XXXI,3,7-12.
14. Tegos C., Voutsadakis A., Tsekoura C., Golfinopoulos S.: Microgeography
and beta-Thalassemia in Greece and the “Malaria Hypothesis”. Latriki
Epitheorisis (Hellenic Armed Forces Medical review). 1989,23, suppl,13-19.
15. Weatherall D.J.: Thalassaemia and malaria, revisited. Ann. Trop. Med.
Parasitol. 1997,91,885-890.
16. Wichmann O., Loscher T., Jelinek T.: Fatal malaria in a German couple
returning from Burkina Faso. Infection. 2003,31,260-262.
17. World Health Organization. A global stategy for malaria control. Geneva
1993,3-15.
V.
WEKTORY MALARII
Wektory malarii
Komary
(Culicidae)
to
rodzina
owadów
dwuskrzydłych
(rząd:
Diptera)
o
przeobrażeniu zupełnym, tzn. w trakcie rozwoju występują następujące stadia: jajo,
larwa, poczwarka i imago (postać dojrzała). Obecnie na świecie znanych jest ok.
3200 gatunków zgrupowanych w trzech podrodzinach: Anophelinae, Culicinae i
Toxorhynchinae, z których tylko ostatnia podrodzina nie odgrywa znaczenia
epidemiologicznego (Harbach i Kitching 1998). Malaria ludzka przenoszona jest
przez komary z rodzaju Anopheles (widliszki). Jak dotąd wykazano na świecie ponad
400 gatunków z tego rodzaju, ale liczba nowo opisywanych wciąż wzrasta. Jednakże
tylko ok. 60 z nich jest efektywnymi wektorami malarii (Wegner 1993), a zaledwie ok.
40 jej głównymi przenosicielami (Tab. I, ryc. 1.). Występują w rejonach tropikalnych,
subtropikalnych, w klimacie umiarkowanym, a nawet za kołem arktycznym. W
Europie wykazano 17 gatunków, 13 z podrodzaju Anopheles (cały kontynent) oraz 4
z podrodzaju Cellia (Europa Południowa) (Snow i Ramsdale 2003).
67
Biologia. Po zapłodnieniu samica szuka żywiciela, a kilka dni po pobraniu krwi
składa pojedynczo, na wodzie od ok. 150 do 350 jaj. Jaja długości ok. 1 mm
zaopatrzone są w komory powietrzne utrzymujące je na powierzchni wody. W
zależności warunków środowiska, samica może składać jaja nawet kilkanaście razy
w życiu. Już w temperaturze 10oC w czystych, nasłonecznionych zbiornikach z jaj
wykluwają się larwy, które żywią się drobnoustrojami i szczątkami roślin. Larwy
Anophelinae, podobnie jak i Culicinae, przechodzą cztery stadia rozwojowe
poprzedzone kolejnymi linieniami. Wzrost larw zależy od temperatury wody,
naświetlenia, dostępności pokarmu i stopnia zagęszczenia populacji. Widliszki
rozwijają się przeważnie w zbiornikach naturalnych, zawierających czystą, natlenioną
wodę bogatą w glony i rośliny naczyniowe, które zapewniają im ochronę przed
drapieżnikami. Po czwartym linieniu uwalnia się ruchliwa, niepobierająca pokarmu
poczwarka. Rozwój w naszej strefie klimatycznej trwa ok. 4 tygodnie. W Polsce
rozwijają się zwykle 2-4 pokolenia w roku. Imagines są niezwykle wrażliwe na
wysychanie, chronią się w siedliskach wilgotnych i zacienionych, często w
pomieszczeniach dla zwierząt i piwnicach, nalatują też do mieszkań. Zarówno
samice jak i samce pobierają wyłącznie pokarm płynny. Tylko samice niektórych
gatunków mogą składać jaja autogenicznie, tj. bez uprzedniego pobrania krwi (An.
claviger s.s.). Samce komarów nie wykazują tak dużego zapotrzebowanie
energetycznego (żyją tylko kilka dni, giną wkrótce po kopulacji) w związku z tym, nie
wykształcił się u nich aparat gębowy umożliwiający pobieranie krwi, żywią się
nektarem kwiatowym bogatym w węglowodany. Samice natomiast, aby z sukcesem
zakończyć cykl gonotroficzny (okres od pobrania krwi do ukończenia rozwoju jaj)
potrzebują
posiłku
bogatego
w
białko,
które
zapewnia
krew
kręgowców.
Jednorazowo jest to zazwyczaj od 1 μl do 5μl. Samice wabi głównie dwutlenek węgla
oraz kwas mlekowy, w różnym stopniu, w zależności od gatunku. Stwierdzono, że np.
dla An. gambiae silnym atraktantem jest kwas mlekowy, dlatego też gatunek ten
atakuje przede wszystkim nogi, dla An. atroparvus zaś – CO2, stąd też atakują one
głównie twarz (Enserink 2002). W poszukiwaniu żywiciela głodne samice są w stanie
pokonać dystans ok. 10 – 12 km z prędkością ok. 1 km/h. Krew może być pobierana
wielokrotnie podczas jednego cyklu gonotroficznego, co ma istotne znaczenie
epidemiologiczne. Zaobserwowano również, że im wyższa jest temperatura skóry
żywiciela, tym większa porcja pokarmu jest jednorazowo pobierana (Grossman i
Pappas 1991); okazało się też, że gorączkujący żywiciel jest bardziej atrakcyjny dla
68
wektora. Samice Anopheles sp. pobierają krew co 2 – 4 dni, a więc komary mogą
zarazić się Plasmodium sp. więcej niż jednokrotnie, ponadto stwierdzono w naturze,
że ok. 20% An. gambiae przechodziło dwa cykle gonotroficzne, a ok. 6% nawet 4 lub
więcej. Istotna część populacji samic Anopheles szukając żywicieli, wraca do tych
samych domów, co może skutkować superinfekcją, a więc ponownym zarażeniem
tym samym gatunkiem pasożyta (Charlwood i Billingsley 2000, Charlwood et al.
2003). Wykazano doświadczalnie, że zarażone P. chabaudi An. stephensi wybierają
następnych żywicieli również zakażonych, 1,5 raza częściej niż osobniki z grupy
kontrolnej, karmione na niezakażonych żywicielach. Jeżeli zjawisko to zachodzi w
naturze, w istotny sposób może podnosić ryzyko transmisji Plasmodium. Wadą tej
strategii
jest
jednak
wyższe
prawdopodobieństwo
wystąpienia
superinfekcji
(nadkażenia) u komarów, co powodować może spadek kondycji zarówno pasożyta
jak i wektora (Ferguson i Read 2004). Na przykład duża liczba oocyst P. falciparum
powoduje zwiększoną śmiertelność samic An. gambiae w odniesieniu do grupy
kontrolnej (Anderson et al. 2000). Biorąc jednak pod uwagę iż zakażone Plasmodium
komary zwiększają również swoją aktywność troficzną, pobierając krew od większej
liczby żywicieli niż osobniki niezakażone, superinfekcja przyczynia się do częstszego
kontaktu pomiędzy żywicielem, a wektorem. W warunkach laboratoryjnych transmisja
pasożyta może być wydajniejsza, jeżeli komar zarażony jest różnymi gatunkami
patogena, zjawisko to opisano jednak tylko u niektórych gatunków (Vaughan et al.
1999, Vaughan i Turell 1996, Turell et al. 1984, Paulson et al. 1992). W naturze
stwierdzono pojedyncze osobniki Anopheles sp. zarażone zarówno różnymi
szczepami tego samego gatunku Plasmodium (Coleman et al. 2002), jak też różnymi
gatunkami z tego rodzaju (Arez et al. 1997, 2003).
Identyfikacja. Odróżnienie przedstawicieli podrodzin Anophelinae i Culicinae jest
stosunkowo łatwe. Samice Anophelinae składają jaja zaopatrzone w komory
powietrzne, pojedynczo na powierzchni wody, Culicinae zaś, w zależności od
rodzaju, albo na powierzchni wody, zlepione w „łódeczki” (Culex sp.) lub też
pojedynczo w wilgotnych miejscach (ściółka, kora drzew, gleba) (Aedes sp., Culiseta
sp.,
Ochlerotatus
sp.).
Larwy
Culicinae
pobierają
tlen
atmosferyczny
za
pośrednictwem syfonu, którym podwieszają się do błony powierzchniowej wody,
natomiast larwy komarów malarycznych „przylegają” równolegle do powierzchni
wody systemem szczecinek. Imagines różnią się przede wszystkim sposobem
siadania na żywicielu, jak również długością głaszczek szczękowych - u samic
69
Anopheles sp. są one długości kłujki, a ich długość u Culicinae stanowi ok. ¼ kłujki
(ryc. 2). Oznaczenie gatunku jest już zadaniem dla specjalistów. Ponadto wśród
komarów występują grupy ściśle spokrewnionych gatunków, których rozróżnienie
wszystkich stadiów rozwojowych na podstawie cech morfologicznych jest bardzo
trudne lub niemożliwe. Te tzw. kompleksy „kryptogatunków” (gatunków bliźniaczych),
różniące się przede wszystkim biologią i behawiorem, identyfikowane są w ostatnich
latach metodami biologii molekularnej. Problem identyfikacji gatunków o znaczeniu
medycznym jest o tyle istotny, gdyż w obrębie kompleksów współistnieją gatunki
wektorujące patogeny oraz niebędące przenosicielami, przy czym mogą one
występować sympatrycznie i różnić się wrażliwością na działanie insektycydów
(Black i Munstermann 1996).
W Polsce stwierdzono dotychczas występowanie 5 gatunków Anopheles spp.
(Okróy-Rysop 1991, Kubica-Biernat 1997), z których trzy: An. maculipennis s.s., An.
messeae oraz An. atroparvus należą do holarktycznego kompleksu Anopheles
maculipennis. Różnią się one przede wszystkim biologią. Ponadto występują jeszcze:
An.
claviger
s.s.
oraz
An. plumbeus.
Jednakże
wiedza
o
występowaniu
poszczególnych gatunków Anophelinae w Polsce jest fragmentaryczna, zwłaszcza
dotycząca kryptogatunków An. maculipennis complex, których oznaczanie do czasu
zastosowania metod molekularnych, możliwe było na podstawie rysunku chorionu jaj
i wiązało się z czasochłonną i mało efektywną hodowlą laboratoryjną samic.
•
An. atroparvus – słonolubny, lęgnie się głównie w wodach wybrzeży morskich i
deltach wielkich rzek, ostatni raz wykazany w połowie lat 80-tych na
Pojezierzu Kaszubskim. Poligeneracyjny. Chętnie atakuje ludzi. Był głównym
wektorem malarii na Wybrzeżu (Lachmajer 1949, 1950). W Europie był
wektorem malarii wszędzie tam, gdzie występował (Jetten i Takken 1994).
•
An. maculipennis s.s. – pospolity, ale niezbyt licznie występujący, zoofilny,
ludzi atakuje sporadycznie, w przypadku braku zwierząt; do rozwoju wymaga
zbiorników z czystą wodą wolno przepływającą, przeciętnie 2 – 3 pokolenia
rocznie.
•
An. messeae - najpospolitszy i najliczniej występujący, chętnie atakujący ludzi,
ma bardzo rozległe miejsca lęgu w czystych wodach stojących i występuje na
obszarze całego kraju. Jest również najpłodniejszy, w optymalnych warunkach
możliwe są nawet 4 pokolenia w roku (Łukasiak 1958, Skierska 1977). Był
głównym wektorem malarii w naszym kraju.
70
•
An. claviger s.s. – gatunek bliźniaczy kompleksu An. claviger s.l., pospolity w
całej Polsce, ale nie występuje tak licznie jak An. messeae. Maksymalnie
możliwe są dwa pokolenia w ciągu sezonu. Preferuje tereny zalesione, a
imagines występują w bliskim sąsiedztwie terenów lęgowych – bardzo
czystych, chłodnych zbiorników zasilanych wodą gruntową (Kubica-Biernat
2007). Wektor malarii.
•
An. plumbeus - jest gatunkiem wybitnie egzofagicznym oraz w naszym
klimacie monogeneracyjnym, zimującym w stadium larwy, które często
rozwijają się w dziuplach drzew (Skierska 1977). Notowany był na terenie
Polski sporadycznie (Kubica-Biernat 1999), a jego znaczenie jako wektora
malarii nie jest udokumentowane.
Wszystkie te gatunki (oprócz An. claviger s.s.) są poligeneracyjne, endofilne i
przeważnie endofagiczne, przebywają najchętniej w pomieszczeniach dla
zwierząt gospodarskich, piwnicach i w mieszkaniach. Jednak znajdowano
również larwy An. maculipennis complex oraz An. claviger s.s. na terenie
typowo miejskim (sztuczne zbiorniki, stawy przeciwpożarowe) oraz w
najbliższym sąsiedztwie Międzynarodowego Portu Lotniczego w Gdańsku –
sytuacja taka stwarza realne niebezpieczeństwo powstania lokalnego ogniska
malarii (Kubica-Biernat i wsp. 2007).
Widliszki żyjące w naszej strefie klimatycznej zimują w stadium imago, chroniąc się w
oborach i piwnicach, w odróżnieniu od pozostałych rodzajów, zimujących w stadium
jaja lub larwy. W ten sposób możliwe jest przetrwanie zimy przez wiele patogenów
przenoszonych przez te komary.
Pomimo licznych publikacji dotyczących Culicidae, wiedza na temat występowania
widliszków w Polsce jest nadal fragmentaryczna i nieadekwatna do stanu
faktycznego.
Liczne
są
opracowania
dotyczące
wybrzeża
Bałtyku
i
pasa
przymorskiego oraz Warszawy (Lachmajer 1967, Skierska 1963) natomiast dane z
pozostałych rejonów Polski są niepełne.
W środkowej Europie malaria wywoływana była głównie przez Plasmodium vivax.
Incydentalne przypadki tej choroby wywoływane przez P. falciparum związane były z
migracją ludności z południa na północ naszego kontynentu, jednak nie wytworzyły się
lokalne ogniska malarii tropikalnej. Pasożyty te przenoszone były prawie wyłącznie przez An.
atroparvus i An. messeae. Ten ostatni gatunek, odpowiedzialny był za transmisję zimnicy w
centralnej i wschodniej Europie oraz w zachodniej części Azji, natomiast nie wektorował tej
71
choroby w Europie północno-zachodniej, gdzie najistotniejszą rolę odgrywał An. atroparvus
(Jetten i Takken 1994). Jak wiadomo, zdolność komarów z podrodziny Anophelinae do
przenoszenia malarii jest zdeterminowana genetycznie, jednakże udział poszczególnych
gatunków jako wektorów na danym terenie zależy przede wszystkim od takich czynników
jak: gęstość populacji, preferencje pokarmowe, dostępność żywicieli, aktywność, czynniki
klimatyczne czy zasięg występowania. Zarówno An. claviger s.s., An. maculipennis s.s. jak i
An. messeae oraz An. atroparvus są kompetentnymi wektorami różnych gatunków
Plasmodium spp., głównie P. vivax, które występowało w Polsce. Wyjątkiem jest P.
falciparum, wywołujące najcięższą postać malarii – malarię tropikalną, dla którego
wymienione gatunki nie są kompetentnymi wektorami (Ramsdale i Coluzzi 1975).
Najmniejsze znaczenie w transmisji tej choroby odgrywa An. maculipennis s.s.,
gdyż jest on głównie zoofilny i nielicznie występujący. Wzrasta natomiast rola An.
messeae – głównego wektora zimnicy w środkowej i wschodniej Europie, który
wypiera związanego ze słonawymi zbiornikami wybrzeży morskich i deltami wielkich
rzek An. atroparvus – głównego przenosiciela tej choroby w Europie zachodniej
(Takken i wsp. 2002).
Wzmożony ruch turystyczny do stref endemicznego występowania malarii oraz
zmiany klimatyczne, takie jak globalne ocieplenie i towarzyszące mu opady mogą
znacząco wpłynąć na wzrost wielkości populacji wektorów tej choroby i rozszerzenie
ich zasięgu, a w związku z tym na ryzyko reintrodukcji malarii do krajów europejskich,
w których występowała ona endemicznie.
72
Tabela 12.
Kontynent
Ważniejsze wektory malarii
wg. Kiszewski i wsp. 2004
Afryka
Ameryka
południowa
Ameryka
północna
Australia
Azja
Europa
An. arabiensis, An. funestus, An. gambiae s.s., An. labranchiae,
An. melas, An. multicolor, An. pharoensis, An. sacharovi, An. stephensi
An. aquasalis, An. darlingi, An. nuneztovari, An. pseudopunctipennis
An. albimanus, An. freeborni, An. quadrimaculatus, An. pseudopunctipennis
An. Farauti
An. annularis, An. antropophagus, An. barbirostris, An. culicifacies, An.
dirus, An. flavirostris, An. fluviatilis, An. maculatus, An. messeae, An.
minimus, An. pulcherrimus, An. punctulatus complex, An. sinensis, An.
superpictus, An. sundaicus
An. atroparvus, An. labranchiae, An. maculipennis s.s., An. messeae, An.
sacharovi, An. superpictus
73
Oporność wektorów na insektycydy
Przez termin oporność określa się korzystną dla organizmu zdolność do tolerowania
dawek toksycznych, które mogą okazać się śmiertelne dla osobników wrażliwych
(normalnych) tego samego gatunku. Wystąpić może również oporność na związki
pokrewne, którymi dana populacja nie miała kontaktu - jest to tzw. oporność
krzyżowa. Powstawanie oporności u owadów na insektycydy jest obecnie jednym z
najpoważniejszych problemów w walce z
chorobami przenoszonymi przez
stawonogi. Prowadzone przez dziesięciolecia akcje zwalczania komarów środkami
chemicznymi, doprowadziły do wytworzenia oporności na środki chemiczne
(sztandarowy przykład to stosowany od lat 40-tych XX wieku, działający nie
selektywnie DDT z grupy chlorowanych węglowodorów). Środki te były skuteczne,
lecz przez stosunkowo krótki okres czasu. Ich powszechne stosowanie nie pozostało
też bez szkodliwego wpływu na środowisko naturalne.
Chemiczne insektycydy działają w środowisku jako abiotyczny czynnik selekcji,
eliminując z populacji osobniki wrażliwe, a powszechna oporność na insektycydy
wśród owadów nie jest wynikiem powstawania nowych genów, ale modyfikacji już
istniejących (Scott 1995). Jest to zatem ewolucyjny proces przystosowywania się
organizmów do zmieniających się warunków środowiska. Czynniki mające istotny
wpływ na powstawanie oporności, to:
•
częstość występowania w populacji genów oporności
•
liczba zwalczanych pokoleń - im więcej pokoleń rozwija się w ciągu tego
samego czasu, tym szybciej powstaje populacja oporna
•
dawka i skuteczność insektycydu - im wyższa dawka i skuteczność
zastosowanego środka i większy obszar działania, tym większe szanse na
wytworzenie oporności
•
izolacja zwalczanej populacji
Substancje aktywne wnikają do organizmu owada poprzez powłoki ciała, układ
pokarmowy lub oddechowy (system tchawek).
Owady wykształciły różne mechanizmy uodparniania się na substancje aktywne
zawarte w pestycydach. Mogą to być zmiany behawioralne np. unikanie przez
komary siadania na opryskiwanych powierzchniach, zmiany w grubości kutikuli
zapobiegające przenikaniu środka przez powierzchnię ciała, zmiany metaboliczne
74
takie jak wykształcanie enzymów odpowiedzialnych za detoksykację substancji
aktywnej czy też zmianę wrażliwości miejsca na które ona działa (Kędra 2003). W
oporności metabolicznej biorą udział trzy główne grupy enzymów: monooksygenazy
związane z cytochromem P450, niespecyficzne esterazy oraz s-transferazy
glutationu. Są one odpowiedzialne za powstawanie oporności w stosunku do DDT,
organofosforanów, pyretroidów i karbaminianów.
Oporność związana z niewrażliwością miejsc docelowych skutkuje zmianami w takich
strukturach jak: kanały sodowe, receptor GABA, receptor dla hormonu juwenilnego,
acetylocholinoesterazy. Najczęściej są to mutacje punktowe tzw. „knock down
resistance” (kdr) związane z genami kanału sodowego, które czynią komary
odpornymi na działanie głównie pyretroidów.
Larwicydy stosowane coraz częściej do biologicznego zwalczania komarów,
zawierają jako substancję czynną toksynę Bacillus thuringiensis lub Bacillus
sphaericus. Mechanizm oporności na endotoksynę wytwarzaną przez te bakterie
wiąże się z redukcją przyłączania jej w jelicie środkowym owada lub też wzrostowi jej
trawienia przez proteazy jelitowe (Kędra 2003).
Okazuje się, że nie ma możliwości całkowitego uniknięcia powstawania oporności na
insektycydy. Owady są w stanie wytworzyć oporność na niemal każdy środek.
Jednak, aby zminimalizować to ryzyko, zaleca się łączenie metod zwalczania,
stosowanie środków selektywnych oraz o różnym mechanizmie działania. Niezbędne
są również badania oporności danej populacji przed rozpoczęciem akcji zwalczania.
Ostatnio pewne nadzieje wiąże się z transgenicznymi komarami, niezdolnymi do
wektorowania Plasmodium sp., dzięki wklonowanemu genowi SM1. Eksperyment
polegał na koegzystencji komarów niezmodyfikowanych oraz poddanych modyfikacji
genetycznej, karmionych na zakażonych myszach. Okazało się, że wzrosła
liczebność
populacji
transgenicznej
z
50%
do
70%.
Jak
dotąd
badania
przeprowadzano tylko w odniesieniu do P. berghei, nie wiadomo również czy
podobny efekt uda się uzyskać w warunkach naturalnych (Marelli i wsp. 2007).
Piśmiennictwo
1. Anderson R.A., Knols B.G.J., Koella J.C. 2000. Plasmodium falciparum sporozoites
increase feeding-associated mortality of their mosquito hosts Anopheles gambiae s.l.
Parasitology 120: 329-333.
75
2. Arez A.P., Palsson K., Pinto J., Franco A.S., Dinis J., Jaenson T.G.T., Snounou V.E.,
do Rosario V.E. 1997. Transmission of mixed malaria species and strains by
mosquitoes, as detected by PCR, in a study area in Guinea-Bissau. Parassitologia 39:
65-70.
3. Arez A.P., Pinto, J., Palsson K., Snounou G., Jaensosn T.G.T., do Rosario V.E. 2003.
4. transmission of mixed Plasmodium species and Plasmodium falciparum genotypes.
Am. J. Trop. Med. Hyg., 68 (2): 161-168.
5. Black W.C.IV, Munstermann L.E. 1996. Molecular systematics in vector biology. W:
Biology of Disease Vectors, Beaty B.J., Marquardt W.C. eds., Univ. Press of
Colorado, Niwot, Colorado, 632 str.
6. Charlwood J.D., Vij R., Billingsley P.F. 2000. Dry season refugia of malariatransmitting mosquitoes in a dry savannah zone of east Africa. Am. J. Trop. Med.
Hyg., 62: 726-732.
7. Charlwood J.D., Pinto J., Sousa C.A., Ferreira C., Gil V., Do Rosario V.E. 2003.
Mating does not affect the biting behaviour of Anopheles gambiae from the islands of
Sao Tome and Principe, West Africa. Ann. Trop. Med. Parasitol., 97: 751-756.
8. Coleman R.E., Sithiprasasna R., Kankaew P., Kiattibut C., Ratanawong S., Khuntirat
B., Sattabongot J. 2002. Naturally occurring mixed infection of Plasmodium vivax
VK210 and P. vivax VK247 in Anopheles mosquitoes (Diptera: Culicidae) in Western
Thailand. J. Med. Entomol., 39 (3): 556-559.
9. Enserink M. 2002. What mosquitoes want: secrets of host attraction. Science, 298
(5591): 90-92.
10. Ferguson H.M., Read A.F. 2004. Mosquito appetite for blood is stimulated by
Plasmodium chabaudi infections in themselves and their vertebrate hosts. Malaria J.,
3: 12.
11. Grossman G.L., Pappas L.G. 1991. Human skin temperature and mosquito (Diptera:
Culicidae) blood feeding rate. J. Med. Entomol., 28 (3): 456-460.
12. Harbach R.E., Kitching I.J. 1998. Phylogeny and classification of the Culicidae. Syst.
Entomol., 23: 327-370.
13. Jetten T.H., Takken W. 1994. Anophelism without malaria in Europe. A review
of the ecology and distribution of the genus Anopheles in Europe.
Wageningen Agricultural University Papers. 94 (5): 69 str.
76
14. Kiszewski A., Mellinger A., Spielman A., Malaney P., Sachs S.E., Sachs J.
2004. A global Index Representing the Stability of Malaria Transmission. Am.
J. Trop. Med. Hyg., 70: 486-498.
15. Kędra E. 2003. Oporność stawonogów hematofagicznych – narastający
problem. I. Mechanizmy oporności na insektycydy. Wiad. Parazytoz., 49 (4):
351-356.
16. Kubica-Biernat B. 1997. Culicidae. W: Wykaz zwierząt Polski. Razowski J.
(red.), Wydawnictwo Instytutu Systematyki i Ewolucji Zwierząt w Krakowie, vol.
V: 178.
17. Kubica-Biernat B. 1999. Distribution of mosquitoes (Diptera: Culicidae) in
Poland. Eur. Mosquito Bull. 5: 1-17.
18. Kubica-Biernat B. 2007. Biologia i występowanie Anopheles claviger s.l. w
Polsce. W: „Stawonogi. Środowisko, patogeny i żywiciele” (A. Buczek, Cz.
Błaszak – red.) Koliber, Lublin: 67-70.
19. Kubica-Biernat B., Kowalska-Ulczyńska B., Stańczak J. 2007. Komary
(Diptera: Culicidae) Trójmiasta. W: „Stawonogi. Środowisko, patogeny i
żywiciele” (A. Buczek, Cz. Błaszak – red.) Koliber, Lublin: 61-66.
20. Lachmajer J. 1948. Rasy gatunku Anopheles maculipennis Mg. występujące na
wybrzeżu (rok 1947/48). Przegl. Epidemiol. 2 (1/2): 133-136.
21. Lachmajer J. 1950. Biologia Anopheles maculipennis atroparvus van Thiel na
Wybrzeżu (1949/1950r.). Przegl. Epidemiol. 4: 1-37.
22. Lachmajer J. 1967. Akaroentomologia lekarska w Polsce od 1945 do 1966. Wiad.
Parazytol. 13 (4/5): 345-359.
23. Okróy-Rysop G. 1991. Culicidae. W: Wykaz zwierząt Polski. Razowski J.
(red..), Ossolineum. vol. II: 89-90.
24. Łukasiak, J. 1958. Występowanie rozwojowych form Anopheles maculipennis
Meig. 1818 w wodach obszaru Warszawy i okolicy. Przegl. Epidemiol. 1: 7382.
25. Marelli M.T., Li C., Rasgon J.L., Jacobs-Lorena M. 2007. Transgenic malariaresistant mosquitoes have a fitness advantage when feeding on Plasmodiuminfected blood. Proc. National Ac. Sc. US of America 104 (13): 5580-5583.
26. Paulson S.L., Poirier S.J., Grimstad P.R., Craig G.B. 1992. Vector
competence of Aedes hendersoni (Diptera: Culicidae) for LaCrosse virus –
lack of impaired function in virus infected salivary glands and enhanced virus
77
transmission by sporozoite-infected mosquitoes. J. Med. Entomol., 29: 483488.
27. Ramsdale C., Coluzzi M. 1975. Studies on the infectivity of Tropical African
strains of P. falciparum to some southern European vectors of malaria. WHO
(Mal.). 75: 859.
28. Scott J.A. 1995. The molecular genetics of resistance: resistance as a
response to stress. Florida Entomologist 78: 399-414.
29. Skierska B. 1963. Przegląd piśmiennictwa dotyczącego komarów (Culicidae) z
obszarów Polski oraz rejestracja i rejonizacja tych owadów na terenie naszego
kraju. Wiad. Parazytol., 9 (6): 579-597.
30. Skierska, B. 1977. Klucze do oznaczania owadów Polski. Część XXVIII.
Muchówki – Diptera. Zeszyt 9b. Komary – Culicidae. Postacie dojrzałe.
Warszawa, PWN. 120 str.
31. Snow R.S., Ramsdale C.D. 2003. A revised checklist of European mosquitoes.
Eur. Mosquito Bull., 15: 1-5.
32. Takken W., Geene R., Adam W., Jetten T.H., van der Velden J.A. 2002.
Distribution and dynamics of larval populations of Anopheles messeae and A.
atroparvus in the delta of the rivers Rhine and Meuse, The Netherlands.
AMBIO. 31 (3): 212-218.
33. Turell M.J., Rossignol P.A., Spielman A., Rossi C.A. 1984. Enhanced arboviral
transmission by mosquitoes that concurrently ingested microfilariae. Science
225: 1039-1041.
34. Vaughan J.A., Turell M.J. 1996. Facilitation of Rift Valley fever virus
transmission by Plasmodium berghei sporozoites in Anopheles stephensi
mosquitoes. Am. J. Trop. Med. Hyg., 55: 407-409.
35. Vaughan J.A., Trpis M., Turell M.J. 1999. Brugia malayi microfilariae
(Nematoda: Filaridae) enhance the infectivity of Venezuelan equine
encephalitis virus to Aedes mosquitoes (Diptera: Culicidae). J. Med. Entomol.,
36: 758-763.
36. Wegner, Z. 1993. Komary rodzaju Anopheles na Świecie i w Polsce. Biul.
Met.-Org. Inst. Med. Morsk. i Trop., 26 (1): 39-59.
78
Ryc. 1. Ważniejsze wektory malarii na świecie (wg. Kiszewski i wsp. 2004 –
zmienione ).
Ryc. 2. Ważniejsze różnice między podrodzinami Anophelinae i Culicinae.
,
79
VI.
PATOGENEZA I KLINIKA MALARII
OGÓLNE – I NAJWAŻNIEJSZE - UWAGI DIAGNOSTYCZNE
PRZYPADKI MALARII PODEJRZANE, PRAWDOPODOBNE I POTWIERDZONE
Malarię podejrzewa się przede wszystkim u każdego chorego gorączkującego,
który przebywał w rejonach malarycznych (ryc. 1 i tab. 4). W sporadycznych
przypadkach Plasmodium można zarazić się w kraju od importowanego zarażonego
komara w okolicy portów lotniczych (ang. airport malaria) lub poprzez zarażoną krew
w środowisku narkomanów lub w razie drastycznych naruszeń higieny szpitalnej (np.
użycie brudnej strzykawki; przypadek taki opisano w kraju: Dziubek iwsp.-1993).
Sporadycznie obserwuje się niecodzienne przypadki ciężkiej malarii u osób nie
podróżujących do krajów strefy gorącej, ale mieszkających w dużych miastach
europejskich nawet z dala od lotnisk międzynarodowych (Londyn, Madryt).
Gorączka u każdego pacjenta powracającego z tropiku czyni obserwowany
przypadek prawdopodobnym i wymaga potwierdzenia lub wykluczenia malarii. Coraz
częściej gorączka nie ma „typowego” dla malarii charakteru (dreszcze, gorączka,
poty) i periodyczności (trzeciaczka, czwartaczka); jest to często powodowane
pobieraniem leków przeciwmalarycznych lub niektórych antybiotyków. Gorączka jest
wprawdzie nadal najczęstszym objawem malarii, ale istnieją przypadki, w których nie
jest ona objawem wiodącym. W tych przypadkach na pierwszy plan występują
objawy ze strony przewodu pokarmowego (biegunki, wymioty), z układu
80
oddechowego (duszność, kaszel), bóle mięśni (jak w zakażeniach wirusowych),
zaburzenia psychiczne lub utrata świadomości, ogniskowe objawy neurologiczne
sugerujące udar mózgu, a niekiedy objawy ciężkiej niedokrwistości hemolitycznej i
złożonych zaburzeń krzepnięcia (m.inn. małopłytkowość, zespół wykrzepiania
wewnątrznaczyniowego – koagulopatia ze zużycia - DIC) Ciężkie przypadki malarii
P.falciparum mają najczęściej charakter schorzenia wielonarządowego (m.in.
występują hipoglikemia, kwasica, niewydolność nerek, żółtaczka, zespół
wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, śpiączka, obrzęk płuc, stan wstrząsowy) i
wymagają leczenia na oddziałach intensywnej terapii internistycznej. Pojawienie się
zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zwiększa znacznie (aż do 80%)
ryzyko zgonu chorego. Malaria u ciężarnej stanowi ryzyko zarówno dla matki, jak i
stwarza możliwość utraty ciąży, urodzenia dziecka o małej masie urodzeniowej lub z
ciężką malarią wrodzoną. Z uwagi na szybki przebieg inwazji P.falciparum
potwierdzenie lub wykluczenie malarii i wdrożenie leczenia przyczynowego, jest
sprawą pilną, która powinna być zadecydowana w ciągu kilku godzin, a nie kilku dni.
Dlatego należy pamiętać o występowaniu malarii (zwłaszcza o etiologii Pl.
falciparum), pod postacią masek klinicznych, z których najczęstsze to:
- postać żołądkowo.jelitowa (w tym biegunkowa, niekiedy choleropodobna),
- postać mózgowa,
- postać pod postacią udaru cieplnego,
- postać wstrząsowa (zamartwicza, „zimna”, ang. algid malaria),
- postać z hipertermią,
- postać nerkowa (mocznicowa),
- postać hemolityczna,
- postać hipoglikemiczna.
Należy zgodzić się w pełni z Dziubkiem i Gorajem (1997), którzy na podstawie
dużego doświadczenia kliniki warszawskiej piszą: „(..) zimnica wywołana przez
Plasmodium falciparum nosi również nazwę tropikalnej oraz zimnicy złosliwej. Na
ten ostatni przydomek w pełni sobie zasługuje. Poczatek choroby jest podstepny,
niecharakterystyczny. W naszym materiale klinicznym stanowiła znakomitą
większość spośród wszystkich rodzajów zimnicy, a przebiegała pod postacią
masek klinicznych sugerujących zupełnie inne schorzenia”.
Wielką różnorodność objawów malarii („protean manifestations”) podkreślał już
przeszło wiek temu jeden z
największych klinicystów XIX wieku, rówieśnik
Chałubińskiego i Biegańskiego - sir Wiliam Osler.
Malarię potwierdza się wykazując: - obecność pasożyta (Plasmodium) w
rozmazach krwi, - jego antygeny (testy immunochromatograficzne, w tym między
innymi paskowe) i/lub typowe sekwencje kwasów nukleinowych Plasmodium ( PCR)
w badanych prób(k)ach krwi. Niekiedy badanie rozmazu krwi należy wykonać
kilkakrotnie z uwagi na niską parazytemię. Z drugiej strony u osób przebywających
dłuższy czas na terenach malarycznych może wystąpić parazytemia bez objawów
klinicznych. Wynik badania testem immunochromatograficznym-paskowym (badanie
proste i szybkie) należy zawsze potwierdzić badaniem rozmazów krwi, w których
określa się nie tylko gatunek (gatunki) pasożyta, ale również intensywność inwazji.
W potwierdzonych przypadkach malarii wdraża się bez zwłoki leczenie
przeciwpasożytnicze i odpowiednie postępowanie internistyczne. W rzadkich
przypadkach stosuje się a priori leczenie przeciwpasożytnicze w przypadkach, w
których – mimo klinicznie wysoce prawdopodobnej malarii – nie udaje się znaleźć
pasożytów. Brak bowiem wykrycia Plasmodium spp. w badaniach
laboratoryjnych –poza PCR- (metoda grubej kropli, cienkiego rozmazu, testy
81
immunochromatograficzne) – nie wyklucza malarii, zwłaszcza u osób z niską
parazytemią, przytłumioną np. przez przyjmowane leki. Stąd podstawowe
znaczenie wywiadu i badania przedmiotowego w postawieniu diagnozy
możliwej malarii i podjęciu decyzji o podjęciu leczenia. Taka próbna terapia
może okazać się jedyną szansą dla chorego.
Badania serologiczne stosuje się głównie do potwierdzenia malarii przebytej w
tropiku w przypadku braku dokumentacji laboratoryjnej.
Wynik dodatni badania świadczy o aktualnym lub przebytym zarażeniu, zaś
wynik ujemny o braku zarażenia bądź zarażeniu o niskiej parazytemii, lub zarażenia
gatunkiem heterologicznym.
OBRAZ KLINICZNY
1. NAPAD MALARII
„Typowy” (to znaczy pełnoobjawowy w swej sekwencji i niezłagodzony
przyjmowaniem leków przeciwmalarycznych) obraz napadu zimnicy podał z kliniczną
precyzją i psychologicznym mistrzostwem, znakomity pisarz i wspaniały znawca
tropiku, Ryszard Kapuściński (1932-2007), który sam doświadczył grozy tego stanu:
„Pierwszym sygnałem nadciągającego ataku malarii jest
wewnętrzny
niepokój, który zaczynamy odczuwać nagle i bez wyraźnego powodu. Coś się z nami
stało, coś niedobrego. Jeżeli wierzymy w duchy – wiemy co: to wszedł w nas zły
duch, który rzucił na nas czary. Ten duch obezwładnił nas i przygwoździł. Toteż
wkrótce ogarnia nas otępienie, marazm, ociężałość. Wszystko nas drażni. Przede
wszystkim drażni światło, nienawidzimy światła. Drażnią nas inni – ich hałaśliwe
głosy, ich odrażający zapach, ich szorstki dotyk.
Ale nie mamy dużo czasu na te odrazy i wstręty. Bo szybko, a czasem nagle,
bez żadnych wyraźnych znaków ostrzegawczych, przychodzi atak. Jest to nagły,
gwałtowny atak zimna. Zimna podbiegunowego, arktycznego. Oto ktoś wziął nas,
nagich, rozpalonych w piekle Sahelu i Sahary, i rzucił wprost na lodowatą wyżynę
Grenlandii i Spitsbergenu, między śniegi, wichry i zamiecie. Co za wstrząs! Co za
szok! W sekundę robi się nam zimno, przeraźliwie, przeszywająco, upiornie zimno.
Zaczynamy dygotać, trząść się, szamotać. Od razu czujemy jednak, że nie jest to
dygot, jaki znamy z wcześniejszych doświadczeń, ot, kiedy zmarzliśmy zima na
mrozie, lecz, że są to miotające nami wibracje i konwulsje, które za chwilę rozerwą
nas na strzępy. I żeby jakoś ratować się, zaczynamy błagać o pomoc.
Co przynosi w takich chwilach największą ulgę? Właściwie jedyne, co może
nam doraźnie pomóc: że ktoś nas okryje. Ale nie tak, po prostu, okryje kocem, derką
lub kołdrą. Chodzi o to, żeby to okrycie przygniatało nas swoim ciężarem, żeby
zamykało nas w jakiejś ściskającej formie, żeby nas miażdżyło. Właśnie o takiej
sytuacji bycia miażdżonym marzymy w tej chwili. Tak chcielibyśmy, żeby przetoczył
się nad nami walec drogowy!
Kiedyś miałem silny atak malarii na biednej wsi, gdzie nie było żadnych
ciepłych okryć. Chłopi położyli na mnie wieko jakiejś skrzyni i siedzieli na nim
cierpliwie, czekając aż minie moje najgorsze dygotanie. Najbardziej biedni są ci,
którzy maja atak malarii i nie ma czym ich okryć. Widzimy ich często przy drogach, w
buszu lub w lepiankach, jak leżą na ziemi półprzytomni, oblani potem, zamroczeni, a
ich ciałami targają rytmiczne fale owych malarycznych konwulsji. Ale nawet otuleni
tuzinem kocy, kurtek i płaszczy szczękamy zębami i jęczymy z bólu ponieważ
czujemy, że to zimno nie przychodzi z zewnątrz – na dworze jest
82
czterdziestostopniowy upał! – lecz, że mamy je wewnątrz, w sobie, że te Grenlandie i
Spitsbergeny są w nas, że wszystkie kry, tafle i góry lodowe płyną przez nas, przez
nasze żyły, mięśnie i kości. I może myśl ta napełniałaby nas lękiem, gdybyśmy byli w
stanie zdobyć się jeszcze na wysiłek odczuwania czegokolwiek. Ale myśl owa
przychodzi w chwili, kiedy po kilku godzinach szczyt ataku stopniowo mija i
zaczynamy bezwładnie zapadać w stan krańcowego wycieńczenia i bezsiły.
Atak malarii jest nie tylko bólem, ale jak każdy ból – jest też przeżyciem
mistycznym. Wchodzimy w świat, o którym jeszcze przed chwilą nic nie wiedzieliśmy,
tymczasem on okazał się istnieć obok nas, aż w końcu zawładnął nami, staliśmy się
jego częścią; odnajdujemy w sobie jakieś lodowate zapadliska, przepaście i
otchłanie, których obecność napawa nas cierpieniem i strachem. Ale ta chwila odkryć
mija, duchy opuszczają nas, wynoszą się i znikają, a to, co zostaje na miejscu, pod
górą najdziwaczniejszych okryć, jest naprawdę godne pożałowania.
Człowiek tuż po silnym ataku malarii jest ludzkim strzępem. Leży w kałuży
potu, nadal gorączkuje, nie może poruszyć ręką ani nogą. Wszystko go boli, ma
zawroty głowy i nudności. Jest wyczerpany, słaby, zwiotczały. Taki człowiek niesiony
przez kogoś na rękach sprawia wrażenie, jakby nie miał kości ani mięśni. I minie
wiele dni, zanim znowu stanie na nogi.” 1
Sekwencja przebiegu napadu malarii, tak plastycznie zobrazowanego
przez pisarza, jest więc następująca:
- niesprowokowany okolicznościami nieokreślony niepokój, lub wręcz lęk, który
wkrótce (minuty, a nie godziny) przechodzi nagle i zupełnie nieoczekiwanie w
napad bardzo silnych, wstrząsających dreszczy, niewątpliwie najsilniejszych w
symptomatologii człowieka. Są tak gwałtowne, że wysoce utrudniają zbadanie
chorego i uzyskanie dostępu do jego naczyń.
Nagły atak malarii wywołany jest przez jednoczasowe opuszczanie
krwinki czerwonej przez znajdujące się wewnątrz niej merozoity. Produkty
rozpadu erytrocytów, oraz wzrastający gwałtownie poziom TNF-alfa
uwalnianego z makrofagów, - są odpowiedzialne za przedstawione poniżej objawy
(Karunaweerai wsp. 1992; Wijesekera i wsp.1996). Wstrząsającym dreszczom
towarzyszy dojmujące uczucie zimna, zmuszające chorego do okrycia całego ciała,
co jednak nie zmniejsza poczucia zimna. Chorzy trzęsa się z zimna i szczękają
(„dzwonią”) zębami. Pojawiają się objawy przedmiotowe: nasilona „gęsia skórka”
(cutis anserina) spowodowana kurczem mięśni prostowników włosów (mm.
Erectoresn pilorum), sinica dystalnych paliczków rąk i stóp, pojawia się tachycardia.
Kloniczne kurcze mięśni w tym okresie mogą być tak silne, że pod ich wpływem
porusza się łóżko na którym leży wstrząsany dreszczami chory. U dzieci
ekwiwalentem dreszczy mogą być drgawki całego ciała, którym mogą towarzyszyć
zaburzenia przytomności.Ciepłota osiąga szybko 40 i więcej oC, towarzyszą jej silne
bóle głowy,bóle kończyn i krzyża, często także bóle w lewym podżebrzu
spowodowane napinaniem się torebki, szybko powiększającej się śledziony. Te
uogólnione bole dobrze oddaje angielskie określenie: „total body pain”.
Okres ten nazywano klasycznie – okresem zimnym. Trwa on pół do półtorej
godziny, pojawia się pragnienie, bardzo dokuczliwe bóle głowy, skóra jest sucha i
rozpalona. Rozpoczyna się drugi okres napadu nazywany przez dawnych
klinicystów: okresem pałania (okresem gorącym , okresem suchym). Mogą
pojawić się nudności i wymioty, biegunka, częstomocz, objawy nasilonego zapalenia
1
Kapuściński R.: Heban. Czytelnik. Warszawa 1998,60-62.
83
oskrzeli. Pojawiać się mogą cechy zaburzeń przytomności, zarówno ilościowe
(przymglenie), jak i jakościowe (majaczenie, splątanie) z bogata produkcją
psychotyczną, nasilającą lęk chorego. W przypadkach o etiologii P. vivax, okres ten
zwykle trwa 2 do 4 godzin. Jednak, jak podkreślał znakomity gdański klinicysta,
Wiktor Bincer: „ten okres jest najbardziej dokuczliwy i trudny do zniesienia przez
chorego, który jest rozdrażniony, niecierpliwy, często głośno narzeka, co stanowi
kontrast z jego bezwładnością fizyczną. Dopiero pod koniec tego okresu
bezwładność ta mija i chory często stara się znów zrzucić z siebie nagromadzone
przedtem okrycie.” Trzeci okres przynosi wyraźną ulgę, ustępują bóle głowy, opada
goraczka, pojawiają się i, szybko nasilają, poty. Stają się tak obfite, że mówi się o
chorych „skąpanych w pocie”. Nazwano tę fazę napadu: okresem mokrym (potów).
Okres ten, trwa 2-3 godziny, po czym chory zapada zwykle w niezakłócony, zwykle
długotrwały, sen. Budzi się z niego „z poczuciem zupełnego zdrowia i z pozorami
pełnej sprawności, tak że chętnie podejmuje swe zwyczajne czynności. Stan ten trwa
do następnego napadu (...). Jedyną oznaką choroby w tym okresie między napadami
jest w większości przypadków o p r y s z c z k a w a r g o w a, która zaczyna się
tworzyc już pod koniec drugiego okresu i szybko przechodzi poszczególne stadia, a
w pewnej liczbie przypadków przybiera cechy krwotoczne” (Bincer, 1954).
Wynikająca z faktu jednoczasowego uwalniania się merozoitów z krwinek
czerwonych, połączona z destrukcją zakażonych erytrocytów, - cykliczność
napadów, była znana od wieków, dając nazwy poszczególnym postaciom
etiologicznym:
• „trzeciaczka” – a więc napady powtarzające się co 48 godzin („co trzeci
dzień”) są klasycznie typowe dla inwazji Plasmodium vivax i P. ovale.
• „czwartaczka” (napady co 72 godziny, „co czwarty dzień”) – są typowe
dla inwazji Plasmodium malariae.
• w inwazji P. falciparum przedstawiona klasyczna periodyzacja traci sens z
racji jej wysokiej patogenności („malaria złośliwa” dawnych autorów) i
szybkiemu narastaniu zagrażających życiu objawów już w trakcie pierwszego
– często niecharakterystycznego - napadu choroby. Zasadnicze róznice
między typowym napadem malarii a jej początkiem w zimnicy tropikalnej tak
ujmuje Dziubek (1997) na podstawie swego dużego materiału:
„Początek i przebieg kliniczny zimnicy wywołanej przez Plasmodium vivax, P. ovale i
P. malariae jest charakterystyczny, zwykle gwałtowny, rozpoczynający się typowym
napadem zimniczym. U większości chorych zarażonych Plasmodium falciparum
choroba rozpoczyna się podstępnie, rzadko od początku występuje wysoka
gorączka, cząsto ciepłota ciała nie przekracza 38-39oC, nie obserwuje się wyraźnych
skoków gorączki, wykres krzywej gorączkowej przypomina raczej chorobę septyczną
z codziennymi szczytami gorączkowymi. Towarzyszy temu złe samopoczucie i
szybko narastające osłabienie. U wielu chorych od początku choroby pojawiają się
bóle brzucha, nudności i wymioty, a następnie biegunka. Przypadki te często
traktowane są jako zatrucie pokarmowe, odwlekając w ten sposób stosowanie
leczenia przyczynowego. Postać ta jest niekiedy nazywana żołądkowo-jelitową.
Wcale nierzadko zapowiada rozwój cięższych postaci klinicznych. Inną maską
kliniczną zimnicy tropikalnej jest postać nerkowa lub mocznicowa. Dominują tu
objawy ostro narastającej mocznicy: początkowy skąpomocz przechodzi w bezmocz,
narasta stężenie kreatyniny i mocznika we krwi. Obraz przypomina ostra martwicę
kanalików nerkowych. Śmiertelność jest dość duża. Jeżeli chory nie zginie w okresie
ostrym, to stosując dializę, udaje się w ciągu kilku dni przywrócić prawidłową
czynność nerek.”
84
Napad malarii – co wynika z jego patogenezy – nie poddaje się szybkiemu
złagodzeniu pod wpływem leków przeciwmalarycznych podanych dożylnie, ani też
parenteralnemu działaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych. Leki te
modyfikują objawy kolejnych napadów, bądź nieswoiście – utrudniając często
postawienie diagnozy -, bądź działając bezpośrednio na zarodźe, jak w przypadku
leków przeciwmalarycznych skutecznych w danym przypadku.
Przebycie pierwszego napadu malarii o etiologii innej niż P. falciparum
kończy się pełnym powrotem do zdrowia. Kolejne napady odciskają już swe piętno
na stanie fizycznym i psychicznym nieleczonego (lub nieskutecznie leczonego)
chorego. Pojawia się niedokrwistość, niekiedy objawy żołądkowo-jelitowe, chory
wyraźnie odczuwa prostrację, znużenie. Utrzymuje się powiększenie śledziony.
Piętno trwającej choroby jest znacznie cięższe i rozwijające się szybciej u chorych ze
współistniejącą gruźlicą, zakażeniem HIV, robaczycami, stanami niedoborowymi –
tak przecież częstymi w krajach tropikalnych.
Należy raz jeszcze z naciskiem podkreślić, że napady malarii o etiologii
Plasmodium falciparum, mogą odbiegać od typowej cykliczności przedstawionej
powyżej. Objawy pierwszego rzutu zmnicy o tej etiologii, mogą mieć również
symptomatologię jednej z masek tej choroby (np. objawy udaru mózgu czy rzut
głębokiej hipoglikemii). Malaria tropikalna może rozpoczynać się także i typowym
ostrym napadem zimniczym.
2. CIĘŻKA MALARIA (ang. severe malaria)
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) – ujednoliciła w roku 2000 kliniczne i
laboratoryjne kryteria ciężkiej malaria, jako stanu doraźnego zagrożenia życia
chorego, który musi być leczony w warunkach intensywnej terapii. Dla
stwierdzenia ciężkiej malarii musi być spełnione co najmniej jedno
kryterium podane poniżej (Tab. ..) wraz z obecnością parazytemii,
głównie Plasmodium falciparum i racjonalnym (reasonable)
wykluczeniu innego rozpoznania. Szacuje się, że ciężka malaria
występuje w ok. 1 % przypadków malarii tropikalnej, zaś wyjątkowo tylko
w postaciach o innej etiologii.
Tabela 14. Objawy kliniczne ciężkiej malarii (wg. WHO, 2005) (pełen tekst
tabeli)
---------------------------------------------------------------------------------------------------------Malaria mózgowa (zaburzenia przytomności, drgawki)
Niewydolność oddechowa (respiratory distress)
Prostracja
Hiperparazytemia
Ciężka niedokrwistość
Hipoglikemia
Żółtaczka
Niewydolność nerek
Hemoglobinuria
Wstrząs
Zaburzenia jedzenia i picia
Powtarzające się wymioty
Wysoka gorączka
_---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
85
ASPEKTY PATOGENETYCZNE I KLINICZNE MALARII O CIĘŻKIM PRZEBIEGU
( uzupełnienie .. dr med. Leszek W. Nahorski)………………..
W przebiegu zarażenia zimnicą w cyklu erytrocytarnym dochodzi do szeregu
zmian w krwince, zależnie od typu inwazji (Tabele 14 i . i ryciny 26-33.).. W
przypadku inwazji Pl. falciparum, zmiany zachodzące w błonie komórkowej
zarażonego erytrocyta pojawiają się w drugiej dobie cyklu bezpłciowego. Są to
tzw. „guzki” (ang. knobs) utworzone przez białka adhezyjne o wysokiej masie
cząsteczkowej, antygenowo zróżnicowane, specyficzne dla danego szczepu,
które pośredniczą w przyleganiu zarażonych erytrocytów do receptorów
komórek śródbłonka drobnych naczyń żylnych i kapilarnych. Zjawisko to
określa się mianem cytoadherencji. Na skutek tego zjawiska dochodzi do
sekwestracji erytrocytów w obrębie drobnych naczyń ważnych dla życia
narządów, a zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarażone krwinki
czerwone łączą się z komórkami śródbłonka naczyń poprzez cząsteczki
adhezyjne, wśród których wymienia się trombospondynę, ICAM-1, VCAM-1,
CD-36 oraz inne. Zarodźce malarii rozwijając się wewnątrz erytrocytów
zmieniają ich właściwości, tak strukturalne jak i czynnościowe. Dotyczy to
m.in. ekspresji białek pasożyta na powierzchni krwinki czerwonej, co powoduje
zmianę antygenowości, indukując określoną odpowiedź immunologiczną.
Antygeny te często ulegają zmianie, w związku z dużym polimorfizmem, co
wiąże się ze stałym ‘unikaniem” rozpoznania ich przez układ immunologiczny
gospodarza i wytworzeniem skutecznych przeciwciał.
Uważa się, iż ekspresja tych białek na powierzchni zarażonych erytrocytów
wpływa również na tworzenie się tzw. rozetek z udziałem wolnych od zarodźców
krwinek czerwonych, których liczba i częstość występowania koreluje z ciężkością
przebiegu choroby.
Te dwa procesy – cytoadherencja i tworzenie rozet - są kluczowe dla
patogenezy zimnicy wywołanej przez Plasmodium falciparum.
Prowadzą one do sekwestracji erytrocytów zawierających schizonty Pl.
falciparum w ważnych życiowo narządach (mózgu, sercu, nerkach) zaburzając w
nich mikrokrążenie i metabolizm. Zatrzymane przez sekwestrację zarodźce unikaja
podstawowych mechanizmów obronnych gospodarza, jakimi są filtracja i eliminacja
zarażonych erytrocytów w śledzionie. W konsekwencji, we krwi obwodowej zwykle
obserwuje się jedynie młode formy P.falciparum w postaci pierścionków , a
zauważana parazytemia nie odpowiada faktycznemu stopniu nasilenia inwazji.
Pojawienie się „na obwodzie” dojrzałych schizontów P.falciparum zwykle zwiastuje
ciężki przebieg choroby. W przypadku zarażenia przez trzy pozostałe gatunki, tj. P.
vivax, P.ovale i P.malariae, nie dochodzi do sekwestracji zarażonych erytrocytów, co
wiąże się z obecnością we krwi obwodowej wszystkich postaci rozwojowych
pasożyta. Wykazano, iż w przebiegu malarii dochodzi do aktywacji komórek T helper
(CD4+), które poprzez uwalnianie interferonu gamma (IFN-gamma), pobudzają
makrofagi do wydzielania związków unieszkodliwiających pasożyta, a zwłaszcza
aktywnych związków tlenowych (wolne rodniki), azotowych (tlenek azotu) oraz
różnych cytokin. Tak więc wczesna produkcja IFN-gamma oraz innych cytokin
86
prozapalnych wydaje się być niezbędna do aktywnej redukcji parazytemii, jednak
wysokie osoczowe stężeni a tych cząstek obserwowano u chorych z ciężkim
przebiegiem choroby. Mechanizm ten może być więc dodatkową przyczyną
uszkadzania tkanek w przypadku niekontrolowanej produkcji cytokin prozapalnych,
obserwowanych w przebiegu malarii. Właśnie szczególną rolę w przebiegu zimnicy
tropikalnej przypisuje się cytokinom, jak interleukinie 1, 6, 10, a zwłaszcza czynnikowi
martwicy guzów alfa (TNF-alfa), których stężenie koreluje z ciężkością przebiegu
choroby, stopniem parazytemii oraz zaburzeń neurologicznych.
W ośrodku w Gdyni podjęto próbę oceny relacji pomiędzy surowiczymi stężeniami
wybranych cytokin u chorych z zimnica, a ciężkością przebiegu ich choroby (Wroczyńska i
wsp.,2006). Badano 34 hospitalizowanych dorosłych chorych z importowana malaria oraz
grupę kontrolną zdrowych. Do badań włączono tez grupę 54 chorych dzieci leczonych w
szpitalu w Kifangondo (Angola), oraz 21 pacjentów angolańskich po przebytej malarii.
Immunoenzymatycznie oznaczano surowicze stężenia IFN-gamma, interleukin (IL)
10,12,13 i 18 w badanych grupach. U chorych zarażonych Plasmodium spp. Notowano
znacząco wyższe stężęnia IFN-gamma, IL-10 i 12 w porównaniu do grup kontrolnych.
Wykazano również istotną różnicę między surowiczymi stężeniami IFN-gamma chorych z
lekkim przebiegiem inwazji, a pacjentów spełniających kryteria ciężkiej malarii (WHO, 2000),
zarówno wśród dorosłych z przywleczona malarią, jak i dzieci z Angoli. Ponadto u chorych
angolańskich stwierdzono znacząco wyższe stężenia Il-10 i IL-18 w surowicach chorych z
ciężkim przebiegiem zimnicy, natomiast wśród dorosłych z przywleczona chorobą stężenia Il12 okazały się istotnie wyższe u chorych z łagodnym przebiegiem inwazji.
Uzyskane wyniki pozwalają zaobserwować związek pomiędzy surowiczymi stężeniami
wybranych cytokin, a ciężkiością przebiegu malarii, zarówno u chorych z przywleczoną
choroba, jak i wśród pacjentów z rejonu endemicznego. Dalsze badania mogą wyjaśnić
różnice w ekspresji poszczególnych cząsteczek w tych grupach chorych oraz ocenić wartość
prognostyczną ich surowiczych stężeń. W badanych grupach zbadano również zachowanie
się przeciwciał surowiczych przeciw antygenom białka szoku termicznego (HSP – heat shock
protein) – HSP-60 i HSP-70. W malarii białka HSP produkowane są zarówno przez komórki
ludzkie jak i przez zarodźce Plasmodium, poddane zmianie środowiska podczas transmisji z
organizmu wektora do człowieka. Potencjalnie, przeciwciała wytworzone w odpowiedzi na
antygeny HSP zarodźców mogą wykazywać własności immunoprotekcyjne, jak i brać udział
w procesach autoimmunologicznych z uwagi na znaczna homologię międzygatunkową oraz
udowodnioną reaktywność krzyżową z ludzkim HSP. Wśród chorych zarażonych
Plasmodium spp. obserwowano znacząco wyższe stężenie przeciwciał przeciwko HSP-70 w
porównaniu do grupy kontrolnej (zdrowi). Ponadto wykazano istotną różnicę pomiędzy
surowiczymi stężeniami tych przeciwciał u chorych z lekkim i ciężkim przebiegiem inwazji,
przy czym w surowicach pacjentów spełniających kryteria ciężkiej zimnicy (WHO,2000)
stwierdzono znacząco niższe poziomy przeciwciał anty-HSP-70. Istotną różnicę w
surowiczych stężeniach przeciwciał przeciwko HSP-60 obserwowano również pomiędzy
grupą dorosłych chorych a grupą kontrolną. Nie stwierdzono jednak ich związku z ciężkością
choroby, zarówno wśród pacjentów z przywleczoną zimnicą, jak i u chorych z Angoli.
Uzyskane wyniki mogą wskazywać na istotną rolę humoralnej odpowiedzi
immunologicznej przeciwko antygenom białek HSP-70 w inwazji Plasmodium spp. oraz jej
związek z klinicznym przebiegiem malarii (Wroczyńska i wsp., 2006).
Zmiany narządowe powstające w przebiegu malarii tropikalnej są ściśle powiazane
ze zjawiskiem cytoadherencji zakazonych erytrocytów do śródbłonka naczyń
ważnych życiowo narządów (głównie mózgu, nerek, płuc, wątroby), powodując
tworzenie rozet z udziałem wolnych od zarodźców oraz płytek krwi. W konsekwencji
powoduje to mechaniczne ograniczenie krążenia włośniczkowego, niedotlenienie
tkanek, ogniska wynaczynień, upośledzenie transportu produktów przemiany materii,
kwasicę metaboliczną oraz postępującą dysfunkcję wielu narządów. Zmiany
patologiczne w tych narządach mają różne nasilenie w zależności od stopnia
87
parazytemii, stanu układu odpornościowego oraz zjadliwości szczepu P. falciparum.
Bardzo istotną sprawą jest też okres czasu, jaki upływa od wystapienia pierwszych
objawów choroby do rozpoznania i włączenia adekwatnego leczenia. Dołączający się
do uszkodzeń wielonarządowych zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC)
znacząco pogarsza rokowanie, powodując, że nawet mając dostęp do nowoczesnych
możliwości intensywnej terapii może nie udać się powstrzymać toczącego się
procesu destrukcji komórek w dotkniętych narządach. Jeśli zastosowanym leczeniem
uda się doprowadzić do powrotu czynności zaatakowanych narządów, w pewnym
odsetku przypadków pozostają trwałe następstwa tych uszkodzeń, zwłaszcza w
obrębie ośrodkowego układu nerwowego.
Spośród 169 przypadków malarii hospitalizowanych w latach 1991-2005 w
Gdyni, 36 (21,3 %) chorych spełnialo kryteria WHO ciężkiej malarii (severe malaria),
były to wyłącznie przypadki o etiologii P. falciparum lub zarażenia mieszane. Na tle
bardzo ciężkiego przebiegu w wszystkich tych osób wystapiły różne powikłania (ostra
niewydolność nerek, w tym w 2 przypadkach czarnomocz zimniczy, ciężka
niedokrwistość wymagajaca przetoczeń krwi u 10 pacjentów, zespół wykrzepiania
wewnątrznaczyniowego (DIC) u 4 chorych, wstrząs u 5 osób, zapalenie mięśnia
serca w 2 przypadkach, zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych również w
dwu przypadkach, ponadto ostra niewydolność oddechowa (ARDS) u 3 chorych,
ostre przemijające psychozy u 2 pacjentów, zaś u 2 zaostrzenie choroby
niedokrwiennej serca). U części pacjentów pozostały trwałe następstwa, najczęściej
objawy uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego i uszkodzenia serca
(zaburzenia przewodnictwa), a w jednym przypadku małopłytkowość polekowa (po
halofantrynie).. Zmarło 4 chorych (= 2,4 %). Przyczyną śmierci była niewydolność
wielonarządowa w przebiegu malarii tropi9kalnej, a pierwszy zły prognostycznie
objaw stanowiła niewydolność nerek nie reagująca na wyrównanie deficytu wodnoelektrolitowego.U 6 chorych, u których wczesniej zastosowano leki
przeciwmalaryczne, rozpoznanie zimnicy możliwe było dopiero przez wykrycie DNA
pasożyta we krwi metodą PCR. Inną grupą niepowodzeń w leczeniu były nawroty
malarii w kilka do kilkunastu tygodni po leczeniu. Analizie poddano 18 przypadków
nawrotowej zimnicy u pacjentów leczonych w ciągu ostatnich 14 lat. Były to nawroty
malarii tropikalnej u 7 pacjentów, nawroty trzeciaczki (P. vivax) u 5 i zachorowania
spowodowane mieszanym zarażeniem dwoma gatunkami pasożyta, np. P. vivax lub
P. ovale w kilka tygodni po hospitalizacji z powodu malarii P. falciparum - u 6
chorych. U pacjentów, którzy profilaktycznie stosowali chlorochinę, potwierdzono
obecność genu oporności na chlorochinę E1 (Goljan, Nahorski,Wroczyńska, FelczakKorzybska, Pietkiewicz, 2006)).
88
Tabela 15.
Diagnostyka różnicowa w ostrym okresie malarii na podstawie badania
rozmazu krwi obwodowej (wg. D.J. Krogstad, 2000 r., zmienione)
Obraz erytrocytów
Wysoka parazytemia
Późne stadia (trofozoit i
schizont) pasożytów
Powiększone erytrocyty z
późnymi stadiami
pasożytów
1)
2)
P. falciparum
często
rzadko 1)
P. vivax (ovale)
rzadko
często
nieobecne
często 2)
Zaawansowane w rozwoju – późne - (trofozoity i schizonty) stadia
pasożytów P. falciparum są typowo sekwestrowane w mikrokrążeniu
obwodowym; w erytrocytach krwi obwodowej pojawiają się rzadko, co
najczęściej jest objawem złym rokowniczo.
Powiększenie erytrocytów zakażonych P. vivax obserwuje się typowo już w
stadium trofozoitów, które nie krążą w zarażeniu P. falciparum. P.. ovale
przypomina P. vivax klinicznie i morfologicznie (często współistnieje w
zarażeniach mieszanych), zaś P. malariae rzadko powoduje ostre
schorzenie u immunokompetentnego gospodarza.
89
[ PRZEDRUK RYCINY Z I WYDANIA KSIĄŻKI Z ROKU 2004 ]
Ryc. 16.
Patogeneza ciężkiej, powikłanej i mózgowej malarii (wg. D.J. Krogstad2000 i WHO-2000; zmienione).
90
TNF-alfa wzmaga ekspresję cząstek adhezyjnych w ścianach naczyń,
zwłaszcza w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Wspomniana powyżej
zdolność krwinek czerwonych, zarażonych P.falciparum , do przylegania do
śródbłonków naczyń powodująca ich sekwestracje w narządach, głównie w
mózgu, - wywołuje wystąpienie szeregu zmian morfologicznych. Wykazano w
badaniach doświadczalnych oraz badaniach autopsyjnych osób zmarłych z
powodu malarii, zanik astrocytów wokół naczyń mózgowych, obrzmienie,
wynaczynienia, wakuolizację, demielinizację oraz tworzenie tzw. ziarniniaków
Dürcka, będących skupieniem komórek mikrogleju. Jest to szczególnie widoczne
w przypadkach malarii mózgowej, która charakteryzuje się zaburzeniami
psychicznymi, ilościowymi i jakościowymi zaburzeniami świadomości i innymi
objawami dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wystąpienie śpiączki w
przebiegu malarii wynika z wielu mechanizmów patogenetycznych, nadal nie w
pełni poznanych.
Mechaniczne ograniczenie krążenia włośniczkowego, niedotlenienie komórek
nerwowych oraz zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg, przyczynia się do
zwiększenia narażenia komórek nerwowych na oddziaływanie różnych substancji
toksycznych. Pewne znaczenie w patogenezie tych zmian może mieć hipoglikemia,
która wynika z wyczerpania zapasów glikogenu wątrobowego, zużycia glukozy przez
pasożyty bytujące w erytrocytach, hipoglikemizującego działania niektórych cytokin
oraz zwiększonego wydzielania insuliny z komórek wysp trzustkowych na skutek
stymulacji przez podawaną chininę lub chinidynę.
Wykazano również, że w przebiegu malarii tropikalnej dochodzi do zmian
metabolizmu neurotransmiterów w układzie nerwowym. Dotyczy to zwłaszcza
metabolizmu tryptofanu z zachwianiem równowagi pomiędzy produkcja
neurotransmiterów pobudzających (jak np. kwasu cholinowego), odpowiedzialnych
za wystąpienie drgawek, a ich antagonistów, m.in. kwasu kynureninowego. Znaczna
kwasica metaboliczna z duża luką anionową oraz wysokim stężeniem kwasu
mlekowego, obserwowane w przebiegu ciężkich postaci malarii tropikalnej,
odgrywają znaczącą role w patomechanizmie szeregu zmian stwierdzanych w tej
chorobie.
Charakterystycznym i złym rokowniczo objawem zimnicy mózgowej jest
śpiączka. Mimo leczenia umiera ok. 20% dorosłych i ok. 15% dzieci dotkniętych tą
postacią choroby. Nawet niewielkie zaburzenia świadomości, nieprawidłowe
zachowanie, nie mówiąc już o splątaniu czy zaburzeniach psychicznych, należy
traktować bardzo poważnie i wnikliwie obserwować. Choroba może rozwijać się
zarówno stopniowo, jak też gwałtownie, pod postacią napadu drgawek i nagłej utraty
przytomności.
Postać mózgowa malarii tropikalnej manifestuje się objawami rozlanej
symetrycznej encefalopatii, natomiast zmiany ogniskowe występują rzadko.
Generalnie brak jest objawów oponowych, a u części pacjentów obserwuje się
niewielką sztywność karku, tzw. „meningismus”. W ciężkich postaciach stwierdza się
nieprawidłowe , sztywne ustawienie gałek ocznych i osłabiony lub zniesiony odruch
rogówkowy. Napięcie mięśniowe może być zarówno osłabione jak i wzmożone.
Zmienne są odruchy ścięgniste, występuje odruch podeszwowy. Nieobecne są
odruchy brzuszne oraz nosidłowy. Ułożenie ciała może być zgięciowe lub wyprostne.
Charakterystyczne, zwłaszcza u dzieci, sa napady drgawkowe, zwykle uogólnione.
Natomiast zupełny brak ruchów spontanicznych jest złym rokowniczo objawem. U
osób dorosłych malaria dość rzadko prowadzi do trwałych uszkodzeń
neurologicznych, natomiast u ok. 15% dzieci, które przeżyły postać mózgową
91
zimnicy, zwłaszcza jeśli wystąpiła u nich hipoglikemia, ciężka niedokrwistość,
drgawki czy głęboka śpiączka, po odzyskaniu przytomności obserwuje się
neurologiczne objawy ubytkowe pod postacią porażeń, niedowładów, ślepoty
korowej, zaburzeń zachowania, objawów psychotycznych, ataksji, uszkodzeń
nerwów czaszkowych, polineuropatii oraz innych. W grupie pacjentów z ciężka
malarią i zaburzeniami neurologicznymi, u ok. 15% stwierdza się krwawienia do
siatkówki oraz u ok. 5% objawy uogólnionych krwawień, co związane jest z
pojawieniem się zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), zwykle
mającego niepomyślny przebieg. Istotną przyczyną śmierci w ciężkiej postaci malarii,
zwłaszcza mózgowej, może być aspiracyjne zapalenie płuc, typowo wikłające napady
drgawek. Ponadto zimnica, poprzez upośledzenie odpowiedzi immunologicznej,
predysponuje do innych nadkażeń bakteryjnych. U chorych nieprzytomnych dłużej
niż trzy dni, występują zwykle infekcje dróg oddechowych, skóry (odleżyny), oraz
związane z cewnikowaniem pęcherza, zakażenia dróg moczowych. W rejonach
endemicznych dochodzić może do wystąpienia posocznic wywołanych przez
Salmonella.
Patomechanizm zmian narządowych w przebiegu malarii jest wyjątkowo
złożony, wieloprzyczynowy i nadal nie w pełni poznany (ryc. 16). Dlatego, aby
powstrzymać tę kaskadę zdarzeń, jaka może powstać w trakcie rozwoju choroby,
należy dążyć do jak najwcześniejszego wykrycia zarodżców, ustalenia ich gatunku
oraz rozpoczęcia adekwatnego do stanu klinicznego, wielokierunkowego leczenia,
zarazem etiotropowego, jak i objawowego. Ciężka postać malarii jest stanem
nagłego zagrożenia życia i wymaga intensywnej terapii medycznej oraz rozważnego
postępowania. Wybór leku przeciwzimniczego należy uzależnić od danych
dotyczących lekowrażliwości szczepów P. falciparum. Jeśli istnieją co do tego
wątpliwości oraz w przypadkach ciężkich postaci malarii, należy rozpocząć jak
najszybciej terapię chininą lub chinidyną drogą parenteralną. Leki pomocnicze, jak
glikokortykoidy, pochodne mocznika, heparyna czy dekstran, chociaż wielokrotnie
niezbędne, nie mają per se działania etiotropowego, natomiast wymagają
ostrożnego, rozważnego i indywidualnego rozpatrzenia wskazań i przeciwwskazań
do ich zastosowania.
U pacjentów z narastającą niewydolnością nerek, należy pilnie rozważyć
możliwość przeprowadzenia dializoterapii. Preferuje się hemodializę i hemofiltrację,
gdyż u chorych z malaria, nawet prawidłowo przeprowadzona dializa otrzewnowa
może prowadzić do częstych powikłań bakteryjnych (np. zapalenie otrzewnej).
Wybrane przypadki ze znaczna parazytemią, mogą być wskazaniem do zabiegu
erytroforezy, który wykonać można w kilku ośrodkach w Polsce (np. Wojskowy
Instytut Medyczny, Warszawa ul. Szaserów 128, tel. centr. 022-68-17-666 lub
Zakład Transfuzjologii, albo transfuzji wymiennej (Srichaikul i wsp.-1993), z którą
doświadczenie ma ośrodek w Białymstoku ( Łapiński i wsp.-1999). Elementy
patogenetyczne ostrej niewydolności nerek (ONN) w ciężkiej malarii, podsumowuje
tabela 16. (Oken,1978; Ehrich,1979, zmienione).
KLINIKA MALARII (Dr n. med.Leszek W. Nahorski)
(………………….)
Malaria jest chorobą – par excellance – hematologiczną. Proces chorobowy
powoduje zaburzenie struktury i funkcji dosłownie wszystkich składowych układu
krwiotwórczego, krwi obwodowej, oraz układu limfoidalnego ze śledzioną na
czele.Dlatego w odczynach hematologicznych w przebiegu malarii mieści się
dosłownie „cała hematologia”. Dla wszystkich gatunków plazmodiów krążące
92
erytrocyty na każdym etapie ich życia (z retykulocytami włącznie), są celem inwazji
merozoitów, które wnikając do nich zapoczątkowują cykle schizogonii krwinkowej.
Namnażające się wewnątrzkrwinkowo merozoity, uwalniają się niszcząc krwinkę i
wywołując burzliwe objawy ostrego napadu malarii. Komponent nasilonej hemolizy
wewnątrznaczyniowej – choć najważniejszy i znakomicie udokumentowany (np.
badaniami w mikroskopie elektronowym, także skenujacym i transmisyjnym) – jest
tylko jedną z przyczyn anemii w malarii (Ekvall, 2003). Inwazja ta zaburza – choć w
różnym stopniu zależnym od indywidualnych cech chorego i ewentualnie istniejących
u niego niedoborów (zwłaszcza żelaza i kwasu foliowego) oraz innych schorzeń
(AIDS, tbc, parazytozy) – wszystkie elementy erytronu.
(………………….)
Uszkodzenie wątroby w malarii może mieć wiele przyczyn. Spośród 121
przypadków malarii leczonych w latach 1993-1999 w Klinice Chorób Tropikalnych w
Gdyni, u 68 chorych (ok. 56%) wystąpiła żółtaczka lub stan pożółtaczkowy, zaś u 45
(37%) wykryto cechy miąższowego uszkodzenia tego narządu (Goljan i wsp., 2000).
Uszkodzenie nerek może mieć w przebiegu zimnicy różne przyczyny (Tabela 17).
……… (do uzupełnienia).
Malaria u dzieci ……………… (do uzupełnienia).
Malaria ciężarnych i postać wrodzona ………… (do uzupełnienia).
Zmiany skórne nie są w zimnicy charakterystyczne i najczęściej wynikają z
toczących się procesów patologicznych i zależą od ich nasilenia (np. skaza
krwotoczna, żółtaczka, bladość powłok z powodu znacznej niedokrwistości – co na
skórze czarnej widoczne jest zwłaszcza na paznokciach i dłoniach). W okresie
rzutów gorączki często wystepuje opryszczka. Zwłaszca w malarii tropikalnej mogą
wystepować ograniczone zmiany martwicze (na przykład w okolicy przykostkowej
kończyn dolnych), spowodowane najpewniej przez „sludging phenomenon”, opisane
dokładniej przez Polkę, prof. Koźmińską-Kubarską i wsp. (1976). „Przypisywano
malarii wystepowanie przebarwień uogólnionych lub ograniczonych (chloasma).
Powstanie tych przebarwień nie jest wyjaśnione, bowiem specyficzny barwnik
malaryczny (haemozoin), pochodzący z rozpadu krwinek czerwonych jest
wychwytywany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy, ale nie przez komórki
naskórka i skóry” (Koźmińska-Kubarska,1994). Zmiany skórne mogą być również
wywołane przez leki przeciwzimnicze. Oto np. stosowaniu chlorochiny cząsto
towarzyszyć może pokrzywka i świąd. Zmiany – choć rzadko - mogą być również
bardzo groźne (np. zespół Stevens-Johnsona).
PATOGENEZA I PATOFIZJOLOGIA MALARII
Spośród czterech gatunków zarodźca zimnicy pasożytujących w organizmie
człowieka, najcięższe zmiany narządowe i powikłania kliniczne wywoływane są przez
P. falciparum, aczkolwiek zarażenie P. vivax i P. malariae również może nierzadko
powodować poważne następstwa immunopatologiczne z zaburzeniami czynności
wątroby, śledziony i nerek. W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się
doniesienia o importowanych do Europy przypadkach malarii mózgowej wywoływanej
również przez P. vivax. Gorączka, drgawki gorączkowe u małych dzieci, bóle głowy i
93
mięśni oraz inne objawy rzekomogrypowe występujące w ostrym ataku zimnicy są
powodowane przez cytokiny uwalniane przez makrofagi w okresie rozpadu
wewnątrzkrwinkowych schizontów. Główną „toksyną zarodźca” uwalnianą w
momencie
masywnego
rozpadu
schizontów
jest
lipid
GPI
wiążący
białko
powierzchniowe merozoitów (MSP-1). Spośród wielu cytokin, z uwzględnieniem
interleukin i interferonów uwalnianych przez aktywowane przez GPI makrofagi, za
wystąpienie gorączki u zarażonych pacjentów jest przede wszystkim odpowiedzialny
TNFα. Podczas wstępnych badań klinicznych u dzieci gambijskich z malarią
mózgową,
podawanie
leczniczo
przeciwciała
monoklonalnego
anty-TNFα
powodowało obniżenie u nich temperatury w stopniu zależnym od dawki
zastosowanego swoistego przeciwciała.
Własna odpowiedź immunologiczna żywiciela odgrywa istotną rolę w
modyfikacji obrazu klinicznego choroby. W rejonach endemicznego występowania
malarii, pacjenci eksponowani na wielokrotne epizody zimnicy wykazują po latach
pewną odporność na występowanie klasycznych objawów klinicznych, a także
mniejszą podatność na zarażenie Plasmodium. Genetyczne czynniki wirulencji i
patogenności poszczególnych gatunków i szczepów pasożyta oraz intensywność
inwazji wpływają znacząco zarówno na ekspresję poszczególnych objawów
klinicznych, stopień adhezji komórkowej zarażonych erytrocytów i komórek
zapalnych, jak i szybkość uwalniania cytokin w organizmie żywiciela. Z drugiej strony,
różnorodność genotypowa populacji zamieszkujących tereny endemiczne na świecie,
ich
wiek,
płeć,
wrażliwość
osobnicza,
współistniejące
schorzenia,
w
tym
hemoglobinopatie i błędy metaboliczne, a także czynniki geograficzno-środowiskowe
powodują, iż malaria nie jest jednolitą w swoim przebiegu klinicznym jednostką
chorobową, ale odzwierciedleniem szeregu różnorodnych procesów patologicznych
wynikających z ekspozycji na zarażenie Plasmodium genetycznie i immunologicznie
niejednorodnych pacjentów, jak i istnienia szczepów i izolatów pasożyta o
odmiennym
charakterze
wirulencji.
Zarażenie
Plasmodium
może
wywołać
różnorodny przebieg kliniczny choroby, od łagodnego, prawie bezobjawowego
zarażenia, poprzez ostry samoograniczający się kilkudniowy incydent gorączkowy z
objawami towarzyszącymi w postaci bólów mięśni, ogólnego osłabienia, nudności,
wymiotów, biegunki, aż po ciężką, ogólnoustrojową chorobę z powikłaniami
wielonarządowymi, przypominającą w swoim obrazie klinicznym posocznicę. W
ciężkiej malarii tropikalnej wywołanej przez P. falciparum spośród niekorzystnych
94
markerów prognostycznych pogarszających rokowanie u pacjenta należy wymienić
obecność schizontów we krwi obwodowej i leukocytów wypełnionych hemozoiną,
obniżone stężenie antytrombiny III oraz wysokie stężenie TNFα w surowicy krwi
obwodowej, a także inne wykładniki kliniczne i laboratoryjne zestawione w tabeli XY.
Tabela XY
Niekorzystne markery prognostyczne ciężkiej malarii
(wg Management of Severe Malaria, WHO, 2004).
Kliniczne
Wiek poniżej 3 lat
Drgawki
Głęboka śpiączka
Brak odruchów rogówkowych
Zespół zaburzeń oddychania
Objawy niewydolności wielonarządowej
Zapaść naczyniowa
Wzmożone napięcie mięśniowe,
opistotonus
Obrzęk siatkówki i/lub tarczy nerwu
wzrokowego
Laboratoryjne
Hiperparazytemia > 250.000/µl lub >
2%
Schizonty we krwi obwodowej
Leukocytoza (> 12.000/µl)
Obecność leukocytów zawierających
hemozoinę (> 5%)
Hematokryt poniżej 15%
Hemoglobina poniżej 5 g/dl
Glukoza we krwi poniżej 40 mg/dl
Mocznik we krwi powyżej 60 mg/dl
Wysokie stężenie kwasu mlekowego
(> 6 mmol/l) oraz niskie stężenie
glukozy w płynie mózgowo-rdzeniowym
Kreatynina we krwi powyżej 3,0 mg/dl
Obniżony poziom antytrombiny III
Wysokie stężenie 5’-nukleotydazy we
krwi
Wysokie stężenie kwasu mlekowego we
krwi (> 5 mmol/l)
3-krotny wzrost stężenia
aminotransferaz
Bardzo wysokie stężenie TNFα we krwi
obwodowej
IMMUNOLOGIA MALARII
W rejonach endemicznego występowania malarii, obserwuje się wysoką
zachorowalność i śmiertelność wśród małych dzieci poniżej 5 roku życia, natomiast u
dorosłych jest ona stosunkowo łagodną chorobą w związku z nabyciem częściowej
odporności przeciwmalarycznej. Noworodki urodzone przez seropozytywne matki są
w pewnym zakresie chronione przez pierwsze 3 miesiące życia, i mimo iż można u
95
nich dość często stwierdzić we krwi pępowinowej obecność niewielkiej parazytemii,
to rzadko manifestuje się ona klinicznie. W przypadku transmisji przezłożyskowej o
wysokiej parazytemii, może ona przebiegać u dzieci z gorączką, ale dość rzadko
towarzyszą jej jakiekolwiek objawy ciężkiej malarii. Po kilkumiesięcznym okresie
względnej odporności, dzieci stają się niezwykle wrażliwe na rozwój ciężkiej,
pełnoobjawowej zimnicy z ryzykiem powikłań wielonarządowych, ale podkreślenia
wymaga fakt, iż mimo utrzymywania się u nich parazytemii we krwi obwodowej przez
większość czasu pozostają one jednak bezobjawowe. Od około 4 roku życia stopień
ciężkości ataków malarii zmniejsza się. Zgony z powodu malarii u dzieci powyżej 5
roku życia obserwuje się już nieczęsto, podobnie jak i ataki malarii stają się coraz
rzadsze i mniej nasilone pod względem klinicznym. Natomiast u młodzieży i osób
dorosłych
sporadycznie
obserwuje
się
klasyczne
ataki
zimnicy,
mimo
iż
samoograniczające się stany gorączkowe i bóle głowy są dość często obserwowane.
Całkowita odporność przeciwmalaryczna nie jest prawdopodobnie nigdy przez nich
osiągana.
Odpowiedź immunologiczna w malarii jest wynikiem destrukcji zarażonych
erytrocytów, uwalniania antygenów pierwotniaka i produktów rozpadu krwinek do
krążenia obwodowego oraz reakcji organizmu żywiciela na zachodzące zjawiska
patogenetyczne: wytwarzanie cytokin pro- i przeciwzapalnych oraz sekwestrację,
cytoadherencję, rozetkowanie i agregację erytrocytów. Sekwestracja dotyczy
zarażonych krwinek czerwonych posiadających wewnątrz dojrzałe schizonty P.
falciparum. Ulegają one adherencji do komórek śródbłonka w drobnych naczyniach
żylnych i włosowatych narządów wewnętrznych, głównie mózgowia i nerek.
Cytoadherencja jest możliwa za pośrednictwem receptorów ulegających ekspresji na
powierzchni zarażonych erytrocytów - białek wytwarzanych przez pasożyta PfEMP-1,
Pfadhezyny, MESA i sekwestryny oraz cząsteczek adhezyjnych i antygenu CD36
(antygen różnicowy komórek). Międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna ICAM-1 jest
głównym ligandem komórkowym warunkującym sekwestrację erytrocytów w
naczyniach mózgowia, siarczan chondroityny (CSA) – jego odpowiednikiem w
obrębie łożyska, natomiast CD36 jest głównym receptorem cytoadherencji w innych
narządach wewętrznych. Zarażone erytrocyty wykazują tendencję do łączenia się z
krwinkami nie zarażonymi Plasmodium; zjawisko to nosi nazwę rozetkowania.
Tworzenie charakterystycznych rozet z zarażonymi erytrocytami wewnątrz jest
uwarunkowane przyłączaniem swoistych domen białka PfEMP-1 do antygenu
96
grupowego A, receptora dopełniacza CR1 i prawdopodobnie innych antygenów
błonowych krwinek czerwonych. Cytoadherencja i rozetkowanie erytrocytów
doprowadza do niedrożności w mikrokrążeniu, utrudnionego dostępu tlenu i
substancji odżywczych do tkanek, czego następstwem jest anaerobowa glikoliza i
kwasica mleczanowa w uszkodzonych komórkach. Również agregacja zarażonych
erytrocytów, związana z ciężkim przebiegiem klinicznym malarii i stymulowana za
pośrednictwem antygenu płytkowego CD36, jest źródłem zaczopowania drobnych
naczyń
krwionośnych
w
narządach
wewnętrznych.
Masywne
gromadzenie
antygenów Plasmodium w naczyniach włosowatych, formowanie i odkładanie
kompleksów immunologicznych ze znaczącym zużyciem składowych dopełniacza
jest jedynym odzwierciedleniem swoistej reakcji immunologicznej zachodzącej w
organizmie zarażonego żywiciela.
W wyniku kontaktu z antygenami Plasmodium spp., komórki linii monocytów i
makrofagów, limfocyty T gamma-delta, limfocyty CD14+ alfa-beta i komórki
endotelium ulegają stymulacji do wytwarzania cytokin prozapalnych: TNF, IL-1, IL-8,
IL-12, IL-18 oraz przeciwzapalnych: IL-6 oraz IL-10. TNF jest uwalniany zarówno w
zimnicy wywoływanej przez P. falciparum jak i P. vivax, a jego szczyt przypada na
moment zsynchronizowanego rozpadu merozoitów. Jego masywne uwalnianie przez
makrofagi wywołuje u pacjenta uczucie zimna, dreszcze, ziębnięcie kończyn, bóle
głowy, wzrost temperatury, a czasami dreszcze z następowym intensywnym
poceniem się, rozszerzenie naczyń krwionośnych i spadkiem temperatury.
Ostry
napad
malarii
jest
związany
z
brakiem
swoistej
odpowiedzi
immunologicznej na antygeny Plasmodium, a w mechanizmie obronnym żywiciela
bierze udział poliklonalna aktywacja limfocytów B. Efektywna i specyficzna
odpowiedź immunologiczna rozwija się w organizmie zarażonego pacjenta bardzo
powoli. Chociaż osoby mieszkające na terenach holo- i hiperendemicznego
występowania malarii cechują się zwiększonym wytwarzaniem gammaglobulin, to
znaczna część immunoglobulin nie jest bezpośrednio skierowana przeciwko
zarodźcom zimnicy. U osób pozbawionych immunizacji, w odpowiedzi na zarażenie,
rozpoczyna się produkcja swoistych przeciwciał IgM i IgG2, które nie są zdolne do
aktywacji komórek cytotoksycznych i niszczenia form rozwojowych pasożyta
pochodzących z cyklu bezpłciowego. U większości pacjentów wykrywa się we krwi
obwodowej
krążące
kompleksy
immunologiczne
o
najwyższych
stężeniach
osiąganych po 2 tygodniach od ostrego ataku malarii. Ich poziomy są wyższe u
97
pacjentów z powikłaną malarią mózgową. W wyniku odkładania kompleksów
immunologicznych, zawierających antygeny pierwotniaka, w błonie podstawnej
kłębuszków
nerkowych
można
wykazać
okresowe
zmniejszenie
zawartości
składowych dopełniacza C3 i C4 we krwi obwodowej. W wyniku malarii obserwuje się
wzrost stężenia białek ostrej fazy we krwi obwodowej, np. białka C-reaktywnego, α-Iglikoproteiny oraz prokalcytoniny, podobnie jak w ogólnoustrojowych zakażeniach
bakteryjnych. Wykazano, iż poziomy wielu cytokin, głównie IL-1, IL-6, IL-8 i TNFα
wykazują bezpośrednią korelację z ciężkością obrazu klinicznego choroby oraz
posiadają znaczenie prognostyczne u chorych z powikłaną malarią. Produkcja
autoprzeciwciał
przeciwerytrocytarnych,
wiązanie
rozpuszczalnych
antygenów
pierwotniaka przez krwinki czerwone, a następnie ich wychwytywanie przez swoiste
przeciwciała przeciwmalaryczne we krwi obwodowej lub wiązanie w kompleksy
immunologiczne mogą być odpowiedzialne za występowanie bardziej nasilonej
niedokrwistości, niż wynikałoby to z odsetka uszkodzonych, zarażonych erytrocytów.
Istnieją doniesienia, iż zarażenie Plasmodium spp. może również wywoływać w
organizmie żywiciela immunosupresję, bezpośrednio związaną z zaburzeniami
chemotaksji monocytów i neutrocytów oraz osłabieniem funkcji fagocytarnej
monocytów, stąd u osób z ostrą malarią obserwuje się nierzadko współistniejące
nadkażenia bakteryjne np. salmonelozę, czy też zapalenie płuc.
ZMIANY W NARZĄDACH WEWNĘTRZNYCH I TKANKACH W PRZEBIEGU
MALARII
Najczęstszym powikłaniem ciężkiej malarii jest postać mózgowa - rozlana
encefalopatia związana z utratą świadomości, która może mieć skutki śmiertelne, ale
jest potencjalnie odwracalna. U ponad 95% dorosłych i 85% dzieci, które przeżyły
malarię mózgową, nie pozostawia ona po przechorowaniu żadnych następstw
neurologicznych.
Cytoadherencja
znacznych
ilości
zarażonych
erytrocytów
zawierających wewnątrz formy rozwojowe Plasmodium w fazie schizontów do
endotelium drobnych naczyń mózgowych, skutkująca masywną sekwestracją w ich
wnętrzu, utrudnionym dopływem tlenu, glukozy i innych substancji odżywczych do
tkanki mózgowej, stymuluje uwalnianie cytokin i aktywację komórek śródbłonka do
wytwarzania tlenu, co wywołuje zaburzenia w przekazywaniu neurotransmiterów i
postępującą utratę świadomości. W wyniku hipoksji i uszkodzenia tkanki mózgowej
98
oraz metabolizmu samego pasożyta dochodzi do zwiększonej produkcji wolnych
rodników tlenowych i ich analogów azotowych wytwarzanych głównie przez komórki
zapalne reakcji immunologicznej, odpowiedzialnych za rozwój stresu oksydacyjnego.
Reaktywne formy tlenu i azotu powstające głównie w aktywowanych komórkach
zapalnych, takich jak makrofagi, neutrofile i plazmocyty, które stanowią pierwszą linię
ataku
w
odpowiedzi
na
obecność
pierwotniaka,
służą
przede
wszystkim
biochemicznej obronie organizmu żywiciela przed pasożytem, ale doprowadzają
również do uszkodzenia struktury komórek tkanki mózgowej, w tym białek, kwasów
nukleinowych, węglowodanów i lipidów wchodzących w ich skład. Zwiększone
uwalnianie syntetazy tlenku azotu wpływa na zwiększenie przepuszczalności bariery
krew/mózg,
rozszerzenie
naczyń
żylnych,
wzrost
przepływu
mózgowego,
zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego i w konsekwencji obrzęk mózgu. U
pacjentów z ciężkim przebiegiem malarii mózgowej na skutek zmniejszonej podaży
tlenu, nasilają się reakcje beztlenowej glikolizy, czego wyrazem jest zwiększone
stężenie kwasu mlekowego i zmniejszony poziom glukozy w płynie mózgowordzeniowym. W adhezji zarażonych erytrocytów do śródbłonka naczyń oraz ich
rozetkowaniu, kluczową rolę odgrywają cząsteczki adhezyjne biorące udział m.in. w
procesach przekazywania informacji międzykomórkowej, wzajemnego łączenia się i
przyczepiania do śródbłonka naczyniowego, a także migracji komórek układu
odpornościowego – PECAM-1 (płytkowo-śródbłonkowa cząsteczka adhezyjna nr 1),
VCAM-1 (waskularna cząsteczka adhezyjna nr 1), ICAM-1 (międzykomórkowa
cząsteczka adhezyjna nr 1), endotelialna selektyna, integryny, a także białko
powierzchniowe PfEMP-1 i trombospondyna. U dzieci afrykańskich stężenia cytokin TNFα, Il-1, IL-6 i IL-8 we krwi obwodowej wyraźnie korelują ze stopniem ciężkości
obrazu klinicznego choroby, wielkością parazytemii i hipoglikemii, spełniając rolę
markerów prognostycznych i wyznaczników ciężkich powikłań neurologicznych.
Cytokiny produkowane są przez makrofagi pod wpływem toksyny GPI, uwalnianej w
procesie rozpadu schizontów, wpływają na zwiększenie cytoadherencji poprzez
ekspresję receptorów endotelialnych (ICAM-1, CD36, PECAM-1, VCAM-1), a
klinicznie odpowiedzialne są za występowanie gorączki, hipoglikemii, leukocytozy,
obniżenie erytropoezy oraz cechy koagulopatii. Obecność złogów fibryny i
trombocytów
w
tkance
mózgowej
jest
objawem
rozsianego
wykrzepiania
śródnaczyniowego. Drobne okołonaczyniowe krwawienia o charakterze petichii oraz
masywne krwotoki wokół martwiczo zmienionych naczyń są charakterystyczne dla
99
ciężkiego przebiegu klinicznego malarii mózgowej.
TNFα odpowiada zwykle za
ciężki przebieg kliniczny choroby, ale ze względu na znaczny polimorfizm genu
kodującego TNFα, wśród dzieci afrykańskich znane są zarówno przypadki o
niekorzystnym rokowaniu klinicznym z zaburzeniami świadomości i śpiączką, jak i z
głęboką niedokrwistością, czy też objawami niewydolności nerek.
W
obrębie
szpiku
kostnego
stwierdza
się
sekwestrację
zarażonych
erytrocytów, makrofagów obładowanych pigmentem Plasmodium powstałym z
rozpadu hemoglobiny – hemozoiną oraz złogi samej hemozoiny. Niektóre sinusoidy
szpiku kostnego mogą być nawet całkowicie wypełnione zarażonymi erytrocytami.
Obserwowana niedokrwistość wynika z uszkodzenia krwinek czerwonych w okresie
rozpadu merozoitów. Trombocytopenia występująca w zimnicy wywołanej przez P.
falciparum i P. vivax wynika zarówno z nadmiernego wychwytu płytek krwi przez
powiększoną śledzionę oraz ich odkładania w kompleksach z fibryną u pacjentów z
zespołem wykrzepiania śródnaczyniowego w przebiegu malarii tropikalnej. Stąd też u
chorych w ostrym rzucie malarii obserwuje się dyserytropoezę i zaburzenia
trombocytopoezy. Nieznaczna leukopenia jest opisywana w niepowikłanej malarii,
natomiast leukocytoza zależna od TNFα występuje u pacjentów z ciężkim
przebiegiem klinicznym choroby. Leukocytoza we krwi obwodowej, podobnie jak i
wysoki odsetek krążących granulocytów obojętnochłonnych zawierających wewnątrz
hemozoinę należą do niekorzystnych markerów prognostycznych ciężkiej malarii
wywołanej przez P. falciparum (Tabela XY).
Śledziona ulega powiększeniu w wyniku inwazji wywoływanej przez wszystkie
cztery gatunki zarodźca zimnicy, ale w zarażeniu P. vivax, ze względu na znacząca
hiperplazję komórek układu retikularno-histiocytarnego, powiększenie tego narządu
jest najbardziej gwałtowne i przebiega z istotnym ryzykiem jego pęknięcia. We
wnętrzu śledziony można wykryć erytrocyty zawierające zarodźce malarii w różnych
fazach rozwoju, poszerzone zatoki żylne wypełnione monocytami i makrofagami
obładowanymi brunatnym pigmentem - hemozoiną, a także ogniskowe krwotoki i
zawały.
Zarażone
erytrocyty
ulegają
cytoadherencji
do
makrofagów
za
pośrednictwem powierzchniowych wypustek, a w ich wnętrzu można również
zaobserwować uszkodzone, sfagocytowane pasożyty. W zespole tropikalnej
splenomegalii, śledziona może przekraczać nawet 20-krotnie swoją masę (ang.
hyperimmune malarial splenomegaly).
100
W
wątrobie
można
czasem
uwidocznić
elementy
schizogonii
przed-
erytrocytarnej z obecnością schizontów i merozoitów w zarażonych hepatocytach, ale
bez skupisk komórek zapalnych. W obrazie mikroskopowym dominują nacieki
złożone z limfocytów w obrębie poszerzonych sinusoid imitujące te, które są
spotykane
w
białaczkach,
hiperplazja
komórek
Browicza-Kupffera,
ogniska
zarażonych erytrocytów i charakterystyczne złogi hemozoiny w naczyniach układu
wrotnego. Stwierdzenie obecności skupisk niezniszczalnego barwnika Plasmodium w
bioptacie wątroby pobranym na drodze biopsji cienkoigłowej może służyć za pewny
wykładnik również przebytej w przeszłości malarii u osób starających się o uznanie
jej za chorobę zawodową (np. marynarze, lotnicy, misjonarze, dyplomaci). U
pacjentów z zespołem DIC można wykryć złogi fibryny w obrębie sinusoid z
towarzyszącymi
ogniskami
wyrównawczej
hematopoezy
w
przestrzeniach
okołowrotnych wątroby oraz niedokrwistością obserwowaną na obwodzie. W
materiale biopsyjnym wątroby uzyskanym od pacjentów zarażonych P. vivax oraz w
hodowli komórkowej ludzkich hepatocytów in vitro stwierdzano obecność małych, nie
dzielących się pasożytów o średnicy 5-6 μm podobnych do hypnozoitów, które
obserwowano na modelu doświadczalnym zimnicy P. cynomolgi u małych małp
afrykańskich (Rhesus).
W przebiegu zimnicy P. falciparum może dojść również do ostrej niewydolności
nerek, która w połączeniu z kwasicą metaboliczną i anurią jest wyrazem uszkodzeń
wielonarządowych pojawiających się w przebiegu wstrząsu hemodynamicznego
(ang. „algid” malaria). W obrazie anatomopatologicznym obserwuje się wówczas
ostrą martwicę cewek nerkowych oraz złogi zarażonych erytrocytów, leukocytów i
makrofagów wypełnionych pigmentem Plasmodium w obrębie kapilar kłębuszków
nerkowych oraz naczyń w śródmiąższu nerek. W niektórych drobnych naczyniach
kłębuszków nerkowych można również uwidocznić złogi włóknika. W czarnomoczu
zimniczym, w przypadku wysokiej parazytemii oraz w wyniku masywnego
uszkodzenia zarażonych erytrocytów na skutek leczenia chininą, a także u osób z
niedoborem dehydrogenazy glukozo-6 fosforanu, ogromne ilości hemoglobiny oraz
produktów rozpadu erytrocytów powstałych w następstwie śródnaczyniowej hemolizy
z następową wysoką hiperbilirubinemią ulegają filtracji przez nerki. W obrazie
klinicznym dominuje wówczas ostra niewydolność nerek z objawami skąpomoczu lub
bezmoczu.
W
malarii
P.
falciparum
częste
jest
również
skąpoobjawowe,
samoograniczające się mezangioproliferecyjne kłębuszkowe zapalenie nerek z
101
proteinurią i obecnością lub nie erytrocyturii w badaniu ogólnym moczu. W obrazach
mikroskopowo-elektronowych
obserwuje
się
wówczas
złogi
kompleksów
immunologicznych złożonych z antygenów Plasmodium oraz IgM, IgG i β-1c globulin
w mezangium kłębuszków oraz w otoczeniu śródbłonka ścian naczyń. We krwi
obwodowej
można
również
wykryć
obecność
krążących
kompleksów
immunologicznych i obniżonych stężeń składowych dopełniacza C3 i C4, które mogą
mieć pomocnicze znaczenie w ocenie klinicznej. Natomiast P. malariae wywołuje
przewlekłe, progresyjnie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek doprowadzające
do przewlekłego zespołu nerczycowego. Śmiertelność tego powikłania w malarii jest
wysoka i osiąga na terenach endemicznych 80% w ciągu 2 lat trwania choroby. W
ścianach naczyń i błonie podstawnej kłębuszków nerkowych stwierdza się wówczas
złogi kompleksów immunologicznych zawierających antygeny Plasmodium, składowe
dopełniacza i immunoglobuliny, głównie klasy IgM.
Powikłania ciężkiej malarii w postaci niewydolności oddechowej, rozpoznawane
zazwyczaj jako tachypnoe czy nieprawidłowa czynność oddechowa, występują
stosunkowo często, ale wynikają one najczęściej z kwasicy oddechowej i są raczej
odzwierciedleniem uogólnionych zaburzeń metabolicznych niż wynikiem pierwotnego
uszkodzenia tkanki płucnej. Natomiast ostry obrzęk płuc jako wynik jatrogennego
przetoczenia zbyt dużej objętości płynów i zwiększonego ciśnienia w tętnicy płucnej,
czy też zespołu zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS) powikłanego zapaleniem
płuc, należy do ciężkich następstw zimnicy o niekorzystnym rokowaniu klinicznym.
Obserwuje się wówczas liczne krwotoki w obrębie pęcherzyków płucnych i ich
przegród oraz złogi leukocytów przytwierdzonych do komórek śródbłonka drobnych
naczyń pęcherzyków. Pęcherzyki płucne są wypełnione komórkami plazmatycznymi,
granulocytami obojętnochłonnymi, makrofagami fagocytującymi brunatny pigment
Plasmodium
oraz
zarażonymi
krwinkami
czerwonymi.
W
obrazie
anatomopatologicznym tkanka płucna jest ciemna i nakrapiana licznymi krwotokami
śródmiąższowymi.
Zarażenie zarodźcem zimnicy kobiety ciężarnej w krajach endemicznych jest
zwykle bezobjawowe, ale wywołuje ono szereg zmian patologicznych w obrębie
łożyska i wyjątkowo - transmisję przezłożyskową zarodźców do płodu. Malaria w
przebiegu ciąży jest odpowiedzialna za hipotrofię wewnątrzmaciczną płodu, niską
masę urodzeniową i niedokrwistość u noworodka oraz zwiększenie ryzyka porodów
przedwczesnych. W obrazie patologicznym łożyska wykrywa się, podobnie jak w
102
innych tkankach, naczynia wypełnione zarażonymi erytrocytami i makrofagami
wypełnionymi brunatnym barwnikiem Plasmodium, a także złogi erytrocytów i
hemozoiny w okolicy kosmków, zmiany martwicze w obrębie syncytiotrofoblastu,
uszkodzenie mikrokosmków i pogrubienie błony podstawnej trofoblastu znacznie
utrudniające zaopatrzenie płodu w tlen i substancje odżywcze.
Kwasica obserwowana w ciężkiej malarii u dzieci i dorosłych
wynika z
ogólnoustrojowego niedotlenienia tkanek, dysfunkcji czynnościowej wątroby i
upośledzonego wychwytu wodorowęglanów przez nerki. Hipoglikemia powstająca
jako wyraz zwiększonego zużycia glukozy przez samego pasożyta, a także u
pacjentów gorączkujących, zwłaszcza z dużą intensywnością inwazji oraz w wyniku
beztlenowej glikolizy zachodzącej w tkankach żywiciela, czy też w wyniku
zahamowania glukoneogenezy wątrobowej przez TNFα i inne cytokiny, może być
dodatkowo potęgowana przez podawanie chininy i chinidyny, które uwalniają insulinę
z komórek wysp Langerhansa trzustki.
ALGORYTM POSTĘPOWANIA W PRZYPADKACH PODEJRZENIA MALARII
(Ryc. 17., wg. E. Kacprzak i wsp.).
…….. ( uzupełni Ośrodek Poznański )
1.Zebranie wywiadu epidemiologicznego dotyczącego miejsca, długości, pory roku
i charakteru pobytu w tropiku (misjonarz, dyplomata, turysta indywidualny, wyjazd
grupowy), z uwzględnieniem warunków sanitarno-higienicznych i geograficznych,
w jakich pacjent przebywał.
2. Uzyskanie informacji o rodzaju i częstości stosowania przez pacjenta
chemioprofilaktyki przeciwmalarycznej.
3 Jeżeli pacjent przebywał w rejonie endemicznej lub epidemicznej transmisji
zimnicy i jest podejrzany o malarię lub inną chorobę egzotyczną, a jego stan
kliniczny na to pozwala, należy rozważyć niezwłoczne przetransportowanie
chorego do najbliższego, klinicznego ośrodka medycyny tropikalnej (załącznik 2).
4 Jeżeli pacjent nie może być transportowany, po uprzedniej konsultacji
telefonicznej z dyżurnym specjalistą chorób tropikalnych, należy pilnie wykonać
badanie cienkiego rozmazu (3 preparaty) i grubej kropli krwi włośniczkowej (3
preparaty). Preparaty należy wybarwić metodą Giemsy i poddać ocenie
mikroskopowej w miejscowym laboratorium.
oraz
5 niezależnie od tego pobrać 2-5 ml krwi obwodowej do probówki z EDTA i pilnie
dostarczyć do najbliższego ośrodka referencyjnego w zakresie medycyny tropikalnej
(poczta kurierska, przesyłka konduktorska, ambulans).
oraz
6. wykonać cienki rozmaz (3 szkiełka) i grubą kroplę krwi obwodowej (3 szkiełka) w
kierunku malarii i nie barwione preparaty pilnie przekazać do najbliższego ośrodka
103
referencyjnego w zakresie medycyny tropikalnej. W razie wątpliwości odnośnie
technicznego sposobu wykonania badania (por. diagnostyka laboratoryjna, str…)
należy skonsultować się telefonicznie z dyżurnym specjalistą chorób tropikalnych
(załącznik 2).
7. W oddziałach chorób zakaźnych, znacznie oddalonych od referencyjnych
ośrodków medycyny tropikalnej, możliwe jest wykonanie tzw. szybkiego testu
diagnostycznego
w
kierunku
antygenów
Plasmodium
spp.
(
testy
immunochromatograficzne, np. paskowe). W przypadku uzyskania dodatniego
wyniku testu paskowego, nie potwierdzonego rozmazem krwi, należy skonsultować
się niezwłocznie z ośrodkami referencyjnymi medycyny tropikalnej. Wykrycie
czynnika reumatoidalnego we krwi obwodowej, może tłumaczyć fałszywie dodatnią
reakcję krzyżową.
8. Jeżeli w pierwszym badaniu krwi w kierunku malarii nie stwierdzono obecności
form rozwojowych Plasmodium, należy powtórzyć badanie co najmniej 3-krotnie
według zaleceń ośrodka chorób tropikalnych.
9. W przypadku trudności diagnostycznych w rozpoznaniu mikroskopowym gatunku
Plasmodium, związanych z niewielką parazytemią we krwi obwodowej,
przyjęciem przez chorego leków przeciwmalarycznych przed pobraniem
materiału do badań parazytologicznych lub niewłaściwie wykonanymi
preparatami krwi obwodowej, istnieje możliwość wykonania w uzasadnionych
przypadkach badań molekularnych w kierunku obecności DNA pasożyta w
ośrodkach referencyjnych. Do badań techniką PCR należy przesłać krew
obwodową pobraną do probówki z EDTA lub na bibułę filtracyjną (załącznik 1).
10. W przypadku potwierdzenia zimnicy u chorego na podstawie badań
laboratoryjnych krwi obwodowej, ośrodek referencyjny medycyny tropikalnej jest
odpowiedzialny za ustalenie optymalnego postępowania leczniczego, biorąc pod
uwagę: zidentyfikowany gatunek pasożyta, intensywność parazytemii, stan
104
kliniczny pacjenta i stopień jego immunizacji, stosowane wcześniej preparaty
przeciwmalaryczne oraz aktualne dane na temat lekooporności Plasmodium w
poszczególnych strefach geograficznych (rycina i tabela .. ). Konsultacja z kliniką
chorób tropikalnych pozwoli uniknąć podania leku niewłaściwego lub
nieskutecznego w danej strefie geograficznej oraz wystąpienia działania
niepożądanego, związanego z lekiem przyjmowanym wcześniej.
Chory w ciężkim stanie zakwalifikowany do transportu do ośrodka
specjalistycznego nie może być pozbawiony intensywnego leczenia objawowego
(nawodnienie, wyrównanie niedokrwistości – ew. toczenie krwi, zwalczanie
niewydolności nerek, wstrząsu ,etc.) oraz leczenia przyczynowego dostępnymi
lekami o aktywności przeciw Plasmodium spp. (tetracykliny, makrolidy, chinidyna –
uwaga na kardiotoksyczność!).
Należy pamiętać, że u chorego może współistnieć zarażenie dwoma
gatunkami Plasmodium ( np. P. falciparum i P. vivax ), lub dwoma szczepami –
wrażliwym i niewrażliwym na stosowane leki. Przypadki te mogą być przyczyną
pozornej nieskuteczności leczenia i/lub wczesnych nawrotów. Są jednym z
argumentów za hospitalizacją każdego pacjenta ze stwierdzonym zarażeniem
zarodźcami malarii.
11. Koszt specjalistycznych konsultacji lekarskich i badań mikroskopowych w
referencyjnych ośrodkach klinicznych, koszt testów immunochromatograficznych w
kierunku malarii oraz leków przeciwmalarycznych i transportu sanitarnego pacjenta
lub materiału biologicznego ponosi ośrodek opiekujący się chorym ( Narodowy
Fundusz Zdrowia określił w r. 2003 wartość punktową diagnostyki i leczenia chorób
tropikalnych, w tym i malarii).
12. Malaria może mieć przebieg nietypowy i często gwałtowny; jej rozpoznanie
wymaga doświadczenia klinicznego i laboratoryjnego, a w razie jego braku
konsultacji z referencyjnym ośrodkiem chorób tropikalnych. Opóźnienie właściwego
postępowania diagnostycznego lub leczniczego zmniejsza szansę przeżycia w
ciężkich przypadkach inwazji P.falciparum. Opóźnione lub niewłaściwe rozpoznanie
lub leczenie pacjenta z zimnicą może pociągnąć za sobą odpowiedzialność prawną.
*************************************************************
Sprawą podstawową dla uniknięcia niepotrzebnych zgonów na malarię
występujących corocznie w Polsce jest, aby każdy lekarz pierwszego kontaktu
stykający się z jakimkolwiek chorym powracającym z innej strefy klimatycznej
(także np. z Turcji, Macedonii, Bułgarii, południa byłego ZSRR) – pomyślał o
malarii jako przyczynie różnych objawów choroby. Amerykańscy specjaliści
idą jeszcze dalej: uważają, że u każdego kto zachorował po powrocie ze strefy
endemii, należy – niezależnie od stosowanej chemioprofilaktyki – postawić
robocze rozpoznanie malarii, ale – i dalej – wywołanej przez Plasmodium
falciparum (np. Freedman, 1992).
Powikłania i zgony w malarii mają zwykle szereg przyczyn, tak w zakresie
postępowania diagnostycznego, jak i terepautycznego. Jak to wynika z załącznika 2.
– ostatnio stale dochodzi do kolejnych zgonów wśród pacjentów powracających do
Polski z krajów tropikalnych (ostatni w lutym 2007 r.). Analiza danych
epidemiologiczno-klinicznych tych przypadków zakończonych zgonem, prowadzi do
105
jednoznacznego wniosku, że w każdym z tych przypadków zbyt późno zostało
ustalone właściwe rozpoznanie , co powodowało, że nawet przy zastosowaniu
bardzo intensywnego leczenia, przebieg choroby był już nieodwracalny z uwagi
na uszkodzenia wielonarządowe. U kilku chorych rozpoznanie nie zostało
postawione przyżyciowe mimo wszystkich danych by powziąć takie
podejrzenie już przez lekarza pierwszego kontaktu, nie mówiąc już o oddziale
zakaźnym, gdzie przebywali. W podsumowaniu przedstawiono najczęstsze błędy
postępowania diagnostycznego i leczniczego popełnione w stosunku do pacjentów
powracających z rejonów endemicznego występowania malarii. Przed ponad 130 lat,
w swej monografii „Zimnica’ (1875 r.) Chałubiński napisał aktualne do dziś słowa iż
każdy przypadek tej choroby może obnażać: „brak odpowiedniego na szerokiej
podstawie spoczywającego, przyrodniczego wykształcenia … brak dostatecznego,
rzec by można, gimnastycznego wykształcenia umysłu, zwłaszcza sądu, wobec
trudności stosowania nauk lekarskich do praktyki..”
NAJCZĘSTSZE BŁĘDY DIAGNOSTYCZNE
1. Brak lub niepełny wywiad, czy odbyta podróż tyczyła strefy malarycznej,
2. Niewykonanie lub błędna ocena rozmazów krwi w kierunku zarażenia
Plasmodium spp.,
3. Błędna ocena ciężkości stanu chorego,
4. Błędne rozpoznanie szeregu innych schorzeń – a nie malarii (np. grypy, ostrej
infekcji oddechowej, ostrego nieżytu żołądkowo-jelitowego, zapalenia opon i
mózgu, udaru mózgowego,hipoglikemii, zaburzeń psychicznych, zapaleń
wątroby, żółtaczki mechanicznej, wirusowych gorączek krwotocznych),
5. Brak rozpoznania towarzyszącej malarii dodatkowej infekcji,
6. Niewykonanie badania okulistycznego mogącego wykryć ewentualne
krwawienie do siatkówki (objaw zły prognostycznie),
7. Nieumiejętnie lub niewłaściwie prowadzona diagnostyka laboratoryjna funkcji
narządowych, w tym niedostrzeżona hipoglikemia, niedokrwistość
hemolityczna, małopłytkowość, cechy zespołu DIC, postępująca niewydolność
nerek, itp.
NAJCZĘSTSZE BŁĘDY POSTĘPOWANIA LECZNICZEGO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Zwłoka (opóźnienie) w rozpoczęciu właściwego leczenia
przeciwmalarycznego ( ! ),
Użycie nieodpowiedniego leku, np. chlorochiny u chorych którzy
powrócili z rejonów pewnej lekooporności na tę grupę leków,
Nieprawidłowo ustalone dawkowanie leku i czas trwania kuracji,
Niewłaściwa droga podania leku, np. doustna u chorych z wymiotami
i/lub biegunką,
Zaniedbanie prewencji kumulacyjnego efektu stosowanego leczenia
(np. u chorych z niewydolnością nerek),
Brak kontroli szybkości podawania leków we wlewach dożylnych;
niedostateczna opieka pielęgniarska,
Niewłaściwie prowadzone nawadnianie i uzupełnianie elektrolitów,
Brak rozpoznania i/lub zaniedbanie leczenia obrzęku płuc,
zachłystowego
zapalenia
płuc,
hipoglikemii
czy
kwasicy
metabolicznej,
106
9.
10.
11.
12.
13.
14.
opóźnienie w rozpoczęciu hemodializy,
Brak rozpoznania i właściwego leczenia przyczynowego ciężkiej nie
dokrwistości i zaburzeń krzepniecia krwi z uwzględnieniem ich wyso
ce złożonej patogenezy,
Nieuzasadnione przerwanie leczenia przed zakończeniem
kuracji,
Brak prewencji i leczenia stanów drgawkowych i nadciśnienia śródczaszkowego,
Opóźnienie interwencji położniczej w przypadkach późnej ciąży,
Użycie
potencjalnie
niebezpiecznych
środków
leczenia
wspomagającego
(np.
glikokortykoidy,
heparyna)
bez
patogenetycznego uzasadnienia w konkretnym przypadku i bez
właściwej kontroli ich działań ubocznych.
Przypadek 1. 33-letni chory w dniach 27.08.-29.09.2002 r. przebywał w
Kamerunie u brata, misjonarza. 2.08. zaszczepiony przeciwko żółtej gorączce,
nie stosował chemioprofilaktyki malarii. 29.09. udał się z Kamerunu samolotem
do Paryża, następnie autokarem do miejsca zamieszkania, gdzie dotarł w dniu
02.10.2002 r. ok. godz. 13. W czasie podróży powrotnej wystapiły pierwsze
objawy choroby: narastające osłabienie. Po 2 godzinach pobytu w domu objawy
nasiliły się: wystapiła gorączka, ogólne rozłamanie, potliwość, prostracja. Około
godziny 18.00 tegoż dnia zgłosił się do Szpitala Wojskowego w G. w celu
uzyskania pomocy, której odmówiono ze względu na brak przynależności do
Branżowej Kasy Chorych. Wobec narastania objawów, około godziny 22.25 trafił
do Stacji Pogotowia Ratunkowego, w innym pobliskim mieście. Lekarz stwierdził
infekcję grypową górnych dróg oddechowych i zlecil Augmentin, Pyralgin,
Mucosolvon. Pomimo stosowanego leczenia objawy nasilały się: napady
gorączki, zlewne poty, narastające osłabienie. 04.10. chory udał się do kolejnej
przychodni, gdzie lekarz dodatkow zlecił Biodacynę domięśniowo 1 x dziennie.
Nie wiemy, czy chory informował o powrocie z Afryki, lub czy lekarze zbieralin
wywiad. Z informacji od matki i siostry wiemy, że stan chorego pogarszal się. W
dniu 06.10. wystapiły zaburzenia świadomości, Pogotowie Ratunkowe przewiozło
chorego do Oddziału Obserwacyjno-Zakaźnego Szpitala nr. 2 w G., gdzie w
stanie bardzo ciężkim został hospitalizowany o godz. 10.40. chory stracił
przytomność, wystapiły objawy wstrząsu, ze spadkiem ciepłoty do 36oC,
zlewnymi potami, zaburzeniami oddychania, RR 100/60 mmHg. Otrzymał w
dożylnym wlewie kroplowym 2000 ml płynów, wykonano nakłucie lędźwiowe,
pobrano płyn mózgowo-rdzeniowy oraz krew do badań diagnostycznych
(morfologia, płytki krwi,OB., ALAT,AspAT, mocznik, kreatynina,poziom cukru,
jonogram). Wobec dalszego pogarszania się stanu – chory w śpiączce – o godz.
14.00 tegoż dnia (06.10) przewieziony karetką „R” do Pododdziału Intensywnego
Nadzoru Kardiologicznego tegoż Szpitala, lecz znajdującego się przy innej ulicy.
Przeprowadzono konsultację neurologiczną, pobrano krew na morfologię z
rozmazem, gazometrię i jonogram. Wdrożono Doksycyklinę i Arechinę dożylnie,
leki przeciwobrzękowe. Laboratorium szpitalne wykonujące badanie rozmazu
krwi zgłosiło tego samego dnia, tj. 06.10. podejrzenie malarii. Rano 07.10.
ordynator oddziału zlecił wykonanie rozmazu w kierunku malarii w Pracow3ni
Parazytologii Katedry Biologii Akademii Medycznej. Zarazem w nocy z 6/7 lekarz
oddziałowy konsultował się z dyżurnym referencyjnej kliniki w innym mieście,
malaria.” W godzinach dopołudniowych 07.10. przekazano z Pracowni
107
Parazytologii AM telefonicznie wiadomość o wykryciu trofozoitów Plasmodium
falciparum w erytrocytach chorego. Szpital podjął starania o sprowadzenie leku
przeciwmalarycznego. Chininę otrzymano z Kliniki w Poznaniu około godz. 18.00
i natychmiast podano ją dożylnie. Tegoż dnia (07.10) chory zmarl o godz. 21.50.
Nie przeprowadzono sekcji zwłok. Powiatowa Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna
w G. została powiadomiona o zgonie chorego pisemnie w dniu 21.10.2002 r.
Przypadek 2. Chora, urodzona w 1981 r., przyjęta do Kliniki Chorób Zakaźnych
AM w C 5 października 2004 r.. z powodu gorączek do 39oC, biegunki,
osłabienia, „z podejrzeniem nawrotu malarii”. W lipcu tegoż roku, podczas pobytu
w Afryce przechorowała malarię. W dniu przyjęcia: „w rozmazie krwi obwodowej
barwionym metodą May-Gruenwald-Giemsy są obecne młode schizonty (postać
pierścieniowata) - Plasmodium falciparum-vel immaculatum.” OB. = 21, Hb – 7,0
mmol/l, erytr. – 3,39 mln. , MCH – 1,95 fmol, MCV – 93,5 fl, MCHC – 20,9
mmol/l,hematokryt – 33,6% płytki krwi – 79 tysięcy/mm3, leukocyty – 7.700 (135
postaci młodych, 72% granulocytów obojętnochłonnych), ALAT – 13 , AspAT –
25 U/l, w USG wątroba powiększona o jednorodnym wzmożonym echu.
Zastosowano: Arechinę, doksycyklinę, cyklonaminum, Kalipoz. Leczenie to
doprowadziło do złagodzenia – lecz nie ustąpienia – objawów. 13 października w
rozmazie krwi obwodowej „obecne są pojedyncze erytrocyty z ziarnistościami
Mauera” ,hemoglobina – 6,3 mmol/l, erytroc. 3,31 mln, hematokryt – 31%,
leukocyty 6.000/mm3 (2% - młode, 49% granul. obojętnochłonnych, wzrost liczby
płytek do 196 tys/mm3. Chora, wypisana na własną prośbę, przyjęta do kliniki w
Poznaniu, gdzie włączono, m.nn. chininę parenteralnie, uzyskując ustapienie
objawów i zniknięcie zarodźców z erytrocytów krwi obwodowej.
Przypadek 3. 40 letni lekarz w dniach 17-25 kwietnia 2007 r. przebywał na
kongresie naukowym w Kenii, połączonym z safari, gdzie wielokrotnie był kłuty
przez komary. Przyjmował Malarone: 2 dni przed wyjazdem i 2 dni po przybyciu
do kraju (w trakcie pobytu bez leku ?). Zachorowal 2 kwietnia: gorączka,
dreszcze, ogólne rozłamanie. Hospitalizowany 5.04.2007 r. w Oddziale Chorób
Pasożytniczych i Tropikalnych Kliniki Chorób Zakaźnych w Ł., gdzie w cienkim
rozmazie krwi obwodowej wykryto: „pojedynczy trofozoit Plasmodium spp.”, w
grubej kropli nie wykryto zarodźców, test Opti-mal ujemny. Włączono: Arechin – 3
x 250 mg, Daraprim – 2 x 25 mg i Doksycyklinę – 2 x 1/dobę. Wypisany jako:
„Zimnica z niską parazytemią – B.53.8”.
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA MALARII
Właściwe wczesne rozpoznanie malarii decyduje najczęściej o życiu
chorego. Klinicznie malarie można jedynie podejrzewać, pewne rozpoznanie
malarii osiagamy jedynie przez wykrycie obecności form pasożyta, jego antygenu
lub sekwencji jego kwasów nukleinowych we krwi lub tkankach chorego.
Bardzo często jednak, mimo braku potwierdzenia laboratoryjnego malarii
(wynikającego z różnych – omówionych poniżej – przyczyn) lub braku
możliwości wykonania badań , co zdarza się nader często w tropiku, należy
wdrożyć niezwłocznie leczenie przeciwzimnicze. Uzyskana poprawa, jest w
takich przypadkach, klinicznym potwierdzeniem malarii ex iuvantibus. Brak
takiej poprawy natomiast nie wyklucza malarii, wskazywać może natomiast
na nieskuteczność zastosowanych leków przeciwmalarycznych (np. z
powodu lekooporności), i/lub na współistnienie innej choroby (co zdarza się
108
najczęściej w warunkach tropiku). Specyfiką rozpoznania malarii jest więc
przyjęcie pierwszeństwa w rozumowaniu możliwości współistnienia zimnicy
z inną chorobą (jaką ?), niż arbitralne jej wykluczenie i przyjęcie wariantu
innej pojedynczej choroby. W róznicowaniu należy uwzględnić ponadto nie
tylko objawy kliniczne innych chorób, ale i kontekst epidemiologicznośrodowiskowy, w jakim chory się znajduje lub z jakiego przybył oraz cechy
genetyczne pacjenta (możliwość wrodzonych enzym opatii i powszechnych
chorób endemicznych). Inne ponadto będzie myślenie diagnostyczne lekarza
pracującego w strefie tropikalnej, inne wreszcie lekarza w Polsce i innych
krajach, gdzie rodzima zimnica została wykorzeniona. W naszym kraju
najwazniejsze jest aby powziąć podejrzenie malarii. Potrzebne są do tego
dwa podstawowe elementy:
1. Zapytanie każdego chorego z niewyjaśniona diagnozą, czy nie opuszczał
kraju (jeśli zaś tak, to kiedy?, gdzie?, w jakich warunkach?);
2. Zapamiętania, że K A Ż D Y objaw (nie tylko gorączka i dreszcze) może
być oznaką malarii.
Powyższym podstawowym zasadom – pryncypiom - rozpoznawania tej
choroby powinno być podporządkowane rozpoznawanie szczegółowe,
przedstawione poniżej.
************************************
Rzut niepowikłanej malarii ukazuje się badającemu lekarzowi jako choroba z
dominujacą gorączką. We współczesnym materiale 160 przypadków importowanej
do Niemiec malarii odnotowano następujące objawy, wymieniane wedłu ich
częstości: goraczka 100%; bóle głowy 100%; prostracja 94%; zlewne poty nocne
91%; bezsenność 69%, artralgie 59%; mialgie 56%; biegunka 13%; bóle brzucha
8% (Jelinek i wsp.,1994).
Wysypka, nieżyt górnych dróg oddechowych,
limfadenopatia i leukocytoza – przemawiają raczej przeciw diagnozie malarii.
Nie jest to jednak reguła bez wyjątków (patrz niżej); oto np. w przypadku malarii
mózgowej, zakończonej zgonem, u młodej Polki, wstepne rozpoznanie skłaniało się
w kierunku białaczki, z powodu odczynu białaczkowego krwi obwodowej.
U chorych, badanych zwłaszcza w okresie jesienno-zimowo-wczesnowiosennym
wstępnie, jak to wielokrotnie obserwowaliśmy, rozpoznawano ostre nieżyty górnych
dróg oddechowych oraz grypę. Jest to niewątpliwie najczęstsza wstępna diagnoza
w przywlekanych do naszego kraju przypadkach malarii. Uporczywe utrzymywanie
się jej, mimo braku poprawy po środkach przeciwgorączkowych, przeciwzapalnych i
włączonych antybiotykach, - przy całkowitym pomijaniu podróży chorego (lub nie
spytaniu o takową) - prowadziło do tragicznych następstw. Z kolei, nawet faktycznie
istniejaca infekcja oddechowa, której sprzyja zmiana klimatu przez przybyłego, nie
wyklucza współistniejącej zimnicy. Uwagi Bincera (1954) pozostały aktualne:
„Trudno czasem w pierwszych dniach choroby odróżnić zimnicę od g r y p y:
dreszcz, gorączka, bole głowy, bóle w kosciach, opryszczka wargowa – znamionują
poczatek tak jednej, jak i drugiej choroby. Mnogość wypadków prawdziwej grypy
uwidoczni się dopiero w razie rozwiniecia się epidemii, a w okolicach zimniczych i
zimnica także wystepuje nagminnie. Toteż wczesne odróżnienie tych dwóch chorób
bez zbadania krwi może się nie udać. Spadek gorączki po kilku godzinach, wśród
obfitych potów, wtedy tylko przemawiać będzie za zimnicą, a przeciw grypie, gdy
nastapi bez użycia środków goraczkowych i napotnych, po które przecież tak często
sięga chory przy pierwszych objawach gorączki. Jeżeli grypa połączona jest z
objawami nieżytu spojówek, gardzieli i górnych dróg oddechowych, łatwiej jest
109
odróżnić ją od zimnicy, dla której tego rodzaju objawy nie są znamienne.” Warto
zaakcentować ów brak objawów nieżytowych spojówek i górnych dróg
oddechowych w ostrym napadzie malarii. Dodajmy, iż dla grypy (podobnie jak dla
malarii) istnieją szybkie testy diagnostyczne, niezwykle użyteczne w okresie epidemii
grypy, które powinny być dostępne na Izbach Przyjęć klinik i szpitali chorób
zakaźnych. W Polsce dostępne są następujące:
• Directegen EZ FLU A+B – firmy „Becton Dickinson”,
• Directegen FLU A+B – “Becton Dickinson,
• Influenza A+B test – “Quidel”,
• Test Quick S-INFLU A+B – “Seiken/Dako”.
Czas wykonania testu – poniżej 15 minut. Wynik dodatni winien być potwierdzony
innymi metodami (np. IF, RT-PC). Diagnostyke grypy prowadzą Wojewódzkie Stacje
Sanitarno-Epidemiologiczne i Ośrodek Grypy PZH w Warszawie (Tel. 022- 54-21274).
Typowe dla napadu malarii wstrząsające dreszcze z towarzysząca gorączką
należy różnicować z szeregiem schorzeń internistycznych i zakaźnych. Spośród
chorób infekcyjnych wystepują głównie w:
posocznicach, róży, inwazyjnej
chorobie meningokokowej (meningokokowe zapalenie opon mózgowordzeniowych
i
posocznica
meningokokowi),
inwazyjnej
chorobie
pneumokokowej, ciężkiej nieleczonej płonicy, ciężkiej anginie, grypie,
niektórym postaciom gruźlicy płuc, leptospirozie (bardzo powszechnej w tropiku),
durowi plamistemu (typhus exanthematicus) i jego późnemu nawrotowi
(chorobie Brilla-Zinssera), oraz innym riketsjozom tropikalnym (zwłaszcza
durowi zaroślowemu = gorączce tsutsugamusi w Azji Południowo-Wschodniej i
Gorączce Plamistej Gór Skalistych na półkuli zachodniej) i krętkowicy - durowi
(gorączce) powrotnej (febris recurrens) wywołanej przez Borrelia recurrentis
lub B. duttoni. Spośród chorób wewnętrznych i chirurgicznych wymienić należy:
• Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek,
• Płatowe zpalenie płuc
(ich postaciom lewostronnym mogą towarzyszyć bóle przypominające bóle
spowodowane powiększaniem się śledziony w zimnicy).
• Endocarditis lenta,
Obserwowalismy naukowca, który przez kilka lat przebywał w Papui-Nowej Gwinei,
gdzie przebył potwierdzoną laboratoryjnie malarię. Wkrótce po powrocie do kraju
zaczął wysoko gorączkować z dreszczami. Wielokrotne badania cienkiego rozmazu i
grubej kropli w kierunku Plasmodium spp. ujemne. Serologicznie cechy przebytej
zimnicy. W posiewach krwi Streptococcus viridans. W badaniu echograficznym serca
(ECHO-2D) wegetacje na zastawkach. Endocarditis lenta leczony skutecznie
długotrwałą antybiotykoterapią.
• Ziarnicę złośliwą, ostre białaczki i inne choroby krwi,
• Odczyny pirogenne,
• Przełom hemolityczny,
• Kolagenozy,
• Ropień podprzeponowy,
• Ropień watroby, w tym także ropień pełzakowy w przebiegu inwazji
Entamoeba histolytica,
• Zawał (zator) śledziony i zakrzepowe zapalenie żyły śledzionowej.
Jak wspominaliśmy, zwłaszcza napad(y) malarii tropikalnej przypominać mogą
110
rozpoczynajacą się posocznicę i stany septyczne, takie jak wymienione powyżej.
Należy jednak pamiętać, że zwłaszcza w warunkach tropikalnych przebieg zimnicy
mogą wikłać stany septyczne innej etiologii, są to zwłaszcza posocznice Gramuijemne, szczególnie salmonelowe i o etiologii Neisseria meningitidis, te ostatnie z
zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych lub bez. W Afryce subsaharyjskiej od
wybrzeży Atlantyku aż do Morza Czerwonego ciągnie się szeroki pas hiperendemii
inwazyjnej choroby meningokokowej (tzw. meningitis belt), wywołany głównie
przez serogrupy A, ale także B i inne (C, W135, Y), który zajmuje obszar
zamieszkały przez ponad 100 milionów ludzi. Objawy ostrego początku zakażenia
meningokokowego
z błyskawicznie postepującą skazą krwotoczną (purpura
fulminans) z objawami DIC, wstrząsem, niewydolnościa kory nadnerczy (zespół
Waterhouse-Friederchsena), są nieodróżnialne od ciężkiej malarii tropikalnej i
ewentualnego nakładania się tych obu potencjalnie śmiertelnych chorób na siebie.
Także w warunkach polskich malaria, zwłaszcza tropikalna, może być
pierwszym ogniwem łańcucha trudnych do przewidzenia zdarzeń klinicznych
związanych z nabyciem lub uaktywnieniem różnych zakażeń. Precyzyjnie ukazuje to
przypadek z kliniki warszawskiej (Basiak i Kajfasz, 2005).
50-letnia chora przyjęta z powodu trwającej od 7 dni gorączki, z dreszczami, bólami
mięśniowymi i ogólnym osłabieniem. W wywiadzie 3-tygodniowy pobyt w Tanzanii,
który zakończyła na 3 dni przed hospitalizacją. Nie przyjmowała żadnej profilaktyki
przeciwzimniczej. Badaniem parazytologicznym krwi i dodatkowo testem OptiMal
potwierdzono malarię tropikalną. Rozpoczęto leczenie chininą i doksycykliną i.v. W
trakcie pierwszego wlewu chininy wystąpiły objawy wstrząsu z utratą przytomności,
spadkiem ciśnienia do wartości nieoznaczalnych i uogólnionym rumieniem skóry.
Rozpoznano zespół wstrząsu septycznego z DIC w przebiegu malarii mózgowej.
Kontynuowano leczenie chininą, w 6 dobie hospitalizacji stwierdzono lewostronne
zapalenie płuc i obecność płynu w lewej jamie opłucnowej; wykonano diagnostyczna
i odbarczajacą punkcję jamy opłucnowej i włączono Tienam przez 10 dni. W 17 dniu
pobytu stwierdzono odmę opłucnową lewostronną. Zastsowano drenaż ssący.
Wypisana z poprawą, na własne żądanie, w 23 dobie pobytu. Przyjęta ponownie po 2
dniach, z powodu gorączki z dreszczami i silnych bólów kręgosłupa szyjnego.
Wykluczono nawrót zimnicy, natomiast w wykonanych posiewach krwi i z rany po
drenażu ssącym jamy opłucnowej, wyhodowano Staphylococcus aureus
metycylinooporny (MRSA). Po włączeniu wankomycyny i ryfampicyny chora
przestała gorączkować. Wobec narastania dolegliwości bólowych okolicy kręgosłupa
szyjnego wykonano badanie rezonansu magnetycznego (MRI) tej okolicy, które
uwidoczniło zapalenie dysku międzykręgowego C3-C4 oraz ropień nadtwardówkowy
na wysokości C3 na przedniej ścianie kanału kręgowego – znacznie zwężający ten
kanał (w wywiadzie ustalono, że 10 miesięcy wczesniej chora przebyła operację
zblokowania kręgów C4-C7 za pomocą płytki metalowej). Leczona przez 26 dni
wankomycyną i ryfampicyną, a nastepnie przez 5 dni linezolidem, uzyskując poprawę
kliniczną. W wykonanych badaniach MRI stwierdzono ustapienie ropnia
nadtwardówkowego i objawów zapalenia dysku C3-C4, pozostało natomiast śladowe
zwężenie kanału kręgowego i zmiana ogniskowa w rdzeniu kręgowym o charakterze
najpewniej naczyniopochodnym – niedokrwiennym.
Jednym ze wstepnych objawów malarii są bóle mięśniowo-stawowe, niekiedy
bardzo silne, jedne z najsilniejszych wśród chorób infekcyjnych. Prócz wspomnianej
grypy i leptospiroz, należy w różnicowaniu silnej mialgii przebiegającej z gorączką,
uwzględnić przede wszystkim dengę, powszechną w strefie tropikalnej infekcję
wirusową wywołaną 4 serotypami Flavivirusów. Szacuje się, że występuje ona na
111
terenach zamieszkałych przez ponad 2,5 miliarda ludzi w ponad 100 krajach, zaś
zachorowuje na nia co najmniej 100 tys. osób rocznie, w tym bardzo często dzieci.
Ostry początek: gorączka, dreszcze, wspomniane bole mięśniowo-stawowe,bóle
głowy i bóle pozagałkowe nudności, niekiedy wymioty i biegunka, bardzo
upodabniają początek obu chorób do siebie. Bóle o charakterze „Total body pain”,
także wyciskają swe charakterystyczne piętno w ostrym napadzie każdej z nich.
Współczesny pisarz 2, wiernie opisuje przebieg dengi u bohatera, w trakcie jego
podróży do Ameryki Południowej: „Gorączka wróciła w nocy, po cichu, rozgrzewając
mu twarz w czasie snu, bez pośpiechu budując podstawy nadchodzącego
spustoszenia. Zwiastunami były maleńkie kropelki potu, które zawisły w idealnym
szeregu nad linią brwi. Po chwili pot z włosów wsiąkł w poduszkę. Choroba
nadchodziła spokojnie, stopniowo przygotowując się do wybuchu, wysyłała fale
dreszczy wstrząsających ciałem śpiącego. Denga wzmagała napięcie pod powiekami
tak, że po ich uniesieniu chory wył z bólu; całkowicie osuszyła usta.” Opisane bardzo
silne, uogólnione bóle mięśniowe (nie kostno-stawowe), tyczące także mięśni
okołoruchowych i mięśni powłok – a wynikające z ich masywnej inwazji przez
pasożyty – spotykamy także we włośnicy (trichinellosis), którą do malarii upodabnia
także wysoka gorączka, oraz od niedawna rozpoznawanej alariozie (inwazja
mięśniowa przywry Alaria alata). Wysypka o charakterze dośrodkowym (ang.
centrifugal rash), powiekszenie węzłów chłonnych i krotki okres wylęgania (4-7 dni),
odróżniają klasyczną postać dengi od malarii. Natomiast bardzo trudne – czy wręcz
niemożliwe - jest kliniczne zróżnicowanie zimnicy od postaci wstrząsowej dengi (DSS
– denga shock syndrome) i zespołu krwotocznego dengi (DHF – denga
haemorrhagic fever) i konieczne jest wdrożenie całego panelu badań dodatkowych
z rozmazem krwi na czele. Wirusowe gorączki krwotoczne (VHF – Viral
Haemorrhagic Fevers), to grupa schorzeń, które zawsze należy brać pod uwagę w
przypadku chorego z podejrzeniem lub nawet z potwierdzeniem malarii. Wszystkie
ośrodki referencyjne wykonujące badania w przypadkach podejrzanych o
przywleczenie VHF, wykonują zarazem panel badań w kierunku diagnostyki malarii.
Należy pamiętać, że ogniska przyrodnicze gorączek krwotocznych w Afryce, na
półkuli zachodniej i w Azji, leżą na obszarach endemicznego występowania zimnicy.
Pierwsza epidemia gorączki krwotocznej Ebola w Zairze w roku 1976, rozpoznana
była początkowo jako ognisko zachorowań na zimnicę.VHF to zróżnicowana
etiologicznie
(RNA-wirusy
z
różnych
grup
taksonomicznych)
i
epidemiologicznie grupa kilkunastu jednostek chorobowych o zbliżonej
patologii, ze skazą krwotoczną jako objawem wspólnym – zwykle
dominującym. Wszystkie są zoonozami, wystepują w postaci ognisk
przyrodniczych. Należą do najgroźniejszych chorób zakaźnych człowieka i
zwierząt (Knap, 2006). W latach 1995-2007 na terenie Polski w 8 przypadkach
wystapiło uzasadnione podejrzenie przywleczenia VHF z rejonów
endemicznych, które spowodowały konieczność uruchomienia szeroko
zakrojonych,
interdyscyplinarnych
i
międzyresortowych
działań
antykryzysowych. Zmarło 4 podejrzanych chorych. W 3 przypadkach (Poznań2000, Warszawa-2002, Szczecin -2003) przyczyną podejrzeń ( i zgonów) była
zimnica Plasmodium falciparum. Jeden przypadek zgonu studenta, wśród
objawów gorączki i nasilonej skazy krwotocznej, po powrocie z Afryki (Nowy
Targ,1999), nie został wyjaśniony, mimo wykluczenia zimnicy, VHF, AIDS i
szeregu zakażeń bakteryjnych, także w ośrodku referencyjnym. W przypadku
2
Grisham J.: Testament. Amber. Warszawa 2001.
112
tym, wobec podejrzenia VHF Doliny Rift, osobom z najbliższego kontaktu z
chorym włączono chemioprofilaktykę Rybaviryną dostnie. Ponadto w latach
1995-2007 czterokrotnie wystapiło realne zagrożenie terytorium kraju przez
osoby, które powróciły z ognisk epidemicznych VHF: Lassa, Marburg i Ebola
(Knap 2006, 2007). Rozpoznanie, lub nawet tylko podejrzenie, przypadku VHF,
nakazuje (oprócz natychmiastowego powiadomienia Państwowej Inspekcji
Sanitarnej i władz lokalnych) powiadomienie przez stronę polską
Europejskiego Centrum Chorób Zakaźnych (ECDC) w Sztokholmie, poprzez
całodobową sieć wczesnego powiadamiania EWRS (Early Warning Response
System). Na końcu książki podane są adresy, telefony i adresy e-mailowe
Referencyjnych Ośrodków Diagnostycznych Unii Europejskiej oraz krajowych
oddziałów obserwacyjno-zakaźnych tzw. wysokiego poziomu izolacji (BSL-3)
dla hospitalizacji podejrzanych o szczególnie niebezpieczne choroby zakaźne.
Na rozległych terenach Afryki subsaharyjskiej i Ameryki Południowej nakładają
się na siebie tereny endemii zimnicy i żółtej gorączki (febris flava), których
obraz kliniczny (wysoka gorączka, żółtaczka, skaza krwotoczna, niewydolność
nerek, zajęcie OUN) jest wysoce podobny – mimo całkiej różnej etiologii i
odmiennej patogenezy. U każdego chorego powracającego z tych terenów
należy przeto sprawdzić czy? i kiedy? miał wykonane szczepienie przeciw
żółtej goraczce.
Zarówno objawy kliniczne (napadowy charakter, wysoka gorączka, dreszcze,
ogólne rozłamanie, niedokrwistość hemolityczna,niekiedy żółtaczka, hemoglobinuria),
jak i mikroskopowy obraz erytrocytów krwi obwodowej (ryc. ..), upodabniają do siebie
w wysokim stopniu malarię i babeszjozę ( piroplazmozę, ang. babeshiosis),
wywołaną przez pierwotniaki Babesia divergens, Babesia bovis, B. microti, B. canis
(plemię: Apicomplexa, klasa: Aconoidasida, rząd: Piroplasmidora, rodzina:
Babesiidae), atakującego erytrocyty ludzi i zwierząt, a przenoszona przez kleszcze z
rodzaju Ixodes. Upośledzenie odporności (immunokompetencji) człowieka (np. po
splenektomii) sprzyja zarażeniu człowieka. Przypadek przypisywany babeszjozie
opisały w Polsce Humiczewska i Kuźma-Grygiel (1994) u 34-letniego marynarza ze
Szczecina, po powrocie z Brazylii.
Piśmiennictwo [ do kliniki]
1. Bincer W.: Zimnica (malaria). W.: Wszelaki S. (red.): Ostre choroby zakaźne.
PZWL Warszawa 1954, tom IV, 595-642.
2. Bruce-Chwatt L.J.: Essential malariology. Heinemann. London 1980.
3. Chmielewski J., Jaremin B., Gandurski P.: Zespół wewnątrznaczyniowego
krzepnięcia w przebiegu malarii leczony heparyną. Pol. Tyg. Lek.
1974,39,667-668.
113
4. Dorsey G., Gandhi M., Oyugi J.H., Rosenthal P.J.: Difficulties In the
prevention, diagnosis, and treatment of imported malaria. Arch. Intern. Med.
2000,160,2505-2510.
5. Duszczyk E., Kowalik-Mikołajewska E., Talarek E.: Malaria u dzieci –
doświadczenia własne. Streszczenia Materiałów Konferencji „Medycyna
Podrózy”. Białystok 2000, str. 26-27.
6. Dziubek Z., Kajfasz P., Basiak W.: Zakażenie szpitalne zimnicą tropikalną w
Polsce. Wiadomości Lekarskie. 1993,46,21-22,860-863.
7. Dziubek Z., Goraj R.: Klinika chorób przywlekanych. XIV Zjazd Polskiego
Towarzystwa Epidemiologow i Lekarzy Chorób Zakaźnych. Materiały
Naukowe. Gdańsk 1997, 576-581.
8. Dziubek Z., Żarnowska-Prymek H.: Choroby pasożytnicze człowieka. PZWL,
Warszawa 1999.
9. Ekvall H.: Malaria and anemia. Curr. Opin. Hematol. 2003,10,108-114.
10. Fabianowski J., Deroń Z.: Pięć przypadków importowanej zimnicy. Przegl.
Epid. 1978,32,249-256.
11. Freedman D.O.: Imported malaria – here to stay. Amer. J. Med. 1992,93,239242.
12. Gilles H.M., Warren D.A. (red.): Bruce-Chwatt’s essential malariology. Edward
Arnold. London 1993.
13. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Pisarska K., Rejewska B.:
Przypadki malaria tropikalnej o nietypowym przebiegu. Biuletyn MetodycznoOrganizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej, Gdynia.
1993,XXVI,1,133-143.
14. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Górski J., Myjak P.: Liver injury
in the course of malaria. International Maritime Health (Gdynia).
2000,51,1/4,30-39.
15. Goljan J., Nahorski W.L., Wroczyńska A., Felczak-Korzybska I., Pietkiewicz
H.: Severe malaria – analysis of prognostic symptoms and signs In 169
patients treated in Gdynia in 1991-2005. Intern. Marit. Health (Gdynia).
2006,57,1-4,149-162.
16. Goraj R.: Malaria a niektóre genetycznie uwarunkowane choroby krwi.
Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i
tropikalnej.Gdynia. 1998,XXXI,3,48-58.
17. Górski J., Nahorski W., Goljan J., Felczak-Korzybska I., Myjak P.:
Niedokrwistość i małopłytkowość w malarii. II. Średnia liczba erytrocytów i
płytek krwi u 45 chorych z malarią obserwowanych w Klinice Instytutu
Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni. Przegląd Lekarski. 1994,51,243245.
18. Górski J., Goljan J., Birkholz-Gołaszewska A., Nahorski W., Winnicka A.,
Felczak-Korzybska I.: Profilaktyka późnych powikłań narządowych malarii
heparyną drobnocząsteczkową. Streszczenia Materiałów Konferencji
„Medycyna Podróży”. Białystok 2000, str. 24-25.
19. Humiczewska M., Kuźma-Grygiel W.: Przypadek babesiosis u człowieka.
XVII Zjazd Pol. Tow. Parazytol. Gdynia 1994. Biul. Metod.-Organ. Inst. Med.
Morsk. Tropik. 1994,27,1-2,20-21.
20. Januszkiewicz J., Dziubiński K., Szczepański M.: Uwagi praktyczne w sprawie
zimnicy importowanej. Przegl. Epid. 1978,32,241-248.
21. Jaremin B., Myjak P., Gandurski P.: Przypadek ostrej niewydolności nerek w
przebiegu zimnicy złośliwej. Polski Tygodnik Lekarski. 1980,35,357-358.
114
22. Jelinek T., Nothdurft H.D., Loscher T.: Malaria in nonimmune travelers: A
synopsis of history, symptoms and treatment in 160 patients. J. Travel Med.
1994,1,199-202.
23. Kacprzak E., Stefaniak J., Skoryna-Karcz B., Wojtacha A., Bolewska A.,
Juszczyk J.: Trudności diagnostyczne u gorączkujących powracających z
tropiku. Dwa przypadki duru brzusznego importowanego z Indii. Polski
Merkuriusz Lekarski. 2002,13,78,509-515.
24. Kade G., Nowak Z., Zelichowski G., Knap J., Olszyńska-Krowicka M.,
Zaborowski P., Wańkowicz Z.: Plasmodium falciparum – nowe zagrożenie
epidemiczne. Opis przypadku. Lekarz Wojskowy. 2007,83,1,71-73.
25. Kajfasz P., Olszyńska M., Firek J., Cholewińska G., Żarnowska H.: Zimnica.
Nowa Klinika. 1995,2,3-6.
26. Kajfasz P., Basiak W.: Głęboka leukopenia i trombocytopenia w przebiegu
zarażenia Plasmodium vivax. Biul. Metod.-Org. Inst. Med. Morsk. I Trop.
(Gdynia). 1998,XXXI,81-83.
27. Kajfasz P., Kowalczuk W., Zdziebłowska A., Żarnowska H.: Wstrząsowa
postać zimnicy tropikalnej z towarzyszącą niewydolnością oddychania. Biul.
Metod.-Org. Inst. Med. Morsk. i Trop. 1998,XXXI,86-88.
28. Kajfasz P.: Wykładniki ciężkiej malarii tropikalnej na bazie dwóch śmiertelnych
przypadków zaistniałych na przełomie 2006/2007. Materiały III Konferencji
„Medycyna podróży”, Białystok 2007, 36.
29. Kajfasz P.: Zimnica (malaria). W: Cianciara J., Juszczyk J. (red.): Choroby
zakaźne i pasożytnicze. Wyd. Czelej. Lublin 2007,449-455.
30. Knap J.P.: Aktualne ryzyko związane z importowaniem do kraju wirusowych
gorączek krwoiocznych (VHF). W: Aktualne kierunki w rozpoznawaniu i
leczeniu chorób tropikalnych i paasożytniczych. Streszczenia. AM Poznań
2006,28-30.
31. Kocięcka W., Skoryna B., Jackowska D.: Przypadek zimnicy Plasmodium
falciparum u pielęgniarki. Pol. Tyg. Lek. 1990,45,36-37,755-757.
32. Koźmińska-Kubarska A., Owczarek L., Zwoździak L.: Lesions cutanees au
cors de la malaria grace a Plasmodium falciparum. Med. Afric. Noire.
1976,15,138-142.
33. Koźmińska-Kubarska A.: Dermatologia i wenerologia tropikalna. PZWL,
Warszawa 1994.
34. Landau A.: Rozpoznawanie i różnicowanie chorób wewnętrznych. PZWL,
Warszawa 1956.
35. Looareesuwan S., Philips R.E., Karbwang J., White N.J., Fleee P.J., Warrell
D.A.: Plasmodium falciparum
hyperparasitaemia: use of exchange
transfusion in seven patients and a review of literature. Quarterly Journal of
Medicine. New Series. 1990,75,277,471-481.
36. Łapiński W., Prokopowicz D., Mięgoć H., Kalinowska A., Nahorski W.L.:
Plasmapheresis in the treatment of tropical malaria. Roczniki Akademii
Medycznej w Białymstoku. 1999,44,254-258.
37. Michowicz S., Łabędzka H., Lisik D., Mularonek E., Staszek- Żurowska B.:
Analiza kliniczna przypadków malarii u pacjentów hospitalizowanych w
Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym we Wrocławiu w latach 1992-96. XIV
Zjazd Polskiego Towarzystwa Epidemiologow i Lekarzy Chorób Zakaźnych.
Materiały Naukowe. Gdańsk 1997, 455-456.
38. Nahorski W.: Fisiopatologia e immunopatologia da malaria. Instituto de
Higiena e Medicina Tropical, Lisboa. 1994, abstract 22.
115
39. Nahorski W., Zwierz Cz., Kotłowski A., Myjak P., Jaremin B.: Selected
epidemiological and clinical aspects of malaria In the material of the Institute
of Maritime and Tropical Medicine in Gdynia. Bull. Inst. Mar. Trop. Gdynia.
1988,39,3/4,171-179.
40. Nahorski W., Zwierz Cz., Kotłowski A., Zawada A., Myjak P.: Własne
doświadczenia
dotyczące
przywlekanej
malarii.
Wiad.
Parazytol.
1988,34,655-659.
41. Niścigorska J., Skotarczak B., Boroń-Kaczmarska A.: Obserwacje chorych na
zimnicę hospitalizowanych w latach 1980-1993 w Klinice Chorób Zakaźnych
w Szczecinie. Przegl. Epidem. 1995,49,4,367-374.
42. Niścigorska J., Boroń-Kaczmarska A., Kulig G.: Analiza epidemiologicznokliniczna chorob przywlekanych w materiale Kliniki Chorób Zakaźnych PAM<
w latach 1990-1996. XIV Zjazd Pol. Tow. Epid. I Lekarzy Chorób Zakaźnych.
Materiały Naukowe. Gdańsk 1997, 418-420.
43. Olszewski J.: Trzy przypadki zimnicy tropikalnej. Lekarz Wojskowy.
1985,61,3-4,408-410.
44. Olszyńska M., Baka M., Żarnowska-Prymek H.: Przeg. Epid. 1987,41,2,231234.
45. Osler W.: The study of fevers In the South. JAMA. 1896,26,999-1004.
46. Pawłowska M., Smukalska E., Olczak A., Sawilska M.: Przypadek zimnicy
(Plasmodium falciparum) u 9-letniej dziewczynki. Sympozjum: „Parazytozy –
problemy kliniczne.” Białystok 2003, ,D 23, 87.
47. Pawłowski Z.S., Stefaniak J. (red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu
interdyscyplinarnym. PZWL, Warszawa 2004.
48. Rehlis N., Pielok Ł., Kurczewska M.: Trudności diagnostyczne w zimnicy.
Opis przypadków. Biul. Met.-Org. Inst. Med. Morsk. I Trop. 1998,XXXI,3,9499.
49. Siwak E., Kowalczyk-Kot A., Pogorzelska J.: Zimnica współistniejąca z
zakażeniem HIV. Wiadomości Parazytologiczne. 2006,52,1,9-11.
50. Stefaniak J.: Stany naglące w parazytologii klinicznej. W: Pawłowski Z.S.,
Stefaniak J. (red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu interdyscyplinarnym.
PZWL, Warszawa 2004,89-94.
51. Svenson J.E., MacLean J.D., Gyorkos T.W., Keystone J.: Imported malaria.
Clinical presentation and examination of symptomatic travelers. Arch. Intern.
Med. 1995,155,861-868.
52. Szostek W., Wąsek Z., Koczorowski T.: Splenektomia w przebiegu malarii.
Lekarz Wojskowy. 1977,53,1,41-44.
53. Trzaska B., CzeszneL L., Golba J.: Trzeciaczka wywołana przez Plasmodium
ovale z przedstawieniem dwóch przypadków własnych. Przegl. Epid.
1974,28,389-393.
54. Wijesekera S.K., Carter R., Rathnayaka L., Mendis K.N.: A malaria parasite
toxin associated with Plasmodium vivax paroxism. Clin. Exper. Immunol.
1996,104,221-227.
55. Wroczyńska A., Nahorski W.L., Wojtacha A., Kuna A.: Znaczenie kliniczne
wybranych cytokin u chorych z łagodnym i ciężkim przebiegiem zimnicy. W:
„Aktualne kierunki w rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i
pasożytniczych.”
Konferencja. AM w Poznaniu. Streszczenia. Poznań
2006,66.
116
56. Wroczyńska A., Nahorski W.L., Kuna A., Wojtacha A.: Występowanie
przeciwciał przeciwko białkom szoku termicznego u chorych z zimnicą oraz
ich znaczenie Kliniczne. Przegl. Epid. 2006,60, supl. 2, 39.
PATOMORFOLOGIA MALARII
Wykrycie u schyłku wieku XIX etiologii malarii i cyklu rozojowego zarodźców,
umożliwiło racjonalne podejście do anatomii patologicznej tej choroby. Jednak
jeszcze przed wykryciem etiologii zimnicy, w roku 1847 Meckel opisuje ziarna
melaniny w tkankach chorych zmarłych na malarie, w rok później Virchow ustala
wewnątrzkomórkową lokalizację tych ziaren, zaś w roku 1875 Kelsch wykrywa
melaninę w erytrocytach. Przeprowadzone na dużym materiale badania
patomorfologiczne Polaka Wiktora Czesława Chęcińskiego, anatomopatologa z
Odessy, uwieńczone pracą doktorską obronioną w roku 1898 na Uniwerytecie
Odesskim, należą do całkowicie pionierskich i wyjątkowo cennych.
Znamienne okazało się wykrycie zmiany patognomonicznej dla malarii –
pigmentu malarycznego, będącego produktem hemu z rozpadłych erytrocytów,
hemozoiny. Pigment ten nie ulega zniszczeniu i pozostaje w komórkach układu
siateczkowo-śródbłonkowego do końca zycia, świadcząc niezbicie o
przechorowaniu zimnicy.
(uzupełni dr med. W.L. Nahorski)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Piśmiennictwo
Domagała W.: Choroby zakaźne i pasożytnicze. W: Stachura J., Domagała
W.: Patologia. Tom I. Patologia Ogólna. Polska Akademia Umiejetności.
Kraków 2003, 221-312.
Marcial M.A., Marcial-Rojas R.A.: Protozoal and Helminthic Diseases. W:
Anderson’s Pathology (red. Kissane J.M.). Wydanie 8. C.V. Mosby. St. Louis,
Toronto, Priceton.1995. Tom I, 407-448.
Schumacher H.H.: Pathologische Anatomie der Malaria. W: HahnenkleeSymposium 1979: “Malaria – Diagnose – Klinik – Therapie” (red. Dietrich M.,
Schoenfeld H., Leickert K.H.) Editions „Roche”. Grenzach-Wyhlen 1980, 4151.
Siermontowski P., Kozłowski W.: Wykładniki patomorfologiczne szczególnie
niebezpiecznych chorób zakaźnych. W:
Olszański R., Morawiec B.,
Dąbrowiecki Z., Korzeniewski K. (red.): Zarys medycyny tropikalnej. Wojskowy
Instytut Medyczny, Warszawa i Infodruk, Gdynia 2007, 233-244.
Stelmach W.: Model malarii mózgowej w przebiegu zarażenia Plasmodium
berghei. Rozprawa doktorska. Łódź 2001 (promotor: prof. dr hab. med.
Daniela Dworniak).
Toro G., Roman G.: Cerebral malaria: a disseminated vasculomyelinopathy.
Arch. Neurol. 1978, 35, 271-275.
Turner G.D., Morrison H., Jones M., Davie T,M,. Looareesuwan S., Buley I.D.,
Gatter K.C., Newbold C.I., Pukritayakamee S., Nagachita B. I wsp.: An
immunohistochemical study of the pathology of fatal malaria. Ebvidence for
widespread endothelial activation and a potential role fopr intercellular
adhesion molecule-1 in cerebral sequestration. Amer. J. Pathol.
1994,145,5,1057-1069.
117
8. Walter P.R., Garin Y., Blot P.: Placental pathologic changes in malaria: a
histologic and ultrastructural study. Am. J. Pathol. 1982, 109, 330-342.
9. Ward P.A., Kibukamusoke J.W.: Evidence for soluble immune complexes In
the pathogenesis of the glomerulonephritis of quartan malaria. Lanmcet.
1969,1,283-285.
10. Wojno-Jaseneckij E.W.: Patołogiczeskaja anatomija malarii. Akad. Nauk
SSSR. Moskva 1950.
VII.
PODSTAWY LABORATORYJNEGO ROZPOZNAWANIA MALARII
Klinicznie można malarię tylko podejrzewać, natomiast rozpoznać malarię
można jedynie wykazując obecność pasożyta, jego antygenu lub sekwencji
jego kwasów nukleinowych we krwi lub w tkankach chorego.
Najczęściej malarię rozpoznaje się znajdując Plasmodium w grubej kropli lub na
rozmazie cienkim krwi obwodowej (zasady - poniżej). Rozmazana i zabarwiona
gruba kropla zhemolizowanej krwi pozwala na wykrycie Plasmodium nawet w
inwazjach mało intensywnych, ale sporządzenie tego preparatu i jego ocena wymaga
znacznie większego doświadczenia niż rozpoznanie Plasmodium na cienkim
rozmazie krwi. Trudności w potwierdzeniu podejrzenia klinicznego rozmazem krwi
mogą wynikać z niskiej parazytemii (np. po stosowaniu chemioprofilaktyki),
niewłaściwego sporządzenia i zabarwienia rozmazu (patrz niżej) oraz z braku
doświadczenia w ocenie obrazu mikroskopowego (przed badaniem dobrze jest
przypomnieć sobie cechy diagnostyczne postaci rozwojowych poszczególnych
gatunków Plasmodium podane w Tabeli .... , cechy morfologiczne Plasmodium na
preparacie wzorcowym oraz na rycinach zamieszczonych na końcu ksiązki).
Zasady laboratoryjnego rozpoznawania malarii
Ostateczne rozpoznanie malarii (gatunku/ów pasożyta i intensywności inwazji) opiera
się na stwierdzeniu pasożyta w badaniu parazytologicznym rozmazów krwi lub
wykazaniu typowych sekwencji kwasów nukleinowych metodą PCR. Wykrywanie
obecności antygenu Plasmodium w szybkim
teście paskowym metodą
immunochromatografii wymaga potwierdzenia badaniem parazytologicznym krwi lub
metodą PCR.
Rozpoznania parazytologicznego dokonuje się dwoma sposobami: badając grubą
kroplę i cienki rozmaz krwi włośniczkowej zabarwionych najczęściej roztworem
Giemsy (ale także Leishmana, Wrighta czy Fielda). Badanie grubej kropli krwi,
wymaga znacznej biegłości w mikroskopowaniu i pozwala na wykrycie niewielkiej
parazytemii (10-20 pasozytów w mikrolitrze) i określenie przybliżonej intensywności
inwazji (w mikrolitrze krwi), natomiast rozpoznanie gatunku Plasmodium może
niekiedy natrafiać na trudności. Badanie cienkiego rozmazu krwi, może nie wykrywać
Plasmodium w mało intensywnych inwazjach (wymagane jest kilkakrotne badanie,
najlepiej na szczycie gorączki), ale pozwala na rozpoznanie gatunku pasożyta i
przybliżonej intensywności inwazji ( parazytemii = % zarażonych krwinek
czerwonych ). Próg wykrywalności w przypadku cienkiego rozmazu wynosi aż 5001000 pasożytów na 1 mikrolitr krwi.
118
W parazytologicznym badaniu krwi duże znaczenie ma właściwe przygotowanie
preparatu. Cienkie szkiełka podstawowe, używane do rozmazu, powinny być
pozbawione odprysków i zadrapań, dokładnie umyte i odtłuszczone, przed i w czasie
sporządzania rozmazu ujmowane wyłącznie za krawędzie. Cienki rozmaz wykonuje
się w niewielkiej ilości krwi włośniczkowej (wielkości łebka zapałki), pobranej z
opuszki palca. Rozmaz wykonuje się brzegiem drugiego szkiełka ustawionego od
kątem 450
tak, aby jednolity rozmaz, zawierający jedną warstwę krwinek
czerwonych, zajmował nie więcej niż 1/3 szkiełka. Do sporządzenia grubej kropli
używa się 3 krople krwi, naniesione na szkiełko w niewielkiej od siebie odległości i
rozmazane narożnikiem szkiełka podstawowego w jedną plamę wielkości 20 groszy.
Po wyschnięciu preparatów cienki rozmaz utrwala się kilku kroplami absolutnego
alkoholu metylowego; grubą kroplę pozostawia się nie utrwaloną.
Oba preparaty zabarwia się roztworami Giemsy w stężeniu od 2,5 do 10% (v/v)
roztworu podstawowego, sporządzonym w płynie buforowanym fosforanami lub PBS,
o odczynie obojętnym lub lekko zasadowym (7.2). Należy zwrócić uwagę, aby
roztwór barwnika nie zawierał strątów. Czas barwienia wynosi od 10 do 60 minut w
zależności od właściwości barwliwych danej partii podstawowego skoncentrowanego
roztworu Giemsy. Najlepsze rezultaty daje dłuższe barwienie roztworem o niższym
stężeniu barwnika, np. 1 kropla roztworu podstawowego na 1 ml buforu (jest to
roztwór ca 5%). Po zabarwieniu należy ostrożnie płukać preparat niewielką ilością
wody bieżącej (unika się gwałtownego płukania strumieniem wody) i pozostawia się
je do wyschnięcia najlepiej w pozycji skośnej.
Suche preparaty, po naniesieniu kropli olejku immersyjnego, ogląda się pod dużym
(immersyjnym) powiększeniem mikroskopu.
Zwraca się uwagę na właściwe
zabarwienie rozmazu, wielkość i kształt krwinek czerwonych, obecność ziaren
pigmentu w krwinkach,
kształt stwierdzanych pasożytów (pierścień, schizont, merozoit, gametocyt), ich
wielkość w porównaniu do krwinki oraz liczbę i ułożenie w krwince. W opisie wyniku
winno się podać jaką postać rozwojową pasożyta wykryto i określić parazytemię.
Intensywność inwazji w grubej kropli określa się licząc liczbę pasożytów w polach
widzenia zawierających 200 zabarwionych krwinek białych
(x pasożytów x 8000 / 200 leukocytów = x pasożytów / mikrolitr krwi).
Intensywność inwazji w rozmazie cienkim podaje się w odsetku krwinek zarażonych
do co najmniej 500 krwinek nie zarażonych.
U pacjenta gorączkującego powracającego ze strefy endemicznego
występowania malarii, badanie cienkiego rozmazu i grubej kropli krwi obwodowej
należy wykonać co najmniej 3-krotnie. Jeżeli wstępne wyniki badań mikroskopowych
są ujemne, a istnieje wysokie podejrzenie malarii, preparaty należy wykonywać
wielokrotnie co 4-6 godzin aż do ostatecznego potwierdzenia malarii, albo wykrycia u
pacjenta innej przyczyny stanów gorączkowych. Istnieją zalecenia, aby preparaty
malaryczne oceniały niezależnie dwie wykwalifikowane osoby posiadające wysokie
doświadczenie praktyczne w zakresie laboratoryjnego rozpoznawania malarii. Wynik
ujemny można wydać dopiero po 20 minutach oglądania prawidłowo technicznie
przygotowanego i wybarwionego preparatu przez doświadczonego diagnostę
laboratoryjnego, co odpowiada liczbie ponad 20.000 ocenionych krwinek
czerwonych.
119
Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Uniwersytetu
Medycznego w Poznaniu pełni stały 24-godziny dyżur dla rozpoznawania
przypadków malarii u osób gorączkujących powracających z krajów strefy tropikalnej
i subtropikalnej. Badania w kierunku zimnicy są wykonywane w trybie nagłym w
Centralnej Izbie Przyjęć Szpitala Klinicznego przy ul. Przybyszewskiego 49, a w
przypadku gdy pacjent nie został zakwalifikowany do transportu sanitarnego istnieje
każdorazowo możliwość przesłania preparatów grubej kropli i cienkiego rozmazu krwi
obwodowej oraz dodatkowo 5 ml probówki krwi pobranej na EDTA do Pracowni
Parazytologicznej Katedry (Dr hab. Małgorzata Paul, tel. (061)8691360 lub
(061)8691838, e-mail: [email protected]). W Katedrze, która jest w chwili
obecnej jedynym polskim przedstawicielem European Research Network on
Imported Infectious Diseases Surveillance z siedzibą w Berlinie rozpoznaje się od lat
trudne diagnostycznie przypadki malarii przebiegające z niską parazytemią oraz
postaci mieszane, najczęściej P. falciparum + P. malariae oraz P. falciparum + P.
vivax.
W laboratoryjnym wykrywaniu Plasmodium należy pamiętać o możliwości
pomyłki z innym pierwotniakiem pasożytniczym z rodzaju Babesia,
pasożytującym
także
w
krwinkach
czerwonych.
Ludzie mogą być zarażeni m.in. B. microti (np. USA) lub B. divergens (np.
Europa), najczęściej osoby pozbawione śledziony. W erytrocytach może
występować jeden lub kilka pierścieni (Fot. …. ) przypominających bardzo
pierścienie P. falciparum. W pasożycie może być widoczna jedna lub więcej
grudek
chromatyny.
Charakterystyczny
jest
układ
4
pierścieni
przypominający swym wyglądem krzyż maltański (Fot. ). W przeciwieństwie
do Plasmodium, nigdy nie występują schizonty lub gametocyty. W dojrzałych
pierścieniach nie jest też widoczny pigment &#8211; hemozoina, który jest
widoczny u Plasmodium falciparum. Przywleczony z Brazylii przypadek
babeziozy opisano również w Polsce.
W wykrywaniu i różnicowaniu gatunków Babesia, bardzo pomocne są techniki
molekularne.
Immunochromatograficzne testy diagnostyczne wykonuje się według instrukcji
dołączonych do testów. W Polsce najczęściej korzysta się z OptiMAL Rapid Malaria
Test, rozprowadzanego przez DiaHem w Krakowie Tel.012 416 36 82, E-mail
[email protected] Z innych testów należy wymienić: ICT Diagnostics Malaria
P.falciparum/P.vivax test, produkowany w Australii, oraz Vision Biotech Rapid
Malaria Test (producent: Vision Biotech, Cape Town, Republika Południowej Afryki).
Materiał do badania metodą PCR to 2 ml krwi pobrany do jałowej probówki z EDTA i
dokładnie wymieszany lub 200 mikrolitrów krwi nakropionych na bibułę filtracyjną i
wysuszonych. Wskazane jest dołączenie do materiału kilku nie zabarwionych
cienkich i grubych rozmazów krwi. Pobrany materiał należy przekazać do Zakładu
Parazytologii Tropikalnej
IMMiT w
Gdynii (81-519 Gdynia, ul. Powstania
Styczniowego 9 B. tel 058 6998547 lub 6998548, E-mail [email protected]
lub [email protected]).
Należy pamiętać, że przy bardzo niskiej parazytemii, gdy widoczne są tylko
pojedyncze struktury przypominające postacie pierścienia Plasmodium, mogą to być
strąty barwnika a nie pasożyt, co powoduje powstanie wyniku fałszywie dodatniego.
Takie fałszywie dodatnie wyniki zdarzają się i w Polsce. W takich wątpliwych
przypadkach pomocne jest technika PCR. Wynik badania laboratoryjnego powinien
120
podawać stwierdzany gatunek (gatunki) Plasmodium oraz przybliżoną intensywność
inwazji, wyrażaną w odsetku zarażonych krwinek czerwonych. Nie stwierdzenie
obecności Plasmodium w jednorazowym badaniu mikroskopowym krwi obwodowej
(rozmaz ogląda się co najmniej 20 minut), nie wyklucza malarii. Badanie rozmazu
należy kilkakrotnie powtarzać zgodnie z przedstawionym wyżej algorytmem.
Do wykrywania nielicznych pasożytów i w ocenie intensywności zarażenia
pomocna jest metoda QBC (ang. quantitive buffy coat), która polega na barwieniu
warstwy zarażonych erytrocytów oranżem akrydyny w rurce kapilarnej poddanej
uprzednio wirowaniu. Technika ta nie pozwala na okreslenie gatunku Plasmodium.
W ostatnich latach wprowadzono do laboratoriów szybkie, proste i tanie testy
diagnostyczne (m. in. t-esty paskowe) polegające na immunochromatograficznym
wykrywaniu obecności swoistego dla Plasmodium falciparum antygenu HRP-2
(histidine-rich protein-2) dwhydrogenazy mleczanowej (pLDH) lub aldolazy (Garcia i
Bruner 2001). Tzw. test paskowy pozwala nawet osobie niewykwalifikowanej
wykonać w ciągu 15 minut badanie w kierunku malarii, posługując się załączoną do
testu instrukcją. Testy te pozwalają najczęściej na wykrycie antygenu Plasmodium
falciparum oraz na odróżnienie zarażenia Plasmodium falciparum od zarażenia
innymi gatunkami z rodzaju Plasmodium, zwłaszcza Plasmodium vivax. Czułość
testów immunochromatograficznych jest natomiast w odniesieniu do P. ovale i P.
malariae i wynosi odpowiednio około 31 i 48% (Grobush i wsp. 2002). Testy
immunochromatograficzne nie pozwalaja na określenie intensywnosci inwazji, mogą
być ujemne przy niskiej parazytemii lub fałszywie dodatnie, m. in. przy jednoczesnym
występowaniu czynnika reumatoidalnego.
Jednym z rodzajów testów paskowych wykrywających pLDH jest „OptiMAL
Rapid Malaria test” (OptiMAL), produkowany na licencji FLOW Inc., USA przez
DiaMed AG w Szwajcarii, a rozprowadzany w Polsce przez DiaHem – POL. Sp. z oo.
Przydatność tego testu do rozpoznawania malarii została sprawdzona m. in. w
warunkach polskich (Myjak i wsp. 2005). Wśród zbadanych 90 prób krwi uzyskanych
od osób chorych na malarię, powracających do Polski ze strefy endemicznej dla
malarii, pozytywne wyniki w teście OptiMAL uzyskano łącznie w 65 przypadkach
(72,2%). Częściej uzyskiwano wyniki dodatnie w przypadku zarażenia Pl. falciparum
(82,1%) niż P. vivax (69,2%). Jedna próba krwi z P. malariae była także dodatnia,
natomiast 6 prób z P. ovale i jedna z inwazją mieszaną (P. falciparum + P. vivax),
dały wynik ujemny (tabela 18.). Spośród 111 prób krwi od osób z grupy kontrolnej, w
110 przypadkach test OptiMAL był ujemny,a w jednym przypadku uzyskano słabo
dodatni prążek wskazujacy na obecność antygenu P. falciparum.
Czułość testu OptiMAL zależała od stopnia parazytemii (Tabela 18.). Przy
parazytemii powyżej 1% wszystkie próby były dodatnie, przy parazytemii 0,99-0,1%
wyniki uzyskano w 95,4%, z czego z dwiema próbami uzyskanymi od tego samego
chorego, zamiast P. vivax , test wykazał obecność antygenu P. falciparum. Przy
niższej parazytemii czułość testu OptiMAL znacznie spadała i wynosiła 60% i 32%,
odpowiednio przy parazytemii 0,099 do 0,01%. W przypadku zrażenia P. falciparum
OptiMAL był zawsze dodatni już przy parazytemii większej od 0,01% (ponad 500
pasożytów w mikrolitrze krwi).
Rehlis
z kliniki w Poznaniu (2006) zbadał czułość i swoistość w
rozpoznawaniu inwazji Plasmodium falciparum
chromatograficznego testu
paskowego Vision Biotech Rapuid Malaria Test (firmy Vision Biotech, Cape Town,
RPA). Analizę oparł na badaniu 399 próbek krwi włośniczkowej pacjentów, z których
123 zawierało formy rozwojowe P. falciparum. Otrzymano 112 wyników prawdziwie
121
dodatnich, 247 wyników prawdziwie ujemnych, 29 wyników fałszywie dodatnich (=
rozpoznanie zimnicy za pomocą testu przy faktycznym braku form rozwojowych p.
falciparum we krwi ) oraz 11 przypadków fałszywie ujemnych. Wysoka czułość testu,
wynoszaca 91,5%, nie pozwala jednak na całkowite wykluczenie zimnicy; swoistość
wynosiła 89,5%.
Mimo pewnych ograniczeń (test ujemny), test OptiMAL (lub równorzędny) ze
względu na szybkość i łatwość wykonania, powinien być stosowany w badaniu osób
podejrzanych o malarie w w szpitalach, gdzie brak wykwalifikowanego personelu
diagnostycznego lub podczas dyżurów laboratorium, gdy nie pracują odpowiedni
specjaliści. Z powodzeniem może, a nawet powinien, być stosowany w tropiku: na
terenie ambasad, w miejscu pracy grup polskich specjalistów delegowanych do pracy
w odmiennych warunkach klimatycznych, u żołnierzy i funkcjonariuszy polskich misji
pokojowych, w zgrupowaniach lub ośrodkach prowadzonych przez misjonarzy lub
nawet stosowany przez organizatorów coraz popularniejszych wycieczek
turystycznych. Pozwoli to w wielu przypadkach na szybkie wykrycie malarii oraz
odróżnienie zarażenia P. falciparum od zarażenia innymi gatunkami Plasmodium, a
tym samym na podjęcie skutecznego leczenia.
Aktualnie w Katedrze i Klinice Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych
Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu do wykrywania we krwi obwodowej antygenu
HRP-2 swoistego dla P. falciparum oraz aldolazy wytwarzanej przez wszystkie cztery
gatunki zarodźca używany jest referencyjny test immunochromatograficzny firmy
Binax (Portland, USA), jedyny rekomendowany przez Amerykańskie Towarzystwo
Laboratoryjne do szybkiego rozpoznawania malarii. Należy on do testów pierwszej
linii diagnostycznej, umożliwiających wstępne rozpoznanie malarii bezpośrednio przy
łóżku chorego z różnicowaniem poszczególnych gatunków pasożyta. Jest on
szczególnie zalecany do stosowania na oddziałach szpitalnych oraz w izbach przyjęć
podczas pełnienia dyżuru medycznego. Dla ostatecznego potwierdzenia obecności
antygenów Plasmodium we krwi obwodowej stosowany jest natomiast
immunoenzymatyczny test ELISA wykonywany w Pracowni Parazytologicznej
Katedry (Celisa, Wielka Brytania).
Jednak w przypadku wyniku ujemnego, przy klinicznym podejrzeniu malarii, a
także dla potwierdzenia rozpoznania na podstawie wyniku dodatniego,
niezbędne jest wykonanie standardowych rozmazów krwi (w razie potrzeby
także PCR), które powinny być zbadane w jak najszybszym czasie przez
wykwalifikowany personel diagnostyczny.
Badania serologiczne niewątpliwie ułatwiają rozpoznanie malarii, ale mają
też i wady: wynik czasami jest ujemny nawet przy wykrytej niewątpliwej parazytemii,
trudno jest odróżnić inwazję aktywną od przebytego zarażenia, albowiem swoiste
przeciwciała utrzymuj się przez wiele miesięcy po wyleczeniu. Trudno też jest
prawidlowo zróżnicować, jakim gatunkiem zarodźca malarii została zarażona dana
osoba. Badania takie są jednak cenne w retrospektywnym potwierdzeniu malarii
przebytej poza granicami kraju (co może mieć na przykład znaczenie w rozpoznaniu
chorioby zawodowej), zwłaszcza w przypadkach, gdy brak dokumentacji lekarskiej
bądź laboratoryjnej (Myjak i wsp. 1993). Standardowym testem jest odczyn
immunofluorescencji pośrednie (OIP) wykonywany w klasach IgG i IgM. Na
podstawie analizy uzyskanych w Gdyni wyników, za wynik dodatni przyjęto
rozcieńczenia surowicy począwszy od 1: 20, natomiast za swoiste dla malarii miana:
1: 40 w OIP-IgM i 1: 80 w OIP-IgG. Swoiste miana OIP-IgM utrzymują się około 2-4
122
miesięcy, zaś OIP-IgG 8-12 miesięcy, a nierzadko i dłużej. Opisaną dynamikę mian
w czasie obrazuje rycina …….
(Rycina ….., wg. Myjaka i wsp.,1993)
Niektóre wyspecjalizowane ośrodki diagnostyczne ( w Polsce – ośrodek w Gdyni)
wykonują oznaczenia sekwencji kwasów nukleinowych techniką PCR. Jest to
badanie czasochłonne i droższe niż badania mikroskopowe czy immunologiczne, ale
pozwala na wykrywanie obecności Plasmodium przy niskiej parazytemii,
różnicowanie gatunków Plasmodium oraz wykrywanie mutacji genowych
powiązanych z lekoopornością P. falciparum. Czułość i specyficzność badania
techniką PCR jest bardzo wysoka; wykrywa ono Plasmodium spp. przy obecności
poniżej jednego pasożyta w mikrolitrze krwi (dla cienkiego rozmazu krwi próg
wykrywalności wynosi 500-1000 pasożytów na jeden mikrolitr krwi). Warunki
techniczne przesyłania materiału do badania PCR podane są powyżej, zaś
molekularna diagnostyka lekooporności zarodźców – w rozdziale VIII..
Ośrodek Poznański uczestniczył w międzynarodowym programie naukowym
dotyczącym oceny wartości diagnostycznej i standaryzacji techniki PCR w
rozpoznawaniu malarii pod patronatem Europejskiej Grupy Roboczej ds. Chorób
Zakaźnych Importowanych z Tropiku z siedzibą w Berlinie (www. tropneteurop.com).
Od 2002 r. z inicjatywy Dr hab. Małgorzaty Paul Katedra brała również udział w
pracach Europejskiej Grupy Roboczej nt. genetycznych markerów oporności
Plasmodium na leki przeciwmalaryczne - Molecular markers of resistance in malaria
parasites.
W ostatnim okresie opracowano szybki system wykrywania zarażenia ludzi
przez Plasmodium spp. oparty na zasadzie barwienia kwasów nukleinowych
pasożyta i ich wykrywania w mikroskopie fluorescencyjnym przystosowanym do
warunków polowych.
Firma Partec (Niemcy) wyprodukowała nowy fluorescencyjny mikroskop polowy
(CyScope® Malaria), przystosowany również do światła zwykłego. Zasilany jest
bezpośrednio z gniazdka elektrycznego lub z baterii. Źródłem światła jest żarówka
(dioda) LED (365 nm), której okres życia wynosi kilka tysięcy godzin. Mikroskop
może działać kilka do kilkunastu godzin bez dostępu do stałego źródła energii.
Wersja startowa zawiera mikroskop (CyScope® Malaria) i 4000 specjalnych
szkiełek mikroskopowych, pokrytych niezbędnymi odczynnikami (Partec Rapid
Malaria Tests). Koszt tego pakietu startowego wynosi 2990 Euro (EUR), w tym 990
EUR za mikroskop i 2000 EUR za szkiełka. Koszt szkiełka na jedno badanie wynosi
więc jedynie 0,5 EUR. Dodatkowo można zamówić kamerę CCD, pozwalającą na
cyfrową obróbkę zdjęć i ich archiwizację w komputerze.
Test jest bardzo szybki. Na szkiełko nakłada się kroplę krwi, przykrywa
szkiełkiem nakrywkowym i ogląda bezpośrednio pod mikroskopem polowym.
Pasożyty intensywnie świecą w świetle UV.
Dokładniejsze dane dostępne są pod adresem internetowym:
http://www.partec.com/preview/cms/front_content.php?idcat=55
Piśmiennictwo
1. Garcia L.S., Brucker D.A.: Diagnostic medical parasitology. ASM Press 4th ed. 2001.
123
2. Grobusch M.P., Hänscheid T., Zoller T., Jelinek T., Burchard G.D. : Rapid
immunochromatographic malaria antigen detection unreliable for detecting Plasmodium
malariae and Plasmodium ovale. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.2002,. 21: 818-820
3. Myjak P., Jaremin B., Zwierz C., Nahorski W., Pietkiewicz H., Kocięcka W., Stefaniak J.,
Żarnowska A., Niścigorska J., Płotkowiak J. : Przydatność odczynu immunofluorescencji
pośredniej z antygenem Plasmodium falciparum do bieżącego i wstecznego rozpoznania
malarii. Pol. Tyg. Lek.. 1993, 48, 34-36: 732-736.
4. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H. Usefulness of PCR for diagnosis
of imported malaria in Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.:2002, 21: 215-218.
5. Myjak P., Nahorski W., Żarnowska-Prymek H., Pietkiewicz H. : Przydatność „OptiMAL
Rapid Malaria test” do szybkiego rozpoznawania malarii importowanej do Polski. Wiad.
Parazytol.,. 2004, 50: 193-199.
6. Rehlis N.: Czułość i swoistość testu immunochromatograficznego Vision Biotech Rapid
Malaria Test w rozpoznawaniu inwazji Plamodium falciparum. W: Aktualne kierunki w
rozpoznawaniu i leczeniu chorób tropikalnych i pasożytniczych. AM w Poznaniu. Poznań
2006, 58-59.
124
Tabela 18. Porównanie wyników testu OptiMAL z badaniami mikroskopowymi i molekularnymi w kierunku Plasmodium
spp.
Parazytemia
P. falciparum
P. vivax
P. ovale
P. falciparum
RAZEM
P. malariae
+ P. vivax
%
liczba
N
n+
N
n+
N
n+
N
n+
N
n+
N
n+
%+
w 1 µl krwi
>1
> 50.000
21
21
2
2
0,99 – 0,1
5.000-
10
10
11
10*
7
7
10
5
18
8
2
0
1
1
26
18
1
1
23
23
100
22
21
95,4
50.000
0,099-0,01 500-5.000
< 0,01
< 500
nie wykryto (PCR +)
RAZEM
56
Procent
82,1
N – liczba badanych prób,
uzyskano wynik
46
1
1
0
0
69,2
n + - liczba prób dodatnich,
3
0
20
12
60,0
3
0
24
8
32,0
1
1
90
65
6
0
1
1
72,2
72,2
* - w tym w 2 próbach od tego samego pacjenta
wskazujący na zarażenie P. falciparum podczas gdy w badaniu mikroskopowym i PCR
rozpoznano P. vivax.
125
Tabela 19. Ogólna charakterystyka poszczególnych gatunków Plasmodium widoczna na cienkim rozmazie krwi barwionym metodą Giemsy.
charakterystyka
pasożyta Plasmodium vivax
P. ovale
P. malariae
P. falciparum
lub krwinki czerwonej
inwazja krwinek
retikulocyty
retikulocyty
wielkość i kształt zarażonej zazwyczaj 1,5-2 razy większa niż krwinka 60%
stare krwinki
erytrocytów
od średnica
większe
wszystkie stadia krwinek
normalna
lub
nieco normalna
widoczne
ziarnistości niekiedy
niezarażona, może być niepowiększona krwinek nie zarażonych, zarażone mniejsza
krwinki czerwonej
jeżeli pierścień jest mniejszy niż połowa krwinki
owalne,
ziarnistości (Schǖffnera lub ziarnistości Schǖffnera zazwyczaj obecne ziarnistości
Mauera) widoczne w krwince w zarażonych erytrocytach oprócz krwinek przy
z młodymi pierścieniami
czerwonej
niekiedy
z
postrzępionymi brzegami*
średnicy krwinki
Schǖffnera
stadiami
pasożyta,
młodymi
obecne niekiedy
wszystkimi Ziemmana
zarażeniu
nawet
odbarwiony, blady
ziarnistości
(już
wczesnych
stadiach
rozwojowych),
we
mniej
liczne ale większe od ziarnistości
pierścieniami,
Schǖffnera
wyraźniejsze niż u P. vivax
kolor cytoplazmy erytrocyta
widoczne
Maurera
odbarwiony, blady
normalny
normalny, czasami z niebieskawym
rzadko
bardzo rzadko
często
wszystkie
wszystkie
pierścienie (bardzo rzadko dojrzałe
odcieniem
mnoga inwazja pasożyta w rzadko
erytrocycie
stadia rozwojowe pasożyta wszystkie
obecne w krwi obwodowej
trofozoity
i
schizonty
*),
gametocyty
wygląd
wczesnym
pasożyta
we pierścień 1/3 średnicy krwinki, wąska pierścień większy niż u P. vivax, pierścień często mniejszy niż u P. delikatny mały pierścień z małą
stadium cytoplazma
rozwojowym (pierścień)
otacza
wodniczkę,
vivax, zajmujący 1/8-1/4 średnicy wyraźną
duża poza tym podobny do P. vivax
erytrocyta,
grudka chromatyny
chromatyny
wodniczki,
duża
często
grudka (niekiedy
wewnątrz brzeżne
pojawia
pasożyt o pełzakowatym kształcie, duża Kształt
pierścienia
prawie
pigmentu
kształtu,
chromatyny
grudki),
ułożenie
–
często
pasożyta
wartość
diagnostyczna)
do kształt zaokrąglony lub pasmowaty pasożyt bardziej zwarty i mniejszy,
grudka chromatyny, wodniczka(i) dobrze końca rozwoju trofozoitu, rzadko (wartość
widoczne, małe ziarna jasnobrązowego pełzakowatego
dwie
się („accolle”
brązowoczarny pigment pasożyta
dojrzewający trofozoit
grudką
diagnostyczna), wodniczka
zanika,
małe chromatyna może być maskowana delikatny pigment
grudki szarobrązowego pigmentu
przez ciemny brązowy pigment
widoczny
126
dojrzały trofozoit
nieregularna
masa
pełzakowatym cytoplazma
o
kształcie, może pozostać jedna lub więcej zanikają,
zwarta,
pigment
zanikają, zazwyczaj nie widoczne w krwi
szybko
ciemno cytoplazma zwarta,
pasmowata obwodowej**,
wypełniająca prawie całą zwarty,
małych wodniczek, pod koniec cytoplazma żółtobrązowy
lub
zwarta,
krwinki,
krwinkę, chromatyna może być pigment
brązowy
maskowana przez gruby ciemno
wypełnia
widoczny
większość
wyraźny
drobny
sukcesywne
pasożyt
pojawia
się
bardziej
ciemny
brązowy pigment
pigment, duża grudka chromatyny
niedojrzały schizont
wodniczki wodniczki
chromatyny, mniejszy i bardziej zwarty niż u P. podobny do P. vivax ale mniejszy, zazwyczaj nie widoczne w krwi
podziały
cytoplazma zwarta, widoczne kępy ziaren vivax
ciemniejsze
żółtobrązowego pigmentu
pigmentu
i
większe
ułożonego
ziarna obwodowej**,
obwodowo dużą
pasożyt
część
zajmuje
krwinki,
ziarna
lub centralnie, cytoplazma ułożona pigmentu łączą się w skupienia
pasmowato
dojrzały schizont
widoczne
12-24
(najczęściej
16) 8-12 (8) merozoitów ułożonych w 6-12 (8) merozoitów ułożonych w zazwyczaj nie widoczne w krwi
merozoitów (cytoplazma + chromatyna), rozetę lub nieregularną grupę, rozetę lub nieregularne skupienie obwodowej**,
wypełniających
ziarna
prawie
pigmentu
łączą
całą
się
krwinkę, wypełniają ¾ erytrocyta
w
jedną
całą
krwinkę, merozoitów, pigment skupiony w
centralnie ułożony brązowoczarny ciemną, żółtobrązową masę
cytoplazma jaśniejsza niż w trofozoicie i podobny ale mniejszy niż u P. podobny do P. vivax, mniej liczny kształt
schizoncie,
zwarta
bez
wodniczek, vivax
zaokrąglona lub owalna, wypełnia prawie
całą
krwinkę,
(12)
pigment.
żółtobrązową grudkę
makrogametocyt
wypełniające
8-20
chromatyna
ułożona
ciemniejszy
pigment
i
bardziej
sierpowaty
zwarty parówkowaty,
czarny
blisko
chromatyny,
często
centralna,
lob
pigment
która
płeć
płeć
jest
ciężko
ekscentrycznie, rozlany delikatny pigment
zróżnicować,
w całej cytoplazmie,
zróżnicować, makrogametocyty są
ciężko
127
mikrogametocyt
duża
różowa
lub
purpurowa
masa podobny ale mniejszy niż u P. podobne do P. vivax, mniej liczne, dłuższe,
chromatyny zajmująca połowę lub więcej vivax, chromatyna zajmuje około ciemny i zwarty pigment
pasożyta,
otoczone
bezbarwne
rozmieszczony
cytoplazmie
przez
halo,
pigment
blade
lub połowy pasożyta, barwi się na
równomiernie kolor ciemnoczerwony blednący
tylko
w ku brzegowi, średnie lub duże
węższe
zaostrzonymi
mikrogametocyty,
i
z
końcami
bardziej
niż
chromatyna
może być maskowana przez ziarna
pigmentu ...........
ziarna pigmentu rozrzucone w
w miarę dojrzewania gametocyta,
cytoplazmie
krwinki pękają i wydaje się jakby
gametocyty były pozakrwinkowe
*- owalny kształt i postrzępione brzegi są artefaktem posiadającym wartość diagnostyczną. Artefakty tworzą się najczęściej gdy rozmaz wysycha szybko w suchej atmosferze
(Garnham
). Jeżeli do rozmazu weźmie się zbyt dużo krwi, rozmaz wysycha powoli i artefakty nie tworzą się.
** - występowanie w krwi obwodowej dojrzałych trofozoitów bądź schizontów świadczy najczęściej o krytycznym stanie pacjenta.
UWAGA: Młode gametocyty P. vivax są zwarte, nie mają pełzakowatego kształtu oraz wodniczek i są trudne do odróżnienia od dojrzałych
trofozoitów
Niedojrzałe gametocyty P. ovale są trudne do odróżnienia od zwartych, dojrzałych trofozoitów
Niedojrzałe gametocyty P. malariae są praktycznie niemożliwe do odróżnienia od dojrzałych trofozoitów
128
VIII.
ZASADY ZAPOBIEGANIA I LECZENIA MALARII
(uzupełnienie…ośrodek poznański)
UWAGI OGÓLNE
Zapobiega się szerzeniu malarii w skali krajowej przez likwidację miejsc
lęgowych komarów i ich dostępu do ludzi (stosowanie opylania domostw
insektycydami, korzystanie z moskitier), wczesne rozpoznawanie i leczenie
przypadków malarii u ludzi, zapobieganie epidemiom malarii oraz przez edukację
społeczności o ryzyku malarii i możliwościach jej zapobiegania.
Indywidualnie zapobiega się malarii przez unikanie kontaktu z komarem i
chemioprofilaktykę.
Spośród szacunkowej liczby ponad 200 tysięcy obywateli polskich
wyjeżdżających co roku, turystycznie lub służbowo, do stref występowania malarii,
znaczny odsetek nie ma żadnych wiadomości o zagrożeniach zdrowotnych
występujących w kraju docelowym, nie ma przeprowadzonych wymaganych
szczepień ochronnych i nie ma wdrożonej właściwej chemioprofilaktyki malarii
(właściwej – to znaczy odpowiednio dawkowanej przy użyciu leków na które
zarodźce malarii są w danej strefie i w danym państwie
wrażliwe (strefy
lekooporności: A. B i C wg. WHO – rycina 1 oraz tabela I). Należy przyjąć, że każdy
z podróżujących do tzw. krajów tropikalnych powinien przed wyjazdem
przeprowadzić badania lekarskie i mieć zaproponowane odpowiednie postępowanie
profilaktyczne w jednej z Poradni Chorób Tropikalnych (załącznik 3).
Odpowiedzialność biur turystycznych. Należy podkreślić, że wciąż liczne biura
turystyczne (z najbardziej renomowanymi włącznie) wciąż nie informują uczestników
egzotycznych wycieczek o zagrożeniach w tropiku, konieczności konsultacji
lekarskich przed wyjazdem, ewentualnych szczepieniach i wskazaniach do
przyjmowania leków przeciwmalarycznych przed wyjazdem, w trakcie pobytu i po
powrocie do kraju. Informacje te są natomiast ich podstawowym obowiązkiem,
ujętym precyzyjnie w artykule 13 Ustawy o turystyce z dnia 23 sierpnia 1997 roku z
późniejszymi zmianami (tekst jednolity: Dz.U. 2004, Nr 223, poz. 2268). W tej tak
ważnej sprawie Główny Inspektor Sanitarny wystąpił z oficjalnym pismem do
Krajowej Izby Turystyki.
W zapobieganiu malarii (nie dotyczy to żółtej gorączki, dengi i filarioz) istotne
jest unikanie komarów rodzaju Anopheles głównie w czasie od zmroku do świtu, w
niektórych okolicach cały rok, a w niektórych tylko w porze deszczowej lub krótko po
niej. Kontakt z komarem utrudnia właściwe ubranie w godzinach wieczornych (długie
rękawy i spodnie, grube skarpetki) i stosowanie na odkryte części ciała, zwłaszcza
kark, dłonie i stopy,
repelentów (np. DEET, BAYREPEL, IR 3535, KBR),
odstraszających komary. Mieszkanie zabezpieczamy przez umieszczanie siatek w
oknach i drzwiach wejściowych, stosowanie środków owadobójczych (trociczki,
różnego rodzaju rozpylacze, elektrofumigatory), klimatyzację pomieszczeń i spanie
pod moskitierami, o ile pomieszczenia nie są wolne od komarów.
129
Intensywne prace prowadzone na świecie nad szczepionką przeciw malarii są
jeszcze dalekie od osiągnięcia sukcesu. Poświęcamy im osobny rozdział.
Malarię przenoszą nie tylko komary. Człowiek może zarazić się poprzez
przetaczanie zakażonej krwi, przeszczepianie zarażonych narządów (Chiche i
wsp.,2003), wielokrotne używanie tych samych niesterylizowanych strzykawek i igieł
(dotyczy to głównie narkomanów) lecz także przy naruszeniu elementarnych zasad
pobierania krwi (Dziubek i wsp., 1993), lub jako przypadkowe zakłucie się strzykawka
zanieczyszczoną krwią chorego w okresie parazytemii (Kocięcka i wsp., 1990).
PROFILAKTYKA SZCZEPIONKOWA MALARII
W roku 1955, w czasie obrad Światowego Zgromadzenia Zdrowia, podjęto
jednomyślnie decyzję o wykorzenieniu malarii na świecie, zlecając Światowej
Organizacji Zdrowia (WHO) opracowanie metodyki zwalczania tej choroby. Zgodnie z
powyższą decyzją WHO przygotowała program zwalczania malarii opierając go na
stosowaniu środków owadobójczych oraz środków masowej chemoterapii (WHO,
1957). Po początkowych, niekiedy spektakularnych sukcesach w zwalczaniu malarii,
zaobserwowano
w
końcu
lat
60.
załamywanie
się
szeregu
programów
eradykacyjnych, m.in. w Indii, w niektórych krajach Azji Południowo-Wschodniej oraz
krajach Ameryki Środkowej i Południowej. Przyczyny załamywania się programów
zwalczania
malarii
miały
administracyjną, techniczną i
różnorodną
naturę,
np.
polityczną,
finansową,
nie w każdym regionie były jednakowo nasilone,
wszędzie jednak odnotowano dwa niezwykle groźne zjawiska, tj. wzrost oporności
komarów na środki owadobójcze oraz pasożytów na stosowane leki (WHO, 1973).
Wystąpienie wspomnianych zjawisk dało impuls do zmiany dotychczasowych
poglądów na strategię walki z malarią uświadamiając konieczność zastosowania
nowych środków, takich jak np. szczepionka malaryczna.
Pomysł opracowania skutecznej szczepionki zainspirowały spostrzeżenia
dotyczące powstawania naturalnej odporności przeciwmalarycznej u ludności
zamieszkującej okolice wysoce endemiczne. Proces naturalnego nabywania
odporności jest bardzo powolny, zaczyna się bowiem około 5. roku życia u dzieci
stale eksponowanych na ukłucia zarażonych komarów, a następnie doskonali się w
okresie dojrzewania, osiągając stan pełnej efektywności dopiero po upływie
kilkunastu lat. Naturalna odporność przeciwmalaryczna, nazywana premunicją, jest
odpornością
śródzakaźną,
która
utrzymuje
parazytemię
na
poziomie
submikroskopowym, skutecznie chroniąc zarażoną osobę przed występowaniem
130
objawów chorobowych (Dzbeński, 1990). Mechanizmy funkcjonowania odporności
przeciwmalarycznej należą zarówno do typu humoralnego jak i komórkowego.
Efekt osiągany w naturze po wielu latach ekspozycji na zarażenie powinien
wystąpić już po kilku tygodniach lub miesiącach od zastosowania szczepionki. Jest to
jedno z wielu wyzwań, jakie stoją przed twórcami szczepionki. Z pozostałych,
ważnych problemów, trzeba wspomnieć o doborze antygenu do szczepionki oraz o
rodzaju adiuwantu, jaki powinien być zastosowany w preparatach szczepionkowych.
Kwestia doboru antygenu wynika ze stadialnego charakteru odporności
przeciwmalarycznej będącego następstwem zróżnicowania antygenów powierzchni
poszczególnych stadiów rozwojowych pasożyta. Przeciwciała wytworzone przeciw
białkom powierzchni sporozoitu, tzw. białkom CS, zapobiegają inwazji komórek
wątrobowych, nie mają natomiast wpływu na penetrację erytrocytów przez merozoity.
Przeciwciała neutralizujące merozoity zapobiegają inwazji krwinek czerwonych, nie
działają jednak na sporozoity i gametocyty, natomiast przeciwciała skierowane
przeciw gametocytom zapobiegają wyłącznie sporogonii. Z teoretycznego punktu
widzenia
najlepszym
kandydatem
na
szczepionkę
powinien
być
antygen
sporozoitów, ponieważ odporność wzbudzona taką szczepionką prowadziłaby do
eliminowania pasożyta tuż po wniknięciu do organizmu, zapobiegając przedostaniu
się i dalszemu rozwojowi w wątrobie. Istnieje jednak realne zagrożenie, że w sytuacji
przedostania się choćby jednego sporozoitu do komórki parenchymalnej wątroby
rozwinie się inwazja o przebiegu analogicznym do obserwowanej u osób nie
szczepionych. W powyższej sytuacji optymalnym rozwiązaniem wydaje się obecnie
przygotowanie szczepionki skojarzonej, zawierającej kilka antygenów różnych form
rozwojowych pasożyta.
Odporność
wzbudzona taką szczepionką nie musi
eliminować wszystkich pasożytów z organizmu, powinna jednak kontrolować
intensywność inwazji obniżając parazytemię do poziomu apirogennego, podobnie do
premunicji rozwijającej się u ludności w naturalnych ogniskach endemicznych.
Rozwiązaniem alternatywnym jest skojarzona szczepionka DNA zawierająca
plazmidy kodujące białka różnych form rozwojowych pasożyta (Webster i Hill, 2003).
Opracowywane
preparaty
szczepionkowe
muszą
zawierać
adiuwant,
ponieważ antygeny Plasmodium są mało immunogenne, a wzbudzona nimi
odporność szybko zanika. Spośród szczepionek wypróbowanych na zwierzętach
najlepsze rezultaty osiągnięto używając kompletnego adiuwantu Freunda, którego
nie można jednak stosować u ludzi z powodu groźnych skutków ubocznych. Dobre
131
rezultaty uzyskano kojarząc antygen malaryczny z BCG przy immunizacji rezusów,
natomiast całkowicie niezadawalające były próby z adiuwantem Bordetella pertussis.
Bardzo
obiecujące
okazało
się
użycie
pochodnych
muramino-dwupeptydu
(stearynowej i B30-MDP) oraz adiuwantu Pfizera ( CP-20961) indukującego
wytwarzanie
interferonu.
Użycie
wodorotlenku
glinu
wzmacnia
odpowiedź
humoralną, pozostaje natomiast bez wpływu na swoistą odporność komórkową, w
której główną rolę odgrywają cytotoksyczne limfocyty CD8+. Na podstawie badań
przedklinicznych ustalono ponadto, że zastosowanie szczepionki w formie depo i
użycie adiuwantów wydajniejszych od wodorotlenku glinu, np. liposomów, powinno
przynieść pożądane efekty. W najnowszych koncepcjach dotyczących użycia
adiuwantów w szczepionce malarycznej poponuje się stosowanie plazmidów
zawierających informację niezbędną do syntezy interleukin, takich jak IL-12 lub
czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) (Jones i
Hoffman, 1994; Webster i Hill, 2003).
Szczepionkę malaryczną zastosowano po raz pierwszy u ludzi w r. 1973
eksponując wielokrotnie grupę ochotników na ukłucia komarów, które zarażono
Plasmodium falciparum, a następnie napromieniono dawką 17 500 radów (Clyde i
wsp., 1973). Uzyskana odporność wykazywała swoistość gatunkową, wygasała
jednak po upływie kilku tygodni. Pod koniec lat 80. wyprodukowano kolejną
szczepionkę, tym razem z postaci krwinkowych P. falciparum, która przeszła
pomyślnie badania przedkliniczne oraz badania kliniczne w terenie. Szczepionka
została skonstruowana przez zespół dr Patarroyo z zsyntetyzowanych fragmentów 3
białek postaci krwinkowych pasożyta, które połączone we wspólny fragment
(Patarroyo i wsp., 1988). Preparat pod nazwą Spf66 użyto w Kolumbii do szczepienia
wielu tysięcy mieszkańców, uzyskując wśród szczepionych znamienny spadek liczby
zachorowań w stosunku do zachorowalności w grupie osób nie poddanych
szczepieniom. Szczepionka zawiodła, niestety, podczas prób uodpornienia dzieci
zamieszkujących okolice holoendemiczne na terenie Afryki, gdzie oceniono jej
skuteczność na zaledwie 2-25%, przy bardzo szerokich przedziałach ufności. Nie ma
obecnie na rynku dostępnej szczepionki malarycznej, trwają jednak bardzo
zaawansowane prace nad jej wyprodukowaniem. Spośród preparatów poddawanych
aktualnie badaniom terenowym należy wymienić RTS,S, w skład której wchodzi
antygen rekombinowany będący hybrydą białka płaszczowego sporozoitu i antygenu
powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby (HbsAg), w połączeniu z adiuwantem
132
ASO2. Szczepionka wzbudza odporność komórkową typu Th1 oraz odporność
humoralną polegającą na intensywnej produkcji przeciwciał klasy G przeciwko białku
płaszczowemu sporozoitu, nie wywołuje jednak procesu proliferacji komórek CD8
swoistych dla antygenu szczepionkowego (Stoute i wsp., 1997). Preparat jest
obecnie udoskonalany, ponieważ mimo wysokiej skuteczności (>70%) wzbudza
krótkotrwałą odporność. Kolejnym preparatem w zaawansowanym stadium badań
jest szczepionka DNA o kryptonimie MuStDO9, w skład której wchodzi 5 plazmidów
kodujących informacje o białkach sporozoitu i stadiów wątrobowych P. falciparum
oraz 4 plazmidy zawierające informacje o białkach postaci krwinkowych (Doolan i
Hoffman, 2001). Nieco mniejsze postępy zanotowano jak dotąd podczas prac nad
szczepionką indukującą odporność blokującą przenoszenie i rozwój pasożytów w
organizmie komara, ale wytypowano już antygeny, które powinny odpowiadać
kryteriom dobrych kandydatów szczepionkowych, tj. Pfs28 i Pfs25, występujące w
gametach P. falciparum (Duffy i Kaslow, 1997).
W listopadzie 2007 roku opublikowany został raport Strategicznej Doradczej
Grupy Ekspertów (Strategic Advisory Group of Experts) WHO do spraw immunizacji,
którego
przedmiotem
jest
rozwój
programu
szczepień
ochronnych
w
społeczeństwach na najbliższe lata. W ramach WHO Vaccine-Preventable Siseases
Categorization Project podjęto próbę obiektywnego podziału – według ich znaczenia
dla zdrowia publicznego w skali świata – chorób w stosunku do których są już
dostępne
szczepionki
zapobiegawcze,
lecz
nie
są
jeszcze
zalecane
do
powszechnego stosowania, - lub te choroby, co do których zakłada się powszechne
wprowadzenie szczepionek do roku 2012. Za podstawę podziału przyjęto 10
kryteriów, takic jak: umieralność, potencje epidemiczne lub pandemiczne, znaczenie
ekonomiczne, śmiertelność = odsetek zgonów (case-fatality rate), zapadalność w
regionach
o
najwyższym
narażeniu,
chorobowość,
długotrwałe
następstwa,
nierówność społeczną (największy wpływ na nierównowagę społeczną), brak
alternatywnego leczenia lub skutecznych środków zapobiegawczych i ciężkoąśc
przebiegu. Na podstawie tych kryteriów choroby podzielono na 3 grupy. :
1)
Do grupy „najwyższego priorytetu” („very high priorities”,
„priorites elevees”) zaliczono malarię i chorobę pneumokokową.
2)
Do grupy „wysokiego priorytetu”, spośród chorób tropikalnych,
zaliczono
między
innymi:
dengę,
cholerę,
japońskie
dalekowschodnie zapalenie mózgu, żółta gorączkę i wściekliznę.
133
Szeroki zasięg przedstawionych powyżej badań, racjonalność
realizowanych koncepcji oraz nowoczesność stosowanych rozwiązań technicznych
pozwalają na optymistyczną ocenę perspektyw szczepionki malarycznej.
Piśmiennictwo
1. Clyde, D.F., H. Most, V.C. McCarthy, J.P. Vanderberg: Immunization of man
against sporozoite-induces falciparum malaria. Am. J. Med. Sci. 1973, 266,
169-177.
2. Doolan, D.L., S.L. Hoffman: DNA-based vaccines against malaria: status and
promise of the multi-stage malaria DNA vaccine operation. Int. J. Parasitol.
2001, 31, 753-762.
3. Duffy. P.E., D.C. Kaslow: A novel malaria protein Pfs28, and Pfs25 are
genetically linked and synergistic as falciparum malaria transmission-blocking
vaccines. Infec. Immun. 1997, 65, 1109-1113.
4. Dzbeński, T.H.: Aktualny stan badań nad szczepionką przeciw malarii. Przeg.
Epid. 1990, 44, 173-178.
5. Dzbeński T.H.: Szczepionki przeciwko pasożytom (ze szczególnym
uwzględnieniem malarii). W: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński A.
(red.): Wakcynologia. Alfa-medica press. Bielsko-Biała 2007,518-521.
6. Jones, T.R., S.L. Hoffman: Malaria vaccine development. Clin. Microbiol. Rev.
1994, 7, 303-310.
7. Moorthy V., Hill A.V.: Malaria vaccines. Brit. Med. Bull. 2002,62,59-72.
8. Patarroyo, M.E. R. Amador, P. Clavijo i inni: A synthetic vaccine protects
humans against challenge with asexual blood stages of Plasmodium
falciparum malaria. Nature 1988, 322, 158-161.
9. Stoute, J.A., M. Slaoui, D.G. Heppner i inni: A preliminary evaluation of a
recombinant circumsporozoite protein vaccine against Plasmodium falciparum
malaria. RTS,S Malaria Vaccine Evaluation Group. New Engl. J. Med. 1997,
336, 86-91.
10. Webster, D., A.V.S. Hill: Progress with new malaria vaccines. Bull WHO 2003,
81, 902-909.
11. WHO Techn. Rep. Ser. No 123. Expert Committee on Malaria, Sixth Report,
1957.
134
12. WHO Techn. Rep. Ser. No 529. Chemotherapy of Malaria and Resistance to
Antimalarials, 1973.
13. WHO. Meeting of the immunization Strategic Advisory Group of Experts,
November 2007 – conclusions and recommendations. Weekly epidemiol.
record (Geneva).2008,83,1-15.
Nieprawidłowości dostrzeżone w I wydaniu “Profilaktyki, diagnostyki I leczeniu
malarii” – [ niniejsze uwagi Pana Profesora Dzbeńskiego – uwzględniono w
tekście (red., marzec 2007 r.) ]
1. str. 13, wiersz 8 od dołu. Cykl gamogoniczny (gametogonoczny) zaczyna się
w organizmie człowieka (żywiciela kręgowca) i kończy w organizmie komara
(żywiciela bezkręgowca).
2. str. 13 wiersz 5 od dołu. Komar jest żywicielem ostatecznym (głównym) nie
dlatego, że bytuje w nim postać dojrzała zarodźca (cóż to jest postać dojrzała
Plasmodium?), ale dlatego, że w jego organizmie zachodzi cykl rozmnażania
płciowego i bytują w nim formy dojrzałe płciowo.
3. str. 14, I akapit od góry. Progamety nie są formami dojrzałymi płciowo.
Najpierw dojrzewają w żołądku komara (stają się gametami), a potem
dochodzi do zapłodnienia.
4. str. 14, II akapit od góry (gdzie napisano błędnie 3x) oraz str. 30, II akapit od
góry (gdzie napisano 1x). Po polsku pisze się „hipnozoit”.
5. str. 14, III akapit od góry. Powinno być „autochtonous”, tak jak napisano w tym
akapicie nieco poniżej.
6. str. 17, wiersz 20 od góry. Powinno być „stopniowi nasilenia”.
7. str. 17, wiersz 21 od góry. Każda postać zaawansowana w rozwoju (starsza
od pierścionka) zwiastuje ciężki przebieg.
8. str. 17, I przypis u dołu strony. Trofozoit nie jest dojrzałym stadium
rozwojowym. Lepiej napisać: „zaawansowane w rozwoju stadia...” albo „późne
stadia rozwojowe...” albo „dojrzewające pasożyty P. falciparum..”
9. str. 17, II przypis u dołu strony. Powiększenie erytrocytów zarażonych P. vivax
obserwuje się już w stadium trofozoitu
135
10. str. 18. I akapit od góry. Należy poprawić fragment tekstu poświęconego
aspektom
patogenetycznym
malarii,
w
którym
dość
niefortunnie
zaszeregowano interleukiny 1, 6, 10 i TNF-α do jednej kategorii cytokin
prozapalnych przypisując im szczególną rolę w rozwoju choroby i zaburzeń
neurologicznych.
11. str. 42, wiersz 13 od góry. Powinno być „leiszmaniozy”.
12. str. 43, wiersz 10 od dołu. Powinno być „wielkości łebka zapałki”
13. str. 44. Preparaty barwi się roztworami Giemsy w stężeniu od 2.5 do 10% (v/v)
roztworu
podstawowego.
Najlepsze
rezultaty
daje
dłuższe
barwienie
roztworem o niższym stężeniu barwnika, np. 1 kropla roztworu podstawowego
na 1 ml buforu (jest to roztwór ca 5%). Preparatu nie uda się spłukać kilkoma
kroplami wody. Lepiej napisać „należy ostrożnie spłukać preparat niewielką
ilością wody bieżącej”.
XIII.
CHEMIOPROFILAKTYKA I LECZENIE MALARII
Wobec braku szczepionki przeciw malarii zarówno w swoistym
zapobieganiu zachorowaniu na malarię, jak i w jej etiotropowym leczeniu –
odgrywają leki przeciwmalaryczne.
CHEMIOPROFILAKTYKA - UWAGI OGÓLNE
(załączone tabele 24 – dr med. W.L. Nahorski…………………………….
……….uzupełnienie tekstowe – dr med. Elżbieta Kacprzak)
W chemioprofilaktyce malarii nie ma leku w pełni skutecznego i całkowicie
bezpiecznego. Podobnie jak w leczeniu malarii, nie ma też jednej recepty na ich
stosowanie. Wybór leku zależy od:
a.
Miejsca pobytu na terenach malarycznych i związanych z nim
ryzykiem zarażenia Plasmodium (ważne są gatunek pasożyta, jego oporność
na leki, pora roku, w której komary występują lub nie, tereny bardzo wysoko
położone i centralne rejony większych aglomeracji miejskich, na których
komary nie występują);
2)
Długości i warunków pobytu na terenach malarycznych
(Malarone jest praktyczny w czasie pobytów krótkich) oraz ewentualnie
utrudnionego dostępu do lekarza (posiadanie leku „w kieszeni”) oraz
3) wieku i indywidualnych przeciwwskazań ze strony pacjenta
(meflochina). Przy wyjazdach na dłuższy okres czasu zalecenia odnośnie
chemioprofilaktyki wydaje się na pierwsze kilka miesięcy, pozostawiając
decyzję o dalszym stosowaniu leków lekarzom miejscowym. Halofantren i
preparaty artemizyny lub artemetru oraz chinina nie należą do leków
przeciwmalarycznych
stosowanych
profilaktycznie.
WHO
ogranicza
stosowanie artemeteru do rejonów o znanej wielolekowej oporności
Plasmodium (strefa C1 w Azji południowo-wschodniej); niewskazany w ciąży..
136
W uwagi na zmienną sytuację epidemiologiczną w krajach malarycznych,
zmienną lekooporność na leki profilaktyczne, występowanie malarii na terenach
uprzednio wolnych od transmisji w związku ze zmianami klimatu lub procesem
urbanizacji, jak również z uwagi na pojawianie się nowych leków przeciwmalarycznych (Malarone, Lapdap) wskazane jest częste uaktualnianie informacji na
temat chemioprofilaktyki malarii w ośrodkach tropikalnych.
W zależności od kraju docelowego podróży zalecane są następujące leki
stosowane
w
chemioprofilaktyce:
chlorochina,
chlorochina
z
proguanilem,
meflochina, doksycyklina oraz malarone. W krajach gdzie meflochina jest lekiem z
wyboru w profilaktyce alternatywnym środkiem może być doksycyklina lub malarone.
Chlorochina zalecana jest głównie na obszarach gdzie dominują szczepy
Plasmodium vivax i gdzie ryzyko oporności przeciw chlorochinie jest małe. Jedynym
lekiem działającym na hypnozoity wątrobowe (będące źródłem późnych
nawrotów) – jest primachina.
(………………………………………………………………………………………)
LECZENIE MALARII
(tabele: 25 i 26 – p dyr. Nahorski, tekst p. dyrektor i inni).
Wspólczesne leczenie malarii podsumowano w wytycznych WHO
opublikowanych w roku 2006 (WHO Guideliness for the treatment of malaria,
Geneva 2006), które pozostaja obecnie (2008 r.) podstawowymi obowiązującym
w skali świata dokumentem w tym przedmiocie. Komitet Ekspertów WHO w
roku 2007 dokonał w tych wytycznych szeregu zmian zgodnie z sugestiami
Global Malaria Programme, WHO (WHO Technical Report Series, No 946, 2007).
Główna zmiana polega na stosowaniu w leczeniu podstawowym malarii (firstline treatment for malaria) leczenia skojarzonego w miejsce monoterapii.
Włączenie artemizyniny jako jednego z leków w terapii skojarzonej (ACTs –
Artemisinin-containing combination therapy), należy uznać za leczenie
podstawowe, chociaż inne skojarzenia leków także wykazują większą
efektywność niż monoterapia. Zaproponowano nastepujące skojarzenia leków
w leczeniu niepowikłanej malarii:
- artesunate + amodiachina ( w tabletce: 50 mg + 153 mg)
- artesunate + meflochina (w tabletce: 50 mg + 250 mg)
- artesunate + sulfadoksyna-pyrimetamina (w tabletce: 50 mg + 250 mg).
*
Na
liście
podstawowej
(core)
leków
przeciwzimniczych
utrzymano
chlorochinę, jednak wyłącznie jaku leku stosowanego w profilaktyce inwazji P.
137
vivax, P. malariae, P. ovalae, - oraz w l profilaktyce i leczeniu w rejonach
Ameryki centralnej.
•
Do listy podstawowej włączono: amodiachinę, artemeter + lumefantryne,
meflochinę, doksycyklinę, primachinę, chininę oraz sulfadoksynę +
pyrimetaminę w postaciach doustnych, oraz skojarzenia tych leków.
•
Zarekomendowano ACTs (aremether + lumefantryna) do leczenia
ciężarnych (w drugim i trzecim trymestrze) i dzieci o wadze powyżej 5 kg.
•
Do leczenia ciężkiej malarii zarekomendowano 2 postaci artesunatu:
1). Postać dożylną artesunatu (ampułka zawierająca 60 mg bezwodnego
kwasu artesunowego oraz osobna ampułka zawierająca 5% roztwór
dwuwęglanu sodu). Postać ta została dodana do listy podstawowej 15th
WHO Model List of Essential Medicines z adnotacją: „for use In the
management of severe malaria”.
2). Czopki doodbytnicze zawierające 100mg lub 400 mg artesunatu.
LEKI PRZECIWMALARYCZNE - PODZIAŁ I MECHANIZMY DZIAŁANIA
(uzupełnienie.. Poznań?, Warszawa?, Gdynia?)
Swoiste leczenie zimnicy ma bardzo długą historię. W roku 340 AD lekarz
chiński Ge Hong, w swej książce opisuje leczenie malarii wyciągiem z rośliny
„qinghao”, którą znamy dziś jako Artemisia annua L. W Ameryce Południowej, już w
epoce przedkolumbijskiej, ludy indiańskie stosowały w leczeniu malarii proszek z
kory wiecznie zielonego drzewa chinowego (chinowca, Cinchona officinalis) z rodziny
Marzanowatych, występującego w Andach. Nazwa pochodzi od nazwiska hrabiny
Chinchon, żony gubernatora hiszpańskiego w Peru, która po skutecznej kuracji
siebie lub męża przez Indian, odkryła w r. 1620 lek dla Europejczyków. Przeniesiona
do Europy przez jezuickich misjonarzy (zapewne przez o. Juana de Lugo w r. 1640),
chinina wyleczyła z malarii papieża Innocentego X i króla Francji Ludwika XIV. Przez
ponad 250 lat chinina pozostawała jedynym działającym przyczynowo, lekiem
przeciwzimniczym; do dziś pozostaje lekiem najwszechstronniejszym w terapii
wszystkich postaci malarii. W roku 1820 Pelletier i Caventou dokonują izolacji
alkaloidów, chininy i cynchoniny, z kory Cinchona. Dopiero w roku 1910 Paul
Ehrlich wprowadza do leczenia kiły organiczny preparat bizmutu – salwarsan
(dioksydiamidoarsenobenzol), rozpoczynając tym samym wielką erę skutecznej
chemioterapii infekcji. W roku 1912 Werner wykazuje kliniczną skuteczność mniej
toksycznej pochodnej – neosalwarsanu (preparat „914”) w leczeniu malarii.
Historyczne korzenie ehrlichowskiej celowanej chemioterapii, sięgają renesansowej
jatrochemii, której pionierem był wielki, choć gwałtowanie zwalczany, szwajcarski
lekarz i alchemik, Paracelsus (Philippus Theophrastus Bombastus von Hohenheim;
1493-1541), który –jako pierwszy – stosuje nowatorsko i szeroko: związki arsenu,
138
bizmutu, chlorek antymonu, chlorek złota, pochodne ołowiu i rtęci. Nie należy przeto
wątpić w wiarygodność relacji Adama von Bodensteina, XVI-wiecznego lekarza
nadwornego elektora Palatynatu, zreszta przeciwnika Paracelsusa, wyleczonego z
trzeciaczki paracesjańskim lekiem: „W swej udręce przyjąłem go, mimo iż nauczono
mnie uznawać Paracelsusa, autora przepisu za oszusta i powinieniem był się
zawahać. Udręczony bólem i cierpieniem, zażyłem lekarstwo, traktując je jako
ostatnią deskę ratunku i zużyłem je do końca. Z łaski Boga ból i choroba zniknęły w
ciągu trzydziestu czterech dni” (wg. Bell, 2005).
W roku 1934 Andersag syntetyzuje pochodną 4-aminochinoliny – chlorochinę,
która stanie się wkrótce podstawowym lekiem przciwzimniczym.
Istnieje kilka podziałów leków przeciwmalarycznych. Kryteria tych podziałów to:
• Budowa chemiczna
• Punkt uchwytu na poszczególne stadia rozwojowe zarodźca
• Biochemiczne mechanizmy działania przeciw zarodźcom.
Medycyna dysponuje szeregiem leków przeciwmalarycznych. Najważniejsze z
nich należą do 4 zasadniczych grup farmakologicznych:
1) Związki chinolinowe – 4-aminochinolinowe i 8-aminochinolinowe (np.
chlorochina, amodiachina, halofantryna,
primachina) i pokrewne
aryloaminoalkohole (chinina, chinidyna, meflochina).
2) Antagonistów kwasu foliowego –np. pirymetamina, proguanil,
trimetoprim),
3) Pochodne artemizyny (artemizynina, artemeter, artesunat),
4) Leki o różnej budowie chemicznej: różnorodne farmakologicznie
działanie przeciwzimnicze wykorzystane w leczeniu wykazuje też szereg innych
leków: sulfonamidy, sulfony, tetracykliny, makrolidy, atowakwon, halofantryna,
kolchicyna, neosalwarsan.
Zasadniczym problemem leczenia malarii na świecie jest narastająca
oporność zarodźców malarii na stosowane leki. Lekooporność tę można
wyrażać w stopniach (R I-III),od częściowej aż do całkowitej niewrażliwości
pierwotniaka na lek i dzielić na pierwotna i wtórną.
Problemem podstawowym jest obecnie postępująca lekooporność P.
falciparum na szereg leków, lecz dotyczy ona także i innych gatunków
zarodżców malarii i jest odpowiedzialna za nieskuteczność leczenia i nawroty
w innych postaciach niż P. falciparum.. W r. 2007,, nie ma leku przeciwzimniczego
na który nie wytworzyła się lekooporność. Stąd konieczność starannego doboru
leków w chemioprofilaktyce (uzależniona od rejonu świata i strefy
lekooporności A-C wg. WHO (rycina 1)) i leczeniu, a także stosowania kojarzenia
leków z różnych grup. Powszechnie stosowane są firmowe preparaty będące takimi
skojarzeniami.
Istnieje również podział leków przeciwmalarycznych według ich działania na
poszczególne stadia rozwojowe zarodźców malarii (Bruce-Chwatt,1962).
Wyrózniamy:
A)
Schizontocydy krwi obwodowej: ta najliczniejsza grupa środków
przeciwmalarycznych niszczy – w różnym mechanizmie działania schizonty znajdujące się w erytrocytach;
B)
Schizontycydy tkankowe: należy tu proguanil, o działaniu na
przederytrocytarne, wątrobowe schizonty P. falciparum. Nie
działa na hypnozoity tkankowe P. vivax i P. ovale. Wykazuje
139
C)
D)
jedynie słabą aktywność w stosunku do schizontów
czerwonkrwinkowych.
Primachina: jest jedynym lekiem działającym na hypnozoity
wątrobowe P. vivax i P. ovale, będące przyczyną późnych
nawrotów zimnicy. Stosowana jest również do eliminacji
gametocytów
P. falciparum (po rutynowej terapii
schizontocydami krwi obwodowej).
Sporozyntocydy: określenia tego używają niektórzy autorzy na leki
działające na sporozoity rozwijające się w organizmie komarów
(Peters, 1979).
Biochemiczne mechanizmy działania przeciwpierwotniakowego (Pani doc. M.
Paul) …………………………………………………………………………………….
Lekooporność malarii
Pojawienie się i rozprzestrzenienie oporności na leki jest jednym z
najważniejszych publicznych zagrożeń zdrowotnych wywoływanych przez choroby
infekcyjne i inwazyjne, w tym malarii (Plasmodium falciparum), w wielu częściach
świata. Lekooporność zarodźców opisał w roku 1910 w Brazylii Artur Neiva,
stwierdzając nieskuteczność chininy w leczeniu malarii o etiologii Plamodium
falciparum.
Zjawisko
lekooporności
P.
falciparum
na
podstawowy
lek
przeciwmalaryczny, jakim była i jest chlorochina, zaobserwowano po raz pierwszy
na przełomie lat pięćdziesiątych i sześćdziesiątych w Kolumbii (Moore i Lanier,
1961) i Tajlandii (Harinasuta i wsp., 1962). Wprowadzane następnie leki, jak
połączenie sulfadoksyny z pyrimetaminą w 1967 r., mefloquiny w 1977 r.,
halofantriny w 1990 r., a następnie pochodnych artemizyny, po kilkuletnim okresie
odnoszonych sukcesów terapeutycznych stopniowo wykazywały coraz mniejszą
skuteczność z uwagi na powstającą lekooporność zarodźców P. falciparum, a
następnie P. vivax. O ile pierwsze zaobserwowane przypadki oporności na chininę
pojawiły się dopiero po 278 latach, to na chlorochinę pojawiły się już po 12 latach jej
stosowania, a na inne leki w okresie 0 do 5 lat od wprowadzenia leku do lecznictwa
(Wongsrichanalal i wsp. 2002) (Tabela 20.). Aktualnie nie dysponujemy żadnym
preparatem, o którym można powiedzieć, iż jest w pełni skuteczny we wszystkich
przypadkach zarażeń P. falciparum w każdym rejonie występowania zimnicy.
Świadomość występowania oporności lub zmiany wrażliwości na lek może pomóc w
formułowaniu odpowiedniego leczenia i strategii zapobiegania tej chorobie.
140
Rejony występowania szczepów lekoopornych P. falciparum stopniowo
ulegają rozszerzeniu z uwagi na migracje ludności i łatwość jej przemieszczania
się, powiększając tym samym odsetek komplikacji i niepowodzeń leczniczych oraz
ofiar. Ruchliwość ludności może wprowadzić też nowe populacje pasożyta wśród
już opornych szczepów występujących na danym terenie. Rozprzestrzenienie
oporności jednocześnie na kilka leków na terenach malarycznych komplikuje
efektywne leczenie i profilaktykę malarii.
Takimi rejonami, w których
wielolekooporność (multidrug resistance) , w tym także meflochinooporność, a
także pojawiajaca się oporność na chininę i chinidynę, stają się wręcz
dramatycznym problemem, są: basen Amazonii, a zwłaszcza Azja PołudniowoWschodnia (pograniczne tereny Birmy, północnej Tajlandii, Laosu, Kambodży i
Wietnamu). WHO określiła ostatnio te strefy jako „C1” uzupełniając tym samym
przytoczoną powyżej klasyfikację. Stopniowe rozszerzanie się strefy C1 w Azji
Południowo-Wschodniej, ukazują dowodnie przytoczone ryciny.
(Rycina …..)
(Rycina …..)
141
Tabela
20.
Pojawienie
się
lekooporności
Plasmodium
falciparum
po
wprowadzeniu danego leku przeciwmalarycznego (Wongsrichanalal i wsp. 2002,
uzupełnienia własne)
Chinina
stwierdzonej
wprowadzenia Rok
Różnica w latach
pierwszej
lekooporności
1632
1910
278
Chlorochina
1945
1957
12
Proguanil (Prog)
1948
1949
1
Fansidar (P/S)
1967
1967
0
Meflokina
1977
1982
5
Atowakina (A)
Halofantryna
Malarone (A/Prog)
1996
1990
2001
1996
1993
2002
0
3
1
Rok
leku
Lek
Przyczyn powstawania lekooporności jest bardzo dużo, jednak za najbardziej
istotne
uważa
się
nieprawidłowo
stosowaną
chemioprofilaktykę
i
niepełne
dawkowanie leków podczas leczenia stwierdzonej choroby (Mackinnon i wsp. 1998,
Shanks i wsp. 1998). Stwierdzano możliwość jednoczesnego zarażenia, zarówno
lekowrażliwymi, jak i opornymi na stosowany preparat pierwotniakobójczy szczepami
P. falciparum u tej samej osoby. Powoduje to, iż dochodzi do wyselekcjonowania
szczepów zarodźca niewrażliwego na podawany lek (leki). W konsekwencji
powoduje to przetrwanie form opornych, które stopniowo namnażają się w
organizmie
człowieka,
ulegając
równocześnie
mutacjom
przekazywanym
nowopowstałym formom pasożyta (Cortese i wsp. 1998, Le Bras i wsp. 1998,
Mackinnon i wsp. 1998). Oporność na leki jest determinowana genetycznie, co
powoduje powstawanie kolejnych pokoleń pasożyta, już lekoopornych. Oporność
rozwija się tym szybciej i łatwiej, im jest wyższa parazytemia u leczonego pacjenta
(Mackinnon i wsp. 1998, Price i wsp. 1998).
Występująca oporność na dotychczas stosowane stosunkowo tanie leki,
powoduje konieczność wprowadzania nowych, droższych preparatów, które
często wykazują szereg działań ubocznych. Początkowe nadzieje na dłuższe
utrzymanie
się
wysokiej
skuteczności
pochodnych
artemizyny
zostały
142
zaprzepaszczone z chwilą rozpoczęcia stosowania ich jako leku „pierwszego
rzutu”, nawet przy braku powikłań, jak i przy wrażliwości pasożytów na inne leki
(Mackinnon i wsp. 1998, van Vugt i wsp. 1998). Obszarami geograficznymi, gdzie
występuje największy problem z lekooporności są Indochiny, Indie, Chiny,
Amazonia i ostatnio Afryka subsaharyjska (mapa ...... ryciny …..).
Celem przeprowadzenia skutecznego leczenia malarii często konieczne jest
łączenie kilku leków o różnym mechanizmie działania na pasożyta, najlepiej po
uprzednim określeniu jego wrażliwości, podobnie jak to jest stosowane w
przypadku chorób bakteryjnych. Stwierdzenie lekooporności oraz określenie
charakteru mutacji wśród szczepów zarodźca malarii pozwoli na wybór
najlepszego leku lub kombinacji leków umożliwiających pełną i skuteczną
eradykację, a także skuteczniejszą chemioprofilaktykę.
Obecnie WHO i wiele innych organizacji aktywnie poszukuje nowych leków
przeciwmalarycznych oraz ich kombinacji, które mogą zapobiec lub opóźnić dalsze
rozprzestrzenianie oporności (von Seidlein 2000).
Wśród pacjentów hospitalizowanych w Polsce oraz pacjentów leczonych na
terenie szpitala misyjnego w Angoli, nad którym merytoryczny nadzór sprawuje
Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych MIMMiT AMG, stwierdzamy coraz
częściej występowanie przypadków lekooporności malarii wywołanej tak przez P.
falciparum jak i P. vivax.
W przypadku
szczepów
lekoopornych poleca się wykonać dodatkowe
badania. Aktualna metodologia monitorowania oporności na leki i skuteczności
terapii potrzebuje znaczącego nakładu czasowego i finansowego.
Badania lekooporności można przeprowadzić na podstawie badań: in vivo
(wszystkie 4 gatunki), w hodowli in vitro (P. falciparum) lub molekularnych (P.
falciparum).
Typowy test in vivo, dotyczy zazwyczaj tylko jednego leku, stosowanego w
rutynowych dawkach leczniczych u leczonego pacjenta.
Wg terminologii WHO (1973) szczep Plasmodium określamy jako wrażliwy (S) bądź
należący do 3 grup oporności (R I, R II i R III).
Szczep wrażliwy (S) – redukcja parazytemii o ponad 25% w drugim dniu leczenia i
wynik ujemny 7 dnia (28 dla meflokiny).
143
R I – początkowy zanik parazytemii i ujemny wynik w siódmym dniu, a następnie
pojawienie się nawrotów osiem lub więcej dni po leczeniu.
R II – początkowy zanik lub zmniejszenie parazytemii o ponad 25% w drugim dniu
leczenia ale obecność lub nawrót parazytemii podczas 4-7 dni.
R III – brak znaczącego zmniejszenia się parazytemii.
Klasyfikacja ta obecnie odnosi się do terenów z niską lub brakiem transmisja malarii,
ale jest niepełna na terenach z intensywną transmisja malarii gdyż trudno jest
odróżnić nawrót choroby od ponownego zarażenia, a występuje parazytemia przy
braku objawów klinicznych. Dlatego WHO (1996) zaproponowało nową klasyfikację
oporności
opartą na wyniku badania klinicznego (właściwa odpowiedź kliniczna,
wczesne niepowodzenie lecznicze, późne niepowodzenie lecznicze).
ETF - Early treatment failure (wczesne niepowodzenie lecznicze). Pogorszenie lub
stałe objawy kliniczne przy parazytemii obecnej w okresie pierwszych 3 dni leczenia.
LTF – Late treatment failure (późne niepowodzenie lecznicze). Ponowne pojawienie
się objawów przy obecności parazytemii w dniach 4-14.
ACR – Adequate clinical response (właściwa odpowiedź kliniczna) - Brak parazytemii
w 14 dniu niezależnie od gorączki, lub braku objawów i bez względu na parazytemię,
u pacjentów bez kryteriów ETF lub LTF.
Tradycyjne badanie lekooporności in vitro oparte na hodowli P. falciparum jest
długotrwałe i możliwe do wykonania jedynie z krwią świeżo pobraną od pacjenta.
Jest to praktycznie niemożliwe do wykonywania na dużą skalę, np. w badaniach
epidemiologicznych.
Najczęściej są używane następujące analizy (badania) pozwalające na określenie
oporności P. falciparum in vitro: mikrotest WHO, analiza izotopowa, analiza
enzymatyczna pLDH, analiza DELI pLDH i analiza HRP2 (Noedl i wsp. 2003).
W metodzie WHO mikrotest porównuje się liczbę pasożytów w próbie z dodatkiem
leku, do próby kontrolnej. Alternatywą jest branie pod uwagę obecność schizontów,
które najczęściej pojawiają się w 24 godz. hodowli założonej z młodych trofozoitów
(pierścieni). Jednak w niektórych przypadkach dojrzewanie pasożytów do stadium
schizonta jest dłuższe niż 24 godziny wobec czego nie zawsze można określić
skuteczność testowanego leku.
144
W metodzie izotopowej bazuje się na przyłączaniu hypoksantyny znakowanej
trytonem. Pozwala to na automatyzacje badań, natomiast wadą jest użycie
preparatów promieniotwórczych.
Metoda pLDH polega na wykryciu dehydrogenazy mleczanowej, swoistej dla
pasożyta, a jednocześnie świadczącej o jego (Plasmodium) żywotności. W odmianie
pLDH DELI (Double-site enzyme-linked LDH immunodetection) używane są
przeciwciała monoklonalne swoiste dla pLDH, co powoduje, że test jest bardziej
czuły.
Metoda HRP2 polega na wykrywaniu białka bogatego w histydynę i alaninę
produkowanych przez P. falciparum podczas ich wzrostu i namnażania.
Wybór metody in vitro zależy od możliwości laboratorium. Należy jednak pamiętać,
że na wynik nie wpływa sam lek ale też status pacjenta, jak. np. stan odporności.
Podczas, gdy do badań in vitro potrzeba żywych pasożytów, to techniki
molekularne
można
stosować
także
do
materiału
przetrzymywanego
lub
przesyłanego, np. na bibule i są one możliwe do wykonania w ciągu kilku godzin
(PCR w kierunku jednej mutacji) lub 2-3 dni (sekwencjonowanie fragmentu DNA kilku
genów, wykrywających wszystkie znane i nieznane mutacje). Ponieważ technikami
molekularnymi wykrywa się mutacje w genach związanych z lekoopornością, na
uzyskany wynik nie ma wpływu stan odporności gospodarza. Wadą tych badań jest
uprzednia znajomość mutacji powiązanych z opornością na dany lek.
Badania molekularne stosuje się głównie w badaniu lekooporności P. falciparum na
chlorochinę oraz antyfolanty (pyrimetamina/sulfadoksyna i proguanil),a rzadziej do
określania lekooporności na inne leki (meflokina).
Oporność P. falciparum na pyrimetaminę/sulfadoksynę (S/P, Fansidar) jest
związana z mutacją w genie kodującym DHFR (reduktaza dwuhydro-folianowa) i
DHPS (syntetaza dwuhydropteroatowa). Zidentyfikowano kilka mutacji i został
ustalony ich wpływ na fenotyp oporności (Jelinek i wsp. 1999, Mookherjee i wsp.
1999, Basco i Ringwald 2000). Wykryto szereg mutacji w genie dhfr, z których
najważniejsze są w pozycjach 51, 59 i 108 kodonu, i które są znacząco powiązane z
opornością na pyrimetaminę, natomiast mutacje w pozycjach 15, 108 i 164 kodonu
(66, 342 i 511 nukleotydu) uważa się jako powiązane z opornością na proguanil
(Plowe i wsp. 1995). Mutacje umiejscowione w genie kodującym DHPS, a zwłaszcza
w pozycjach 436, 437, 540 i 581 kodonu wiązane są z opornością na sulfadoksynę
145
(Plowe i wsp. 1995). Badania in vitro wykazały, że poziom oporności P. falciparum na
pyrimetaminę i cycloguanil jest bezpośrednio powiązany z obecnością i liczbą mutacji
w genie dhfr, a oporność na te leki jest wysoce skorelowana. Jest to związane z tym,
że leki te mają podobną strukturę i hamują ten sam enzym (Basco i wsp. 2000).
(rycina 34., wg. Peterson i wsp., 1990)
Powiązanie mutacji do fenotypu P. falciparum opornego na chlorochinę ma długą
historię sukcesów i porażek. Przez długi okres z niektórymi
chlorochinoopornymi
szczepami
nie uzyskano pozytywnych sygnałów w reakcji PCR, co
sugerowało, że za tę oporność mogą odpowiadać różne geny (Frean i wsp. 1992,
Fryauff i wsp. 1998). Ostatnie lata przyniosły przełom w badaniu oporności na
chlorochinę. W laboratoriach T. Wellensa i Ch. Plowe (Anonymous 1999, Djimde i
wsp. 2001, Wellems i Plowe 2001) wykryto mutacje genu Pfcrt /P. falciparum
chloroquine resistans transporter/ (10 mutacji w pozycjach kodonu 72-371)
kodującego białko transmembranowe PfCRT znajdujące się w lizosomie pasożyta.
Mutacje te obecne są w szczepach opornych na chlorochinę, a jedna z nich, K76T,
jest zawsze obecna w każdym ze zbadanych izolatów P. falciparum, uzyskanych z
wszystkich regionów świata i wydaje się być markerem oporności na ten lek.
Ponadto uważa się, że oporność pasożyta na chlorochinę jest powiązana ze
współdziałaniem dwóch genów, pfcrt (znajdującym się w chromosomie 7) i genu
pfmdr-1 (znajdującym się na chromosomie 5) kodującego m.in. dehydrogenazę
pirogronianową (Pgh1).
Badania molekularne polegają na wykonaniu wielu reakcji PCR, które wykrywają
poszczególne mutacje. W związku z dużą liczbą koniecznych do wykonania reakcji
PCR,
lepszą
metodą
wydaje
się
sekwencjonowanie
DNA,
gdyż
pozwala
jednocześnie na wykrycie wszystkich mutacji, w tym także mutacji dotąd nie
znanych.
W
Polsce,
jak
dotychczas,
określono
lekooporność
izolatów
P.
falciparum przy użyciu metod molekularnych (Myjak i wsp. 2003). I tak w
materiale uzyskanym od Polaków powracających ze stref malarycznych
(Myjak i wsp. in prep.), na 82 zbadane izolaty Plasmodium falciparum, tylko w
4 (4,9%) nie wykryto żadnej mutacji we fragmentach trzech badanych genów.
Najczęstsza mutacja w genie pfcrt to w kodonie 76, w genie dhfr – 108 i w
genie dhps – 437. Częstość występowania poszczególnych mutacji w
146
badanych przez nas genach przedstawiono w tabeli 21., zaś graficzny obraz
lekooporności obrazuje rycina 35.
Tabela 21. Mutacje wykryte w fragmentach genów pfcrt, dhfr i dhfs izolatów P.
falciparum uzyskanych od Polaków (wytłuszczona najważniejsze mutacje powiązane z
opornością na leki)
mutacje w kodonie genu 72
pfcrt
% mutacji
mutacje w kodonie genu 51
dhfr
% mutacji
59,7
mutacje w kodonie genu 431
dhps
% mutacji
6,7
74
75
76
73,2
73,2
75,6
59
108
61,0
78,0
436 G
436 T
437
540
581
613
26,2
1,6
57,8
11,5
3,3
1,6
Na podstawie braku lub obecności mutacji i ich liczby w danym izolacie P.
falciparum, wyodrębniono poszczególne genotypy:
•
w genie pfcrt rozpoznano trzy genotypy, z których 20 (20,4%) izolatów
było
genotypem dzikim, wrażliwym na chlorchinę. Większość izolatów P. falciparum,
bo aż 60 (73%) miała genotyp R:E1 (mutacje w kodonach 76 oraz 75 i 74, a w
dwóch izolatach genotp R:W1b (mutacja w pozycji 76).
•
w genie dhfr wykryto 7 genotypów, z których najczęstszym (41%) był genotyp R1, w którym występują trzy najważniejsze mutacje w kodonie 51, 59 i 108.
Genotyp dziki (wrażliwy) występował w 19,5%.
•
w genie dhps wykryto 9 genotypów, z których najczęściej (31%) był genotyp R-1
wykazujący mutacje w kodonie 437, zaś genotyp dziki występował u 29,5%
izolatów.
Spośród badanych pacjentów, 27 z nich stosowało chemioprofilaktykę,
używając do tego celu chlorochiny, lecz mimo tego ulegli zarażeniu P. falciparum. W
22 przypadkach wykryto mutacje K67T (genotyp E1, W1b), która powiązana jest z
opornością P. falciparum
na chlorochinę, co było prawdopodobnie przyczyną
nieskutecznej chemioprofilaktyki. Jednak w 5 przypadkach, izolaty P. falciparum nie
wykazywały żadnej mutacji (izolaty dzikie, wrażliwe na chlorochinę), stąd przyczyną
147
niepowodzenia chemioprofilaktyki mogło być niepełne stosowanie leku (mniejsza
dawka lub stosowane tylko przez krótszy niż zalecany okres). Z kolei 11 osób było
leczonych chlorochiną poza granicami kraju, z czego u 9 leczenie było nieskuteczne.
Z tej liczby przypadków tylko jeden izolat był dziki (wrażliwy na chlorochinę), a u
pozostałych wykryto mutacje K76T.
Spośród badanych 7 innych osób stosowało bezskutecznie Daraprim (pyrimetaminę)
jako lek chemioprofilaktyczny. We wszystkich tych izolatach wykryto trzy lub dwie
mutacje (genotyp R-1 lub R-2) w genie dhfr powiązane z opornością na
pyrimetaminę. Także 7 pacjentów było leczonych Fansidarem (P+S) lub Daraprimem
(P), ale u tych osób wystąpiły nawroty choroby po powrocie do kraju. Wszystkie te
izolaty wykazały 2 lub 3 mutacje w kodonach 108, 59 i 51genu dhfr i mutacje w genie
dhps (genotypy 1, 4, 5, 6).
Piśmiennictwo
1. Anonymous. Detection of Mutations in a Putative Plasmodium falciparum
Transporter Linked to Chloroquine Resistance. Report for the WHO Workshop on
Markers of Antimalarial Drug Resistance, 14-16 June 1999.
2. Basco L.K., Ringwald P. 2000. Molecular epidemiology of malaria in Yaounde,
Cameroon. VI. Sequence variations in the Plasmodium falciparum dihydrofolate
reductase-thymidylate synthase gene and in vitro resistance to pyrimethamine and
cycloguanil. Am. J. Trop. Med. Hyg. 62: 271-276.
3. Cortese J.F. Plowe C.V. 1998. Antifolate resistance due to new and known
Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase mutations expressed in yeast. Mol.
Biochem. Parasitol. 94: 205-214.
4. Dzbeński T.H., Kacprzak E., Kierznikowicz B., Knap J.P., Myjak P., Nahorski
W.L., Pawłowski Z.S., Stefaniak J. Profilaktyka, diagnostyka i leczenie malarii. red.
Pawłowski Z.S., i Knap J.P., Warszawa: α-medica press, 2004.
5. Djimdé A., Doumbo O.K., Cortese J.F., Kayentao K., Doumbo S., Diourté Y., Dicko
A., Su Xz., Nomura T., Fidock D.A., Wellems T.E., Plove C.C. 2001. A molecular
marker for chloroquine-resistant falciparum malaria. N. Engl. J. Med. 344: 257-263.
148
6. Frean J.A., Awad El Kariem F.M., Warhurst D.C., Miles M.A. 1992. Rapid
detection of pfmdr1 mutations in chloroquine-resistant Plasmodium falciparum
malaria by polymerase chain reaction analysis of blood spots. Trans. Roy. Soc.
Trop. Med. Hyg. 86: 29-30.
7. Fryauff D.J., Tuti S., Mardi A. et al. 1998. Chloroquine-resistant Plasmodium vivax
in transmigration settlements of West Kalimantan, Indonesia. Am. J. Trop. Med
Hyg. 59: 513-518.
8. Jelinek T., Kilian A.H.D., Kabagambe G., von Sonnenburg F. 1999. Plasmodium
falciparum resistance to sulfadoxine/pyrimethamine in Uganda: correlation with
polymorphism in the dihydrofolate reductase and dihydropteorate synthetase genes.
Am. J. Trop. Med. Hyg. 61:463-466.
9. Le Bras J., Longuet C., Charmot G. 1998. Human transmission and Plasmodium
resistance. Rev. Prat. 1998. 48:258-263.
10. Mackinnon M.J., Hastings I.M. 1998. The evolution of multiple drug resistance in
malaria parasites. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 188-195.
11. Mookherjee S., Howard V. et al. 1999. Identification and analysis of dihydrofolate
reductase alleles from Plasmodium falciparum present at low frequency in
polyclonal patient samples. Am. J. Trop. Med. Hyg. 61:131-140.
12. Moore D.V., Lanier J.E.: Observations on two Plasmodium falciparum infections
with an abnormal response to chloroquine. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1961,10,5-9.
13. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H. Usefulness of PCR for
diagnosis of imported malaria in Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2002,
21: 215-218.
14. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Kryger T., Szostakowska B., ŻarnowskaPrymek H., Pietkiewicz H. Detections of molecular markers for chloroquine
resistance in imported cases of Plasmodium falciparum malaria in Poland and
received from Angola. Third European Congress of Tropical Medicine and
International Health, 8-11 września 2002, Lizbona, Portugalia, Abstract Book, Acta
Tropica. 2002, 83, suppl. 1: 151.
149
15. Noedl H., Wongsrichanalai C., Wernsdorrfer W.H. 2003. Malaria drug-sensitivity
testing: new assays, new perspectives. Trends in Parasitol. 19,4:175-181.
16. Peterson D.S., Milhouse W.K., Wellems T.E.: Molecular basis of differential
resistance to cycloguanil and pyrimethamine in Plasmodium falciparum malaria.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990,87,3018-3022.
17. Plowe C.V., Djimde A., Bouare M., Doumbo O., Wellems T.E. 1995.
Pyrimethamine and proguanil resistance-conferring mutations in Plasmodium
falciparum dihydrofolate reductase: Polymerase chain reaction methods for
surveillance in Africa. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1995. 52: 565-568.
18. Price R., Luxemburger C., van Vugt M. et al. 1998. Artesunate and mefloquine in
the treatment of uncomplicated multidrug-resistant hyperparasitaemic falciparum
malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 207-211.
19. Shanks G.D., Gordon D.M., Klotz F.W. et al. 1998. Efficacy and safety of
atovaquone/proquanil as suppressive prophylaxis for Plasmodium falciparum
malaria. Clin. Infect. Dis. 27: 494-499.
20. von Seidlein L. et al. 2000. Efficacy of artesumate plus pyrimethamine-sulfadoxine
for uncomplicated malaria in Gambia children. Lancet. 355:352-357.
21. van Vugt M., Brockman A., Gemperli N. et al. 1998. Randomized comparison of
artemether-benflumeton and artesunate-mefloquine in treatment of multidrugresistant falciparum malaria. Antimicrob. Agents. Chemother. 42: 135-139.
22. Wellems T.E., Plove C.V. 2001. Chloroquine-resistant malaria. J. Infect. Dis. 184:
770-776.
23. White N.J. : The assessment of
antimalarial drug efficacy. Trends Parasitol.
2002,18,458-464.
24. Wongsrichanalai C., Pickard A.L., Wernsdorfer W.H., Meshnick S.R. 2002.
Epidemiology of drug-resistant malaria. Lancet Infect. Dis. Vol 2:209-218
(http://infection.thelancet.com).
150
25. World Health Organization. 1973. Chemotherapy of Malaria and Resistance to
Antimalarials. Report of a WHO scientific group. WHO Tech. Rep. Ser. No. 529.
Geneva, WHO
26. World Health Organization. 1996.
Assessment of Therapeutic Efficacy of
Antimalarial Drugs for Uncomplicated Falciparum Malaria in Areas With Intense
Transmission. WHO/MAL/96.1077. Geneva, WHO.
CHARAKTERYSTYKA POSZCZEGÓLNYCH LEKÓW
CHLOROCHINA i pochodne……..( poszczególni Autorzy)
POCHODNE ARTEMIZYNY (p. prof. Paul) …………………
HALOFANTRYNA (ośrodek w Poznaniu) ……………………..
MEFLOCHINA (MEFLOKINA, LARIAM) .. (ośrodek w Poznaniu?)……
ATOVAQUONE („Wellvone”) (dr med. Piotr Kajfasz)…………………
PROGUANIL (PALUDRYNA) (dr med. Piotr Kajfasz)…………………..
ATOVAQUONE/PROGUANIL
Atowakwon z proguanilem (atovaquone/proguanil) to korzystne połączenie dwóch
związków o synergistycznym działaniu przeciwmalarycznym. Lek jest dostępny na
rynku pod firmową nazwą Malarone (GlaxoSmithKline). Każda tabletka zawiera 250
mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu. Wyprodukowany został także
Malarone pediatryczny, którego każda tabletka zawiera 62,5 mg atowakwonu i 25 mg
chlorowodorku proguanilu. Zarówno tabletki dla dorosłych 250/100 mg jak i dla dzieci
62,5/25 mg mogą być dzielone.
Chemioprofilaktyka przeciwmalaryczna
Lek może być stosowany u dzieci ważących powyżej 5 kilogramów. Tabela 22.
poniżej przedstawia dzienne dawkowanie w zależności od masy ciała.
Tabela 22. Dzienne dawkowanie profilaktyczne malarone w zalezności od masy
ciała.
151
Waga w kilogramach Dzienne dawkowanie profilaktyczne
5 - 8 kg
½ tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg)
8 – 10 kg
¾ tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg)
10 – 20 kg
1 tabletka pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub
¼ tabletki Malarone (250/100 mg)
20 – 30 kg
2 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub
½ tabletki Malarone (250/100 mg)
30 – 40 kg
3 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) lub
¾ tabletki Malarone (250/100 mg)
Powyżej 40 kg
1 tabletka Malarone (250/100 mg)
Profilaktyczne przyjmowanie leku należy rozpocząć dzień przed wjazdem w strefę
zagrożenia, stosować podczas pobytu i przez 7 dni po opuszczeniu rejonów
malarycznych.
Atowakwon z proguanilem (Malarone) należy przyjmować w trakcie jedzenia, o tej
samej porze dnia, najlepiej podczas śniadania (jedyny posiłek, który zwykle
spożywany jest regularnie). Malarone można łączyć z produktami mlecznymi gdyż
jest lipofilny.
Leczenie
Dawkowanie terapeutyczne w przypadku łagodnych zarażeń Plasmodium falciparum
u osób ważących powyżej 40 kilogramów przedstawia się następująco: 4 tabletki
Malarone (1000 mg atowakwonu i 400 mg chlorowodorku proguanilu) na dobę w
jednorazowej dawce przez 3 kolejne dni. Jedno opakowanie Malarone zawiera 12
tabletek, czyli przewidziane jest na jedną, pełną kurację przeciwzimniczą.
Dawkowanie w zależności od wagi ciała zawarte jest w tabeli poniżej (tabela 23).
Tabela 23. Dawkowanie terapeutyczne Malarone w zależności od masy ciała.
152
Waga
w Dawkowanie terapeutyczne
kilogramach
5 - 8 kg
2 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)
8 – 10 kg
3 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)
10 – 20 kg
4 tabletki pediatrycznego Malarone (62,5/25 mg) raz na dobę
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny) lub
1 tabletka Malarone (250/100 mg) na dobę przez 3 kolejne dni
20 – 30 kg
2 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej
dawce
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)
30 – 40 kg
3 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej
dawce
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)
Powyżej 40 kg
4 tabletki Malarone (250/100 mg) na dobę w jednorazowej
dawce
przez 3 kolejne dni (regularnie co 24 godziny)
Malarone nie jest przewidziany do leczenia ciężkich powikłanych inwazji Plasmodium
falciparum.
Objawy uboczne oraz przeciwwskazania
Podczas stosowania atowakwonu z proguanilem mogą wystąpić bóle brzucha,
nudności i wymioty, bóle głowy. Względnym przeciwwskazaniem jest ciąża. Nie
należy podawać preparatu dzieciom o wadze do 5 kilogramów. Przeciwwskazaniem
jest ciężka padaczka, niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz
nadwrażliwość na składniki leku. Opisano przypadek zespołu Stevens-Johnsona po
Malarone stosowanym w chemio profilaktyce (Emberger i wsp., 2003).
Zalety preparatu atowakwon/proguanil (Malarone)
Zalety duetu atowakwon/proguanil są liczne. Malarone działa zarówno na pierwotną
fazę wątrobową jak i okres erytrocytarny cyklu rozwojowego pasożyta. Lek jest
bardzo skuteczny w przypadku inwazji Plasmodium falciparum, zwłaszcza w
153
rejonach występowania wielolekowej oporności szczepów tego gatunku zarodźca.
Malarone nie zaostrza łuszczycy w odróżnieniu od chlorokiny. Retinopatia nie jest
przeciwwskazaniem do stosowania tego preparatu. Podczas podawania atowakwonu
z proguanilem nie zaobserwowano wpływu na psychikę człowieka. Malarone może
być stosowany u osób, których praca wymaga skupienia i koordynacji m.in. u
obsługujących ciężki sprzęt mechaniczny, precyzyjne przyrządy. Lek może być
stosowany u osób nurkujących z butlą – nie powoduje koszmarów sennych oraz nie
wywołuje objawów mogących fałszywie świadczyć o chorobie dekompresyjnej. Takie
reakcje
są
psychiatryczne
odnotowywane
i
u
neurologiczne
osób
za
przyjmujących
wyjątkiem
meflokinę.
ciężkiej
Schorzenia
padaczki
nie
są
przeciwwskazaniem do stosowania tego preparatu. W badaniach laboratoryjnych na
zwierzętach nie stwierdzono teratogennego oddziaływania preparatu na płód,
jednakże w ciąży nie zaleca się jego przyjmowania. Atowakwon z proguanilem nie
osłabia w odróżnieniu od doksycykliny doustnej antykoncepcji hormonalnej.
Malarone nie kumuluje się w organizmie. Kobieta po odstawieniu leku może
bezpiecznie zachodzić w ciążę. Natomiast po zakończeniu przyjmowania meflokiny
jeszcze przez 3 miesiące nie zaleca się kobietom być w stanie błogosławionym. W
przypadku doksycykliny okres karencji po odstawieniu leku wynosi 7 dni. Ciąża nie
jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania Malarone. Jeśli korzyści
wynikające z chemioprofilaktyki przeciwzimniczej przewyższają potencjalne ryzyko
dla płodu to atowakwon z proguanilem należy stosować (np. pobyt pod koniec pory
deszczowej na terenach o wysokim stopniu zagrożenia zimnicą gdzie występują
chlorokinooporne szczepy P. falciparum. Malarone nie wyzwala fotodermatoz, czyli
nie uczula skóry na światło słoneczne oraz nie powoduje świądu skóry. Takie reakcje
obserwowane są przy stosowaniu doksycykliny.
Niekwestionowaną zaletą Malarone jest krótki okres przyjmowania leku przed (jeden
dzień) i po opuszczeniu strefy malarycznej - tylko 7 dni. Przy zastosowaniu innych
preparatów okres ten jest wydłużony nierzadko do 7 dni przed i 28 dni po. Zdarza
się, że wyjazd planowany jest do strefy wolnej od malarii, jednakże proponowane
wycieczki fakultatywne przebiegają przez obszary endemiczne. Oto dwa przykłady:
pobyt wypoczynkowy na wyspie Margarita (należąca do Wenezueli, wolna od malarii)
z fakultatywną wycieczką w deltę Orinoko (obszar malaryczny z występowaniem
chlorokinoopornych szczepów P. falciparum), wyjazd do Bangkoku (Tajlandia) –
podróż w północno-zachodnie rejony kraju i wycieczka stateczkiem po rzece Kwai
154
(najwyższy stopień zagrożenia zimnicą). W tych przypadkach chemioprofilaktyka
atowakwonem i proguanilem wydaje się być najwłaściwszą. Preparat Malarone
(250/100 mg) jest w Polsce zarejestrowany i dostępny na zwykłą receptę. Większość
innych leków przeciwmalarycznych nie jest zarejestrowana w naszym kraju i do ich
sprowadzenia wymagany jest wniosek na import docelowy zatwierdzony przez
specjalistę wojewódzkiego z zakresu chorób zakaźnych i poświadczony przez
przedstawiciela ministra zdrowia.
CHININA (dr med. Leszek W. Nahorski) ……………………….
CHINIDYNA . Siarczan chinidyny (chinidinum sulphuricum, ang. Quinidine
sulphate) - postać doustna I parenteralna., Glukonian chinidyny (chinidinum
gluconatum) – ampułki. Chinidyna jest dekstrostereoizomerem chininy.
Postać. „Chinidinum sulphuricum” (Polfa, Warszawa) – draż. a 0,2, opakowanie
50 sztuk. „Kinidin Durles” (Astra Zeneca) – tabl. a 0,2 opakowanie 100 sztuk
(lek o przedłużonym działaniu). Postaci do podawania we wlewach dożylnych:
• „QUINIDINE GLUCONATE INJECTION” (Lilly) – fiolki
wielodawkowe a 10 ml (1 ml zawiera 80 mg glukonianu chinidyny).
Przechowywać w temperaturze pokojowej (15-30oC).
• „QUINIDINE SULPHATE” (Abbott) - ampułki a 1 ml (zawierają w 1
ml – 190 mg siarczanu chinidyny stabilizowanego glikolem
propylenowym). Opakowanie zawiera 100 mapułek.
Lek antyarytmiczny – klasy Ia wg. podziału Vaughana Williamsa. Alkaloid,
izomer optyczny chininy z którą dzieli szereg właściwości farmakologicznych i
toksycznych. Stosowany we wlewie kroplowym (nie w bolusie !) w ciężkiej
malarii. W USA glukonian chinidyny podany we wlewie dożylnym jest lekiem
pierwszego rzutu (ew. z doksycykliną) w leczeniu każdej ciężkiej malarii,
rekomendowanym urzędowo przez Centrum Kontroli i Prewencji Chorób w
Atlancie (CDC, 1991.2000) i zastąpił (inaczej niż w innych częściach świata) w
terapii zimnicy dożylne preparaty chininy.
155
Działanie.
Stabilizuje błonę komórkową. Wywołuje zwolnienie fazy O
potencjału czynnościowego komórki, wydłuża czas trwania potencjału
czynnościowego, zwłaszcza fazy 2 (także okresu refrakcji). Zwiększa zdolność
przewodzenia bodźców przez węzeł przedsionkowo komorowy. Wiążąc się z
hemem erytrocyta działa toksycznie na zarodźce malarii.
Wskazania kardiologiczne. Stosowany jest głównie w migotaniu przedsionków i w
przedwczesnych pobudzeniach komorowych. Stosowany doustnie na dobę przed
planowaną kardiowersją z powodu migotania przedsionków, zwiększa jej
skuteczność, a niekiedy przywraca rytm zatokowy jeszcze przed wykonaniem
zabiegu. Stosowany w farmakologicznym umiarawianu migotania przedsionków i
zapobieganiu nawrotom tego stanu.
Wskazania w terapii malarii. Każda ciężka malaria. Dorośli: dożylnie 60 mg
soli/kg masy ciała (maksymalnie 600 mg) rozpuszczopnych w soli fizjologicznej,
powoli w ciągu 1-2 godzin i następnie kontynuacja wlewu 0,02 mg/kg/min, aż do
możliwości wdrożenia leczenia doustnego. Powyższe dawki, w przeliczeniu na kg
masy ciała należy zachować również przy leczeniu dzieci. W trakcie leczenia
konieczne jest monitorowanie EKG oraz kontrola poziomu glikemii co 4-6 godzin,
zwłaszcza w pierwszej dobie terapii. W razie hipoglikemii należy włączyć w trakcie
wlewu chinidyny, także 5-10% glukozę. Terapię można kojarzyć z parenteralnym
podawaniem doksycykliny.
Objawy uboczne.
Ponieważ zwiększa zdolność przewodzenia bodźców przez
węzeł przedsionkowo-komorowy, może niebezpiecznie przyspieszać rytm komór (co
grozi wystąpieniem tachyarytmii, np. typu torsade de pointes) podawany był często
z glikozydami naparstnicy. Upośledzając wydalanie glikozydów naparstnicy
powodował jednak, nieraz znacznie ich poziom w surowicy (np. przy dawce
chinidyny 1,0 g/dobę, poziom chinidyny wzrastał 2,5 raza). Dlatego przy łącznym
stosowaniu obu leków, dawkę chinidyny zmniejszano o połowę. Podobnie jak
chinina może powodować hipoglikemię. Chinidyna wykazuje także interakcję z
antykoagulantami, co prowadzić może do wystąpienia niebezpiecznych krwawień.
156
Przechodzi przez łożysko; stężenie w surowicy krwi matki i noworodka jest
podobne, mniejsze jest stężenie w mleku matki. Nie obserwowano działania
teratogennego leku na płód, dlatego był stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca
u ciężarnych. Przedawkowanie prowadziło jednak do poronienia lub porodu
przedwczesnego. Stwierdzano nadwrażliwość na lek, objawiającą się nudnościami,
wymiotami, gorączką. Dlatego rozpoczynając terapię doustną chinidyna, zalecano
wstępne podanie ½ tabletki (= 100 mg).
Chinidyna nie jest lekiem bezpiecznym z racji niewielkiego przedziału między
dawką leczniczą a toksyczną i z racji niebezpiecznych działań ubocznych oraz
interakcji. Dlatego jako lek antyarytmiczny stosowana jest obecnie stosunkowo
rzadko.
W
USA na przykład, postać parenteralna chinidyny, może być
podawana jedynie w warunkach oddziału intensywnej terapii (MMWR, 2000).
PRIMACHINA
„Primaquine” – firma Sanofil-Synthelabo . Fosforan prymachiny.
Pochodna
8-aminochinolinowa
(8-(4-amino-1
metylbutylamino)-6-
metoksychinolina).
Tabletki a 7,5 mg (= 26,3 soli)
Wskazania: Jest jedynym lekiem działającym na postaci pozakrwinkowe (=
hypnozoity wątrobowe) Plasmodium vivax i P. ovale, będące przyczyną późnych
nawrotów malarii. Stosowana jest również do eliminacji gametocytów Plasmodium
falciparum
(po rutynowej terapii schizontocydami krwi obwodowej). Przed
kuracją wykluczyć ciążę i niedobór G-6-PD w erytrocytach. W Azji południowowschodniej opisano szczepy Plasmodium vivax oporne na prymachinę, co powoduje
iż w rejonach tych rekomendowane są wyższe dawki leku (Collins i Jeffrey, 1996).
Przedawkowanie: Objawy. Kurczowe bóle brzucha, uczucie dyskomfortu i
pieczenia w nadbrzuszu, wymioty, różnorodne dolegliwości ze
strony układu
sercowo-naczyniowego i ze strony ośrodkowego układu nerwowego, sinica, met
157
hemoglobinemia, umiarkowana leukocytoza lub leukopenia, niedokrwistość.
Granulocytopenia i ostra niedokrwistość hemolityczna są najbardziej znamiennymi
objawami u osób wrażliwych. Odstawienie leku powoduje całkowite ustapienie
objawów, mimo utrzymywania się przez pewien czas objawów hemolizy.
Leczenie przedawkowania. Opróżnienie zoładka przez prowokację wymiotów i
płukanie. W ciężkich przypadkach oddech wspomagany, dożylne podawanie płynów
i wazopresorów w przypadkach z hipotonią. Ammonium chloride w dawkach do 12
g/dobę dla wymuszenia eliminacji z moczem. Mleczan sodu i.v. dla przeciwdziałania
depresyjnemu działaniu primachiny na serce. Konieczna może okazać się
elektrostymulacja serca.
DOKSYCYKLINA
Chlorowodorek doksycykliny (doxycyclinum hydrochloricum; ang. doxycycline
hydrochloride).
Antybiotyk tetracyklinowy wprowadzony w 1966 roku. Hamuje syntezę białek
poprzez zahamowanie wiązania aminoacylowanego-tRNA do rybosomów. Do
roku 2005 nie wykazano oporności zarodźców malarii na doksycyklinę. Dlatego
odgrywa ważną rolę w profilaktyce i leczeniu malarii P. falciparum w rejonach
oporności tych zarodźców na chlorochinę i inne leki (szczepy wielolekooporne,
w tym meflochinooporne). Stosowany jako lek pierwszego rzutu (parenteralnie,
łącznie z chininą lub chinidyną) w ciężkiej malarii. W 2006 r. do podstawowej
listy leków przeciwmalarycznych WHO włączyła również kapułki lub tabletki
doksycykliny a 100 mg (chlorowodorek).
AZYTROMYCYNA
„Sumamed” firmy Pliva.
Antybiotyk makrolidowy z grupy azalidów. Na modelu zwierzęcym wykazał
wysoka i podobną do doksycykliny aktywność przeciwmalaryczną. In vitro
wykazano synergistyczne działanie przeciwzimnicze azytromycyny z chlorochiną i
chininą. Zastosowany – jako pojedynczy lek w chemioprofilaktyce malarii – w
rozległych badaniach terenowych we wschodniej Kenii z zastosowaniem ślepej
158
próby, wykazał jedynie umiarkowaną skuteczność zapobiegajaca inwazji P.
falciparum (rzędu 70-90 %) i – wysoką w stosunku do P. vivax.
INNE LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Wymieniono tu kilka leków wykazujących niewątpliwe działanie przeciw
zarodźcom malarii, które jednak obecnie nie są praktycznie stosowane, wyparte
przez nowsze generacje leków. Należy o nich jednak wspomnieć z racji wciąż
rozszerzającej się terytorialnie i obejmującej coraz nowe preparaty – lekooporności
Plasmodium spp. i dostępności ich na wielu obszarach tropików.
• SULFONAMIDY. W roku 1941 Coggeshall i wsp. wykazali umiarkowaną
skuteczność sulfadiazyny w leczeniu malarii u ludzi. Kilku autorów
wykazało
skuteczność
długo
działającego
sulfonamidu
sulfametoksypyridazyny w inwazji P. falciparum. Najbardzie skutecznym
sulfonamidem, zwłaszcza w stosunku do szczepów P. falciparum opornych
na chlorochine i pyrimetaminę, okazał się sulfalen (Martin i Arnold,
1968,1969).
• SULFONY.
W wielu pracach z lat 60-70tych XX wieku wykazano
kliniczną skuteczność przeciw malarii – tych podstawowych leków
przeciwtrądowych, zarówno dwufenylosulfonu (DDS), jak i diformylodiamino-difenylsulfonu
(DFD).
Wykazywały
one
różnie
ocenianą
skuteczność w stosunku do chlorochinoopornych szczepów P. falciparum.
Skojarzenie dapsonu (DDS) z proguanilem (paludryną), jako „Lapdap”,
produkowany jest przez GlaxoSmith Kline.
• KOLCHICYNA. Alkaloid o działaniu zmniejszającym wytwarzanie kwasu
moczowego, antymitotycznym i przeciwzapalnym. Stsowany w dnie
moczanowej oraz, jako lek przeciwwłóknieniowy, w przewlekłym zapaleniu
wątroby. Zastosowany w leczeniu malarii podczas II Wojny Światowej,
nastepnie wyparty przez inne leki. Został jednak zastosowany, w skojarzeniu
z chininą, w leczeniu zimnicy nabytej w Wietnamie (Reba i Sheehy, 1967).
159
Dostępny jako Colchicum-Dispert firmy Solvay-Pharmaceuticals, drażetki a
0,5 mg.
INTERAKCJE LEKÓW
Ważniejsze interakcje wybranych leków przeciwmalarycznych
Meflokina (mefloquine; Lariam, Mephaquin)
Podawanie w tym samym czasie meflokiny i doustnej żywej szczepionki przeciwko
durowi
brzusznemu
lub
cholerze
zaburza
tworzenie
swoistej
odporności.
Immunizacja wyżej wymienionymi szczepionkami musi zostać zakończona przed
przyjęciem pierwszej dawki meflokiny. Wymagany okres karencji to co najmniej 3 dni.
Meflokina nie powinna być podawana razem lub bez odstępu czasowego ze
związkami o podobnej budowie chemicznej (chinina, chinidyna, chlorokina,
halofantrina) ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia drgawek uogólnionych
oraz zaburzeń przewodzenia w mięśniu sercowym. Zastosowanie halofantriny po
meflokinie
może
spowodować
zagrażające
życiu
wydłużenie
odstępu
QT
dokumentowane w zapisie elektrokardiograficznym. Nie obserwowano podobnego
zjawiska przy przyjmowaniu wyłącznie meflokiny. Należy zachować ostrożność przy
podawaniu meflokiny z innymi związkami wpływającymi na przewodnictwo w mięśniu
sercowym. Dotyczy to następujących leków: beta-adrenolityków, antagonistów
wapnia,
blokerów
receptora
H1
i
innych
antyhistaminików,
trójcyklicznych
antydepresantów, pochodnych fenotiazyny (Diphergan, Torecan). Meflokina może
redukować stężenie niektórych leków przeciwpadaczkowych w surowicy krwi i
zwiększać
ryzyko
walproinowego
wystąpienia
(Convulex,
napadów
Depakine),
drgawkowych.
karbamazepiny
Dotyczy
to
(Amizepin,
kwasu
Tegretol,
Neurotop), fenobarbitalu (Luminalum), pochodnych hydantoiny (Phenytoinum,
Phenydantin), W przypadku przyjmowania meflokiny konieczne jest zwiększenie
dobowej dawki leku przeciwpadaczkowego.
Doksycyklina (doxycycline; Unidox Solutab, Supracyclin, Vibramycin)
Doustna immunizacja żywą szczepionką przeciwko durowi brzusznemu lub cholerze
musi zostać zakończona nie później niż 3 dni przed podaniem pierwszej dawki
antybiotyku.
Równoległe
przyjmowanie
doksycykliny
i
uodparnianie
wyżej
wymienionymi szczepionkami wpływa hamująco na poszczepienną odpowiedź
immunologiczną. W przypadku odwrotnej kolejności dopiero po 24 godzinach od
160
odstawieniu doksycykliny można rozpocząć immunizację. Jednoczesne doustne
przyjmowanie preparatów glinu, wapnia, magnezu lub żelaza zaburza wchłanianie
doksycykliny z przewodu pokarmowego. Doksycyklina może potęgować efekt
antykoagulacyjny pochodnych kumaryny (acenokumarolu, warfaryny). Zaleca się
kontrolę INR podczas przyjmowania doksycykliny i po jej odstawieniu w razie
przewlekłego
leczenia
przeciwzakrzepowego
antagonistami
witaminy
K.
W
odróżnieniu od innych tetracyklin, doksycyklina może być przyjmowana z produktami
mlecznymi i podczas posiłków ze względu na wysoką lipofilność związku. Czas
połowicznej eliminacji doksycykliny z ustroju będzie skrócony przy przyjmowaniu
alkoholu,
fenobarbitalu
(Luminalu),
karbamazepiny
(Amizepin),
pochodnych
hydantoiny (Phenytoinum, Phenydantin). Jednoczesne zastosowanie doksycykliny i
metoksyfluranu (Penthrox - wziewny analgetyk zarejestrowany i stosowany w
Australii, Nowej Zelandii i krajach Środkowego Wschodu) jest zabronione ze względu
na
nefrotoksyczność
prowadzącą
do
nieodwracalnego
uszkodzenia
nerek.
Doksycyklina może osłabiać działanie doustnej antykoncepcji hormonalnej.
Chlorokina (chloroquine; Arechin, Aralen, Avloclor, Resochin)
Chlorokina + Proguanil (chloroquine + proguanil; Savarine)
Doustna immunizacja żywą szczepionką przeciwko durowi brzusznemu lub cholerze
musi zostać zakończona nie później niż 3 dni przed podaniem pierwszej dawki
chlorokiny. Jednoczesne przyjmowanie chlorokiny i doustne uodparnianie wyżej
wymienionymi szczepionkami wpływa negatywnie na poszczepienną odpowiedź
immunologiczną. Chlorokina osłabia tworzenie swoistej odporności w przypadku
intradermalnej przedekspozycyjnej immunizacji przeciwko wściekliźnie. Zaleca się w
tych przypadkach podawanie szczepionki głęboko domięśniowo. Przy równoległym
stosowaniu proguanilu i chlorokiny wzrasta ryzyko wystąpienia owrzodzenia jamy
ustnej. Cymetydyna hamuje metabolizm chlorokiny i może powodować wzrost
stężenia leku w surowicy krwi. Chlorokina potęguje działanie metotreksatu oraz
innych antyfoliantów w przypadku ich stosowania. Jednoczesne przyjmowanie
chlorokiny i domięśniowe aplikacje soli złota (np. podawanie aurotiojabłczanu sodu Tauredonu) może doprowadzić do głębokich zaburzeń hematologicznych pod
postacią leukopenii, granulocytopenii, trombocytopenii. Podobne niebezpieczeństwo
zachodzi przy jednoczesnym podawaniu innych związków o potencjalnych
zdolnościach wywoływania zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza tłumiącego
oddziaływania na układ krwiotwórczy.
161
Atowakwon/Proguanil (atovaquone/proguanil; Malarone)
Jednoczesne przyjmowanie preparatu Malarone i antybiotyków z grupy tetracyklin
obniża poziom atowakwonu w surowicy krwi. Jednakże, nie zaobserwowano spadku
skuteczności przeciwmalarycznej preparatu Malarone w przypadku leczenia inwazji
Plasmodium falciparum u osób przyjmujących równolegle tetracykliny. Odnotowano,
że stosowanie metoklopramidu, ryfampicyny lub ryfabutyny również istotnie redukuje
stężenie atowakwonu. Proguanil będący składnikiem preparatu Malarone może
potęgować działanie niektórych antykoagulantów poprzez wpływ na ich metabolizm.
Dotyczy to leków działających antagonistycznie w stosunku do witaminy K
(acenokumarol, warfaryna). Osoby przewlekle stosujące pochodne kumaryny winny
monitorować INR od rozpoczęcia chemioprofilaktyki malarycznej do czterech tygodni
po jej zakończeniu. Atowakwon zawarty w preparacie Malarone może spowodować
spadek stężenia indinawiru w surowicy krwi w przypadku terapii antyretrowirusowej
tym związkiem.
NOWE LEKI I NOWE METODY LECZENIA (…… do uzupełnienia)
Nieprzerwanie trwają prace nad wprowadzeniem do kliniki związków przeciwmalarycznych
z nowych grup chemicznych, a także nad opracowaniem nowych analogów i modyfikacja
leków ze znanych już grup (np. pochodne artemizyniny).
Lepsze poznanie niezmiernie
złożonej patogenezy ciężkiej malarii, a zwłaszcza kształtujących ją mechanizmów
immunologicznych, doprowadziło z kolei do obiecujących prób klinicznych.
•
Zastosowanie heparyny i jej niskocząsteczkowych pochodnych omówiono
szczegółówo w części poświęconej ciężkiej malarii,
•
Zastosowanie interferonów jako immunostymulatorów;
•
Zastosowanie inhibitorów TNF i przeciwciał monoklonalnych anty-TNF alfa
(np. van Hensbroek i wsp.1996; Looaareesuwan i wsp., 1999)
jako wynik
bliższego poznania zaburzeń układów szeregu cytokin i próby realizacji koncepcji
leczenia immunomodulacyjnego – immunokorekcyjnego. Podawanie przeciwciał
monoklonalnych anty-TNF nie poprawiało jednak stanu klinicznego dzieci z
malarią mózgową, co tłumaczono uszkadzającym działaniem na śródbłonek,
kompleksów TNF-przeciwciała, które dłużej utrzymywały się w krążeniu.
162
•
Wyrazem tych samych tendencji – zmniejszenia stężenia TNF-alfa, oraz wzrostu
fagocytozy przez aktywowane makrofagi gospodarza, jako wyraz modyfikacji jego
nadmiernej, a uwarunkowanej genetycznie odpowiedzi immunologicznej – jest
stosowanie roziglitazonu (rosiglitazone), leku antyhiperglikemicznego z grupy
glitazonów (pochodne tiazolidynodionu).
Lek, zarejestrowany w Polsce
(„Avandia” firmy Lilly, tabl. a 2 mg), stosowany jest w leczeniu cukrzycy typu 2.
Glitazony, poprzez aktywację receptorów PPAR-gamma, zwiększają wrażliwość
na insulinę. W efekcie zmniejszają więc insulinooporność, redukuja insulinemię i
zapotrzebowanie na egzogenną insulinę, a także stężenie we krwi glukozy i
wolnych kwasów tłuszczowych. Wstepne doświadczenia kliniczne wskazuja na
rolę leku na spadek śmiertelności w ciężkich postaciach zimnicy tropikalnej.Biorąc
pod uwagę te zachęcające doniesienia, należy pamiętać o hipoglikemicznym i
zatrzymującym wodę działaniu glitazonów,co może niekorzystnie interferować z
przebiegiem ciężkiej/mózgowej malarii i wymaga umiejętnej korekcji.
•
Próby stosowania pentoksyfiliny, z uwagi na jej działanie mikroreologiczne i
wazodilatacyjne.
Piśmiennictwo (do schematów leczenia i charakterystyki leków)
1. Anigstein L.: Współczesna chemoterapia zimnicy. Pediatria Polska. 1938,18,4,
2. Availability and use of parenteral quinidine for severe or complicated malaria.
MMWR Morb. Mortal. Weekly Report. 2000,49,1138-1140.
3. Black R.H., Bruce-Chwatt L.J., Canfield C.J., Clyde D.F., Peters W., Wernsdorfer W.:
Manual of chemotherapy of malaria. WHO. Geneva 1980.
4. Bruce-Chwatt L.J., Bruce-Chwatt J.M.: Antimalarial drugs in West Africa, with
particular reference to proguanil; results of a survey in Nigeria. Brit. Med.J.
1950,2,7-14.
5. Bruce-Chwatt L.J.: Classification of Anitimalarial Drugs in Relation to Different
Stages in the Life-Cycle of the Parasite. Bull. WHO. 1962,27,287-290.
6. Collins W.E., Jeffery G.M.: Primaquine resistance in Plasmodium vivax. Amer. J.
trop. Med. Hyg. 1996,55,243-249.
163
7. Emberger M., Lechner A.M., Zelger B.: Stevens-Johnson syndrome associated with
Malarone antimalarial prophylaxis. Clin. Infect. Dis. 2003,37,e5-e7.
8. Van Hensbroek M.B., Palmer A., Onylorah E., Schneider G., Jaffar S., Dolan G.,
Memming H., Frenkel J., Enwere G., Bennett S., Kwiatkowski D., Greenwood B.: The
effect of a monoclonal antibody to tumor necrosis factor on survival from
childhood cerebral malaria. J. Infect. Dis. 1996,174,1091-1097.
9. Jaremin B., Felczak-Korzybska I., Myjak P.: Przypadek methemoglobinemii i
agranulocytozy w przebiegu leczenia malarii (P. ovale) Arechiną i Primachiną. Wiad.
Lek. 1982,35,591-594.
10. Kajfasz P., Dziubek Z.: Lekooporność. Objawy niepożądane wybranych preparatów
przeciwzimniczych oraz przeciwwskazania do ich podawania. Biul. Met.-Org. Inst.
Med. Morsk. i Trop. 1998,XXXI,3,59-66.
11. Practical chemotherapy of malaria: Raport of a WHO Scientific Group. World Health
Organization Technical Report Series. 1990,805,1-141.
12. Reba R.C., Sheehy T.W.: Colchicine-quinine therapy for acute falciparum malaria
acquired In Vietnam. J.A.M.A. 1967,201,553-556.
13. Rychlewska K.: Chlorochina – lek nadal aktualny. W: Adamska-Dyniewska H. (red.):
Leki współczesne które wart znać. TTM Łódź 1999,144-154.
14. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group.
Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a
randomized Trial. Lancet 2005.366,717-725.
15. Treatment of severe Plasmodium falciparum
malaria with quinidine gluconate:
Discontinuation of parenteral quinine from CDC drug service. MMWR Morb. Mort.
Weekly Report. 1991,40,240.
16. Werner H.: Anwendung von Neosalvarsan bei malaria. Dtsch. Med. Wschr.
1912,38,44,2068-2069.
17. White N.J.: The assessment of antimalarial dug efficacy. Trends Parasitol.
2002,18,458-464.
18. WHO. The safety of antimalarial drugs in pregnancy. Drug Safety. 1996,14,131-145.
19. WHO Guideliness for the treatment of malaria. Geneva, World Healt Organisation,
2006 (www.who.int/malaria/docs/TreatmentGuideliness2006.pdf).
20. WHO. The selection and use of essential medicine. WHO technical report Series
946. Geneva, 2007.
164
21. Ziad El Ali: Leczenie malarii Plasmodium falciparum u dzieci. Medicus Mundi
Polonia (Poznań). 2003,3,11,12-13.
Dostępność leków przeciwmalarycznych w Polsce
W Polsce problemem jest ograniczona dostępność podstawowych leków
przeciwmalarycznych (co ujęto w wykazie). Krajowy przemysł farmaceutyczny
produkuje jedynie chlorochinę („Arechin”, Polfa) oraz pirymetaminę („Pyrimen” Polfa,
Pabianice), -leki o bardzo ograniczonym dziś zastosowaniu z racji wytworzenia się
na nie powszechnej lekooporności pierwotniaków (choć będące nadal składnikami
preparatów skojarzonych), zaś z leków o znaczeniu pomocniczym w leczeniu
skojarzonym: tetracykliny (w tym „Doksycyklinę”), makrolidy i chinidynę. Nie są
zarejestrowane w Polsce (w przeciwieństwie do krajów ościennych) takie
podstawowe leki jak: chinina (doustnie i w ampułkach), paludryna (proguanil),
primachina, meflochina („Lariam”), czy preparaty złożone, jak: , „Fansidar” i
„Fansimef”, „Coartem” „Savarine” i „Lapdap”. W roku 2006 zarejestrowano
„Malarone”.
Leki przeciwmalaryczne dostępne w Polsce:
•
Lekospisowe, dostępne w polskich aptekach Malarone – GlaxoSmithKline, oraz
Doxycycline (Vibramycin), Arechin, Dalacin C, Pyrimen i Chinidinum ( który może
być
zastosowany
w
malarii)
–
produkowane
przez
polski
przemysł
farmaceutyczny.
•
Dostępne w Polsce do wewnętrznego użytku w ośrodkach chorób tropikalnych
(Quinine, Amodiaquine, Mefloquine, Primaquine, Artemisine)
•
Sprowadzane na import docelowy i na hasło „ratunek”
Chinina (Quinine tabl., Quinimax amp., Lafran, Quinoforme amp.) – Sanofi,
Synthelabo.
Chinina/chinidyna/cynchonina/cynchochinidyna (Quinimax amp.)
Chlorochina (Aralen, Nivaquine, Resochin) – Bayer, Rhêne-Poulene Rorer.
Amodiaquina (Flavoquine) – Roussel.
165
Primachina (Primaquine) – Sanofi Winthrop.
Proguanil (Paludrine) – Zeneca.
Sulfadoksyna/pirimetamina (Fansidar) – Roche.
Meflochina (Lariam, Roche; Mefloquine, Mephaquin)
Meflochina/sulfadoksyna/pirimetamina (Fansimef) – Roche.
Halofantrin (Halfan) – Smith Kline Beecham.
Artemizyna (Artenam, Artemisin, Artemeter)) – Arenco.
Artemeter/lumefantrine (Co-artemeter) – Novartis.
Chlorochina/proguanil (Savarine) – Astra-Zeneca.
Chloroproguanil/dapson (Lapdap) – GSK.
Artemizyna/meflochina (Artechin 600/750) – Mepha.
166
Tabela 1.
Kraje i tereny malaryczne (stan na 2008 r.)
Tabela W niektórych z poniżej wymienionych krajów malaria występuje na całym
obszarze lub tylko na pewnych obszarach i na pewnych wysokościach. W wielu
krajach malaria występuje sezonowo. Por. też rycinę 1 wraz z podziałem na strefy A,
B i C wg WHO.
Afganistan
Algieria*
Angola
Arabia Saudyjska
Argentyna*
Armenia*
Azerbejdżan*
Bangladesz
Belize
Benin
Bhutan
Boliwia
Botswana
Brazylia
Burkina faso
Burundi
Chiny
Czad
Demokratyczna Republika
Kongo
Dżibuti
Egipt
Ekwador
Erytrea
Etiopia
Filipiny
Gabon
Gambia
Ghana
Gruzja*
Gujana
Gujana Francuska
Gwatemala
Gwinea
Gwinea Równikowa
Gwinea_Bissau
Haiti
•
Honduras
Indie
Indonezja
Irak (głównie *)
Iran
Jamajka
Jemen
Kambodża
Kamerun
Kazachstan
Kenia
Kolumbia
Komory
Kongo
Korea Południowa*
Korea Północna*
Kostaryka
Liberia
Madagaskar
Malezja
Mali
Malwi
Maroko*
Mauretania
Mauritius
Meksyk
Mozambik
Myanmar (Birma)
Namibia
Nepal
Niger
Nigeria
Nikaragua
Oman
Pakistan
Panama
Papua Nowa Gwinea
oznacza transmisję Pl. vivax
Paragwaj
Peru
Republika Dominikany
Republika Środkowej Afryki
Republika Zielonego
Przylądka
RPA
Rwanda
Salwador
Senegal
Sierra Leone
Somalai
Sri Lanka
Sudan
Surinam
Swaziland
Syria*
Tadzikistan
Tajlandia
Tanzania
Togo
Turcja*
Turkmenistan
Uganda
Uzbekistan
Vanuatu
Wenezuela
Wietnam
Wschodni Timor (T.-Leste)
Wybrzeże Kości Słoniowej
Wyspy Salomona
Wyspy Świętego Tomasza
i Książęca
Zambia
Zimbabwe
Zjednoczone Emiraty
Arabskie
167
Tabela 24.
Profilaktyka przeciwmalaryczna
Nazwa
międzyn
arodowa
Atovaqu
one
+progua
nil
(malaron
e)
Schemat
profilaktyki
Czas
Specjalne grupy osób
trwania
ciąża
karmieni dzieci
profilaktyki
e piersią
Raz dziennie:
Rozpoczą brak
brak
nie
11-20 kg: 62.5 mg ć 1 dzień danych danych zaleca
atovaquone + 25 przed
się u
mg proguanil
wyjazdem
dzieci <
(1tabl
i
11 kg
pediatryczna)
kontynuo
21-30 kg: 2 tabl
wać
pediatryczne
podczas
31-40 kg: 3 tabl
pobytu
pediatryczne
oraz do 7
>40 kg: 1 tabl
dni po
(250mg
powrocie
atovquone+100m
g proguanil)
przeciwwskazania
uwagi
Nadwrażliwość na
atovaquone i/lub
proguanil, ciężka
niewydolność nerek
(klirens kreatyniny <30
ml/min)
Mało doświadczeń. Stężenie w
surowicy leku jest zmniejszone
przy przyjmowaniu jednoczesnym
rifampicyny, rifabutinu,
metoklopramidu lub tetracyklin
168
Chloroch 5 mg substancji
ina
podstawowej/kg
raz w tygodniu lub
10 mg
subst.podst/kg raz
w tygodniu
podzielona na 6
dawek
dawka dla
dorosłych:
300 mg
jednorazowo raz
w tygodniu lub
600 mg
tygodniowo w 6
dawkach (po 100
mg dziennie)
Chloroch > 50 kg: 100 mg
inachlorochiny + 200
proguanil mg proguanil (1
(Savarin tabl) dziennie
e)
Rozpoczą bezpiec
ć tydzień zny
przed
wyjazdem
i
kontynuac
ja przez 4
tygodnie
po
powrocie
bezpiec
zny
bezpiec
zny
Nadwrażliwość na
chlorochinę; padaczka
w wywiadzie,
łuszczyca
Jednoczesne używanie
chlorochiny ze szczepieniem p/
wścielkiźnie może zmniejszyć
wytwarzanie przeciwciał
p/wściekliźnie.
Rozpoczą bezpiec
ć tydzień zny
przed
wyjazdem
i
kontynuac
ja przez 4
tygodnie
po
powrocie
bezpiec
zny
dla
dzieci >
50 kg
Nadwrażliwość na
chlorochinę lub
proguanil;
niewydolność wątroby
lub nerek; padaczka w
wywiadzie, łuszczyca
Jednoczesne używanie
chlorochiny ze szczepieniem p/
wścielkiźnie może zmniejszyć
wytwarzanie przeciwciał
p/wściekliźnie.
169
Doksycy
klina
1.5 mg /kg
dziennie
dorośli: 1 tabl po
100 mg dziennie
Meflochi
na
5 mg/ kg raz w
tygodniu
dorośli: 1 tabl. po
250 mg
Rozpoczą
ć 1 dzień
przed
wyjazdem
i
kontynuac
ja przez 4
tygodnie
po
powrocie
Rozpoczą
ć co
najmniej
tydzień
przed
wyjazdem
(najlepiej
2-3 tyg.) i
kontynuac
ja przez 4
tygodnie
po
powrocie
przeciw- przeciw- przeciw- Nadwrażliwość na
wskazan wskazan wskazan tetracykliny
y
y
y dla
dzieci
< 8 r.ż.
Doksycyklina uwrażliwia skórę na
oparzenia słoneczne; Osoby z
nadwrażliwą skórą, powinny
używać filtry UVA lub zmienić lek;
zażywać z dużą ilością płynów;
zwiększa ryzyko zakażeń
grzybiczych.
nie
bezpiec
zalecan zny
ywi
trymestr
ze
Nie podawać w ciągu 12 godz po
podaniu chininy;
Może być podawany z innymi
lekami kardiologicznymi w
warunkach szpitalnych;
ampicylina, tetracyklina i
metoklopramid mogą
spowodować wzrost stężenia leku
w surowicy;
Szczepienia żywymi kulturami
powinny być zakończone co
najmniej 3 dni przed pierwszą
dawką leku.
nie
zalecan
y
< 5 kg
Nadwrażliwość na
meflochinę;
zaburzenia
psychiatryczne
(łącznie z depresją),
drgawki, ciężkie
choroby
neuropsychiatryczne,;
jednoczesne
zażywanie
halofantrinu, leczenie
mefloquina w czasie 4
tyg. Poprzedzajacych
profilaktykę;
osoby wyskonujace
zajęcia wymagające
szybkiego refleksu
np.: kierujące
maszynami,
płetwonurkowie.
170
Proguani 3mg/kg dziennie
l
dorosli: 2 tabl po
100mg dziennie
Rozpoczą bezpiec
ć 1 dzień zny
przed
wyjazdem
i
kontynuac
ja przez 4
tygodnie
po
powrocie
bezpiec
zny
bezpiec
zny
Niewydolność wątroby Używać równocześnie z
lub nerek
chlorochiną
Dawkowanie leków u dzieci powinno być stosowane w przeliczeniu na masę ciała.
Rozpoczęcie profilaktyki lekami przeciwmalarycznymi przyjmowanymi codziennie powinno rozpocząć się dzień przed wyjazdem.
Profilaktyczne stosowanie mefloquiny powinno się rozpocząć co najmniej tydzień przed a najlepiej 2-3 tygodnie przed wyjazdem.
171
Leki przeciwmalaryczne powinny być przyjmowane łącznie z pokarmem, popite dużą
ilością wody.
Wszystkie leki przeciwmalaryczne powinny być zażywane regularnie w trakcie
całego pobytu oraz przez 4 tygodnie po powrocie (wyjątek: malarone/proguanil).
W trakcie stosowania chemioprofilaktyki należy także unikać ekspozycji na ukłucia
komarów stosując repelenty oraz mechaniczne zabezpieczenia np. moskitiery.
Żaden schemat przeciwmalaryczny nie zapewnia całkowitej protekcji.
Przyjmowane profilaktycznie leki nie chronia przed zarażeniem sporozoitami
wstrzykiwanymi przez komary widliszki podczas picia krwi człowieka, - a tylko
blokują – na róznych etapach patogenezy – rozwój zarodźca, a więc i klinicznej
choroby.
Niektóre leki przeciwzimnicze mogą powodować ciężkie reakcje uboczne u ludzi z
wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej erytrocytów (gł.
Murzyni, zarówno afrykańscy jak i amerykańscy, ale także mieszkańcy basenu
Morza Sródziemnego: południowi Włosi, Grecy, Arabowie, Żydzi, etc.) – por. Tab.25.
Tabela 25. Wykaz leków powodujących objawy uboczne u ludzi z niedoborami
dehydrogenazy-glukozo-6-fosforanowej (G-6-PD) (wg. Knapa)..
172
Tabela 26. Leczenie malarii (przypadki niepowikłane)
Specjalne grupy osób
ciąża
karmienie dzieci
piersią
30 mg subst.podst/kg w Właściwi Właściwi Bezpiecz
ciągu 3 dni w
e
e
ny
podzielonych dawkach bezpiecz bezpiecz
ny,
ny,
mało
mało
danych
danych
6 dawek w 3 dniowej
Nie
Bezpiecz Bezpiecz
Artemether/ kuracji: w schemacie: 0- zalecany ny
ny
Lumefantrin 8-24-36-48 i 60 godz.
w I trym.
e
10-14 kg: 1 tabl (20mg
ciąży ze
Coartemether + 120 mg
wzgl na
Artemeter lumefantrine) na 1 dawkę brak
15-24 kg: 2 tabl na
badań
dawkę
25-34 kg: 3 tabl na
dawke
>35 kg 4 tabl na dawkę
Nazwa
międzynarodowa
Amodiachin
a
(Flavoquine
)
Schemat leczenia
Artemizyna Artemizyna: 10 mg/kg
i pochodne dziennie przez 7 dni
Pochodne artemizyny: 2
mg/kg dziennie przez 7
dni
pierwszego dnia dawka
podwójna
Brak
danych,
nie
zalecana
przeciwwskazania
uwagi
Nadwrażliwość na
amodiaquine, zaburzenia
funkcji wątroby
Nadwrażliwość na
arthemetr i/lub
lumefantrinę
Mało badań u podróżnych;
Lepiej wchłanialny z pokarmem
bogatym w tłuszcze.
Brak
Nie
Nadwrażliwość na
danych, zalecana artemizynę
nie
< 11 kg
zalecana
Jako monoterapia powinnien
być stosowany przez co
najmniej 7 dni. Leczenie można
skrócić do 3 dni stosując
jednocześnie inny lek
przeciwmalaryczny
173
Atovaquon Raz dziennie przez 3 dni
e/ proguanil 11-20 kg: 1 tabl (250 mg
(Malarone) atovaquone+ 100mg
proguanil)
21-30 kg: 2 tabl.
31-40 kg: 3 tabl.
> 40 kg: 4 tabl
Chlorochina 25 mg subst.podst/kg raz
dziennie przez 3 dni w
podzielonych dawkach:
(10,10, 5 mg/kg)
Bezpiecz Bezpiecz Bezpiecz Nadwrażliwość na
ny
ny
ny
atovaquone i/lub
proguanil;
Ciężka niewydolność
nerek (klirens kreatyniny
< 30 ml/min)
Mało badań u podróżnych;
Stężenie leku w surowicy jest
obniżone przy jednoczesnym
stosowaniu rifampicyny,
rifabutin, metoklopramidu lub
tetracyklin.
Bezpiecz Bepieczn Bezpiecz Nadwrażliwość na
Jednoczesne używanie
ny
y
ny
chlorochinę; padaczka w chlorochiny ze szczepieniem p/
wywiadzie, łuszczyca
wścielkiźnie może zmniejszyć
wytwarzanie przeciwciał
p/wściekliźnie.
Klindamycy < 60 kg: 5 mg/kg 4 razy Właściwi Właściwi Właściwi Nadwrażliwość na
Stosowana jednocześnie z
na
dziennie przez 5 dni
e
e
e
klindamycynę lub
chininą w rejonach z
> 60 kg: 300 mg 4 razy
bezpiecz bezpiecz bezpiecz linkomycynę;
opornością na chininę.
dziennie przez 5 dni
ny, mało ny, mało ny, mało w wywiadzie choroby
danych
danych
danych
przewodu pokarmowego,
zwłasza zapalenie jeli,
ciężka niewydolność
wątroby lub nerek.
Doksycyklin Dorośli > 50 kg: 800 mg Przeciw- Przeciw- Przeciw- Nadwrażliwość na
Stosowana jednocześnie z
a
przez 7 dni: pierwszego wskazan wskazan wskazan tetracykliny;
chininą w rejonach z
dnia 2 tabl po 100 mg, w y
y
y dla
niewydolność wątroby
opornością na chininę.
kolejnych po 1 tabl po
dzieci
100 mg dziennie
< 8 r.ż.
Dzieci> 8 r. ż.
25-35 kg: 0,.5 tabl/dzień
36-50 kg: 0.75 tbal/dzień
> 50 kg: 1 tabl/dzień
174
Halofantryn 8 mg/ kg w 3 dawkach
a
podzielonych co 6 godz.
(Halfan)
Powtórzyć kurację po 1
tygodniu.
Nie
zalecany,
brak
danych
Nie
Nie
zalecany, zalecany
brak
< 10 kg
danych
Alergia na halofantrynę,
wcześniejsze choroby
serca, w wywiadzie
występujące w rodzinie
przypadki nagłej śmierci,
wrodzone wydłużenie
odcinka QT; używanie
innych leków
wydłużających odcinek
QT, leczenie meflochiną
w ciągu 3
poprzedzających
tygodni.
Możliwość wystapienia
uszkodzenia mięśnia
sercowego. Używać tylko w
warunkach szpitalnych.
175
Meflochina
(Lariam)
15 mg subs /kg w
jednorazowej dawce lub
25 mg/kg w dawkach
podzielonych (wpierw 15
mg/kg i po 6-24
godzinach 10 mg/kg)
Prymachina Zakażenie na południe
Przeciwodrównika: 0.5 mg subst wskazan
podst /kg przez 14 dni
y
Zakażenia na północ od
równika: 0.25 subs/kg
przez 14 dni.
Bezpiecz Nie
ny
zalecany
u dzieci
< 5 kg
Nadwrażliwość na
meflochinę; zaburzenia
psychiatryczne (łącznie z
depresją), drgawki,
ciężkie choroby
neuropsychiatryczne,;
jednoczesne zażywanie
halofantrinu, leczenie
mefloquina w czasie 4
tyg. Poprzedzajacych
profilaktykę; osoby
kierujące maszynami
Przed podaniem Mefloquiny
koneczne często bywa podanie
leku przeciwwymiotnego np.
metoklopramid lub zofran.
Nie podawać w ciągu 12 godz
po podaniu chininy;
Może być podawany z innymi
lekami kardiologicznymi w
warunkach szpitalnych;
jednoczesnie podawany z
lekami antyarytmicznymi, betablokerami, blokerami kanału
wapniowego, blokerami H1 i
fenotiazyną może spowodować
wydłużenie odcinka QT;
ampicylina, tetracyklina i
metoklopramid mogą
spowodować wzrost stężenia
leku w surowicy.
Bezpiecz Przeciwny
wskazan
y
u dzieci
< 4 r. ż.
Niedobór G6PD,
aktywne RZS, toczeń,
granulocytopenia,
zażywanie leków
mogacych spowodować
zaburzenia
hematologiczne,
zażywanie chininy
Leczenie przeciwnawrotowe w
zarażeniu Plasmodim vivax i
ovale, które należy rozpocząć
po zakończeniu leczenia
podstawowego (ostrych
objawów chorobowych)
wybranym lekiem.
176
Chinina
8 mg subst podst/kg 3x
(Quinimax dziennie przez 7 do 10
Quinoforme dni.
, Lafran)
W obszarach o dużej oporności
na chininę należy jednocześnie
stosować doksycyklinę,
tetracykliny lub klindamycynę.
Chinina może wywołać
hipoglikemię zwłaszcza u
(niedożywionych ) dzieci, kobiet
w ciąży i chorych ze
współistniejącymi innymi
ciężkimi chorobami.
Sulfadoksy
napirymetami
na
(Fansidar)
Skórne reakcje polekowe
zwłaszcza u chorych HIV (+)
Bezpiecz Bezpiecz Bezpiecz Nadwrażliwość na
ny
ny
ny
chininę, szumy uszne,
zapalenie nerwu
wzrokowego, hemoliza,
myastenia gravis, .
Ostrożnie stosować u
osób z niedoborem
G6PD, u osób z
migotaniem
przedsionków,
zaburzeniem
przewodnictwa
wewnątrzsercowego,
blokami serca. Może
zwiększac efekt
kardiotoksyczny innych
leków. Ostrożnie u osób
zażywajacych beta
blokery, digoksynę,
blokery kanału
wapniowego.
5-60 kg: jako
Bezpiecz Bezpiecz Przeciw- Nadwrażliwość na
jednorazowa dawka
ny
ny
wskazan sulfony lub
25mg/kg
y u dzieci pirymetaminę, ciężka
> 60 kg: jako dawka
<2
niewydolność wątroby
jednorazowa - 3 tabl
miesiace lub nerek, niedokrwistość
(1500 mg sulfadoksyny +
megaloblastyczna,
75 pirymetaminy)
jednoczesne zażywanie
innych sulfonów lub
antagonistów kwasu
foliowego
177
Tetracykliny 25-49: 5 mg/kg 4x
Przeciwdziennie przez 7 dni
wskazan
>50 kg: 1 tabl po 250 mg y
4 x dziennie przez 7 dni
Przeciwwskazan
y
Przeciwwskazan
y u dzieci
< 8 r. ż.
Nadwrażliwość na
tetracykliny,
niewydolność wątroby
lub nerek, toczeń
układowy, ostrożnie u
chorych na myastenia
gravis
Używany z chininą na
obszarach z opornością na
chininę
Podejmując leczenie malarii należy skontaktować się z ośrodkiem referencyjnym celem uzgodnienia strategii terapii oraz
zabezpieczenia w niezbędną ilość preparatu farmakologicznego. Przypadki powikłane, o ciężkim przebiegu powinny być leczone w
ośrodku referencyjnym medycyny tropikalnej.
178
ROZDZIAŁ X.
REGULACJE PRAWNE. OBOWIĄZEK ZGŁASZANIA PRZYPADKOW MALARII
Zgodnie z wymogami WHO , w kraju w którym malarię zwalczono lecz
przetrwały warunki niezbędne do jej transmisji (tzw. kraj „podatny”), każdy przypadek
choroby winien podlegać obowiązkowi zgłoszenia. Kraj lub obszar podatny należy
chronić przed importowaniem zarażonego przenosiciela choroby oraz napływem
osób chorych lub podejrzanych o nosicielstwo. Należy stosować preparaty
owadobójcze w środkach komunikacji międzynarodowej (zwłaszcza samoloty
pasażerskie i transportowe) oraz podawać leki przeciwzimnicze (zwłaszcza
gametocytobójcze) grupom osób przybywających z okolic endemicznych (np.
uchodźcy, imigranci, robotnicy sezonowi). Osoby, które przybyły z innych regionów
klimatycznych nie mogą w Polsce być dawcami krwi co najmniej 1 rok po powrocie
(przepisy w innych krajach są bardzo podobne). Przebycie malarii (podobnie jak i
leiszmaniozy) – trwale dyskwalifikuje jako dawcę krwi w Polsce.
Ustawa z dn. 6 września 2001 r. o chorobach zakaźnych i zakażeniach (Dz.U.
Nr 128, poz. 1384) nakazuje zgłaszanie i rejestrację przypadków malarii
rozpoznanych na terenie Polski. Czynności te reguluje – wykonawcze do powyższej
ustawy – rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn. 22 kwietnia 2003 r. (Dz.U. Nr 90,
poz. 853). W Zgłoszeniu należy podać gatunek/ki Plasmodium. Przypadki
zachorowań i ew. zgonów na malarię w Polsce, podlegają zgłoszeniu do WHO.
W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób – edycja 10 (International Classification of
Disease, ICD-10), malaria znajduje się pod numerem B.50..Sytuację epidemiczną
malarii na świecie podaje następujący adres internetowy: http://cisid.who.dk/mal.
Zimnica znajduje się w wykazie chorób zawodowych stanowiącym załącznik
do rozporządzenia Rady Ministrów z dn. 30 lipca 2003 r. w sprawie wykazu chorób
zawodowych, szczegółowych zasad postępowania w sprawach zgłaszania
podejrzenia, rozpoznawania i stwierdzania chorób zawodowych oraz podmiotów
właściwych w tych sprawach (Dz.U. Nr 132, poz. 1115). Rozporządzenie to zostało
wydane na podstawie art. 237 paragraf 1 pkt 2 i 3 ustawy - kodeks pracy.
W Unii Europejskiej obowiązuje Dyrektywa nr 2000/54/WE z 18 września
2000 roku w sprawie ochrony pracowników przed ryzykiem związanym z ekspozycją
na czynniki zawodowe w środowisku pracy. Jej obowiązującą implementacją do
prawa krajowego jest rozporządzenie Ministra Zdrowia z dn. 22 kwietnia 2005 r.
(Dz.U. 2005, Nr 81, poz. 716) w sprawie szkodliwych czynników biologicznych dla
zdrowia w środowisku pracy oraz ochrony zdrowia pracowników narażonych na te
czynniki. Do rozporządzenia dołączony jest obszerny załącznik zawierający
dosłownie wszystkie, znane współcześnie, mikroorganizmy zagrażające człowiekowi,
uszeregowane w 4 grupy według wzrastającego stopnia zagrożenia. Do grupy 3 (a
więc wymagającej poziomu ochrony BSL-3), zaliczony został
Plasmodium
falciparum.
Całokształtr spraw związanych z chemioprofilaktyką malarii u żołnierzy Wojska
Polskiego wysyłanych do służby w odmiennych warunkach klimatycznych, reguluje
rozporządzenie Ministra Obrony Narodowej z dnia 16 czerwca 2004 r. w sprawie
badań lekarskich żołnierzy zawodowych skierowanych do służby poza granicami
państwa oraz powracających do kraju po zakończeniu tej służby (Dz. U. 2004, Nr
148, poz. 1557).
Chemioprofilaktykę malarii u funkcjonariuszy Straży Granicznej pełniących służbę
poza granicami Polski, reguluje odpowiednio Rozporządzenie Ministra Spraw
179
Wewnętrznych z dn. 15 grudnia 2005 roku w sprawie badań lekarskich i
psychologicznych oraz szczepień profilaktycznych, którym podlegają funkcjonariusze
SG w związku z pełnieniem służby w kontyngencie, a także turnusów leczniczoprofilaktycznych (Dz. U. 2005, Nr 265, poz. 2222). (………..).
RYCINY 26-33 (przykłady).
Rycina 26.
Algorytm postępowania w przypadkach malarii.
Rycina 27.
Plasmodium vivax – trofozoity, widoczne dwie zarażone krwinki (cienki rozmaz
krwi barwiony metodą Giemsy) (wg. P. Myjaka).
Rycina 28.
Plasmodium ovale – dojrzały gametocyt z widocznymi 7 merozoitami (cienki
rozmaz krwi barwiony metodą Giemsy)(wg. P. Myjaka).
Rycina 29.
Plasmodium falciparum – gametocyt (cienki rozmaz krwi barwiony metodą
Giemsy) (wg. P. Myjaka).
ZAŁĄCZNIK 1.
Definicja – Standard nadzoru epidemiologicznego rekomendowany przez
Światową Organizację Zdrowia: 3
„M A L A R I A
( B.50 – B.54 )
UZASADNIENIE DLA NADZORU EPIDEMIOLOGICZNEGO
Malaria jest chorobą tropikalną o najwyższej chorobowości, powodującą
ciężkie zachorowania i zgony, a także mająca poważne znaczenie społeczne i
ekonomiczne. Światowa strategia walki z malarią (Global Strategy for Malaria
Control ) jest dyskutowana w 9GPW. Jej 4 elementy to:
1. Wprowadzenie szybkiego rozpoznania i leczenia.
2. Planowanie i wprowadzanie wybiórczych i długofalowych działań
zapobiegawczych, z kontrolą wektora włącznie.
3. Wczesne wykrywanie i zapobieganie epidemiom.
4. Wzmacnianie miejscowego potencjału badań podstawowych i
stosowanych aby umożliwić i promować systematyczną ocenę sytuacji
malarii w kraju, w szczególności ekologicznych, społecznych i
ekonomicznych konsekwencji choroby.
Dla tych celów nadzór epidemiologiczny jest niezbędny.
REKOMENDOWANE DEFINICJE PRZYPADKU
3
WHO Recommended Surveillance Standards. Second Edition – June 1999
(WHO/CDS/CSR/ISR/99.2). Przekład – Andrzej Zieliński, Zakład Epidemiologii PZH (nieco
zmienione).
180
Dla użytku w obszarach endemicznych i w stosunku do ludzi narażonych na
malarię, np. historia wizyty w obszarze endemicznym: Malaria musi być
definiowana w oparciu o kliniczne objawy choroby. Definicja przypadku malarii
nie może być jednolita – zmienia się ona zależnie od tego jak malaria jest
odbierana w danym kraju, lokalnych wzorców przenoszenia i konsekwencji
choroby. Sugerowane definicje są, z rozmysłem, szerokie. Każdy narodowy
program zwalczania malarii musi zaadoptować definicję i wprowadzić
dodatkowe wskaźniki, aby dostosować ją lepiej do lokalnej sytuacji
epidemiologicznej i założonych celów walki z tą chorobą.
Opis kliniczny
•
•
•
Objawy choroby są różne; większość pacjentów doświadcza gorączki.
Splenomegalia i anemia są powszechnie towarzyszącymi objawami.
Częste ale niespecyficzne objawy obejmują nie wyjaśnione inaczej bóle
głowy, bóle grzbietu, dreszcze, poty, bóle mięśni, nudności, wymioty.
• Nie leczone zakażenie Plasmodium falciparum może prowadzić do
śpiączki, uogólnionych drgawek, hiperparazytemii, niedokrwistości
normocytarnej, zaburzeń wodno-elektrolitowych, zaburzeń równowagi
kwasowo-zasadowej, niewydolności nerek, hipoglikemii, hiperpyreksji,
hemoglobinurii, zapaści krążeniowej/wstrząsu, samoistnych krwawień
(rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe), obrzęku płuc i śmierci.
Laboratoryjne kryteria rozpoznania
Znalezienie pasożytów malarii w rozmazach krwi (głównie form bezpłciowych).
Klasyfikacja przypadków
W obszarach bez dostępu do diagnostyki laboratoryjnej:
Prawdopodobna malaria niepowikłana: Osoba z klinicznymi objawami malarii,
która otrzymuje leczenie antymalaryczne.
Prawdopodobna malaria ciężka: Chory, który wymaga hospitalizacji z powodu
objawów ciężkiej malarii i otrzymuje leczenie antymalaryczne.
Prawdopodobny zgon z powodu malarii: Zgon chorego z rozpoznaną ciężką
malarią.
W obszarach z dostępem do diagnostyki laboratoryjnej:
Malaria bezobjawowa: Osoba, która nie ma niedawnej historii objawów malarii,
lecz która ma laboratoryjnie potwierdzona malarię.
Potwierdzona malaria niepowikłana: Chory z klinicznymi objawami malarii,
który otrzymuje leczenie antymalaryczne, mający laboratoryjnie potwierdzona
malarię.
Potwierdzona malaria ciężka: Chory, który wymaga hospitalizacji z powodu
objawów ciężkiej malarii potwierdzonej laboratoryjnie.
Potwierdzony zgon z powodu malarii: Zgon chorego z prawdopodobną ciężką
malarią, z laboratoryjnym potwierdzeniem rozpoznania.
181
Niektóre Służby Zdrowia odnotowują pacjentów z „podejrzeniem malarii” do
momentu uzyskania potwierdzenia laboratoryjnego, po którym pacjent jest
klasyfikowany jako „potwierdzona malaria”. Te służby winny zachować
ostrożność, aby uniknąć podwójnego liczenia i muszą liczyć przypadki
potwierdzone, jako podzbiór przypadków podejrzanych. „Podejrzany zgon z
powodu malarii” i „potwierdzony zgon z powodu malarii”, są kategoriami
wzajemnie się wykluczającymi.
Nieskuteczne leczenie malarii: Pacjent z niepowikłaną malarią bez
jakichkolwiek objawów sugerujących inne schorzenie, który przyjął właściwą
dawkę leczenia przeciwmalarycznego, i który ma objawy pogorszenia lub
nawrotu objawów w ciągu 14 dni od początku leczenia, w skojarzeniu z
parazytemią (formy aseksualne).
ZALECANE TYPY NADZORU EPIDEMIOLOGICZNEGO
•
•
•
•
Rutynowe miesięczne zgłaszanie danych zbiorczych malarii
niepowikłanej, ciężkiej malarii, podejrzanych i potwierdzonych zgonów z
powodu malarii, przypadków nieskutecznego leczenia malarii – ze
szczebla terenowego do pośredniego i centralnego.
Badania wbudowane w system nadzoru i szkolenia. Zagadnienia
obejmują dostępność i wykorzystanie leków antymalarycznych. Co trzy
miesiące dane zbiorcze są przekazywane ze szczebla terenowego do
szczebla pośredniego i szczebla centralnego.
Specjalne badania oraz monitorowanie wybiórcze (sentinel site).
Zagadnienia obejmują wykorzystanie leków, badanie przypadków malarii
leczonych w domu i w sektorze prywatnym, ocenę terapeutycznej
efektywności leków przeciwmalarycznych, oszacowanie związanych z
malarią zgonów w populacji.
Rozpoznanie na czas epidemii malarii i zgłaszanie ich za każdym razem.
Uwaga: Pierwotnym celem nadzoru epidemiologicznego jest ukierunkowanie
działań związanych ze zwalczaniem malarii w miejscach, gdzie dane są
zbierane. Ponadto, regularnie wypełniane formularze dostarczają istotnego
obrazu liczbowego trendów zachorowalności na malarię i śmiertelności z
powodu malarii w różnych jednostkach, które rozpoznają i leczą malarię.
ZALECANY MINIMALNY ZAKRES ZBIERANYCH INFORMACJI
Uwaga. Zależnie od okoliczności epidemiologicznych, różne segmenty
populacji mogą być dotknięte malarią. Znajomość grup wieku, płci i stanu ciąży
chorych stanowią istotną informację. Wszystkie przypadki malarii muszą być
zgłaszane z uwzględnieniem grupy wieku (A), płci (S) oraz oddzielnej kategorii
dla kobiet ciężarnych (P).
Zgłaszane dane oparte na indywidualnych przypadkach
1). Ze szczebla terenowego bez badania mikroskopowego
•
Malaria nie powikłana: A/S/P.
182
•
•
•
Malaria ciężka: A/S/P, odniesienie (tak/nie).
Podejrzany zgon z powodu malarii: A/S/P.
Podejrzane nieskuteczne leczenie malarii: A/S/P, rodzja przyjmowanego
leczenia.
2). Ze szczebla terenowego z badaniem mikroskopowym
Te same badania jak bez badania mikroskopowego, plus
• Typ pasożyta malarii (P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivat).
• Potwierdzony zgon z powodu malarii A/S/P.
Zgłaszane do instytucji centralnych dane zbiorcze
1). Ze szczebla terenowego bez badania mikroskopowego
•
•
Liczba przypadków niepowikłanej malarii, ciężkiej malarii,
nieskutecznego leczenia malarii (ze względu na stosowane leczenie), dla
A/S/P.
Liczba podejrzanych zgonów z powodu malarii, dla A/S/P.
2). Ze szczebla terenowego z badaniem mikroskopowym
Takie same jak bez badania mikroskopowego, plus
• Typ pasożyta malarii (P. falciparu, P. malariae, P. ovale, P. vivax).
• Potwierdzony zgon z powodu malarii A/S/P.
ZALECANA ANALIZA DANYCH, SPOSÓB PRZEDSTAWIENIA, RAPORTY
Trendy i wzorce choroby są głównym przedmiotem programów zwalczania
malarii.
RAPORTY: Miesięczne raporty danych zbiorczych do następnego szczebla,
według
obszarów geograficznych (dystryktów).
WYKRESY: Trendy czasowe w różnych obszarach geograficznych; przyrost
liczby
przypadków więcej niż o 2 odchylenia standardowe w porównaniu
do
uśrednionych danych z poprzednich „normalnych” lat wskazuje na
epidemię.
MAPY:
obecność/nieobecność przypadków malarii; należy podać
kompletność i
punktualność uzyskiwania danych.
LISTA OSTRZEGAWCZA: Ośrodki terenowe i pośrednie, które nie przysyłają
Raportów miesięcznych lub przysyłają je z opóźnieniem.
ZASADNICZE WYKORZYSTANIE DANYCH DO PODEJMOWANIA DECYZJI
•
Identyfikacja grup wysokiego ryzyka oraz obszarów z problemami (np.
dystryktów, gdzie musza być pilnie wprowadzone badania skuteczności
leczenia).
183
•
•
•
Ocena efektów działań w zakresie zwalczania malarii.
Dopasowaniem i ukierunkowanie działań w zakresie zwalczania malarii.
Wskazanie rozdziału środków oraz działań szkoleniowych.
ASPEKTY SPECJALNE
Liczne przypadki mogą być leczone w domu przez prywatnych lekarzy.
Włączenie ich do systemu nadzoru i leczenia stanowi wyzwanie dla programów
zwalczania malarii.
Załącznik 2.
Krajowe kliniczne ośrodki referencyjne w zakresie medycyny tropikalnej w
Polsce:
1. Międzywydziałowy Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni
Akademii Medycznej w Gdańsku – Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej
w Gdańsku - Krajowy Ośrodek Medycyny Tropikalnej:
2 a.) Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Katedry Medycyny
Tropikalnej i Parazytologiii MIMMiT AMG w Gdyni (klinika i leczenie).
Kierownik: Dr med. Wacław Leszek Nahorski
ul. Powstania Styczniowego 9 B
81-519 Gdynia
tel. (058) 6998576 lub 6998580
fax: (058) 6223354
e-mail: ([email protected])
1 b.)
Zakład Parazytologii Tropikalnej Katedry Medycyny Tropikalnej i
Parazytologii MIMMiT AMG w Gdyni (diagnostyka).
Kierownik: Prof. nadzw. dr hab. med. Przemysław Myjak,
81-519 Gdynia, ul. Powstania Styczniowego 9 B
tel.: (0-58)-699-85-47 lub 699-85-48
fax: (0-58)-622-33-54
e-mail: ([email protected])
1 c.) Zakład Medycyny Tropikalnej i Epidemiologii Katedry Medycyny
Tropikalnej i Parazytologii MIMMiT AMG w Gdyni (epidemiologia, profilaktyka).
Kierownik: Dr n. med. Andrzej Kotłowski
81-519 Gdynia, ul. Powstania Styczniowego ( B
tel.: (0-58)-699-85-43 lub 699-85-44
fax: (0-58)-622-33-54
e-mail: [email protected] [email protected] ([email protected];
2. Katedra i Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych Akademii Medycznej
w Poznaniu
Kierownik: Prof. dr hab. med.Jerzy Stefaniak
ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznań
184
tel. (061) 8691360 lub 8691363
fax: (061) 8691699
e-mail: [email protected]
3. Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych Akademii Medycznej w
Warszawie
Wojewódzki Szpital Zakaźny
Kierownik: Prof. dr hab.med. Piotr Zaborowski
ul. Wolska 37
01-201 Warszawa
tel. (022) 6310534 lub 6320684, centr. Szpitala: 632-34-11.
fax: (022) 6310534
E-mail:
4.Zakład Parazytologii Lekarskiej Państwowego Zakładu Higieny
Kierownik: Prof.dr hab. med. Tadeusz H. Dzbeński
00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24
Tel.: centrala: (0-22)-542-14-00, kierownik: 542-12-20.
Załącznik 3.
Wykaz Poradni Medycyny Tropikalnej w Polsce
1. Gdynia – Akademickie Centrum Medycyny Morskiej i Tropikalnej AM,
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny AMG, Poradnia Chorób Zakaźnych,
Tropikalnych i Pasożytniczych, ul. Powstania Styczniowego 9b., tel. (0-85)
6998676
2. Białystok – Klinika Obserwacyjno – Zakaźna AM, ul. Żurawia 14, tel.:(0-85)
7416921
3. Bydgoszcz –Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Św. Floriana 10, tel.(0-52)
3220032
4. Katowice – Wojewódzka Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna, ul. Raciborska 39.
Punkt Szczepień i Poradnia dla Wyjeżdżających. Centrala: (0-32)-251-52-11/13.
5. Kielce –Wojewódzki Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Olszewskiego 2, tel.(0-41)
3452215
6. Kraków – Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Śniadeckich 5, tel.: (0-12)-424-73-40,
poradnia – 424-73-57.
7. Lublin –Klinika Chorób Zakaźnych AM, ul. Biernackiego 9, tel. (0-81)- 747-17-94,
740-27-00.
8. Łódź – Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Dr Biegańskiego, ul. Kniaziewicza
1/5, tel. (0-42)-25-16-011 w. 60-51, 251-60-51.
185
9. Olsztyn – Wojewódzki Zespół Medycyny Przemysłowej, ul. Pstrowskiego 31, tel.:
(0-89) 533-44-85.
10. Opole, Poradnia Medycyny Tropikalnej z Punktem Szczepień. ZOZ MSWiA, ul.
Krakowska 44, Tel. 077 – 401-11-00 (centrala).
11. Poznań,
Poradnia
Chorób
Odzwierzęcych
i
Pasożytniczych,
ul.
Przybyszewskiego 49, tel. (0-61) 869-14-21.
12. Rzeszów – Wojewódzki Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Hetmańska120, tel. (0-71)
854-60-28 (sekr.), 854-64-27, 854-64-09.
13. Szczecin 70-658, 1) Graniczna Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna. Poradnia dla
wyjeżdżających z punktem szczepień, ul. Wojska Polskiego 160 , tel. (091)-46243-18.
2) Poradnia Chorób Zakaźnych i Tropikalnych Kliniki Chorób Zakaźnych PAM,
Szczecin ul. Broniewskiego 12, tel. (091)-454-10-07 wewn. 442.
14. Wałbrzych – Wałbrzyski Ośrodek Medycyny Pracy, ul. Sokołowskiego 4, tel.:
(0-71) 8418082
15. Warszawa – Wojewódzki Szpital Zakaźny, ul. Wolska 37, tel.: (0-22) 623-34-11
16. Wrocław – Wojewódzki Szpital Specjalistyczny Chorób Infekcyjnych, ul.
Koszarowa 5, tel.: (0-71) 32-61-325 w.209, 320-04-00 (centrala).
17. NZOZ Wrocławski Ośrodek Medycyny Pracy. 50-123 Wrocław, ul. Oławska 14.
Tel. (0-71)- 34-47-853 i -854. Kom. 0-600-986-144.
18. Indywidualna Praktyka Lekarska, Wrocław, ul. B. Pretficza 40 G/1 C. , tel. (0-71)354-62-59.Komórka: 0-602-346-219.
19. Poradnia Chorób Tropikalnych. Centrum Medyczne „LUX”, 02-634 Warszawa, ul.
Racławicka 132 B, tel. całodobowy: (0-22) 6498, centr. 646-99-99.
20. Poradnia Medycyny Podróży. Centrum Medyczne „LIM”, Warszawa, al.
Jerozolimskie 65/79 (Hotel Marriot, VII piętro), tel.: (0-22) 458-70-00, (www.cm-
lim.com.pl)
21. Centrum
Medyczne
dla
Podróżujących.
Specjalistyczny
Gabinet
Chorób
Tropikalnych, 60-835 Poznań, ul. Mickiewicza 31, tel. (0-61) 8472696, tel.
całodobowy: 0606679238
Załącznik 4.
Wykaz Wojewódzkich Stacji Sanitarno-Epidemiologicznych w Polsce
1. Dolnośląska WSSE
186
50-396 Wrocław, ul. Skłodowskiej Curie 73/77,
Centrala: (O71)-328-30-41/49 ; dyrektor: 328-21-25.
2. Kujawsko-Pomorska WSSE
85-031 Bydgoszcz, ul. Kujawska 4,
centrala: (052)-373-20-34/36 ; dyrektor: 373-29-34.
3 Lubelska WSSE
20-708 Lublin, ul. Pielęgniarek 6,
centrala: (O81)-743-42-72/75 ; dyrektor: 743-46-96.
3. Lubuska WSSE
66-400 Gorzów Wielkopolski, ul. Mickiewicza 12b,
centrala: (O95)-722-60-57; dyrektor: 720-48-61.,
4. Łódzka WSSE
90-046 Łódź, ul. Wodna 40,
centrala: (O42)-253-62-00; dyrektor: 253-62-10.
5. Małopolska WSSE
31-202 Kraków, ul. Prądnicka 76,
Centrala: (O12)-416-20-91, dyrektor: 416-21-24.
6. Mazowiecka WSSE
00-875 Warszawa, ul. Żelazna 79,
centrala (022)-620-90-01/06, dyrektor: 620-37-19.
7. Opolska WSSE
45-367 Opole, ul. Mickiewicza 1
centrala: (0-77)-442-69-00, dyrektor: 442-69-98.
8. Podkarpacka WSSE
35-310 Rzeszów, ul. Wierzbowa 16,
Centrala: (0-17)-852-21-11, dyrektor: 852-22-42.
10. Podlaska WSSE
15-099 Białystok, ul. Legionowa 8,
centrala: (0-85)-740-85-40, dyrektor: 732-70-22.
11. Pomorska WSSE
12.
13.
14.
15.
16.
80-211, Gdańsk ul. Dębinki 4,
centrala: (0-58)-344-73-00, dyrektor: 520-19-70.
Śląska WSSE
40-957 Katowice, ul. Raciborska 39,
Centrala: (0-32)-251-52-11/13, dyrektor: 251-21-07.
Świętokrzyska WSSE
25-956 Kielce, ul. Jagiellońska 68,
centrala: (0-41)-345-23-64, dyrektor: 345-09-44.
Warmińsko-Mazurska WSSE
10-560 Olsztyn, ul. Zołnierska 16,
centrala: (0-89)-527-95-00, dyrektor: 527-55-80.
Wielkopolska WSSE
61-705 Poznań, ul. Noskowskiego 23.
Centrala: (0-61)-854-48-00, dyrektor: 852-99-18.
Zachodniopomorska WSSE
70-632 Szczecin, ul. Spedytorska 6/7,
Centrala: (0-91)-462-40-60, dyrektor: 462-39-54.
187
Wojskowe Ośrodki Medycyny Prewencyjnej (WOMP) – dawniej Wojskowe
Stacje Sanitarno-Epidemiologiczne
1. WOMP, 30-901,
Kraków, ul. Odrowąża 7,
tel. (O12)-613-48-35, 613-40-68, 613-41-68,
2. WOMP, 05-160 Nowy Dwór Mazowiecki, Modlin ul. Szpitalna 68,
Tel. (0-22)-68-62-410, 68-62-4111, 68-62-414.
3. WOMP Marynarki Wojennej, 81-103 Gdynia 3, ul. Kmdr Grudzińskiego 4,
Tel. (O58)-626-25-87 i 626-49-79.
4. WOMP, 85-915 , Bydgoszcz, ul. Gdańska 147,
tel. (O52)-378-39-20 i 378-39-25 (centrala).
4. WOMP, 53-115 Wrocław, ul. Weigla 5,
Tel. 366-04-77, 366-05-00, 366-06-16.
******************
Wojskowy Instytut Higieny i Epidemiologii, 01-163 Warszawa, ul. Kozielska 4.
Tel. (O22)-685-31-01; dyrektor: 68-53-101.
******************
Zakład Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni Wojskowego Instytutu
Medycznego w Warszawie,
81-103 Gdynia 3 , ul. Komandora Grudzińskiego 4.
Tel. (O58)-626-65-23 i 626-25-23.
Zalecane piśmiennictwo
1. Bruce-Chwatt L.J.: Essential malariology. Heinemann, London 1980.
2. Bruce-Chwatt L.J., De Zulueta J.: The rise and fall of malaria in Europe. An
historico-epidemiological study. Oxford University Press. Oxford 1980.
3. Carosi G., Castelli F. (red.): Handbook of malaria infection in the tropics.
Health Cooperation Papers. Vol. 15. Associazione Italiana di Raoul Follereau.
Bolonia 1997.
4. Chau TTH., Day NPJ., Chuong L.V. I wsp.: Blackwater fever in the southern
Viet Nam: a prospective study of 50 cases. Clinical Infectious Diseases.
1996,23,1274-1281.
5. Deryło A.(red.): Parazytologia i akaroentomologia lekarska. Wyd. Naukowe
PWN. Warszawa 2002.
188
6. Dziubek Z., Żarnowska-Prymek H.: Choroby pasożytnicze człowieka. PZWL,
Warszawa 1999.
7. Dziubek Z., Kajfasz P., Basiak W.: Zakażenie szpitalne zimnicą tropikalna w
Polsce. Wiadomości Lekarskie. 1993,XLVI,21-22,860-863.
8. Dzbeński T.H.: Zimnica, w: Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D., Zieliński
A.(red.):
Choroby
zakaźne
i
pasożytnicze
–
epidemiologia
i
profilaktyka.Wydanie VI. Alfa-medica press, Bielsko-Biała 2007, 442-448.
9. Galeny Y.: Handbook of travel medicine. Liverool School of Tropical Medicine.
Liverpool 1996.
10. Garcia L.S.: Diagnostic medical parasitology. ASM Press. Washington D.C.
2001.
11. Gilles H.M., Warrell D.A.(red.): Bruce-Chwatt’s essential malariology. Edward
Arnold. London 1993.
12. Goljan J., Nahorski W., Felczak-Korzybska I., Górski J., Myjak P.: Liver injury
in the course of malaria. International Maritime Health (Gdynia).
2000,51,1/4,30-39.
13. Goraj R.: Malaria a niektóre genetycznie uwarunkowane choroby krwi.
Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej
(Gdynia). 1998,XXXI,3,48-58.
14. Hay S.I., Guerra C.A., Tatem A.J., Noor A.M., Snow R.W.: The global
distribution and population at risk of malaria: past, present, and future. Lancet
Infectious Diseases. 2004,4(6),327-336.
15. Jaremin B., Myjak P., Gandurski P.: Przypadek ostrej niewydolności nerek w
przebiegu zimnicy zlośliwej. Polski Tygodnik Lekarski. 1980,35,357-358.
16. Jaremin B.: Zasady i problemy orzekania o malarii, amebozie i leiszmaniozie
jako chorobach zawodowych u obywateli polskich. Biuletyn MetodycznoOrganizacyjny. Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej (Gdynia).
1998,XXXI,3,71-80.
17. Jaremin B.(red.): Medyczne zabezpieczenie działań I ochrona zdrowia
pracowników polskich przedsięwzięć gospodarczych w Iraku. Poradnik
MIMMIT Gdynia. Wyd. Bernardinum, Pelplin 2004,1-375.
18. Kacprzak E., Stefaniak J., Skoryna-Karcz B., Wojtacha A., Bolewska B.,
Juszczyk J.: Trudności diagnostyczne u gorączkujących powracających z
tropiku. Dwa przypadki duru brzusznego importowanego z Indii. Polski
Merkuriusz Lekarski. 2002,XIII,78,509-5l5.
19. Kadłubowski R., Kurnatowska A.(red.): Zarys parazytologii lekarskiej. PZWL
Warszawa. Wydanie VII, 1999.
20. Kajfasz P., Dziubek Z.: Lekooporność. Objawy niepożądane wybranych
preparatów przeciwzimniczych oraz przeciwwskazania do ich podawania.
Biuletyn Metodyczno-Organizacyjny . Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej
(Gdynia). 1998, XXXI,3,59-66.
21. Kierznikowicz B., Knap J.(red.): Służba Zdrowia Wojska Polskiego w Misjach
Pokojowych. Eurostar, Warszawa 2001.
22. Kierznikowicz B., Olszański R., Morawiec B.(red.): Sanitarno-higieniczne i
przeciwepidemiczne podstawy organizacji zabezpieczenia medycznego wojsk
w klimacie tropikalnym. Podręcznik. MON, Warszawa 2004.
23. Knap J.: Jak (nie) leczyć chorych przybyłych spoza granic Polski. Ordynator
Leku. 2004 (w druku).
24. Kocięcka W., Skoryna B., Jackowska D.: Przypadek zimnicy Plasmodium
falciparum u pielęgniarki. Polski Tygodnik Lekarski. 1990, XLV,36-37,755-756.
189
25. Kotłowski A. (red.): Medycyna I Higiena Tropikalna. AMG-MIMMiT. Gdynia
2006 (wersja multimedialna). ISBN 83-60253-22-6.
26. Kotłowski A.: Malaria (zimnica) – ciągle ważny problem zdrowotny: aspekty
epidemiologiczne, profilaktyczne, diagnostyczne I lecznicze. Zakażenia. 2007,
suplement 1,37-40.
27. Krogstad D.J.: Plasmodium species (malaria), W: Mandell, Douglas and
Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone,
New York etc. Wyd V, 2000. Tom II, 2817-2831.
28. Kubica-Biernat B.: Distribution of mosqitoes (Diptera: Culicidae) in Poland.
European Mosquito Bulletin. 1999,5,1-17.
29. Myjak P., Nahorski W., Pieniazek N.J., Pietkiewicz H.: Usefulness of PCR for
diagnosis of Imported malaria in Poland. European Journal of Clinical
Microbiology and Infectious Diseases. 2000,21,215-218.
30. Myjak P., Pokora Z.: Protozoa. W: Buczek A. (red.): Parasitology for medical
students. Koliber. Lublin 2006, 43-122.
31. Pawłowski Z.S., Stefaniak J.(red.): Parazytologia kliniczna w ujęciu
wielospecjalistycznym. PZWL,Warszawa 2004.
32. Srichaikul T., Leelasiri A., Polvicka P. i wsp.; Exchange transfusion therapy in
severe complicated malaria. Southeast Asian Journal Tropical Medicine Public
Health. 1993,24,100-105.
33. Strickland G.T. (red.): Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious
Diseases. Wyd. VIII. W.B. Saunders co. Philadelphia, London, Toronto,
Montreal, Sydney, Tokyo. 2000.
34. Tomaszunas S., Tomaszunas-Błaszczyk J.: Zimnica, w: Kostrzewski J.,
Magdzik W., Naruszewicz-Lesiuk D. (red.): Choroby zakaźne i ich zwalczanie
na ziemiach polskich w XX wieku. PZWL. Warszawa 2001,473-482.
35. Warrell D.A., Gilless H.M. (red.): Essential malariology. Wyd.4. Arnold. London
2002.
36. Wensdorfer H., McGregor I. (red.): Malaria. Churchill Livingston. Edinburgh
1988.
37. World Health Organization (WHO). Management of severe malaria. Wyd. 2.
Geneva 2000.
38. WHO. International Travel Health. Geneva 2003.
39. Zeibig E.A.: Clinical Parasitology: a practical approach. W.B. saunders Co.
Philadelphia etc. 1997.

Podobne dokumenty