ZALECENIAPTNAIDS

 ZALECENIA PTN AIDS DOTYCZĄCE ZASAD OPIEKI NAD OSOBAMI ZAKAŻONYMI HIV P R O J E K T copyright © by: Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS Warszawa 2010 przygotowanie: Agencja Wydawniczo‐Edytorska EkoPress Białystok, tel. 601 311 838 WYKAZ AUTORÓW Dorota Bander Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie ul. Arkońska 4, 71‐455 Szczecin Elżbieta Bąkowska SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Monika Bociąga‐Jasik Klinika Chorób Zakaźnych Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego ul. Śniadeckich 5, 31‐531 Kraków [email protected] Grażyna Cholewińska SP ZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Ewa Firląg‐Burkacka SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Jacek Gąsiorowski Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Immunologicznych ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław e‐mail: [email protected] Jadwiga Gizińska SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Edyta Grąbczewska Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu ul. Św. Floriana 12, 85‐030 Bydgoszcz [email protected] Anna Grzeszczuk Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Żurawia 14, 15‐540 Białystok [email protected] Andrzej Horban SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Małgorzata Inglot Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Immunologicznych ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław Maria Jankowska Klinika Chorób Zakaźnych GUM ul. Smoluchowskiego, Gdańsk Justyna Janocha I Kliniczny Oddział Chorób Zakaźnych, WSS im.Gromkowskiego ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław [email protected] Anna Kalinowska‐Nowak Klinika Chorób Zakaźnych Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego ul. Śniadeckich 5, 31‐531 Kraków [email protected] Joanna Kozłowska Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Brygida Knysz Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych , Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław [email protected] Joanna Kubicka SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Małgorzata Lemańska Klinika Chorób Zakaźnych GUM ul. Smoluchowskiego, Gdańsk [email protected] Magdalena Leszczyszyn‐Pynka Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie ul. Arkońska 4, 71‐455 Szczecin [email protected] Magdalena Marczyńska Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego Warszawski Uniwersytet Medyczny Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Tomasz Mikuła Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] lub [email protected] Elżbieta Mularska Oddział i Poradnia Diagnostyki i Terapii AIDS Szpital Specjalistyczny w Chorzowie ul. Zjednoczenia 10, 41‐500 Chorzów [email protected] Regina B. Podlasin SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Piotr Pulik Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Ewa Siwak SPZOZ Wojewódzki Szpital Zakaźny Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa [email protected] Bartosz Szetela Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Akademii Medycznej we Wrocławiu ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław [email protected] Anita Olczak Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu ul. Św. Floriana 12, 85‐030 Bydgoszcz [email protected] Alicja Wiercińska‐Drapało Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa E‐mail: awierciń[email protected] Maria Wesołowska Katedra i Zakład Biologii i Parazytologii Lekarskiej ul.Mikulicza‐Radeckiego 9, 50‐367 Wrocław [email protected] Kamila Wójcik, Elżbieta Jabłonowska Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Łodzi ul. Kniaziewicza 1/5, 91‐347 Łódź [email protected] Beata Zawada Krajowe Centrum ds. AIDS ul. Samsonowska 4, Warszawa VACAT Wprowadzenie | 9 Wprowadzenie ‐ c.d. 10 | SPIS TREŚCI A. LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE ........................................................................ 15 1. Leczenie antyretrowirusowe – monitorowanie i rozpoczynanie cART (combined anti‐retroviral therapy) ........................................................................ 16 2. Zmiany leczenia antyretrowirusowego .................................................................. 26 3. Program polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z HIV w Polsce .................................................. 33 4. Opieka nad pacjentem zakażonym HIV leczonym antyretrowirusowo w programie Kompleksowej Ambulatoryjnej Opieki Specjalistycznej .................... 43 B. ZAKAŻENIA OPORTUNISTYCZNE I SZCZEPIENIA .................................................... 49 5. Zakażenia wirusowe ............................................................................................... 50 5.1. Wirus opryszczki typu 1 i 2 (HSV1 i HSV2) ....................................................... 50 5.2. Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV) ............................................................ 53 5.3. Wirus cytomegalii (CMV) ................................................................................. 57 5.4. Wirus JC (JCV) .................................................................................................. 62 6. Zakażenia bakteryjne ............................................................................................. 66 6.1. Bakteryjne zapalenia płuc ............................................................................... 66 6.2. Bakteryjne zakażenia przewodu pokarmowego .............................................. 69 7. Zakażenia grzybicze ................................................................................................ 73 7.1. Pneumocystozowe zapalenie płuc .................................................................. 73 7.2. Kandydoza ....................................................................................................... 77 7.3. Kryptokokoza ................................................................................................... 80 8. Gruźlica i zakażenie Mycobaterium avium complex ............................................... 85 8.1. Gruźlica ............................................................................................................ 85 8.2. Zakażenie Mycobaterium avium complex ....................................................... 92 9. Pasożytnicze zakażenia oportunistyczne u osób zakażonych HIV .......................... 98 9.1. Cryptosporidium spp. ...................................................................................... 98 9.2. Mikrosporydia ............................................................................................... 101 9.3. Cyclospora cayetanensis ................................................................................ 104 | 11 9.4. Isospora belli .................................................................................................. 106 9.5. Giardia intestinalis ......................................................................................... 108 9.6. Blastocystis hominis ....................................................................................... 109 9.7. Toxoplasma gondii ........................................................................................ 111 9.8. Babesia spp. .................................................................................................. 114 9.9. Plasmodium spp. ........................................................................................... 116 9.10. Leishmania spp. ........................................................................................... 120 9.11. Pełzaki wolnożyjące ..................................................................................... 122 9.11.a. Pełzaki wolnożyjące – Acanthamoeba spp. .............................................. 124 9.12. Strongyloides stercoralis – węgorek jelitowy .............................................. 126 9.13. Toxocara canis /T. cati ................................................................................. 127 9.14. Sarcoptes scabiei – świerzbowiec ................................................................ 129 9.15. Demodex folliculorum – nużeniec ludzki ..................................................... 130 10. Zespoły rekonstrukcji immunologicznej (ZRI) u osób zakażonych HIV ................. 134 11. Szczepienia ochronne stosowane u osób dorosłych zakażonych HIV ................... 144 11.5. Szczepienia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B ................. 153 12. Choroby przenoszone drogą płciową ................................................................... 156 12.1. Kiła ............................................................................................................... 157 12.2. Wirus brodawczaka ludzkiego ..................................................................... 164 12.3. Rzeżączka ..................................................................................................... 169 12.4. Opryszczka – Herpes simplex ....................................................................... 172 12.5. Nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej – Nongonococcal urethritis .... 173 12.6. Mięczak zakaźny – Molluscum contagiosum ............................................... 174 C. WSPÓŁISTNIENIE ZAKAŻEŃ HIV / HBV /HCV .......................................................... 177 13. Koinfekcja HIV/HBV .............................................................................................. 178 14. Diagnostyka i leczenie chorych z HCV/HIV ........................................................... 183 15. Niewydolność wątroby w koinfekcji HIV/HBV/HCV .............................................. 188 D. RÓŻNE ..................................................................................................................... 191 16. Nowotwory w zespole nabytego niedoboru odporności ...................................... 192 16.1. Nowotwory definiujące AIDS ....................................................................... 193 16.2. Nowotwory nie definiujące AIDS (non‐AIDS defining cancers‐NADCs) ........ 199 16.3. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS dotyczące nowotworów u osób z HIV/AIDS ......................................................... 209 12 | 17. Zaburzenia hematologiczne u osób zakażonych HIV ............................................ 211 17.1. Niedokrwistość ............................................................................................ 211 17.2. Neutropenia ................................................................................................ 219 17.3. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia HIV .............................................. 221 18. Starzenie się pacjentów zakażonych HIV. Zalecenia PTN AIDS dla chorych powyżej 50 roku życia .......................................................................................... 230 E. PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ ODMATCZYNYCH ....................................................... 237 19. Profilaktyka transmisji wertykalnej HIV – opieka nad ciężarną ............................ 238 20. Zalecenia dotyczące zapobiegania wrodzonemu zakażeniu HIV – postępowanie z noworodkiem ............................................................................. 244 | 13 VACAT LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE Elżbieta Mularska • Piotr Pulik 1. LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE – MONITOROWANIE I ROZPOCZYNANIE CART (COMBINED ANTI‐RETROVIRAL THERAPY) Wprowadzenie Rekomendacje PTNAIDS 2010 dotyczące monitorowania i rozpoczynania lecze‐
nia cART są uaktualnioną wersją z roku 2009. Dodatkowo oparto się na obecnie obowiązujących rekomendacjach European AIDS Clinical Society (EACS) [1], British HIV Association (BHIVA) [2], Departament of Health and Human Service (DHHS) – USA [3], International AIDS Society (IAS) – USA [4] oraz najnowszych danych z piśmiennictwa. Zalecenia zostały przedyskutowane w gronie ekspertów w trakcie Zimowych Warsztatów Ekspertów PTN AIDS, Chopok 2010. 1.1. Objęcie opieką specjalistyczną Pacjenci zakażeni HIV lub z podejrzeniem zakażenia powinni zostać skierowani do ośrodku specjalistycznego. W przypadku braku potwierdzenia zakażenia (wykonano tylko test anty‐HIV metodą ELISA) lub braku wyniku badania ko‐
nieczne jest powtórzenie badań zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. [5] 1.1.1. Wstępna, kompleksowa ocena stanu zdrowia pacjenta z nowo wykry‐
tym zakażeniem HIV. W czasie pierwszych wizyt pacjenta w ośrodku specjali‐
stycznych konieczna jest kompleksowa ocena stanu zdrowia. W tabeli 1 wymie‐
niono podstawowe badania i zalecenia, które powinny być wykonane podczas pierwszych wizyt w poradni specjalistycznej. 16 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 1. BADANIA, KTÓRE POWINNY BYĆ WYKONANE U ZAKAŻONYCH HIV PODCZAS PIERWSZYCH WIZYT W PORADNI SPECJALISTYCZNEJ 1. Potwierdzenie obecności przeciwciał anty HIV, test Western Blot (u osób, u których badania te nie zostały wykonane lub pacjent nie posiada wyniku). 2. Badanie podmiotowe i przedmiotowe, w tym BMI (Body Mass Index), RR, badanie per rectum, ocena ryzyka sercowo‐naczyniowego (skala Framingham). 3. •
•
•
•
•
•
•
Badania laboratoryjne: liczba limfocytów CD4, CD8, CD4/CD8, VL HIV RNA, lekooporność (genotypowanie), podtyp HIV, morfologia, ALT, ALP, GGTP, glukoza, lipidy (cholesterol całkowity, LDL, HDL, triglicerydy), kreatynina, klirens kreatyniny, badania serologiczne w kierunku kiły, toksoplazmozy, HAV, HBV, HCV (PCR HCV RNA), VZV* mocz – badanie ogólne. 4. Badanie ginekologiczne, test na obecność HPV, test anty‐HSV2** 5. Test tuberkulinowy*** (PTN AIDS rekomenduje stosowanie IGRA w diagnostyce gruźlicy). 6. RTG płuc. * Eksperci PTN AIDS zalecają oznaczenie poziomu przeciwciał przeciw VZV u pacjentów z nowo wykrytym zakażeniem HIV, którzy nie przebyli ospy wietrznej lub u których wywiad co do przebycia zakażenia VZV jest wątpliwy. ** Eksperci PTN AIDS uznali wagę zagrożenia związanego z zwiększonym ryzykiem prze‐
niesienia HSV2 i HIV na dziecko w czasie porodu i z tego powodu uznali za celowe ozna‐
czanie obecności przeciwciał anty‐HSV2 u kobiet w wieku rozrodczym. *** Czułość tej metody (próba tuberkulinowa – TTS) u pacjentów w immunosupresji jest niska, a wielkość nacieku, którą należy interpretować jako dodatni wynik TTS u osób szczepionych BCG dyskusyjna, dlatego eksperci PTN AIDS podtrzymują opinię iż zasad‐
ność wykonywania TTS u wszystkich osób z nowo wykrytym zakażeniem HIV pozostaje problematyczna – decyzję należy pozostawić ośrodkom lub lekarzom prowadzącym. 1.1.2. Regularna ocena stanu pacjenta przed rozpoczęciem cART Do czasu rozpoczęcia cART pacjenci regularnie powinni zgłaszać się na wizyty kontrolne w poradni specjalistycznej co 3‐6 miesięcy. W trakcie tych wizyt oprócz badania przedmiotowego i podmiotowego zaleca się wykonanie badań kontrolnych. p r o j e k t z a l e c e ń | 17 TABELA 2. BADANIA, KTÓRE ZALECA SIĘ WYKONAĆ U PACJENTÓW NIELECZONYCH CART Co 6 miesięcy: badanie podmiotowe i przedmiotowe 1. badania laboratoryjne: • liczba limfocytów CD4, CD8, CD4/CD8 • VL HIV RNA • morfologia, ALT, kreatynina, • badanie ogólne moczu, 2. AFP i USG jamy brzusznej u chorych z marskością wątroby. Co 12 miesięcy: 1. RTG klatki piersiowej, 2. EKG, 3. lipidy (cholesterol całkowity, LDL, HDL, triglicerydy), 4. badania serologiczne w kierunku kiły, 5. badania serologiczne w kierunku toksoplazmozy, HBV, HCV – jeżeli wcześniej były negatywne, 6. u kobiet: badanie ginekologiczne z cytologią. 1.2. Rozpoczynanie cART 1.2.1. Czas włączenia cART Decyzja o rozpoczęciu leczenia antyretrowirusowego (cART) powinna być podję‐
ta wspólnie przez pacjenta i lekarza doświadczonego w prowadzeniu takiego leczenia. Podstawowym celem leczenia przeciwwirusowego jest przedłużenie życia pa‐
cjenta uwzględniające poprawę jakości życia. Odpowiedź na pytanie, kiedy należy rozpocząć leczenia, zmieniała się wielo‐
krotnie na przestrzeni ostatnich 15 lat. Początkowo: „uderz mocno i wcześnie: Dawida Ho zostało zastąpione przez „uderz mocno, ale wtedy kiedy jest to nie‐
zbędne” (Harrington 2000). Do dzisiaj wszyscy stawiają sobie pytanie, kiedy nadchodzi ten moment, że leczenie jest niezbędne”.[6] Wnioski z badania SMART postawiły nowe pytania. Właściwym momentem jest z pewnością czas, kiedy włączenie leczenia ARV, będzie miało najkorzystniejszy wpływ na jakość i długość życia pacjenta zakażonego HIV. Wraz z obniżaniem się liczby limfocy‐
tów CD4 i wzrostem wiremii HIV zwiększa się ryzyko wystąpienia chorób dia‐
gnozujących AIDS jak i nie związanych z AIDS np. niektóre nowotwory. Dlatego konieczne jest odpowiednio wczesne rozpoczynanie cART. Nie można jednak zapomnieć, że wcześniejsze rozpoczynanie leczenia może być związane z wystą‐
18 | p r o j e k t z a l e c e ń pieniem toksyczności związanych z długotrwałym stosowaniem leków ARV jak i oporności wirusa HIV. Obecnie zaleca się wcześniejsze rozpoczynanie cART, szczególnie u osób star‐
szych jak i obarczonych innymi chorobami (koinfekcje HBV, HCV, nefropatia związana z HIV). Na podstawie obserwacji północno amerykańskiej kohorty (NA‐
ACCORD – North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design) rozpoczęcie cART przy liczbie komórek CD4+ ≥ 500 kom/mm3 zwiększa przeżycie o 60% w porównaniu do odroczenia leczenia do wartości CD4+ < 500 kom/mm3. [7] Obserwacje w innej kohorcie (ART Cohort Collaboration) potwierdzają za‐
sadność rozpoczęcia cART przy progu liczby CD4+ 350 kom/mm3. [8] 1.2.1.1. Czynniki decydujące o rozpoczęciu cART bez względu na stan immunologiczny pacjenta W porównaniu z rekomendacjami PTN AIDS z roku 2009 w aktualnych reko‐
mendacjach PTN AIDS zaleca się rozpoczynanie leczenia niezależnie od limfocy‐
tów CD4 u kobiet ciężarnych, jako profilaktykę zakażenia wertykalnego, pacjen‐
tów z rozpoznaną nefropatią związaną z HIV, pacjentów z koinfekcją HBV, która wymaga leczenia. Wczesne rozpoczynanie leczenia u pacjentów z koinfekcją jest spowodowane stosowaniem tych samych leków w leczeniu obu infekcji. Lecze‐
nie HBV polega przede wszystkim na podawaniu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy: lamiwudyny i/ lub tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu. W jednym i drugim przypadku takie leczenie jest niewystarczają‐
ce dla supresji wirusa HIV i doprowadza do powstania lekooporności. 1.2.1.2. Czynniki warunkujące rozpoczęcie cART Decyzja o rozpoczęciu cART podejmowana jest w oparciu o stan kliniczny pa‐
cjenta, liczbę limfocytów CD4 i wielkość wiremii HIV. Przed rozpoczęciem lecze‐
nia należy dokładnie ocenić stan pacjenta. W tabeli 3 uwzględniono badania, które zaleca się wykonać przed rozpoczęciem leczenia ARV. 1.2.2. cART w ostrej chorobie retrowirusowej Ze względu na niewystarczające dane dotyczące korzyści z rozpoczynania lecze‐
nia w czasie ostrej choroby retrowirusowej (PHI), decyzję o rozpoczęciu leczenia w czasie PHI, należy podejmować indywidualnie. p r o j e k t z a l e c e ń | 19 TABELA 3. BADANIA, KTÓRE POWINNY BYĆ WYKONANE U ZAKAŻONYCH HIV BEZPOŚREDNIO PRZED LECZENIEM ANTYRETROWIRUSOWYM 1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe, w tym BMI (Body Mass Index), RR, badanie per rectum, ocena ryzyka sercowo‐naczyniowego (skala Framingham) 3. Badania laboratoryjne: • liczba limfocytów CD4, CD8, CD4/CD8, • VL HIV RNA, • lekooporność (genotypowanie), • test HLA B*5701 • morfologia, • ALT, AST, ALP, GGTP, glukoza, lipidy (cholesterol całkowity, LDL, HDL, triglicerydy), kreatynina, klirens kreatyniny, • mocz – badanie ogólne, 4. Badanie okulistyczne 5. RTG płuc 6. EKG Rekomendacje dotyczące czasu rozpoczynania leczenia antyretrowirusowego zebrano w tabeli 4. TABELA 4. ROZPOCZYNANIE TERAPII CART – REKOMENDACJE PTN AIDS 2010 Stan kliniczny Objawowe zakażenie (kategoria B lub C wg klasyfikacji CDC) Liczba limfocytów CD4 niezależnie od liczby limfocytów CD4 3
liczba CD4 ≤ 350 kom/mm bezobjawowe zakażenie (kategoria A liczba CD4 350‐500 wg klasyfika‐ kom/mm3 cji CDC) 20 | p r o j e k t z a l e c e ń Zalecenia Rozpocząć leczenie ARV Rozpocząć leczenie ARV. Rozpocząć leczenie ARV jeśli: • wiek > 50 lat • koinfekcja HCV • zwiększone ryzyko chorób sercowo‐naczyniowych • HIV RNA > 100 000 kopii/ml • spadek limfocytów CD4 o 100 kom/rok Rozważyć leczenie w pozostałych przypadkach. niezależnie od liczby limfocytów CD4 Rozpocząć leczenie ARV jeśli: *
• kobieta ciężarna • nefropatia związana z HIV • koinfekcja HBV, kiedy istnieją wskazania do leczenia HBV. Zaproponować leczenie: w przypadku związków niezgodnych serologicznie * o ile to możliwe leczenie należy rozpocząć ok. 12‐14 tygodnia ciąży Niezależnie od istniejących wskazań leczenie ARV powinno być oferowane indy‐
widualnie jeśli pacjent wyraża chęć i gotowość do jego rozpoczęcia! 1.2.3. Wybór opcji terapeutycznej 1.2.3.1. Grupy leków antyretrowirusowych Obecnie stosowane leki antyretrowirusowe należą do jednej z 6 grup: • nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NRTIs (Nucleoside reve‐
rse transcriptase inhibitors) • nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NNRTIs (Non‐Nucleo‐
side reverse transcriptase inhibitors), • inhibitory proteazy – PIs (Protease inhibitors), • inhibitor fuzji (FI), • inhibitory integrazy (II), • inhibitory koreceptora CCR‐5. W tabeli 5 uwzględnione są leki należące do poszczególnych klas terapeutycznych. Zarejestrowane są również preparaty złożone składające się z dwóch NRTIs lub 2 NRTIs I jednego NNRTI: Combivir (AZT + 3TC), Kivexa (ABC + 3TC), Truvada (TDF + FTC), Atripla (TDF + FTC + EFV). 1.2.3.2. Skład pierwszego zestawu cART Wszystkie zalecane pierwszorazowe schematy leczenia zawierają dwa analogi nukleozydowe w połączeniu z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej tran‐
skryptazy lub inhibitorem proteazy wzmacnianym (bustowanym) ritonawirem. Ze względu na niską barierę genetyczną, oporność krzyżową oraz brak skutecz‐
ności NNRTI u zakażonych HIV‐2 i HIV‐1 subtyp O przeciwwskazane jest zasto‐
sowanie leków z tej grupy bez wyjściowego badania lekooporności. p r o j e k t z a l e c e ń | 21 TABELA 5. ZAREJESTROWANE W POLSCE LEKI ANTYRETROWIRUSOWE, ICH SYMBOLE I NAZWY HANDLOWE NRTIs NNRTI PI FI Inhibitory integrazy Inhibitory koreceptora CCR‐5 enfuwirtyd raltegrawir marawirok
atazanawir (ATV, Reyataz) (ENF, (RTG, (MVR, Fuzeon) darunavir emtrycytabina etraviryna Isentress) Celsentri) (FTC, Emtriva) (ETV, Intelence) (DRV, Prezista) abakawir (ABC, Ziagen) efawirenz (EFV, Stocrin) lamiwudyna (3TC, Epivir) fosamprenawir newirapina (NVP,Viramune) (FVP, Telzir) tenofowir (TDF, Viread) indynawir (IDV, Crixivan) zydowudyna (AZT, Re‐
trovir). lopinawir (LPV, Kaletra) nelfinawir (NFV, Viracept)
ritonawir (RTV, Norvir) sakwinawir (SQV, Invirase) Najistotniejsze przy wyborze pierwszego schematu leczenia ARV jest jego sku‐
teczność, tzn. zapewnienie długotrwałej supresji wirusa. Dodatkowo wybierając schemat pierwszorazowy należy wziąć pod uwagę: współistniejące choroby (np. choroby wątroby, nerek), możliwe interakcje lekowe, styl życia pacjenta i jego opinia co do leków. Wybór schematu leczenia powinien być zawsze indywiduali‐
zowany. Tabela 6 zawiera zalecane schematy pierwszorazowe ułożone w kolej‐
ności alfabetycznej. 22 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 6. PREFEROWANE I ALTERNATYWNE SCHEMATY LECZENIA U PACJENTÓW WCZEŚNIEJ NIELECZONYCH Schemat leczenia NRTI NNRTI PI II ATV/r QD Preferowany ABC/3TC TDF/FTC *$ TDF/3TC EFV& NVP# DRV/r QD FPV/r QD lub BID LPV/r BID lub QD SQV/r BID Alternatywny ZDV/3TC NFV SQV/r QD RTG * Abakawir jest przeciwwskazany u osób posiadających genotyp HLA B*5701. Nawet w przypadku niestwierdzenia genotypu HLA B*5701 obowiązkowe jest wyjaśnienie pa‐
cjentowi objawów reakcji nadwrażliwości. $
Stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem incydentów sercowo‐naczyniowych lub HIV RNA > 100.000 kopii/ml. &
Nie zalecany u kobiet ciężarnych, lub kobiet bez efektywnej antykoncepcji; nie działa na HIV‐2 oraz HIV‐1 subtyp O. #
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia skórnych reakcji alergicznych i ciężkiej hepatotoksyczności stosować ze szczególną ostrożnością u kobiet z CD4 > 250 kom/mm3 3
oraz mężczyzn z CD4 > 400 kom/mm ; nie działa na HIV‐2 oraz HIV‐1 subtyp O. QD – 1× dziennie; BID – 2× dziennie Dla uproszczenia leczenia można zastosować preparaty złożone (Combivir, Kivexa, Truvada, Atripla). Podejmując decyzję który schemat wybrać czy zawie‐
rający NNRTI czy PI należy uwzględnić wady i zalety jednego i drugiego schematu. 1.2.4. Monitorowania terapii cART W celu zapewnienia skutecznego i bezpiecznego leczenia ARV konieczne są regularne wizyty kontrolne pacjenta i wykonywanie badań laboratoryjnych. Tabela 8. zawiera schemat badań laboratoryjnych zalecanych w trakcie leczenia ARV. p r o j e k t z a l e c e ń | 23 TABELA 7. ZALETY I WADY SCHEMATÓW OPARTYCH NA NNRTI I PI Schemat 2 NRTI + NNRTI 2 NRTI + PI/r Zalety 1. wysoka skuteczność leczenia i szybka supresja wirusa 2. mała liczba tabletek 3. mniejsze ryzyko wystąpienia toksyczności metabolicznej 4. zachowanie na przyszłość opcji z PI Wady 1. liczne dane dotyczące skuteczno‐
ści również u pacjentów z późnym rozpoznaniem zakażenia HIV 2. wyższa bariera genetyczna – niższe ryzyko wystąpienia oporności 3. niepowodzenia rzadko związane z opornością na PI 4. niższe ryzyko wystąpienia opor‐
ności na NRTI przy niepowodzeniu związanym z opornością na PI 5. większy wzrost CD4 6. zachowanie na przyszłość opcji z NNRTI 1. niska bariera genetyczna 2. oporność krzyżowa pomiędzy NNRTIs pierwszej generacji 3. wysokie ryzyko wystąpienia alergii 4. teratogenność (EFV) 5. potencjalne interakcje lekowe (cyt P450) 1. potencjalne interakcje lekowe (cyt P450) 2. późne toksyczności np. lipodystrofia, dyslipidemia Podsumowanie Skuteczne leczenie antyretrowirusowe wymaga dobrej współpracy pacjenta z lekarzem. Dobre przygotowanie pacjenta do leczenia, zrozumienie przez niego celu leczenia, wspólne podjęcie decyzji o rodzaju terapii, właściwy moment jego rozpoczęcia pozwoli na osiągnięcie sukcesu w postaci poprawy jakości i długości życia pacjenta. 24 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 8. BADANIA LABORATORYJNE ZALECANE PO WŁĄCZENIU LEKÓW ANTYRETROWIRUSOWYCH Po 2‐8 tygodniach •
•
Po 3 miesiącach od włączenia cART •
•
•
1× co 3‐6 miesięcy 1× 12 miesięcy •
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Niepowodzenie leczenia* *
HIV RNA Badania laboratoryjne oceniające dodatkowo profil bezpie‐
czeństwa w zależności zastosowanego zestawu leków ARV liczba limfocytów CD4, CD8 HIV RNA morfologia, AST, ALT, bilirubina, kreatynina, klirens kreatyni‐
ny, lipidy, glukoza, badanie ogólne moczu liczba limfocytów CD4, CD8 HIV RNA morfologia, AST, ALT, bilirubina, kreatynina, klirens kreatyni‐
ny, lipidy, glukoza, badanie ogólne moczu badania serologiczne w kierunku toksoplazmozy, HBV, HCV – jeżeli były negatywne RTG klatki piersiowej EKG USG jamy brzusznej (u pacjentów z koinfekcją HCV/HBV) kobiety: badanie ginekologiczne lekooporność (genotypowanie) jeśli HIV RNA > 500 k/ml Piśmiennictwo 1.
EACS guidelines. Version 5, http://www.eacs.eu/guide. 2.
Gazzard BG, i wsp. British HIV Association. HIV Med. 2008;9:563‐608. 3.
Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV‐1‐Infected Adults and Adole‐
scents, DHHS guidelines December 1,2009. 4.
Hammer SM, i wsp. 2008 Recommended Regimens for Treatment – Naive Patients: IAS‐USA. JAMA. 2008;300:555‐570. 5.
Wnuk.A i wsp. Zasady testowania w kierunku zakażenia HIV – zalecenia dla lekarzy; Rekomendacje PTN AIDS 2009 6.
Hoffmann.C i Rockstroh J. HIV 2009. Overview of Antiretroviral Agents. 7.
Kitahata MM, i wsp. N Engl J Med. 2009;360:1815‐1826. 8. Stern JA i wsp. When to Start Consortium. Lancet. 2009;373:1352‐1363. p r o j e k t z a l e c e ń | 25 Piotr Pulik • Elżbieta Mularska 2. ZMIANY LECZENIA ANTYRETROWIRUSOWEGO Wprowadzenie Celem leczenia antyretrowirusowego jest odbudowa czynności układu immuno‐
logicznego wyrażona wzrostem limfocytów T CD4 oraz maksymalna i długotrwa‐
ła supresja replikacji HIV. Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej doprowa‐
dziło do zmniejszenia częstości występowania chorób zawiązanych z zakażeniem HIV, zmniejszenia śmiertelności oraz poprawy jakości życia zakażonych HIV. Stosowane obecnie w leczeniu schematy cART (combined antiretroviral thera‐
py) wymagają znacznie rzadziej zmian, głównie dzięki mniejszej toksyczności stosowanych leków oraz większemu doświadczeniu lekarzy w ich stosowaniu. W ustaleniu rekomendacji oparto się na najnowszych danych z piśmiennictwa oraz obowiązujących aktualnie rekomendacji europejskich [1] i amerykańskich [2]. 2.1. Powody zmian cART Leczenie antyretrowirusowe jest i może być modyfikowane z wielu powodów, do których należą: • Działania niepożądane (w szczególności o znacznym nasileniu) • Zapobieganie długoterminowej toksyczności • Chęć uproszczenia leczenia • Niezgodność stosowanego dotychczas schematu z aktualnymi rekomenda‐
cjami • Wystąpienie ciąży lub planowana ciąża • Choroby współistniejące i interakcje pomiędzy lekami • Niepowodzenie wirusowe leczenia 26 | p r o j e k t z a l e c e ń 2.1.1. Zmiany cART z powodu działań niepożądanych Występujące w początkowym okresie działania niepożądane są nadal najczęst‐
szą przyczyną zmian leczenia antyretrowirusowego Decyzję o zmianie podejmu‐
jemy na podstawie stopnia nasilenia objawów i możliwości ich redukcji. Nie budzi wątpliwości konieczność pilnej zmiany leczenia, kiedy dochodzi do działań niepożądanych o znacznym nasileniu lub bezpośrednio zagrażających życiu. W przypadku działań o łagodnym przebiegu, zmiana leczenia jest również istotna, gdyż wykazano, że utrzymywanie się działań niepożądanych może wią‐
zać się z pogorszeniem adherencji i w konsekwencji prowadzić do niepowodze‐
nia wirusowego leczenia. W większości przypadków zmiana leczenia polega na zastąpieniu stosowanego w zestawie leku cART innym preparatem potencjalnie nie dającym podobnych działań ubocznych. 2.1.2. Zapobieganie długoterminowej toksyczności Długotrwała toksyczność może dotyczyć występowania zaburzeń metabolicz‐
nych, układu kostnego lub zaburzeń rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Ryzyko wystąpienia chorób metabolicznych wśród pacjentów zakażonych HIV wzrasta wraz z wiekiem zakażonych oraz długością stosowanej terapii cART. Aby zminimalizować niekorzystny wpływ terapii oraz zmniejszyć częstość występo‐
wania incydentów sercowo‐naczyniowych wśród pacjentów zakażonych HIV, eksperci PTN AIDS w oparciu o europejskie rekomendacje zalecają: • Ustalenie i monitorowanie 10‐letniego bezwzględnego ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (ChNS) przy pomocy np. skali Framingham. • Modyfikację stylu życia pacjenta – odpowiednia dieta, rzucenie palenia, systematyczne ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała. • Modyfikację leczenia cART zależną od wielkości ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia ChNS lub wcześniejszą chorobą sercowo‐naczyniową ryzyko śmierci z tego powo‐
du jest zazwyczaj większe niż ryzyko progresji i śmierci z powodu AIDS. U takich pacjentów modyfikacja cART jest szczególnie zalecana. Modyfikacja cART z powodu zaburzeń metabolicznych uwzględnia: • Zamianę PI/r na NNRTI lub inny PI powodujący mniejsze zaburzenia meta‐
boliczne (sakwinawir, atazanawir, darunawir) • Zamianę stawudyny i azydotymidyny na TDF • Ze względu na niejednoznaczne doniesienia związane ze stosowaniem aba‐
kawiru i zwiększeniem ryzyka wystąpienia ChNS, eksperci PTN AIDS zalecają rozważenie modyfikacji zestawu cART zawierającego abakawir u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem ChNS. p r o j e k t z a l e c e ń | 27 •
W zaburzeniach gospodarki węglowodanowej zmiany cART wskazana jest wczesna interwencja lekami hypoglikemizującymi (Rekomendacje z 2009 r). Zaburzenia kostne (osteopenia/osteoporoza) nie stanowią wskazania do mody‐
fikacji cART. Występowanie lipodystrofii może być wskazaniem do zmiany leczenia cART w szczególności jeśli w aktualnym zestawie leków używane są analogi tymidyny. 2.1.3. Chęć uproszczenia leczenia Uproszczenie schematu leczenia u pacjentów stosujących skuteczny wirusowo zestaw leków może polegać na: zamianie na lepiej tolerowany lek, cechujący się wysoką skutecznością, zamianie leku o uciążliwym sposobie przyjmowania (np. zamiana enfuwirtydu na raltegrawir) lub odstawieniu leków o stwierdzonej uprzednio małej aktywności przeciwwirusowej z powodu stwierdzonej uprzed‐
nio oporności. Na szczególną uwagę zasługuje uproszczenie leczenia z użyciem PI/r. 2.1.3.1. Monoterapia PI/r Monoterapia PI/r może być potencjalną opcją terapeutyczną w grupie pacjen‐
tów ze stwierdzoną nietolerancją leków z grupy NRTI lub po dokładnej analizie za i przeciw stosowania monoterapii. Podstawowym warunkiem stosowania tego typu leczenia jest brak niepowodzenia terapii antyretrowirusowej w wy‐
wiadzie, zadowalający poziom parametrów odpornościowych przed rozpoczę‐
ciem leczenia antyretrowirusowego oraz konieczność ścisłego monitorowania skuteczności terapii (w szczególności poziomu wiremii HIV). Tego typu leczenia nie powinno się w żadnym wypadku oferować pacjentom o niskim poziomie adherencji, braku możliwości częstego monitorowania wiremii HIV i ze stwier‐
dzoną lekoopornością w wywiadzie. Nie wszystkie dostępne PI/r były przebada‐
ne w równym stopniu w monoterapii. Najwięcej badań przeprowadzono w leczeniu monoterapią LPV/r [3] oraz DRV/r [4]. W leczeniu nie zaleca się zestawów dwulekowych: 1NRTI +1NNRTI, 1NRTI +RAL, 2NRTI oraz NRTI+ PI (bez dodatkowego rytonawiru jako poprawiającego właści‐
wości farmakokinetyczne). 2.1.4. Niezgodność stosowanego dotychczas schematu z aktualnymi rekomendacjami Rekomendacje terapeutyczne ulegają okresowo większym lub mniejszym zmia‐
nom, w zależności od wyników najnowszych badan klinicznych. Stąd też czasami 28 | p r o j e k t z a l e c e ń stosowane schematy terapeutyczne nie są już zalecane. Typowym przykładem może być połączenie stawudyny i dydanozyny lub stosowanie rytonawiru w dawce powyżej 400 mg na dobę (występowanie dużej ilości działań niepożąda‐
nych). 2.1.5. Wystąpienie ciąży lub planowana ciąża W przypadku planowanej ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie pro‐
wadzenia cART, modyfikacja leczenia jest konieczna o ile leki stosowane w obecnym zestawie są przeciwwskazane w ciąży (efavirenz w pierwszym try‐
mestrze; połączenie stawudyny i dydanozyny przez cały okres trwania ciąży). Nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną i /lub abakawirem, ale kontynuacja jest możliwa. W odniesieniu do wielu leków, brak jest wystarczających danych dotyczących wpływu na płód. Należy rozważyć w tej sytuacji za i przeciw utrzy‐
manie aktualnego zestawu cART. 2.1.6. Choroby współistniejące i interakcje pomiędzy lekami jako przyczyna zmiany cART W każdym przypadku zastosowanego nowego leku, warto upewnić się czy nie istnieje zagrożenie wystąpienia niekorzystnych interakcji pomiędzy lekami. 2.1.6.1. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B W przypadku współistnienia przewlekłego zapalenia wątroby typu B powinno zastosować się leczenie tenofowirem oraz lamiwudyną lub emtricitabiną (o ile nie ma przeciwwskazań do podania tych leków). Leczenie należy zmodyfikować, jeśli nie uwzględnia ono obu leków. 2.1.6.2. Przewlekłe zapalenie wątroby typu C Leczenie pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C wymaga modyfi‐
kacji o ile włączane jest leczenie interferonem i rybawiryną i dotyczy stosowa‐
nych leków nukleozydowych. Poznane interakcje dotyczą azydotymidyny, sta‐
wudyny, dydanozyny oraz abakawiru. 2.1.6.3. Gruźlica W leczeniu gruźlicy interakcje dotyczące stosowanych leków i dalszego przebie‐
gu leczenia antyretrowirusowego wymagają dokładnej analizy historii leczenia pacjenta oraz potencjalnych opcji terapeutycznych. W tym przypadku należy p r o j e k t z a l e c e ń | 29 kierować się najnowszymi danymi dotyczącymi interakcji pomiędzy lekami i bezpieczeństwem zastosowanego leczenia. 2.1.7. Niepowodzenie wirusowe leczenia 2.1.7.1. O niepowodzeniu wirusowym leczenia mówimy w 3 przypadkach: 1. Potwierdzonej wartości HIV RNA wyższej niż 50 kopii/ml po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii (zarówno pierwszej, jak i następnych) u pacjentów po‐
zostających na lekach cART (uwaga: gdy wyjściowa wiremia była bardzo wy‐
soka uzyskanie wiremii < 50 kopii/ml może trwać dłużej) 2. HIV RNA > 50 kopii/ml w 48 tygodniu leczenia lub 2 wykrywalne wiremie po osiągnięciu pełnej odpowiedzi wirusowej 3. Obniżenie wartości HIV RNA o mniej niż 1 log10 w 1 miesiącu stosowania cART (wczesne niepowodzenie wirusowe). Celowa jest ocena tolerancji leków oraz interakcji ze stosowanymi lekami. W przypadku, kiedy wartości HIV RNA wynoszą pomiędzy 500 a 1000 kopii/ml należy bezwzględnie ocenić adherencję. Przy deklaracji pacjenta dotyczącej systematycznego przyjmowania leków należy utrzymać dotychczasowe leczenie i sprawdzić wartość HIV RNA po 2‐8 tygodniach od poprzedniego pomiaru. Oce‐
na skuteczności kolejnych zestawów leczenia powinna spełniać podobne kryte‐
ria jak w przypadku pacjentów uprzednio nieleczonych antyretyrowirusowo. 2.1.7.2. Przygodne niewielkie wzrosty wiremii W trakcie leczenia często obserwowane są niewielkie wzrosty wiremii określane jako „blips” (zazwyczaj HIV RNA do 200 kopii/ml). Nie mają one znaczenia co do określenia skuteczności terapii i nie wymagają natychmiastowej zmiany lecze‐
nia. Niewielkie, przejściowe wzrosty wiremii należy odróżnić od powtarzalnych i oznaczalnych wiremii, w przypadku których udowodniono podwyższenie ryzyka powstania mutacji warunkujących lekooporność i związanego z tym niepowo‐
dzenia leczenia. Dlatego każdy pacjent, u którego stwierdzono zwiększenie miana poziomu wirusa w trakcie terapii powinien być traktowany indywidualnie zanim zostanie podjęta decyzja o zmianie leczenia. Należy pamiętać o tym, że najczęstszą przyczyną niepowodzenia leczenia nadal jest brak systematycznego przyjmowania leków. 30 | p r o j e k t z a l e c e ń 2.1.7.3. Dotychczasowy sposób prowadzenia cART a niepowodzenie wirusowe Inhibitory proteazy wspomagane rytonawirem powodują wolniejsze powstawanie i kumulację mutacji. Stwierdzono, że im większe jest miano wirusa w momencie zmiany leczenia, tym mniejsze są szanse na sukces terapeutyczny. 2.1.7.4. Zasady zmiany cART z powodu niepowodzenia wirusowego Przy zmianie leczenia mają znaczenie informacje dotyczące leczenia stosowanego w przeszłości, dotychczasowej adherencji oraz występowania stwierdzonych uprzednio mutacji. Przy wyborze kolejnego schematu należy kierować się następującymi zasadami: • W nowym schemacie należy zastosować przynajmniej 2 (najlepiej 3) poten‐
cjalnie działające leki antyretrowirusowe i jeden nowy lek o innym mecha‐
nizmie aktywności przeciwwirusowej. • Możliwość intensyfikacji leczenia poprzez dodanie jednego nowego leku można rozważać jedynie w pojedynczych przypadkach. • Stosowanie terapii mega‐HAART obecnie straciło na znaczeniu ze względu na dużą dostępność leków o nowym mechanizmie działania lub innym profi‐
lu lekooporności. W przypadku, kiedy pomimo stosowanego leczenia nie udaje się obniżyć miana wirusa do niewykrywalnego poziomu, terapię prze‐
ciwretrowirusową należy nadal kontynuować. • Leki z grupy NRTI powinny być uwzględniane w większości terapii podtrzy‐
mujących, ze względu na utrzymującą się ich częściową aktywność, pomimo stwierdzenia mutacji warunkujących lekooporność. Szczególnie zaleca się stosowanie lamiwudyny lub emtricytabiny, pomimo stwierdzenia w badaniu genotypowania pełnej oporności na te leki ze względu na zmniejszenie zdolności replikacyjnej wirusa (występowanie mutacji M184V). • W przypadku zupełnego braku potencjalnie skutecznych, nowych opcji terapeutycznych korzystne jest nawet niewielkie obniżenie miana wirusa, która pozwala zyskać na czasie do momentu pojawienia się nowych leków. • Unikanie dodawania pojedynczego aktywnego leku, do kolejnego zestawu w przypadku wielolekooporności, jest kluczowe w doborze kolejnej terapii, ze względu na nadal ograniczoną liczbę dostępnych leków antyretrowiru‐
sowych. W takich przypadkach zawsze warto pomyśleć o dostępnych bada‐
niach klinicznych dających możliwość stosowania leków o innym profilu le‐
kooporności i mechanizmie działania. • Konieczne jest wykonywanie badań genotypowania zarówno przed rozpo‐
częciem leczenia jak i w trakcie monitorowania jego przebiegu jeśli docho‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 31 dzi do niepowodzenia wirusowego leczenia. Występowanie mutacji doty‐
czących leków z grupy NNRTI i NRTI ma istotne znaczenie zarówno podczas włączania pierwszej terapii jak i przy zmianach leczenia. W przypadku zmia‐
ny nawet skutecznego wirusowo leczenia uwzględniającego PI/r oraz leki nukleozydowe, warto wziąć pod uwagę możliwość występowania mutacji warunkujących oporność na stosowane leki nukleozydowe pomimo braku stwierdzenia niepowodzenia wirusowego leczenia. Niepowodzenie immunologiczne lub kliniczne nie jest wskazaniem do zmiany leczenia ARV. Piśmiennictwo 1. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV‐infected Adults in Europe, November 2009. European AIDS Clinical Society (EACS) 2. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV‐1‐Infected Adults and Adole‐
scents. 2010,Department of Health and Human Services (DHHS) 3. Pulido F; Arribas JR; Delgado R;OK Study Group. Lopinavir‐ritonavir Monotherapy Versus Lopinavir‐ritonavir and Two Nucleosides for Maintenance Therapy of HIV AIDS.2008;22(2):F1‐F9. 4. Arribas JR, Horban A, Gerstof J, i wsp. The Monet trial: darunavir/ritonawir with or without nucleoside analogues, for patients with HIV RNA below 50 copies/ml AIDS 2010;24(2):223‐30. 32 | p r o j e k t z a l e c e ń Beata Zawada 3. PROGRAM POLITYKI ZDROWOTNEJ MINISTERSTWA ZDROWIA: LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE OSÓB ŻYJĄCYCH Z HIV W POLSCE Wprowadzenie Ujednolicone i zintegrowane leczenie antyretrowirusowe (ARV) dla wszystkich regionów Polski jest prowadzone od 2001 roku, w ramach programu zdrowot‐
nego Ministerstwa Zdrowia pt.: „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce”. W ramach realizacji Programu są zawierane stosowne umowy ze szpitalami lub innymi zakładami opieki zdrowotnej, na bazie, których działają ośrodki referen‐
cyjne leczące pacjentów HIV/AIDS w Polsce – wybrane na realizatorów Progra‐
mu w ramach konkursu. Fakt, iż leczenie antyretrowirusowe (ARV) stanowi element polityki państwa w zakresie zapobiegania i zwalczania epidemii HIV/AIDS odzwierciedla m.in. przyjęcie przez Polskę deklaracji o randze międzynarodowej m.in. takich jak Deklaracja Zaangażowania ONZ. W wymiarze wewnętrznym Polska realizuje proponowaną przez UNAIDS i wspieraną przez Komisję Europejską koncepcję Trzech Jedności (Three Ones), zakładającą, że do efektywnych działań wymierzonych w HIV/AIDS potrzeba następujących środków: 1. Ustanowienia na szczeblu państwa instytucji koordynującej w sprawach HIV/AIDS. 2. Opracowania krajowych programów działań HIV/AIDS. 3. Ustanowienia całościowego państwowego systemu monitoringu i ewaluacji sytuacji epidemiologicznej, działań medycznych i prewencyjnych. p r o j e k t z a l e c e ń | 33 Polityka Państwa w zakresie HIV/AIDS W tworzeniu stabilnej strategii Państwa w walce z epidemią HIV/AIDS oparto się m.in. na rekomendacjach zawartych w następujących dokumentach i deklara‐
cjach: • Program Działań z Międzynarodowej Konferencji Ludności i Rozwoju (Kair 1994), • Pekińska Deklaracja Działań (Pekin 1995) oraz późniejsze inicjatywy i działa‐
nia mające na celu wdrażanie Deklaracji Pekińskiej i Platformy na Rzecz Działania przyjętych podczas 23 Sesji Specjalnej Zgromadzenia ONZ (czer‐
wiec 2000), • Celach rozwoju zawartych w Deklaracji Milenijnej przyjętej przez ONZ pod‐
czas 55 Sesji ONZ (wrzesień 2000), • Deklaracja Zobowiązań w sprawie HIV/AIDS przyjęta przez Zgromadzenie Ogólne podczas Sesji Specjalnej ONZ poświęconej walce z epidemią HIV/AIDS (27 czerwiec 2001), • Deklaracja Wileńska UE (2004), • Deklaracja Dublińska WHO, UE (2004), • Deklaracja z Bremy Odpowiedzialność i partnerstwo – razem przeciw HIV/ AIDS, UE (2007), • Komunikat Komisji dla Parlamentu Europejskiego, Rady, Europejskiego Komitetu Ekonomiczno‐Społecznego i Komitetu Regionów Zwalczanie HIV/AIDS w Unii Europejskiej i krajach sąsiednich w latach 2009‐2013. Opieka nad osobami żyjącymi z HIV i chorymi na AIDS, a także nad ich rodzinami stanowi trzeci ważny cel strategii Rzeczypospolitej Polskiej w przeciwdziałaniu rozprzestrzeniania się HIV/AIDS. Cel ten został zapisany w rozporządzeniu Rady Ministrów RP z dnia 13 września 2005 r. w sprawie Krajowego Programu Zwal‐
czania AIDS i Zapobiegania Zakażeniom HIV i zaakceptowanym 31 październi‐
ka 2006 roku na posiedzeniu Rady Ministrów „Harmonogramem realizacji Krajowego Programu Zwalczania AIDS i Zapobiegania Zakażeniom HIV na lata 2007‐2011”. Celem Programu „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce” jest ograniczenie skutków epidemii HIV/AIDS poprzez zapewnienie leczenia antyretrowirusowego, wraz z monitorowaniem jego skuteczności, u pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS, powodujące zmniejszenie zapa‐
dalności i śmiertelności z powodu AIDS w populacji osób żyjących z HIV oraz zmniejszenie ich zakaźności dla populacji osób zdrowych w Polsce. 34 | p r o j e k t z a l e c e ń Programy Leczenia ARV są opracowywane zgodnie z zarządzeniami Ministra Zdrowia w sprawie zasad prowadzenia prac nad opracowaniem i realizacją programów zdrowotnych, które obowiązują na dany rok. Zgodnie z założeniami nowego Programu zdrowotnego Ministerstwa Zdrowia Pt: „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce na lata 2010‐2011 strategia leczenia antyretrowirusowego powinna być tak prowadzo‐
na, aby przy wykorzystaniu środków finansowych przeznaczonych na ten cel (średnio 3500,00 PLN na miesiąc terapii na jednego pacjenta), możliwe było wykorzystanie dostępnych leków antyretrowirusowych służących poprawie i ratowaniu życia pacjentów. Specyfika leczenia antyretrowirusowego, a także wszystkie aktualnie zareje‐
strowane leki antyretrowirusowe dają możliwości leczenia ARV zarówno w wa‐
runkach szpitalnych, jak i ambulatoryjnych. Pacjenci mają prawo wyboru ośrodka leczącego i mogą go w ciągu roku zmie‐
niać. Zgodnie z aktualnym stanem zdrowia pacjenci są leczeni ambulatoryjnie i w razie potrzeby okresowo szpitalnie. Jak wykazują badania farmakoekonomiczne, leczenie antyretrowirusowe jest ekonomicznie efektywne, gdyż zmniejsza całkowite koszty wydatkowane na leczenie innych współistniejących chorób (Np. chorób oportunistycznych) u osób żyjących z HIV. Dostęp do środków medycznych, w kontekście pandemii takiej jak HIV/AIDS, jest jednym z najważniejszych elementów działań zmierza‐
jących do osiągnięcia coraz pełniejszej realizacji prawa wszystkich ludzi do naj‐
wyższych możliwych standardów zdrowia fizycznego i psychicznego. Leczeniem ARV w ramach Programu polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia Pt: „Leczenie antytretrowirusowe osób zyjących z wirusem HIV w Polsce” objęte są wszystkie osoby HIV/AIDS spełniające kryteria medyczne, których możliwość objęcia programem nie pozostaje w sprzeczności z aktualnie obowiązującym prawodawstwem. W tym również kobiety ciężarne zakażone HIV oraz noworod‐
ki urodzone z matek zakażonych HIV, zgodnie z obowiązującymi w tym zakresie standardami. Poza leczeniem ARV osób zakażonych HIV i chorych na AIDS, program obejmuje postępowanie poekspozycyjne po narażeniu na zakażenie HIV po ekspozycjach pozazawodowych wypadkowych (od 1 stycznia 2009 r. Program leczenia ARV zabezpiecza w leki antyretrowirusowe tylko ekspozycje na HIV pozazawodowe, do których doszło w drodze wypadku). p r o j e k t z a l e c e ń | 35 3.1. Opis programu 3.1.1. Kontynuacja programu Ujednolicone i zintegrowane leczenie ARV dla wszystkich regionów Polski jest prowadzone od 2001 r., w ramach programu polityki zdrowotnej Ministerstwa Zdrowia pt.: „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce”. 3.1.2. Cele główne i szczegółowe •
•
•
•
•
•
Zmniejszenie śmiertelności z powodu AIDS w populacji osób żyjących z HIV w Polsce. Zmniejszenie częstości zakażeń HIV w populacji Polaków. Zmniejszenie zakaźności osób żyjących z HIV/AIDS. Zwiększenie dostępności do leków antyretrowirusowych pacjentów zakażo‐
nych HIV w Polsce. Zapewnienie leków antyretrowirusowych niezbędnych w profilaktyce zaka‐
żeń wertykalnych (dziecka od matki) i prowadzenie Indywidualnego kalen‐
darza szczepień dla dzieci urodzonych przez matki HIV+. Zapewnienie leków antyretrowirusowych na postępowanie poekspozycyjne na zakażenie HIV pozazawodowe wypadkowe. Program leczenia ARV obejmuje tylko: zakup leków antyretrowirusowych, te‐
stów diagnostycznych do monitorowania leczenia antyretrowirusowego: HIV RNA, CD4/CD8, testów do oznaczania HLA B*57 i oporności na leki ARV oraz szczepionek dla dzieci urodzonych przez matki zakażone HIV (szczepionki spoza kalendarza szczepień). Pozostałe świadczenia medyczne związane z leczeniem pacjentów HIV/AIDS są realizowane na podstawie oddzielnych umów zawieranych z Narodowym Fun‐
duszem Zdrowia przez poszczególne szpitale lub inne Zakłady Opieki Zdrowot‐
nej, na bazie, których działają ośrodki referencyjne prowadzące leczenie pacjen‐
tów żyjących z HIV i chorych na AIDS. Programem leczenia ARV na dzień 30 kwietnia 2010 r. objęte były wszystkie osoby HIV/AIDS spełniające kryteria medyczne: ogółem 4544 pacjentów w tym 136 dzieci. 36 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 1. ŚRODKI WYDATKOWANE NA LECZENIE ANTYRETROWIRUSOWE W RAMACH PROGRAMU LECZENIA ARV W LATACH 2005‐2010 Rok Liczba leczonych ARV Środki wydatkowane na Program Leczenia ARV z budżetu MZ 31.12.2005 2652 83 654 143,00 PLN 2006 3071 109 691 701,40 PLN 2007 3358 95 277 368,76 PLN 2008 3822 153 846 000,00 PLN 2009 4434 143 504 865,79 PLN 30.04.2010 4544 190 000 000,00 PLN (Przyznane) Uwagi Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci Leki oraz testy Szczepionki dla dzieci 3.2. Dziesiąty rok realizacji Programu Rok 2010 jest dziesiątym rokiem realizacji Programu zdrowotnego Ministerstwa Zdrowia, koordynowanym przez Krajowe Centrum ds. AIDS. Na dzień 30 kwiet‐
nia 2010 r. Program jest realizowany w 20 szpitalach/ZOZ‐ach na bazie, których działają ośrodki referencyjne leczące zakażonych HIV i chorych na AIDS w Polsce (umowy na lata 2010‐2011). 3.2.1. Piętnaście ośrodków – prowadzi działania w zakresie wszystkich celów szczegółowych programu: 1. Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Wojewódzki Szpital Zakaźny, ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa. 2. Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im K. Dłuskiego ul. Żurawia 14, 15‐540 Białystok. 3. Wojewódzki Szpital Obserwacyjno – Zakaźny im. Tadeusza Browicza, ul. Św. Floriana 12, 85‐030 Bydgoszcz. 4. Szpital Specjalistyczny, ul. Zjednoczenia 10, 41‐500 Chorzów. p r o j e k t z a l e c e ń | 37 5. Pomorskie Centrum Chorób Zakaźnych i Gruźlicy, ul. Smoluchowskiego 18, 80‐214 Gdańsk. 6. Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej Szpital Uniwersytecki w Krakowie, ul. Kopernika 36, 31‐501 Kraków. 7. Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. dr Wł. Biegańskiego, ul. Kniaziewicza 1/5, 91‐347 Łódź. 8. Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia z Zakładem Opiekuńczo‐Leczniczym SP ZOZ, ul. Szwajcarska 3, 61‐285 Poznań. 9. Szpital Kliniczny im. Karola Jonschera Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60‐572 Poznań. 10. Samodzielny Publiczny Wojewódzki Szpital Zespolony, ul. Arkońska 4, 71‐455 Szczecin. 11. Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego, ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław. 12. Wrocławskie Centrum Zdrowia Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej, ul. Podróżnicza 26/28, 53‐208 Wrocław. 13. Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1 we Wrocławiu, ul. M. Curie‐Skłodowskiej 58, 00‐369 Wrocław. 14. Szpital Wojewódzki Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej im. Karola Marcinkowskiego, ul. Zyty 26, 65‐046 Zielona Góra. 15. Centralny Zarząd Służby Więziennej, ul. Rakowiecka 37a, 02‐521 Warszawa. 3.2.2. Dwa ośrodki – realizacja Programu w zakresie: •
Zapewnienie leków antyretrowirusowych na postępowanie poekspozycyjne na zakażenie HIV pozazawodowe wypadkowe 1. Wojewódzki Szpital Obserwacyjno‐Zakaźny, ul. Krasińskiego 4/4a, 87‐100 Toruń. 2. Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1, ul. Staszica 16, 20‐950 Lublin. 38 | p r o j e k t z a l e c e ń 3.2.3. Jeden ośrodek – realizacja Programu w zakresie: • Zapewnienie leków antyretrowirusowych na postępowanie poekspozycyjne na zakażenie HIV pozazawodowe wypadkowe • Zapewnienie leków antyretrowirusowych niezbędnych w profilaktyce zaka‐
żeń wertykalnych (dziecka od matki). 1. Szpital Wojewódzki w Opolu, ul. A. Kośnego 53, 45‐372 Opole. 3.2.4. Jeden ośrodek – realizacja Programu w zakresie • Diagnostyka zakażeń wertykalnych dzieci urodzonych z matek HIV+ – bada‐
nia przesiewowe wykrywające zakażenie HIV u kobiet ciężarnych • Zapewnienie leków antyretrowirusowych niezbędnych w profilaktyce zaka‐
żeń wertykalnych (dziecka od matki). • Zapewnienie leków antyretrowirusowych na postępowanie poekspozycyjne na zakażenie HIV pozazawodowe wypadkowe 1. Samodzielny Publiczny Szpital Wojewódzki im. Jana Bożego, ul. Biernackiego 9, 20‐089 Lublin. TABELA 2. OŚRODKI REFERENCYJNE LECZĄCE OSOBY ŻYJĄCE Z HIV I CHORE NA AIDS NA DZIEŃ 30 KWIETNIA 2010 R. Lp. 1 2 3 Nazwa placówki – adres Poradnia Profilaktyczno‐Lecznicza ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych AM ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego AM w Warszawie ul. Wolska 37, 01‐201 Warszawa Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Żurawia 14, 15‐540 Białystok Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Św. Floriana 12, 85‐030 Bydgoszcz Telefony (22) 33‐58‐102, 33‐58‐101 (22) 33‐55‐292, 33‐55‐258 (22) 33‐55‐222; 33‐55‐294 (85) 741‐69‐21, 74‐09‐479 (52) 32‐55‐605, 32‐55‐600 p r o j e k t z a l e c e ń | 39 4. Szpital Specjalistyczny‐Ośrodek Diagnostyki i Terapii AIDS ul. Zjednoczenia 10, 41‐500 Chorzów (32) 34‐99‐341, 34‐99‐350 5. Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Smoluchowskiego 18, 80‐214 Gdańsk (58) 341‐28‐87, 341‐40‐41 6. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM Collegium Medicum Uniwersytetu, ul. Śniadeckich 5, 31‐531 Kraków (12) 42‐47‐340, 42‐47‐380 7. Klinika Obserwacyjno‐Zakaźna Dzieci ul. Biernackiego 9, 20‐089 Lublin (81) 740‐20‐39, 740‐20‐41 8. Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Staszica 1, 20‐081 Lublin (81) 532‐39‐35, 532‐50‐43 9. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM, ul. Kniaziewicza 1/5, 91‐347 Łódź (42) 251‐61‐24, 251‐60‐50 10. Szpital Wojewódzki w Opolu ul. Kośnego 53, 45‐372 Opole (77) 44‐33‐100, 44‐33‐110 11. Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Szwajcarska 3, 61‐285 Poznań (61) 87‐39‐000, 873‐93‐76 12. Klinika Obserwacyjno‐Zakaźna Dzieci ul. Szpitalna 27 /33, 65‐572 Poznań (61) 849‐13‐62, 847‐29‐60 13. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Arkońska 4, 71‐455 Szczecin (91) 431‐62‐42, 81‐39‐000 14. Wojewódzki Szpital Obserwacyjno‐Zakaźny ul. Krasińskiego 4/4a, 87‐100 Toruń (56) 658‐25‐00, 622‐54‐43 15. Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM ul. Koszarowa 5, 51‐149 Wrocław (71) 325‐52‐42, 326‐13‐25 PZOM‐Dziecięcy Szpital Kliniczny 16. Oddział Obserwacyjno Zakaźny ul. Bujwida 44, 50‐345 Wrocław (71) 770‐31‐51, 770‐31‐58 17. Poradnia Profilaktyczno Lecznicza (HIV/AIDS) ul. Podróżnicza 26/28, 53‐208 Wrocław (71) 356‐07‐80, 356‐07‐83 18. Klinika Położnictwa i Ginekologii ul. Kasprzaka 17, 01‐211 Warszawa (22) 32‐77‐044, 32‐77‐111 19. Oddział Zakaźny Szpitala Wojewódzkiego SPZOZ ul. Zyty 26, 65‐046 Zielona Góra (68) 327‐02‐21, 325‐58‐08 40 | p r o j e k t z a l e c e ń 3.2.5. Jeden ośrodek – realizacja Programu w zakresie: • Diagnostyka zakażeń wertykalnych dzieci urodzonych z matek HIV+ – bada‐
nia przesiewowe wykrywające zakażenie HIV u kobiet ciężarnych. • Zapewnienie leków antyretrowirusowych niezbędnych w profilaktyce zaka‐
żeń wertykalnych (dziecka od matki). 1. Instytut Matki i Dziecka, ul. Kasprzaka 17a, 01‐211 Warszawa. 3.3. Leczenie antyretrowirusowe dzieci Aktualnie jest leczonych ARV 136 dzieci (dane na 30 kwietnia 2010 r.) zakażo‐
nych HIV i chorych na AIDS, w ramach Programu leczeniem ARV. W roku 2009, w ramach Programu profilaktyki zakażeń wertykalnych, leczeniem ARV zostało objętych 81 kobiet ciężarnych zakażonych HIV. Odbyło się 69 porodów kobiet zakażonych HIV. Leki antyretrowirusowe otrzy‐
mało również 69 noworodków. U kobiet, które były leczone antyretrowirusowo przed zajściem w ciążę, leczenie to jest kontynuowane, z ewentualnymi zmia‐
nami na mniej toksyczne dla dziecka. Dzięki zastosowaniu profilaktyki antyre‐
trowirusowej, odsetek zakażeń HIV w grupie noworodków zmniejszył się z 23% przed rokiem 1989 do < 1,0 % zakażeń (według prof. dr hab. med. T. Niemca). 3.4. Terapia ARV W 2009 roku w ramach prowadzonego Programu leczenia antyretrowirusowego terapia ARV została przerwana u 401 osób. Przyczyny przerwania terapii: A. Zgon pacjenta: 46 osób B.
•
•
•
Wyłączenia (przerwanie leczenia) z terapii ARV: 355 osób, w tym: Brak współpracy: 148 osób Przerwa terapii ARV (przyczyna złożona – w tym badania kliniczne): 203 osoby Wycofani z leczenia (wskazania kliniczne): 4 osoby 3.5. Profilaktyka zakażeń HIV pozazawodowych – wypadkowych W 2009 roku wdrożono leczenie antyretrowirusowe w profilaktyce zakażeń poekspozycyjnych pozazawodowych wypadkowych u: 460 pacjentów p r o j e k t z a l e c e ń | 41 TABELA 3. LICZBA PACJENTÓW LECZONYCH ARV WG SPRAWOZDAŃ Z OŚRODKÓW REFERENCYJNYCH * Lp. Data 1 2 3 4 5 6 7 8 9 31 grudnia 2001 31 grudnia 2002 31 grudnia 2003 31 grudnia 2004 31 grudnia 2005 31 grudnia 2006 31 grudnia 2007 31 grudnia 2008 31 grudnia 2009 Liczba pacjen‐ Roczny wzrost liczby pacjentów leczonych ARV, tów leczonych w stosunku do roku poprzedzającego, ARV liczony w procentach 1375 1626 2100 2247 2652 3071 3358 3822 4434 ‐ 18,25 % 29,15 % 7,00 % 18,02 % 15,80 % 9,35 % 13,82 % 16,01 % * Od 2001 r. koordynatorem Programu leczenia jest Krajowe Centrum ds. AIDS 3.6. Dystrybucja leków antyretrowirusowych •
•
•
•
•
Leki zakupione przez Krajowe Centrum ds. AIDS, tworzą ogólną pulę le‐
ków. W przypadku zaistnienia konieczności zmian schematów terapeu‐
tycznych, daje to możliwość sprawnej wymiany leków między szpitala‐
mi i zapobiega przeterminowaniu leków, bądź zaleganiu w magazynach szpitalnych bez możliwości ich wykorzystania. Szpitale leczące ARV zamawiają pisemnie w Krajowym Centrum ds. AIDS leki dla pacjentów na okres 1‐2 miesięcy, uwzględniając zabezpie‐
czenie ciągłości prowadzonych terapii ARV. Leki wysyłane są zgodnie z dyspozycjami Krajowego Centrum ds. AIDS do poszczególnych szpitali, wg umów podpisanych na realizację pro‐
gramu „Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce”. Leki na podstawie pisemnej dyspozycji Krajowego Centrum ds. AIDS są wysyłane z magazynu do apteki szpitalnej. Każda partia leków jest rozli‐
czana ilościowo i wartościowo na podstawie protokołu zdawczo – od‐
biorczego, przesyłanego do apteki szpitalnej przez Krajowe Centrum ds. AIDS (podpisują obie strony), który jest równocześnie potwierdzeniem dostawy. Analiza stanu magazynowego leków prowadzona na bieżąco. Ośrodek leczący pobiera z apteki potrzebne leki antyretrowirusowe i przekazuje je za pokwitowaniem poszczególnym pacjentom. 42 | p r o j e k t z a l e c e ń Joanna Kubicka • Ewa Siwak • Andrzej Horban 4. OPIEKA NAD PACJENTEM ZAKAŻONYM HIV LECZONYM ANTYRETROWIRUSOWO W PROGRAMIE KOMPLEKSOWEJ AMBULATO‐ RYJNEJ OPIEKI SPECJALISTYCZNEJ Wprowadzenie Program Kompleksowej Ambulatoryjnej Opieki Specjalistycznej (KAOS) dla pa‐
cjentów zakażonych HIV leczonych antyretrowirusowo (ARV) został wprowa‐
dzony w połowie 2008 roku. Głównym założeniem programu, zgodnie z zarzą‐
dzeniem Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia, jest: ciągła, regularna ocena stanu zdrowia, ze szczególnym uwzględnieniem monitorowania skuteczności leczenia pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS leczonych lekami ARV; finansowana przez Ministerstwo Zdrowia w ramach programów polityki zdro‐
wotnej.1 4.1. Analiza program KAOS w PPL w 2009 roku W Poradni Profilaktyczno‐Leczniczej przy Wojewódzkim Szpitalu Zakaźnym w Warszawie deklaracje przystąpienia do programu KAOS do 31 grudnia 2009 podpisały 892 osoby. Z programu wyłączono 79 osób. Ze względu na kwartalny cykl wykonywania badań laboratoryjnych, dla potrzeb niniejszego opracowania analizowano badania laboratoryjne i wizyty lekarskie 826 pacjentów, którzy byli zgłoszeni w programie przez co najmniej 3 miesiące 2009 roku. W analizowanej grupie struktura płci (K – 24,4%, M – 75,6%) i dróg zakażenia (kontakty seksualne – 48,9%, narkomania – 38,4%, inne i nieznana – 12,7%) 1
Załącznik nr 3 Zarządzenia nr 62/2009/DSOZ Prezesa NFZ z dnia 2 listopada 2009 p r o j e k t z a l e c e ń | 43 odzwierciedlała rozkład tych parametrów u wszystkich pacjentów zakażonych HIV, zarejestrowanych w Poradni. Planując realizację umowy z NFZ dotyczącej KAOS, stworzono w systemie obsługi pacjenta (bazie danych Poradni) mechani‐
zmy zlecania kolejnych wizyt i badań kontrolnych. Zestawy badań półrocznych i kwartalnych w 2009 roku zawierały badania hematologiczne, biochemiczne, immunologiczne i badania moczu wymienione w załączniku nr 3 do zarządzenia Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Zestawy zostały uzupełnione o badania zalecane w aktualizowanych rekomendacjach PTN AIDS oraz piśmiennictwie naukowym dotyczącym terapii ARV (kolumny 2 i 3 w tabeli nr 1). TABELA 1. ZAŁOŻENIA KAOS WG ZAŁĄCZNIKA NR 3 CZĘŚĆ „D” DO ZARZĄDZENIA NR 62/2009/DSOZ PREZESA NARODOWEGO FUNDUSZU ZDROWIA Z DNIA 2 LISTOPADA 2009 ROKU, REALIZACJA ZAŁOŻEŃ W PPL W WARSZAWIE ORAZ PROPOZYCJA ZMIAN Parametr Plan realizacji Zalecana liczba w PPL w 2009 badań na (oparty na 12 miesięcy KAOS i reko‐
w KAOS‐HIV mendacjach PTN AIDS) Liczba limfocytów CD4/CD8 Wiremia Morfologia z rozmazem Mocz badanie ogólne1 Cukier Bilirubina ALT AST GGTP ALP Cholesterol całkowity Cholesterol LDL Cholesterol HDL Trójglicerydy Kreatynina 44 | p r o j e k t z a l e c e ń Odsetek nieprawidło‐
wych wyników 2 Propozycja zaleceń na następne lata 2‐4 4 ND
3 (2‐4) 2 2 2‐3 4 4 ND MCV 62%, Er23%, płytki 15% 4 4 4 4 4 4 0 0 4 2 4 4 2 2 Białkomocz 12% 18% 14% 30% 25% 47% 26% 4 4 37% 3 (2‐3) 0 0 4 4 2 1 4 47% 19% 48% 13,8% 3 (2‐3) 1 3 (2‐3) 3 (2‐3) 3 (2‐4) 2 (2‐4) 3 (2‐4) 2 (2‐3) 3 (2‐4) 3 (2‐4) 3 (2‐4) 2 (2‐4) Parametr Mocznik Sód Potas Diastaza krew Diastaza mocz CPK Fosfor Kwas moczowy Próba tuberkulinowa Przeciwciała anty‐TOXO HBsAg Anty‐HBs Odczyny kiłowe Konsultacje u specjalisty chorób zakaźnych Konsultacje innych specjalistów Plan realizacji Zalecana liczba w PPL w 2009 badań na (oparty na 12 miesięcy KAOS i reko‐
w KAOS‐HIV mendacjach PTN AIDS) 4 4 4 4 4 0 0 4 2 2 4 4 2 2 0 2 1 Odsetek nieprawidło‐
wych wyników Propozycja zaleceń na następne lata 9,5% 2% 12% 5,4% 16% 14% 8,5% 8,6% (K 19,7%) 1(1‐2) 2 2 (2‐3) 0‐1 0‐1 2 (1‐2) 1 (1‐2) ND 03 ND 04 ND 0‐15 1 (1‐2) ND 0‐15 0 anty‐TOXO (‐) 1× anty‐HBc (‐) i HBsAg (+) 1× anty‐HBc (‐), szczepieni 1× 2 30% 2 (1‐2) 12 12 ND średnio 12 (min. 8) 12 12 ND średnio 6 1 1 1 1
w tabeli z zarządzenia Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia obok b. ogólnego moczu wymieniony był posiew moczu; którego wykonywanie podobnie jak innych badań bakte‐
riologicznych uznano za wskazane wyłącznie w razie wystąpienia objawów 2
ND – nie dotyczy 3
odczyn tuberkulinowy jest obecnie rzadko stosowany w diagnostyce u pacjentów zaka‐
żonych z HIV 4
toksoplazmoza u pacjentów skutecznie leczonych przestała być chorobą zagrażającą ich życiu, wskazane przeniesienie jej diagnostyki do badań opcjonalnych 5 wskazana indywidualizacja wykonywanych odczynów serologicznych w kierunku zaka‐
żeń HBV i HCV w zależności od wyjściowego stanu serologicznego oraz parametrów oceniających funkcję wątroby AST, ALT, GGTP, ALP – 1‐3 oznaczeń serologicznych na pacjenta. p r o j e k t z a l e c e ń | 45 Pierwszym pełnym cyklem funkcjonowania programu KAOS był rok 2009 i po jego zakończeniu dokonano analizy poziomu realizacji jego założeń. Zakładano, że u lekarzy chorób zakaźnych będzie do 12 wizyt rocznie, u lekarzy internistów lub lekarzy udzielających porad internistycznych (kardiologia, diabetologia, nefrologia) – do 6 rocznie, a u pozostałych lekarzy „wąskich” specjalności – do 6 rocznie. Zatem planowano do 12 wizyt „pozazakaźnych”. W części przypad‐
ków porad internistycznych udzielali lekarze chorób zakaźnych, z których więk‐
szość ma specjalizację I lub II stopnia z chorób wewnętrznych. Pacjenci zgłaszali się do lekarzy chorób zakaźnych częściej niż zaplanowano – odnotowano 124% realizacji założonych wizyt. Najczęściej do lekarzy zgłaszali się pacjenci z War‐
szawy i okolic, którzy korzystają z Poradni w związku z różnorodnymi proble‐
mami zdrowotnymi, czyli zgodnie z założeniem pacjentom udzielano porad typowych dla lekarzy POZ. Średnio do lekarzy innych specjalności (dermatolog, neurolog, psychiatra, okuli‐
sta, ginekolog, psycholog, chirurg) pacjent zgłaszał się co 2 miesiące. Zgodnie z zaleceniami zawartymi w załączniku do zarządzenia prezesa NFZ do lekarzy specjalistów należy kierować pacjentów w sytuacjach wymagających ich konsul‐
tacji. W największym stopniu zrealizowany został plan badań laboratoryjnych wyko‐
nywanych dwa razy w roku – 83%–111%. W przypadku badań wykonywanych cztery razy w roku realizacja założeń wynosiła około 70%. Główną przyczyną niższej realizacji planu badań wykonywanych w cyklu kwartalnym było niezgła‐
szanie się pacjentów na badania w wyznaczonych terminach i związane z tym opóźnienia wykonania badań nawet o 2 miesiące. Problem ten dotyczył głównie osób mieszkających w dużej odległości od Poradni oraz osób stosujących w przeszłości lub aktualnie dożylne środki odurzające. Najniższa była realizacja planu wykonania badań serologicznych zalecanych jeden raz w roku (antygen HBs, przeciwciała anty‐HBs, przeciwciała dla Toxoplasma gondi) oraz częstość zlecania i wykonywania próby tuberkulinowej (5‐12%). W erze HAART wykony‐
wanie regularnych badań pod kątem zakażeń oportunistycznych takich jak gruź‐
lica czy toksoplazmoza wydaje się już nie mieć kluczowego znaczenia dla lecze‐
nia pacjentów zakażonych HIV. Dodatkowo wykonywanie odczynu tuberkulino‐
wego nie spełnia oczekiwań diagnostycznych. Natomiast w przypadku zakażeń wirusami hepatotropowymi regularne monitorowanie funkcji wątroby pozwala na ocenę czy wykonanie badań serologicznych w kierunku tych zakażeń jest zasadne. Analizując efektywność i użyteczność zaleceń zawartych w zarządzeniu Prezesa NFZ (opartych na rekomendacjach PTN AIDS z 2006/2007), uzupełnionych we‐
wnętrznymi ustaleniami PPL, obliczono odsetek nieprawidłowych wyników badań wykonywanych w analizowanej grupie pacjentów. Najwyższe odsetki 46 | p r o j e k t z a l e c e ń wyników odbiegających od normy stwierdzono w analizach funkcji wątroby (25‐47%), parametrach morfotycznych (15%–62%) oraz gospodarce lipidowej (19‐48%). Z analizowanych parametrów oceniających funkcję wątroby i dróg żółciowych najczęściej poza normą były parametry cholestazy i toksycznego uszkodzenia wątroby. W zakresie gospodarki lipidowej natomiast zwraca uwagę wysoki odsetek nieprawidłowych wyników badania stężenia cholesterolu LDL (47%), którego wartości powyżej normy zdecydowanie zwiększają ryzyko chorób sercowo‐naczyniowych. Odsetek nieprawidłowych wyników w zakresie parame‐
trów nerkowych (mocz badanie ogólne, kreatynina, mocznik, potas) wynosił około 10%. Najrzadziej od normy odbiegały wyniki badania aktywności amylazy w surowicy – 5,4%. 4.2. Propozycja zmian w programie KAOS Po przeprowadzeniu analizy stwierdzono, że program Kompleksowej Ambulato‐
ryjnej Opieki nad pacjentami zakażonymi HIV leczonymi antyretrowirusowo spełnia swoje podstawowe zadanie i pozwala na zapewnienie pacjentom kon‐
troli ich stanu zdrowia i monitorowanie przebiegu leczenia ARV. Jednak założe‐
nia KAOS wymagają aktualizacji, ponieważ oparte są na rekomendacjach PTN AIDS z 2006/2007. Od tego czasu zmieniły się zalecenia stosowania leków anty‐
retrowirusowych i zmienił się charakter działań niepożądanych. Uelastycznienie założeń KAOS pozwoli na indywidualizację opieki nad pacjentem zakażonym HIV i dopasowanie częstości wykonywania poszczególnych badań w zależności od: • rodzaju zażywanych leków ARV, • dominujących działań niepożądanych leków, • stanu układu odpornościowego, • aktywności wirusa (na początku leczenia i po latach skutecznego leczenia), • wywiadu dotyczącego ryzyka sercowo‐naczyniowego (palenie tytoniu, wy‐
wiad rodzinny), • ryzyka rozwoju cukrzycy (leki, zespół metaboliczny, wywiad rodzinny), • ryzykownych zachowań seksualnych. Uwzględniając wszystkie wyżej wymienione aspekty rekomenduje się zmianę częstości wykonywania badań laboratoryjnych (szczegóły w kolumnie 6 tabeli 1). Zaproponowane zakresy pozwolą na indywidualizację opieki nad pacjentem i zapewnią realne warunki do realizacji założeń KAOS. Dla parametrów o naj‐
wyższym odsetku odchyleń od normy > 20% ustalono średnią 3 badania w roku; dla parametrów o częstości odchyleń w zakresie 10‐19% średnią 2 i dla parame‐
trów o częstości odchyleń od normy 5‐10% częstość 0‐2 (indywidualizacja w zależności od wywiadu i rodzaju ARV). p r o j e k t z a l e c e ń | 47 Dodatkowo pacjenci wymagają powtarzania średnio 1 raz w roku jednego lub dwóch badań markerów serologicznych zakażeń HBV i HCV, a ich rodzaj zależy od wyjściowego stanu serologicznego (przebyte WZW t. B, szczepienie przeciw WZW t. B, nabyte wcześniej zakażenie HCV). Rekomenduje się więc następujące sformułowanie zaleceń: „markery serologiczne zakażeń HBV i HCV, średnio 1,5 (1–2/rok)”. Większość pacjentów wymaga również regularnej kontroli w kierun‐
ku chorób przenoszonych drogą płciową, w tym kiły. Zatem wskazane jest włą‐
czenie do założeń KAOS badań serologicznych w kierunku kiły, średnio 1 raz w roku (0–2 razy). Nie wydaje się zasadne wymienianie wśród badań obligato‐
ryjnych przeciwciał dla Toxoplasma gondi ani odczynu tuberkulinowego. Z przeprowadzonej analizy wynika, że średnia częstość wizyt pacjentów u leka‐
rzy chorób zakaźnych prowadzących leczenie ARV (wynikająca z systemu comie‐
sięcznego wydawania leków ARV i kontroli działań niepożądanych) przekracza zaplanowane 12 wizyt rocznie. U pacjentów długotrwale, skutecznie leczonych antyretrowirusowo bez schorzeń dodatkowych oraz istotnych działań niepożą‐
danych leków można rozważyć mniejszą częstotliwość wizyt – około 8‐9 rocznie. Jednak w dużym ośrodku średnia liczba wizyt u lekarzy chorób zakaźnych wyno‐
siłaby nadal około 12. Analiza wykazała, że realne zapotrzebowanie na wizyty u lekarzy „wąskich” specjalności wynosi średnio 6 wizyt rocznie. Wynika to z tego, że znaczna część konsultacji internistycznych świadczonych przez lekarzy chorób zakaźnych nie jest rejestrowana jako oddzielna wizyta innej specjalności. Tym niemniej średnio pacjent odbywa około 21 konsultacji lekarskich rocznie. Wydaje się słusznym utrzymanie do 12 konsultacji u specjalisty chorób zakaź‐
nych poświęconych bezpośrednio leczeniu zakażenia HIV i do 12 konsultacji lekarzy innych specjalności z uwzględnieniem wizyt internistycznych na pozio‐
mie świadczeń wymaganych od POZ. Zalecenia KAOS (Świadczenia udzielane w ramach KAOS‐HIV pkt 2) uwzględniają również wykonywanie innych badań, takich jak markery nowotworowe (AFP u osób z zakażeniami HBV, HCV, PSA u mężczyzn powyżej 50 r.ż.), hormony (TSH, Progesteron, Testosteron, Estrogeny), badania obrazowe (USG, RTG, NMR, CT), badania serologiczne w kierunku innych zakażeń (borelioza, chlamy‐
dioza, CMV), badania bakteriologiczne oraz cały szereg innych badań bioche‐
micznych, immunologicznych (HLA B5701, genotypowanie HIV), molekularnych (HCV RNA, HBV DNA). Ramy finansowe Kompleksowej Ambulatoryjnej Opieki Specjalistycznej umożliwiają wykonywanie tych badań zgodnie z zapotrzebowa‐
niem, więc rekomenduje się utrzymanie dotychczasowego zapisu. 48 | p r o j e k t z a l e c e ń ZAKAŻENIA OPORTUNISTYCZNE I SZCZEPIENIA Regina B. Podlasin 5. ZAKAŻENIA WIRUSOWE 5.1. W I R U S O P R Y S Z C Z K I T Y P U 1 I 2 (HSV1 i HSV2) Wprowadzenie Do pierwotnego zakażenia wirusem opryszczki typu 1 (HSV1, HHV1) dochodzi najczęściej we wczesnym dzieciństwie, natomiast infekcja HSV2 nabywana jest przede wszystkim wskutek kontaktów seksualnych. Następstwem zakażenia pierwotnego jest latentne zakażenie komórek zwojów czuciowych, przebiegają‐
ce z okresową reaktywacją. Klasycznie reaktywację zakażenia HSV1 wiązano z występowaniem zmian o typie pęcherzyków, nadżerek i owrzodzeń w okolicy czerwieni wargowej i pogranicza skóry i błony śluzowej nosa, zaś zakażenie HSV2 – z nadżerkami i owrzodzeniami narządów płciowych i okolicy odbytu. Obecnie wiadomo, że lokalizacja i charakter zmian nie musi być związana z typem wirusa. 5.1.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych U osób z infekcją HIV objawy zarówno pierwotnego jak i reaktywacji zakażenia latentnego HSV mogą wystąpić przy każdej liczbie limfocytów CD4, ale przy CD4 < 100 kom/μl nawrotowość zmian, zwłaszcza w okolicy narządów płciowych i odbytu, jest większa, owrzodzenia mogą być głębsze, bardziej rozległe i trud‐
niej poddawać się terapii. U osób w głębokiej immunosupresji wygląd zmian może być nietypowy. 5.1.2. Wpływ cART na częstość występowania Stosowanie cART nie zredukowało liczby zachorowań, choć w indywidualnych przypadkach może zmniejszać częstość nawrotów opryszczki narządów płcio‐
wych związanych z zakażeniem HSV2. 50 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.1.3. Postacie kliniczne Poza najczęściej występującymi zmianami w postaci opryszczki wargowej lub opryszczki narządów płciowych, zakażenie HSV może powodować również zapa‐
lenie rogówki, ostrą martwicę siatkówki, zapalenie opon mózgowo‐rdzenio‐
wych, zapalenie mózgu, zanokcicę opryszczkową, zapalenie płuc, owrzodzenia przełyku czy zapalenie wątroby. 5.1.4. Rozpoznanie Rozpoznanie prawdopodobne jest najczęściej ustalane na podstawie obrazu klinicznego. U osób zakażonych HIV należy dążyć do laboratoryjnego potwier‐
dzenia rozpoznania, zwłaszcza w sytuacjach, gdy wygląd zmian nie jest typowy. Pewne rozpoznanie to wykazanie obecności HSV DNA, antygenów HSV lub izo‐
lacja wirusa ze zmian na skórze i błonach śluzowych. W przypadku zmian w obrębie narządów płciowych i okolicy odbytu wskazane jest serologiczne typowanie w celu zróżnicowania pomiędzy HSV1 i HSV2. W przypadku zmian narządowych w celu potwierdzenia rozpoznania koniczne jest badanie histopa‐
tologiczne z barwieniami immunohistochemicznymi. 5.1.5. Leczenie Terapią z wyboru jest stosowanie acyklowiru (ACV) doustnie 3‐5× dziennie po 400 mg lub w ciężkich postaciach zakażenia – dożylnie 5‐15 mg/kg m.c. co 8 godzin. Możliwe jest również stosowanie walacyklowiru (walACV) 1000 mg 2× dziennie lub famcyklowiru 250‐750 mg 3× dziennie. Czas leczenia opryszczki wargowej wynosi 5‐10 dni, zaś opryszczki narządów płciowych 7‐14 dni. U pacjentów w głębokiej immunosupresji może istnieć konieczność wydłużenia terapii. Narządowe postacie zakażenia HSV wymagają dożylnego podawania ACV, a czas leczenia powinien wynosić od 14 do 21 dni. 5.1.6. Postacie kliniczne ZRI ZRI w przebiegu zakażenia HSV cechuje się występowaniem zmian o nietypowej morfologii i trudno poddających się terapii, pomimo zachowania wrażliwości wirusa opryszczki na stosowane leki. p r o j e k t z a l e c e ń | 51 5.1.7. Zapobieganie Zakażenie HSV2 u osób zakażonych HIV związane jest ze zwiększoną (zarówno co do częstości jak i wielkości) sekrecją z dróg rodnych HSV2 i HIV [1, 2]. Z tego powodu wielu ekspertów rekomenduje serologiczne wykrywanie zakażenia HSV2 jako element wstępnej oceny pacjenta HIV+, tak aby w przypadku po‐
twierdzenia infekcji HSV2 zintensyfikować zalecenia dotyczące stosowania zasad bezpieczniejszego seksu i/lub zastosować terapię supresyjną przeciw HSV. Eks‐
perci PTN AIDS nie podzielili takiego stanowiska, uznając, że zalecenia dotyczące stosowania prezerwatyw powinny być przedstawiane wszystkim pacjentom zakażonym HIV, a terapia supresyjna zarezerwowana do przypadków uzasad‐
nionych klinicznie. Jednocześnie eksperci PTN AIDS uznali wagę zagrożenia związanego z zwiększonym ryzykiem przeniesienia HSV2 i HIV na dziecko w czasie porodu i z tego powodu uznali za celowe oznaczanie obecności prze‐
ciwciał anty‐HSV2 u kobiet w wieku rozrodczym. 5.1.7.1. Nieswoiste W ramach nieswoistej profilaktyki zakażeń HSV, eksperci PTN AIDS zalecają: • unikanie kontaktów seksualnych z osobami z jawną opryszczką wargową lub narządów płciowych, • propagowanie konsekwentnego stosowania prezerwatyw w przypadku kontaktów seksualnych wszystkich osób zakażonych HIV, w tym par HSV‐2 +/‐, • u ciężarnych z koinfekcją HIV/HSV2 rozwiązanie ciąży drogą cięcia cesar‐
skiego. 5.1.7.2. Swoiste 5.1.7.2.1. Szczepienia – brak 5.1.7.2.2. Profilaktyka pierwotna Ze względu na brak danych dotyczących skuteczności stosowania leków prze‐
ciwwirusowych w profilaktyce zakażeń HSV, PTN AIDS nie zaleca ich stosowania w takim celu. 5.1.7.2.3. Profilaktyka wtórna – zapobieganie nawrotom. U osób z częstymi nawrotami opryszczki narządów płciowych zaleca się stosowanie terapii supresyjnej; czas stosowania i sposób dawkowania nie jest dokładnie określony. Proponowane dawki leków to: ACV 400‐800 mg 2× dz lub walACV 500 mg 2× dz lub famcyklowir 500 mg 2× dz. 52 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.1.7.3. Postępowanie po ekspozycji na patogen. Wobec braku danych dotyczących skuteczności stosowania leków przeciwwirusowych w przypadku ekspozycji na HSV, eksperci PTN AIDS nie rekomendują takiego sposobu postępowania. 5.2. W I R U S O S P Y W I E T R Z N E J I P Ó Ł P A Ś C A (VZV) Wprowadzenie Wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV, HHV3) jest wirusem o dużej zakaźności. Do infekcji pierwotnej dochodzi zwykle w dzieciństwie – jej skutkiem jest ostra, na ogół samoograniczajaca się choroba – ospa wietrzna – przebiegająca z go‐
rączką i uogólnioną, swędzącą wysypką grudkowo‐pęcherzykową. Następstwem zakażenia pierwotnego jest latentne zakażenia komórek zwojów grzbietowych. Reaktywacja zakażenia prowadzi do rozwoju półpaśca – dotyczy to 15‐20% populacji zakażonej VZV, u osób zakażonych HIV częstość ta jest ponad 15 razy wyższa [3]. 5.2.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Objawy zakażenia VZV mogą wystąpić przy każdej liczbie limfocytów CD4, ale przy CD4 < 200 kom/μl znacznie częściej dochodzi do reaktywacji zakażenia latentnego. 5.2.2. Wpływ cART na częstość występowania W przeciwieństwie do większości innych zakażeń oportunistycznych, częstość zachorowań związanych z zakażeniem VZV nie uległa redukcji po wprowadzeniu cART. Obserwuje się nawet jej kilkukrotne zwiększenie. [4] 5.2.3. Postacie kliniczne, odmienności w przebiegu u chorych zakażonych HIV 5.2.3.1. Ospa wietrzna Zachorowania na ospę wietrzną wśród osób dorosłych zakażonych HIV zdarzają się sporadycznie, ponieważ do większości zakażeń pierwotnych VZV doszło p r o j e k t z a l e c e ń | 53 w dzieciństwie. Jeśli jednak pierwotne zakażenie VZV wystąpi u osoby dorosłej, to ryzyko rozwoju ciężkich, uogólnionych postaci z zajęciem narządów (płuc, mózgu, wątroby) jest wysokie [5]. 5.2.3.2. Półpasiec 5.2.3.2.1. Zmiany skórne Wystąpienie zmian skórnych zwykle poprzedzone jest kilkudniowym bólem zajętej później okolicy. Typowe zmiany skórne w przebiegu połpaśca mają po‐
stać grudkowo‐pęcherzykowych wykwitów układających się wzdłuż pojedyncze‐
go lub kilku dermatomów. W ciągu następnych dni choroby pojawiają się kolej‐
ne, nowe zmiany, istniejące pęcherzyki mogą zlewać się tworząc duże pęcherze i /lub ulegać ukrwotocznieniu, może dojść również do martwicy zmian. U osób zakażonych HIV rozległość zmian skórnych jest zwykle większa, obejmuje kilka dermatomów, może przybierać postać uogólnioną, klinicznie trudną do odróż‐
nienia od ospy wietrznej. Czas utrzymywania się zmian skórnych i proces ich gojenia (przysychanie i tworzenie strupów) jest zwykle wolniejszy niż w popula‐
cji osób wolnych od zakażenia HIV. Blizny, przebarwienia i odbarwienia skóry mogą stanowić pozostałość po wygojonych zmianach. U pacjentów ze znacznym uszkodzeniem układu odpornościowego zmiany skórne mogą utrzymywać się przewlekle, a długotrwała terapia acyklowirem w takich przypadkach może prowadzić do rozwoju oporności na lek [6]. 5.2.3.2.2. Półpasiec uogólniony z zajęciem narządów 5.2.3.2.2.1. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) U osób zakażonych HIV zajęcie OUN przez VZV może powodować różnorodne zmiany zapalne takie jak: aseptyczne zapalenie opon mózgowo‐rdzeniowych, wieloogniskowe zapalenie mózgu (leukoencephalitis), okołokomorowe zapale‐
nie mózgu, zapalenie naczyń i zawał mózgu, zapalenie pnia mózgu, zapalenia rdzenia kręgowego i /lub korzeni nerwowych, zapalenie nerwu wzrokowego i porażenia innych nerwów czaszkowych. Zajęciu OUN nie muszą towarzyszyć zmiany skórne. [7] U osób z głęboką immunosupresją, a głównie u chorych za‐
każonych HIV opisywano również przewlekłe zapalenia mózgu związane z zaka‐
żeniem VZV. Choroba ma wówczas przebieg podostry, dolegliwości zgłaszane przez chorego to bóle głowy, gorączka, obserwuje się zmiany zachowania i sta‐
nu psychicznego pacjenta, objawy ogniskowego uszkodzenia mózgu pod posta‐
cią afazji, porażenia połowiczego, ubytków w polu widzenia, napadów drgaw‐
kowych [8]. 54 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.2.3.2.2.2. Narząd wzroku Zmiany określane mianem półpaśca ocznego (herpes zoster ophtalmicus) doty‐
czą zakresu unerwienia gałązki ocznej nerwu trójdzielnego (V1) i obejmują grudkowo‐pęcherzykowe zmiany skórne, zmiany nadżerkowe spojówek oka i rogówki. Mogą się szerzyć na głębsze struktury gałki ocznej zajmując komorę przednią i siatkówkę powodując jej martwicę i w konsekwencji utratę wzroku. Ze względu na agresywność procesu rozróżnia się dwie postacie zapalenia siat‐
kówki związane z zakażeniem VZV: 5.2.3.2.2.2.1.ostra martwica siatkówki (acute retinal necrosis ARN), która wy‐
stępuje zarówno u osób ze sprawnym jak i uszkodzonym układem immunolo‐
gicznym; w tej postaci martwicy siatkówki (zwykle obwodowej) towarzyszy zapalenie szklistki, a najczęstszą przyczyną utraty wzroku jest odwarstwienie siatkówki 5.2.3.2.2.2.2. gwałtownie postępująca martwica siatkówki (rapidly progressive herpetic retinal necrosis RPHRN) występująca zwykle u chorych z liczbą limfocy‐
tów CD4 poniżej 50 kom/μl, obejmująca centralną część siatkówki z wcześnie występującym zajęciem plamki i gwałtowną utratą widzenia [9]. 5.2.4. Rozpoznanie 5.2.4.1. W przypadku typowych zmian skórnych rozpoznanie można ustalić na podstawie obrazu klinicznego. Przypadki wątpliwe, o nietypowej morfologii i/lub lokalizacji wymagają potwierdzenia laboratoryjnego. Barwienia immunohi‐
stochemiczne zeskrobin skórnych cechują się 90% czułością i 95% swoistością; wykrywanie wirusowego DNA umożliwia ustalenie rozpoznania nawet w przy‐
padku zmian „starych” [10]. 5.2.4.2. Rozpoznanie narządowych postaci zakażenia VZV wymaga potwierdze‐
nia tkankowej obecności wirusa za pośrednictwem badań immunohistoche‐
micznych lub wykazania obecności VZV DNA. 5.2.4.2.1. W przypadku zajęcia OUN w ustaleniu rozpoznania pomocne są bada‐
nia obrazowe. W badaniu metodą rezonansu magnetycznego stwierdza się obecność zmian demielinizacyjnych głównie w obrębie istoty białej; w przypad‐
ku przewlekłego zaplenia mózgu w przebiegu zakażenia VZV zmianom demieli‐
nizacyjnym towarzyszyć mogą obszary niedokrwienia i wylewy [11]. 5.2.4.2.2. Zapalenia siatkówki rozpoznawane są na podstawie oftalmoskopii. p r o j e k t z a l e c e ń | 55 5.2.5. Leczenie U osób zakażonych HIV leczenia przeciw‐VZV należy rozpoczynać na każdym etapie choroby dopóki zmiany nie są w pełni przyschnięte. 5.2.5.1. W terapii półpaśca obejmującego pojedynczy dermatom stosuje się ACV doustnie 5× dziennie po 800 mg lub valACV 1000 mg 3× dz lub famcyklowir 500 mg 3× dz., do uzyskania przyschnięcia zmian, co najmniej10 dni. 5.2.5.2. W przypadku ospy wietrznej lub rozsianych i narządowych postaci pół‐
paśca należy zastosować dożylne wlewy ACV w dawce 10 mg/kg m.c co 8 go‐
dzin. 5.2.5.3. Półpasiec oczny wymaga dożylnego podawania ACV w dawce 10 mg/kg m.c. co 8 godzin w połączeniu z miejscowo działającym antybiotykiem, lekami rozszerzającymi źrenicę i miejscowo stosowanym steroid. Należy rozważyć zastosowanie leków obniżających ciśnienie śródgałkowe i steroidów ogólnie. 5.2.5.3.1. W ostrej martwicy siatkówki (ARN) należy podawać dożylnie wysokie dawki ACV 10‐15 mg/kg m.c. co 8 godzin przez 10‐14 dni, a następnie valACV 3× dziennie 1 g przez 4‐6 tygodni. Efekty leczenia RPHRN są na ogół niepomyślne mimo agresywnego leczenia gancyklowirem (GCV) lub GCV z foskarnetem; można rozważyć wszczepienie implantu z GCV, lub doszklistkowe wstrzyknięcia GCV; czas leczenia jest niezdefiniowany. 5.2.6. Postacie kliniczne ZRI ZRI w przebiegu zakażenia VZV nie jest związane z odmiennymi od wcześniej opisanych postaciami klinicznymi, jednakże skuteczna odbudowa układu immu‐
nologicznego pod wpływem cART zwiększa ryzyko reaktywacji półpaśca w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii. 5.2.7. Zapobieganie 5.2.7.1. Eksperci PTN AIDS zalecają oznaczenie poziomu przeciwciał przeciw VZV u pacjentów z nowowykrytym zakażeniem HIV, którzy nie przebyli ospy wietrz‐
nej lub u których wywiad co do przebycia zakażenia VZV jest wątpliwy. U osób, które nie mają serologicznych cech przebycia zakażenia VZV zaleca się podanie dwóch dawek szczepionki w odstępie co najmniej 3 miesięcy. Szczepienie jest możliwe u pacjentów z liczba limfocytów CD4 wyższą od 200 kom/μl [11]. 5.2.7.2. Pierwotna chemioprofilaktyka zakażenia VZV nie jest zalecana. 56 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.2.7.3. Profilaktyka wtórna. Przy częstych nawrotach półpaśca należy rozważyć przewlekłe podawanie niskich dawek ACV. Szczepienie w celu prewencji nawro‐
tów nie jest zalecane, ponieważ dotychczas brak jest wyników badań potwier‐
dzających skuteczność takiego postępowania u osób zakażonych HIV. 5.3. W I R U S C Y TO M E G A L I I (CMV) Wprowadzenie Wirus cytomegalii (CMV, HHV5) jest beta‐herpeswirusem zawierającym po‐
dwójną nić DNA. U osób ze sprawnym układem immunologicznym zakażenie pierwotne jest często bezobjawowe, a u kilku procent zakażonych może prze‐
biegać pod postacią zespołu mononukleozowego lub zapalania wątroby. Po‐
dobnie jak w przypadku innych herpeswirusów infekcja pierwotna, skutkuje zakażeniem latentnym; w przypadku CMV – makrofagów i monocytów. U osób z upośledzeniem odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza typu komórkowego, może dojść do objawowej reaktywacji zakażenia lub nowej infekcji CMV. 5.3.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych U chorych zakażonych HIV objawowe zakażenie CMV typowo występuje przy głębokim upośledzeniu funkcji układu odpornościowego, gdy liczba limfocytów CD4 ulega obniżeniu < 50 kom/μl. Inne czynniki zwiększające ryzyko choroby cytomegalowirusowej (ch. CMV) to wysoka (> 105 kopii/ml) wiremia HIV i wcze‐
śniejsze przebycie innych zakażeń oportunistycznych. 5.3.2. Wpływ cART na częstość występowania Przed erą cART różne postacie ch. CMV dotyczyły prawie 40% pacjentów z AIDS. Wprowadzenie skojarzonego leczenia antyretrowirusowego zredukowało liczbę zachorowań prawie 10‐krotnie [12]. p r o j e k t z a l e c e ń | 57 5.3.3. Postacie kliniczne, odmienności w przebiegu u chorych zakażonych HIV 5.3.3.1. Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki (CMV‐Retnitis, CMVR) jest najczęstszą postacią narządową ch. CMV u chorych zakażonych HIV i najczęstszą przyczyną retinopatii u chorych z AIDS. Objawy CMVR są zależne od lokalizacji zmian martwiczo‐zaplanych. Przy zmianach położonych na obwodzie siatkówki przebieg może być bezobjawowy lub pacjent może podawać pojawianie się mroczków, poruszających się plamek i obwodowych ubytków w polu widzenia. Zmiany umiejscowione w centralnej części siatkówki, plamce lub w okolicy ner‐
wu wzrokowego powodują zaburzenia ostrości widzenia i ubytek w centrum pola widzenia. CMVR nie powoduje zaczerwienia spojówek, światłowstrętu ani bólu. Nieleczone CMVR, niezależnie od lokalizacji, prowadzi do ślepoty w me‐
chanizmie martwicy siatkówki, zaplenia nerwu wzrokowego bądź odwarstwie‐
nia siatkówki stanowiącego częste powikłanie CMVR. 5.3.3.2. Zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego w przebiegu zakaże‐
nia CMV ma charakter zmian krwotocznych z tworzeniem nadżerek i owrzo‐
dzeń. Zmiany najczęściej dotyczą jelita grubego, ale mogą umiejscawiać się w każdym odcinku przewodu pokarmowego – od jamy ustnej po odbyt, a obja‐
wy kliniczne zależne są od ich lokalizacji. 5.3.3.3. Choroba cytomegalowirusowa z zajęciem układu nerwowego Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez CMV może powodować podostre (drobnoguzkowe) zapalenie mózgu, klinicznie przebiegające podobnie jak podostre zapalenia mózgu o innej etiologii – ze zmianami zachowania, bó‐
lami głowy, trudnościami z koncentracją, postępującym otępieniem, sennością i zaburzeniami świadomości. Okołokomorowe zapalenie mózgu w przebiegu zakażenia CMV ma przebieg bardziej gwałtowny, często z towarzyszeniem ob‐
jawów ogniskowych i porażeniem nerwów czaszkowych. Zmiany zlokalizowane w rdzeniu kręgowym powodują wstępującą poliradikulo‐
mielopatię manifestującą się postępującym w ciągu kilku tygodni osłabieniem siły mięśni kończyn dolnych (z następowym porażeniem wiotkim lub spastycz‐
nym), zaburzeniami czucia w tym obszarze, zatrzymaniem moczu i stolca. 5.3.3.4. Cytomegalowirusowe zapalenie płuc u osób zakażonych HIV występuje rzadko i ma postać śródmiąższowego zapalenia płuc. 58 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.3.4. Rozpoznanie 5.3.4.1. Rozpoznanie CMVR ustalane jest na podstawie badania oftalmoskopo‐
wego, w którym stwierdza się obecność biało‐żółtych wysięków, którym mogą towarzyszyć wylewy i wybroczyny. Obraz ten jest przyrównywany do pizzy lub sera z ketchupem. W mniej zaawansowanych przypadkach, przy obwodowym umiejscowieniu zmiany dotyczą jedynie naczyń dając obraz „zamrożonych” pochewek naczyniowych lub wysięków, bez wylewów. Zalecane jest wykonanie dokumentacji zdjęciowej dna oka w celu oceny dynamiki procesu chorobowego i skuteczności terapii. Wyjątkowo, w wątpliwych przypadkach, rozpoznanie wymaga potwierdzenia wykazaniem obecności CMV DNA w płynie z tylnej ko‐
mory oka. 5.3.4.2. Rozpoznanie zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego ustala się na podstawie obrazu klinicznego i badania endoskopowego, w którym stwierdza się wylewy podśluzówkowe, owrzodzenia i nadżerki. W przypadku zajęcia przełyku rozległe owrzodzenia obejmują zwykle jego dystalną część. W badaniu histopatologicznym tkanek pobranych w trakcie endoskopii stwier‐
dza się zapalenie naczyń i nacieki zapalne głównie granulocytarne. Należy jed‐
nak pamiętać, że dla ustalenia rozpoznania etiologicznego, koniecznego do podjęcia leczenia, niezbędne jest wykazanie obecności olbrzymich komórek zawierających wtręty wewnątrzcytoplazmatyczne i wewnątrzjądrowe (komórki typu „sowiego oka”) lub wykazanie antygenów wirusowych metodami immu‐
nohistochemicznymi. 5.3.4.3. W diagnostyce chorób OUN pomocne są badania obrazowe oraz bada‐
nie płynu mózgowo‐rdzenioweg (PMR). W przypadku zapalenia mózgu w MRI stwierdza się obecność rozsianych zmian hyperintensywnych w obrazach T2‐zależnych (postać drobnoguzkowa) lub wzmocnienia okołokomorowego (postać okołokomorowa). Wyniki badania PMR nie są typowe dla zakażeń wiru‐
sowych – stwierdza się pleocytozę z przewaga granulocytów oraz obniżenie stężenia glukozy. Dla ustalenia rozpoznania etiologicznego, koniecznego do podjęcia leczenia, niezbędne jest wykazanie w bioptacie mózgu obecności ol‐
brzymich komórek typu „sowiego oka” lub wykazanie antygenów CMV meto‐
dami immunohistochemicznymi. Czułą i swoistą, a znaczniej mniej inwazyjną – a zatem rekomendowaną metodą potwierdzenia etiologii jest wykazanie obec‐
ności CMV DNA metodą PCR w PMR. UWAGA: U osób zakażonych HIV dodatnie hodowle, obecność CMV DNA lub antygenów CMV w surowicy lub komórkach krwi obwodowej, w materiale z biopsji szczoteczkowej (komórki, a nie tkanka !) z przewodu pokarmowego, moczu nie stanowią wystarczających przesłanek do rozpoznania ch. CMV, ani podstawy do podjęcia terapii przeciw – CMV. p r o j e k t z a l e c e ń | 59 5.3.5. Leczenie 5.3.5.1. Leczenie CMVR – agresywność leczenia zależy od lokalizacji zmian. Stosowane schematy leczenia zawsze powinny uwzględniać leki działające ogól‐
noustrojowo, gdyż zastosowanie jedynie leczenia miejscowego zagraża uogól‐
nieniem procesu chorobowego i zajęciem drugiego oka. 5.3.5.1.1. W przypadku zmian położonych w 1 strefie siatkówki, bezpośrednio zagrażających utratą wzroku, terapią z wyboru powinno być wszczepienie im‐
plantu z gancyklowirem (GCV) w połączeniu z walgancyklowirem (walGCV) po‐
dawanym doustnie w dawce 900 mg 1× dziennie. Skuteczność takiego postę‐
powania w zapobieganiu nawrotom jest wyższa w porównaniu z GCV stosowa‐
nym dożylnie [13, 14]. W przypadku niemożności wszczepienia implantu (lub w oczekiwaniu na zabieg) należy zastosować walGCV 900 mg 2× dziennie i GCV w postaci wstrzyknięć dogałkowych. 5.3.5.1.2. W przypadku zmian położonych obwodowo nie wykazano wyższości którejkolwiek z form terapii, ale valGCV jest preferowany ze względu na wygodę stosowania i brak powikłań związanych z dożylną drogą podawania. Leczenie CMVR u osób zakażonych HIV zawsze obejmuje 2 fazy: indukcji i podtrzymania terapii. Faza indukcji trwa do czasu uzyskania stabilizacji zmian, zwykle 2‐3 ty‐
godni. Długość terapii podtrzymującej (profilaktyki wtórnej) nie jest zdefiniowa‐
na i zależy od lokalizacji zmian i tempa odbudowy układu odpornościowego pod wpływem cART (p. 5.3.7.2.3.1.). Poniżej przedstawiono zestawienie opcji tera‐
peutycznych możliwych do zastosowania w CMVR: • walGCV 900 mg 2× dz 14‐21 dni, później → 900 mg 1× dz • GCV iv 5 – 7,5 mg/kg m.c 2× dz → 5‐10 mg/kg m.c 1× dz • Foskarnet (FOS) iv 90 mg/kg m.c 2× dz → 90‐120 mg/kg m.c 1× dz • Cidofovir (CDV) iv 5 mg/kg m.c 1× w tyg → 5 mg/kg m.c 1×/ 2 tyg • walGCV p.os 900 mg 2× dz → 900 mg 1× dz Wybór metody leczenia powinien zależeć od: • stopnia uszkodzenia szpiku i /lub nerek pacjenta • uwzględnienia nakładającej się toksyczności leków • lokalizacji zmian • preferencji pacjenta co do sposobu leczenia • dostępności różnych form terapii. Ze względu na inny mechanizm działania przwciwwirusowego FOS i CDV mogą być stosowane w większości przypadków zakażenia szczepami opornymi na GCV. Jeśli jednak mutacje dotyczą nie tylko regionu fosfotransferazy (UL97), ale również polimerazy DNA (UL54) to oporność na leki jest krzyżowa. 60 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.3.5.2. W terapii cytomegalowirusowego zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego stosuje się te same preparaty i ich dawki co w fazie indukcyjnej leczenia CMVR. W przypadku nasilonych objawów klinicznych utrudniających przyjmowanie i wchłanianie leków z przewodu pokarmowego, terapię należy rozpocząć od dożylnego podawania GCV lub foskarnetu, a następnie po uzyska‐
niu poprawy, kontynuować walGCV. Czas leczenia wynosi od 3 do 4 tygodni, a stosowanie leczenia podtrzymującego nie jest konieczne, o ile wykluczono współistnienie CMVR. 5.3.5.3. Brak randomizowanych badań dotyczących efektywności poszczegól‐
nych form terapii w przypadku zajęcia OUN. Proponuje się terapię skojarzoną dwoma lekami przeciw CMV – GCV z FOS w dawkach odpowiadających 50% dawek stosowanych w terapii indukcyjnej CMVR, a następnie kontynuację le‐
czenia jednym lekiem. Czas leczenia nie jest zdefiniowany. Ze względu na tok‐
syczność leków stosowanych w terapii przeciw‐CMV realizacja zalecenia jedno‐
czesnego stosowania dwóch różnych preparatów (mimo redukcji dawek) często jest trudna. 5.3.6. ZRI 5.3.6.1. Ryzyko rozwoju ZRI w przebiegu CMVR jest wysokie i oceniane na kilka‐
naście [15] do ponad 60% [16]. ZRI w przebiegu CMVR zwykle ujawnia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy, ale może występować późno, nawet w wiele miesięcy po rozpoczęciu cART. Ryzyko wystąpienia ZRI jest wyższe u osób, u których pierwotne zajęcie siatkówki było bardziej rozległe [17]. Najczęstsze postacie ZRI w przebiegu CMVR to zapalenia jagodówki (uveitis), zapalenie ciała szklistego, torbielowaty obrzęk plamki (CME), zaćma. 5.3.6.2. ZRI w ch. CMV o innej lokalizacji. Istnieją pojedyncze doniesienia o nie‐
typowych manifestacjach zakażenia CMV w postaci np. owrzodzenia skóry [4] czy rozwoju zapalenia płuc w efekcie odbudowy immunologicznej po cART. 5.3.7. Zapobieganie 5.3.7.1. Nieswoiste Osoby bez serologicznych cech przebycia zakażenia CMV • w przypadku planowych przetoczeń powinny otrzymywać preparaty CMV Ab(‐), • w kontaktach seksualnych powinny stosować prezerwatywy • powinny zostać poinformowane o zwiększonym ryzyku zakażenia w przy‐
padku sprawowania opieki nad dziećmi. p r o j e k t z a l e c e ń | 61 5.3.7.2. Swoiste 5.3.7.2.1. Brak szczepionki zapobiegającej zakażeniu CMV. 5.3.7.2.2. Profilaktykę pierwotną CMVR stanowią regularne, powtarzane co 3 miesiące badania oceniające dno oczu u pacjentów z liczba limfocytów CD4 niższą od 100 kom/μl. 5.3.7.2.3. Profilaktyka wtórna (leczenie podtrzymujące) jest zalecane w przy‐
padku CMVR i zajęcia OUN. Poza podawaniem leków w podanych powyżej daw‐
kach zalecana jest regularna fundoskopia. U osób z odbudowa układu immuno‐
logicznego ma ona na celu wczesne wychwycenie ZRI, zaś u pacjentów bez do‐
brej odpowiedzi immunologicznej na cART – zdiagnozowanie (nieuchronnej!) progresji CMVR i przywrócenie dawek indukcyjnych terapii przeciw CMV. 5.3.7.2.3.1. Profilaktykę wtórną można zawiesić jeśli na skutek cART uzyskany zostanie wzrost liczby limfocytów CD4 > 100‐150 kom/μl, utrzymujący się przez co najmniej pół roku i uzyskano stabilizację zmian na dnie oka, a zmiany nie były zlokalizowane w strefie 1. siatkówki. W przypadku ch.CMV z zajęciem OUN lub/i zmian CMVR zlokalizowanych w strefie 1. siatkówki zgodności co do możliwości zawieszenia profilaktyki wtórnej. 5.3.7.3. Brak zasad regulujących postępowanie po ekspozycji na patogen. 5.4. W I R U S JC (JCV) Wprowadzenie Wirus JC (JCV) jest DNA‐wirusem należącym do rodzaju Polyomawirusów. W następstwie bezobjawowego zakażenia pierwotnego, które na ogół ma miej‐
sce pomiędzy 20 a 30 r.ż, dochodzi do latentnego zakażenia limfocytów B, śledziony, szpiku kostnego i nerek. Do 40% zdrowych nosicieli JCV okresowo wydala wirusa z moczem. W sytuacjach supresji układu immunologicznego JCV namnaża się, za pośrednictwem limfocytów B jest przenoszony do mózgu, gdzie zakaża oligodendrocyty prowadząc do ich lizy i powstawania obszarów demieli‐
nizacji [18]. 5.4.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Objawy reaktywacji zakażenia typowo występują przy CD4 < 100 kom/μl. 62 | p r o j e k t z a l e c e ń 5.4.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie cART 4‐krotnie zredukowało liczbę zachorowań na wielognisko‐
wą leukoencefalopatię (PML) i o połowę obniżyło śmiertelność z tego powodu. [19, 20] 5.4.3. Postacie kliniczne Reaktywacja zakażenia prowadzi do rozpadu oligodendrocytów i powstawania mnogich ognisk demielinizacji (PML). Symptomatologia PML zależy od lokalizacji zmian demielinizacyjnych, a przebieg choroby jest podostry, postępujący i w ciągu kilku‐kilkunastu tygodni prowadzący do zgonu. Najczęściej obserwuje się niedowłady połowicze i połowicze zaburzenia czucia związane z zajęciem płatów czołowych i skroniowych, zespół móżdżkowy, zmiany w zachowaniu i postępującą demencję i ślepotę. 5.4.4. Rozpoznanie Prawdopodobne rozpoznanie PML można ustalić na podstawie obrazu klinicz‐
nego i wyników badań obrazowych OUN. W MRI stwierdza się rozsiane, asyme‐
tryczne, na ogół dość dobrze odgraniczone obszary hyperintensywne w obra‐
zach FLAIR i T2 zależnych, a hypointensywne w obrazach T1 zależnych. Zmiany zlokalizowane są w istocie białej, nie towarzyszą im cechy obrzęku i przemiesz‐
czenia struktur mózgu. Etiologiczne potwierdzenie rozpoznania możliwe jest poprzez wykazanie obecności JCV DNA w PMR. Swoistość tej metody sięga 100%, natomiast czułość jest równie wysoka u chorych nieleczonych cART, a ulega obniżeniu przy zastosowaniu leczenia ARV, co związane jest z obniże‐
niem replikacji JCV. Obecnie biopsję mózgu i ocenę histopatologiczną z barwie‐
niami immunohistochemicznymi zaleca się jedynie jeśli obraz kliniczny jest su‐
gestywny dla PML, a metodami molekularnymi nie wykazano obecności mate‐
riału genetycznego VZV, EBV i JCV w PMR. 5.4.5. Leczenie Brak jest leczenia etiologicznego. Badania nad zastosowaniem CDV czy cytara‐
biny nie potwierdziły skuteczności tych preparatów w terapii PML, pomimo, że wykazują one aktywność in vitro przeciw JCV. Nie wykazano skuteczności inter‐
feronów w terapii PML. Prowadzone są badania nad zastosowaniem inhibitorów 5HT2a, ale na obecnym etapie ich stosowanie nie jest zalecane. Jedynym postę‐
powaniem stwarzającym szansę poprawy jest cART – u ok. 50% chorych prowa‐
dzi do remisji w postaci zahamowania postępu choroby, ale deficyt neurologicz‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 63 ny pozostaje lub poprawa w zakresie funkcjonalności jest niewielka. U osób, u których do rozwoju PML doszło pomimo skutecznego cART należy rozważyć intensyfikację terapii, choć brak dostatecznych danych dotyczących efektywno‐
ści takiego postępowania. Skutkiem stosowania cART może być rozwój ZRI – p. niżej. 5.4.6. Postacie kliniczne ZRI Odbudowa odpowiedzi immunologicznej wobec JCV prowadzi do rozwoju za‐
palnej postaci tej choroby. W obrazie MRI pojawiają się cechy obrzęku mózgu, kontrastowe wzmocnienie i efekt masy wokół zmian. Szczególnie nasilone po‐
stacie ZRI w przebiegu PML powodują uogólniony obrzęk mózgu i wgłobienie, klinicznie manifestujące się gwałtownym pogorszeniem stanu neurologicznego prowadzącym do zgonu. 5.4.6.1. Postępowanie w ZRI. Zaleca się podawanie steroidów, choć dawki i czas stosowania nie są zdefiniowane. Dawniejsze zalecenia dotyczące przerwania cART nie są obecnie podtrzymane. 5.4.7. Zapobieganie Brak jest metod swoistej i nieswoistej profilaktyki zakażenia JCV. Piśniennictwo 1 Strick LB, Wald A, Celum C. Management of Herpes Simplex Virus Type 2 Infection in HIV Type 1‐Infected Persons. Clin Infect Dis. 2006, 1;43(3):347‐56 2 Nagot N, Ouédraogo A, Foulongne V, i wsp. Reduction of HIV‐1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. N Engl J Med. 2007, 22;356(8):790‐9. 3 Buchbinder SP, Katz MH, Hessol N, i wsp. Herpes zoster and human immunodefi‐
ciency virus infection. J Infect Dis 1992;166:1153‐6. 4 Murdoch DM, Venter WD, Van Rie A, Feldman C. Immune reconstitution inflamma‐
tory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options. AIDS Res Ther. 2007 8;4:9. 5 Wallace MR, Hooper DG, Pyne JM, i wsp. Varicella immunity and clinical disease in HIV‐infected adults. South Med J 1994;87:74‐6. 6 Jacobson MA, Berger TG, Fikrig S i wsp. Acyclovir‐resistant varicella zoster virus infection after chronic oral acyclovir therapy in patients with the acquired immuno‐
deficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1990; 112: 187‐191. 64 | p r o j e k t z a l e c e ń 7 Brown M, Scarborough M, Brink N, Manji H, Miller R. Varicella zoster virus‐asso‐
ciated neurological disease in HIV‐infected patients. Int J STD AIDS 2001; 12: 79‐83. 8 Gnann JW. Varicella‐Zoster Virus: Atypical Presentations and Unusual Complica‐
tions. J Infect Diseases 2002;186(Suppl 1):S91‐8. 9 Ormerod LD, Larkin JA, Margo CA i wsp. Rapidly progressive herpetic retinal necrosis a blinding disease characteristic of advanced AIDS. Clin Infect Dis 1998; 26: 34‐45. 10 Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, i wsp. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 1:S1‐26. 11 Levin MJ, Gershon AA, Weinberg A, i wsp. Administration of live varicella vaccine to HIV‐infected children with current or past significant depression of CD4+ T cells. J In‐
fect Dis 2006;194:247‐55. 12 Palella FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, i wsp. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpa‐
tient Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338(13):853‐60. 13 Studies of Ocular Complications of AIDS Research, Group in collaboration with the AIDS Clinical Trials Group: Foscarnet‐Ganciclovir Cytomegalovirus Retinitis Trial. 4. Visual outcomes. Ophthalmology 1994;101:1250‐61. 14 Martin DF, Sierra‐Madero J, Walmsley S, i wsp. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346:1119‐26. 15 French M.A., Lenzo N., John M., i wsp. Immune restoration disease after the treat‐
ment of immunodeficient HIV‐infected patients with highly active antiretroviral thera‐
py. HIV Med., 2000; 1: 107‐115. 16 Karavellas MP, Plummer DJ, Macdonald JC, i wsp. Incidence of immune recovery vitritis in cytomegalovirus retinitis patients following institution of successful highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 1999;179(3):697‐700. 17 Karavellas MP, Azen SP, MacDonald JC i wsp. Immune recovery vitritis and uveitis in AIDS: clinical predictors, sequelae, and treatment outcomes. Retina. 2001;21(1):1‐9. 18 Monaco MC, Jensen PN, Hou J, i wsp. Detection of JC virus DNA in human tonsil tissue: evidence for site of initial viral infection. J Virol. 1998;72(12):9918‐23 19 d’Arminio Monforte A, Cinque P, Mocroft A, i wsp. Changing incidence of central nervous system diseases in the EuroSIDA cohort. Ann Neurol 2004;55:320‐8. 20 Khanna N, Elzi L, Mueller NJ, i wsp. Incidence and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy over 20 years of the Swiss HIV Cohort Study. Clin.Infect.Dis. 2009;48:1459‐66. p r o j e k t z a l e c e ń | 65 Edyta Grąbczewska • Anita Olczak 6. ZAKAŻENIA BAKTERYJNE 6.1. B A K T E R Y J N E Z A P A L E N I A P Ł U C Wprowadzenie Zapalenie płuc może być pierwszą manifestacją zakażenia HIV. Za chorobę defi‐
niującą AIDS uznaje się wystąpienie dwóch epizodów w odstępie czasu nie dłuż‐
szym niż 12 miesięcy Etiologia bakteryjnych zapaleń płuc nie różni się w sposób znaczący od ogólnej populacji. Najczęściej rozpoznaje się infekcje Streptococcus pneumoniae, Ha‐
emophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae nieco rzadziej Staphylococcus aureus, Pseudomons aeruginosa. Podkreśla się również udział lekoopornych szczepów Streptococcus pneumoniae. Bakteryjne zapalenia płuc występują 25‐krotnie częściej w populacji zakażonych HIV w porównaniu z ogólną popula‐
cją [4]. Atypowe zapalenia płuc wywołane przez Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia species obserwuje się rzadziej w tej grupie chorych. 6.1.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Zapalenie płuc może wystąpić w każdym stadium zakażenia, niezależnie od liczby limfocytów CD4. Prawdopodobieństwo zachorowania rośnie wraz ze spadkiem liczby CD4, a czynnikami ryzyka są niska liczba limfocytów CD4, upo‐
śledzenie zdolności organizmu do produkcji specyficznych przeciwciał, spadek liczby granulocytów i ich dysfunkcja, palenie papierosów oraz uzależnienie od środków odurzających przyjmowanych drogą dożylną. 66 | p r o j e k t z a l e c e ń 6.1.2. Wpływ cART na częstość występowania Aktualne dane dotyczące występowania bakteryjnych zapaleń płuc w grupie pacjentów zakażonych HIV są rozbieżne. Obserwacje z kilku badań przeprowa‐
dzonych po wprowadzeniu cART wskazują na spadek liczby zachorowań w po‐
równaniu z okresem przed stosowaniem terapii antyretrowirusowej[5,6]. Po‐
mimo redukcji liczby zachorowań, bakteryjne zapalenia płuc pozostają nadal istotną przyczyną hospitalizacji i zwiększonego ryzyka zgonu [4]. 6.1.3. Postacie kliniczne Choroba rozwija się w ciągu 3‐5 dni, pojawia się gorączka, zwykle powyżej 38°, dreszcze, poty i ogólne osłabienie. kaszel początkowo bezproduktywny później z odkrztuszaniem ropnej wydzieliny, ból w klatce piersiowej o charakterze opłucnowym. Ciężki przebieg choroby obserwuje się gdy współistnieje znaczne upośledzenie odporności. Pojawiają się powikłania w postaci ropni płuc, ropnia‐
ka opłucnej, niewydolności oddechowej. Zakażenie HIV przebiegające z niską liczbą limfocytów CD4 stanowi czynnik ryzyka bakteriemii i rozwoju posocznicy. W jednym z badań oceniono, iż jest ono 100 razy większe niż w populacji osób niezakażonych. Istotne jest podjęcie właściwej decyzji dotyczącej hospitalizacji lub leczenia ambulatoryjnego pacjenta z pozaszpitalnym zapaleniem płuc(PZP). W Europie służy do tego skala oceny ciężkości zapalenia płuc CRB‐65, która po uwzględnieniu specyfiki przebiegu choroby u pacjentów zakażonych HIV może być zastosowana. SKALA CRB‐65 – OCENA CIĘŻKOŚCI CHOROBY I USTALENIE POSTĘPOWANIA U CHORYCH Z PZP Czy występują główne niekorzystne czynniki rokownicze? •
SPLĄTANIE •
CZĘSTOTLIWOŚĆ ODDECHÓW > 30/min •
CIŚNIENIE SKURCZOWE < 90 mmHg CIŚNIENIE ROZKURCZOWE < 60 mmHg •
WIEK > 65 lat Nie występuje żaden z czynników Występuje 1 lub 2 czynniki Występują 3 lub 4 czynniki Terapia ambulatoryjna Należy rozważyć hospitalizację Pilne przyjęcie do szpitala p r o j e k t z a l e c e ń | 67 6.1.4. Rozpoznanie Wstępne rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego. Badania do‐
datkowe: rtg klatki piersiowej, badania mikrobiologiczne krwi, plwociny oraz innych dostępnych materiałów diagnostycznych (płyn wysiękowy z jamy opłuc‐
nej) potwierdzają wstępne rozpoznanie oraz umożliwiają identyfikację czynnika etiologicznego. W przypadku podejrzenia atypowego zapalenia płuc wykonuje się oznaczenia antygenów bakteryjnych w krwi i/lub moczu oraz określa się miano przeciwciał. 6.1.5. Leczenie Pacjenci leczeni ambulatoryjnie powinni otrzymać: antybiotyk β‐laktamowy i antybiotyk z grupy makrolidów w postaci doustnej. ZALECANE ANTYBIOTYKI: • amoksycylina lub amoksycylina + kwas klawulonowy lub cefuroksym • klarytromycyna lub azytromycyna, • doxycyklina jest lekiem alternatywnym dla makrolidów; • lewofloksacyna lub moksyfloksacyna w przypadku uczulenia na antybiotyki β‐laktamowe lub gdy były stosowane w ciągu ostatnich 3 miesięcy Pacjenci hospitalizowani powinni otrzymać: antybiotyk β‐laktamowy i antybio‐
tyk z grupy makrolidów w postaci dożylnej. ZALECANE ANTYBIOTYKI: • ampicylina + sulbaktam • klarytromycyna lub azytromycyna • doxycyklina jest lekiem alternatywnym dla makrolidów • lewofloksacyna lub moksyfloksacyna w przypadku uczulenia na antybiotyki β‐laktamowi lub, gdy były stosowane w ciągu ostatnich 3 miesięcy Pacjenci otrzymujący antybiotyk z grupy makrolidów w ramach profilaktyki mykobakteriozy atypowej nie powinni otrzymać tego leku w przypadku empi‐
rycznego leczenia bakteryjnego zapalenia płuc z powodu wzrostu liczby zakażeń spowodowanych lekoopornymi szczepami Streptococcus pneumoniae. 6.1.6. Postacie kliniczne ZRI Nie opisano ZRI w przebiegu bakteryjnego zapalenia płuc 68 | p r o j e k t z a l e c e ń 6.1.7. Zapobieganie 6.1.7.1. Szczepienia Pacjentom z liczba limfocytów CD4 > 200 kom/mm3 zaleca się poddanie szcze‐
pionki przeciwko S. pneumoniae PPV‐23. Gdy liczby limfocytów CD4 < 200 kom/mm3 powinno się zaproponować szczepienia przeciwko S.pneumoniae, chociaż skuteczność takiego postępowania nie została do końca potwierdzona. Wskazuje się na istotne korzyści jednoczesnego szczepienia i włączenia terapii cART. Rewakcynacje zaleca się gdy nastąpił wzrost liczby CD4 > 200 kom/mm3 w od‐
powiedzi na terapię. Nieznany jest czas protekcyjnego działania pojedynczej dawki szczepionki, w związku z tym można rozważyć ponowne szczepienie po upływie 5 lat. Wszyscy pacjenci zakażeni HIV powinni otrzymywać co roku szczepienie przeciwko grypie. Nie są rekomendowane szczepienia przeciwko H.influenzae ze względu na rzad‐
ko występujące zapalenia płuc o tej etiologii. 6.1.7.2. Profilaktyka pierwotna i wtórna Pacjenci w ramach profilaktyki pierwotnej i wtórnej zakażeń oportunistycznych otrzymują TMP‐SMX, klarytromycynę lub azytromycynę, które również stanowią profilaktykę bakteryjnych zapaleń płuc. Inne antybiotyki można rozważyć w przypadku ciężkich i częstych nawrotów, chociaż takie postępowanie nie jest zdecydowanie rekomendowane. 6.2. B A K T E R Y J N E Z A K A Ż E N I A P R Z E W O D U P O KA R M O W E G O Wprowadzenie Bakteryjne zakażenia przewodu pokarmowego występują od 20 do100 razy częściej w populacji osób zakażonych HIV w porównaniu z ogólną populacją. Czynnikami sprzyjającymi kontaminacji przewodu pokarmowego są zmiany miejscowej odpowiedzi immunologicznej błony śluzowej na zakażenie, bezkwa‐
śność soku żołądkowego występująca w przebiegu zakażenia HIV oraz wywoła‐
na działaniem leków. Najczęściej rozpoznaje się infekcje Salmonella typhimu‐
rium, Salmonella enteritidis, Shigella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostri‐
dium difficile. Źródłem zakażenia jest zanieczyszczona żywność i woda. Czynni‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 69 kami ryzyka choroby są starszy wiek, niska liczba limfocytów CD4, złe warunki socjoekonomiczne, podróże oraz kontakty seksualne (kontakty analne, oralno‐analne). Do zakażeń Clostridium difficile predysponuje: hospitalizacja, długotrwała antybiotykoterapia, leczenie toksoplazmozy oraz stosowanie leków zmniejszających wydzielanie soku żołądkowego [7]. 6.2.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Przebieg choroby zależy od stopnia upośledzenia odporności, znaczny deficyt powoduje rozwój posocznicy. Nawracająca posocznica salmonellozowa jest chorobą definiującą AIDS. Przebieg choroby jest zwykle ciężki, w niektórych przypadkach rozwija się wstrząs septyczny. 6.2.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie terapii cART zredukowało liczbę incydentów bakteryjnych zaka‐
żeń przewodu pokarmowego i ryzyko wystąpienia posocznicy [7]. 6.2.3. Postacie kliniczne Występują trzy zasadnicze postacie kliniczne: • ostry nieżyt żołądkowo‐jelitowy, • ciężka, przedłużająca się krwawa biegunka z utratą masy ciała, gorączką i bakteriemią, • posocznica. W 2003 roku opisano przypadki zakażeń nowym szczepem C.difficile B1/NAP‐1 charakteryzującym się opornością na fluorochinolony, oraz wytwarzaniem po‐
dwójnej toksyny A i B. Przebieg kliniczny jest szczególnie ciężki, często dochodzi do rozwoju megacolon toxicum, perforacji okrężnicy, wstrząsu i niewydolności nerek. Nie ma danych wskazujących na częstsze występowanie infekcji C.difficile B1/NAP‐1 w populacji pacjentów zakażonych HIV. 6.2.4. Rozpoznanie W celu postawienia pewnego rozpoznania wykonuje się posiewy kału i krwi. U każdego pacjenta zakażonego wirusem HIV, z gorączką i biegunką należy wy‐
konać posiewy krwi, ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia bakteriemii. 70 | p r o j e k t z a l e c e ń W przypadku podejrzenia infekcji Clostridium difficile zaleca się wykonanie posiewu na obecność C.difficile i ocenie wytwarzania przez wyizolowane szcze‐
py toksyn A i B lub testu na obecność toksyn bakteryjnych A i B w kale przy uży‐
ciu techniki immunoenzymatycznej. Endoskopia jelita grubego ujawnia charak‐
terystyczne szarożółte tarczki(błony rzekome) pokrywające błonę śluzową od‐
bytnicy, dalszego odcinka esicy, a u niektórych chorych wyłącznie prawą połowę okrężnicy. W czasie badania można pobrać wycinki do oceny histologicznej. 6.2.5. Leczenie 6.2.5.1. Pacjenci zakażeni HIV z rozpoznaną salmonellozą powinni otrzymać antybiotyk. Lekiem z wyboru jest ciprofloksacyna, alternatywne leki: TMP‐SMX, cefalosporyny (ceftrikson, cefotaksym). Czas terapii wynosi 7‐14 dni, gdy liczba CD4 > 200 kom/mm3 i choroba ma łagodny przebieg. Gdy liczba CD4 < 200 kom/mm3 rekomenduje się wydłużenie leczenia do 2‐6 tygodni. 6.2.5.2. W leczenie zakażenia Shigella sp. zaleca się zastosowanie antybiotyko‐
terapii, lekami z wyboru są fluorochinolony, alternatywne leki: TMP‐SMX, azy‐
tromycyna. Czas terapii wynosi 3‐7 dni. 6.2.5.3. Zakażenie Campylobacter sp. o łagodnym przebiegu wymaga zastoso‐
wanie antybiotyku z grupy fluorochinolonów lub makrolidów. Czas terapii 7 dni. Choroba o cięższym przebiegu wymaga zastosowania drugiego aktywnego an‐
tybiotyku tj. (aminoglikozydu) oraz wydłużenia terapii do 2 tygodni. 6.2.5.4. W leczeniu zakażenia Clostridium difficile należy pamiętać o odstawie‐
niu antybiotyku odpowiedzialnego za wystąpienie choroby oraz zaleca się zasto‐
sowanie metronidazolu 500 mg 3× /d przez 10 dni, w ciężkich przypadkach lub przy braku skuteczności można zastosować wankomycynę 125 mg 4× /d przez 7‐
10 dni. 6.2.6. Postacie kliniczne ZRI Nie opisano ZRI w przebiegu bakteryjnych zakażeń przewodu pokarmowego. 6.2.7. Zapobieganie 6.2.7.1. Nieswoiste Zapobieganie bakteryjnym zakażeniom przewodu pokarmowego obejmuje przestrzeganie higieny osobistej, unikanie kontaktów seksualnych oralno‐
analnych, zachowanie szczególnej ostrożności w kontaktach z nieczystościami zwierząt, zachowanie zasad higieny w czasie podróży. p r o j e k t z a l e c e ń | 71 6.2.7.2. Swoiste 6.2.7.2.1. Pierwotna Nie rekomenduje się profilaktyki antybiotykowej dla osób podróżujących. Cho‐
ciaż w niektórych przypadkach zależnie od stopnia upośledzenia odporności, miejsca pobytu, czasu trwania podróży można rozważyć profilaktyczne zastoso‐
wanie fluorochinolonów lub rifaximinu. 6.2.7.2.2. Wtórna U pacjentów z liczbą limfocytów CD4 < 200 kom/mm3 i nawracającą bakteriemią salmonelozową rekomenduje się antybiotykoterapię trwającą 6‐8 m‐cy w ra‐
mach profilaktyki wtórnej. 72 | p r o j e k t z a l e c e ń Edyta Grąbczewska • Anita Olczak 7. ZAKAŻENIA GRZYBICZE 7.1. P N E U M O C Y S T O Z O W E Z A P A L E N I E P ŁU C Wprowadzenie Pneumocystozowe zapalenie płuc jest nadal najczęściej występującą chorobą definiującą AIDS wywołuje je drobnoustrój zaliczany do grzybów Pneumocystis jiroveci, dawniej nazywany Pneumocystis carini. Śródmiąższowe zapalenie płuc jest kliniczną manifestacją pierwotnej lub reaktywacją utajonej infekcji P.jiroveci. Przed wprowadzeniem pierwotnej profilaktyki PCP i cART pneumocy‐
stozowe zapalenie płuc występowało u 70‐80% pacjentów z AIDS i wiązało się z 20‐40% śmiertelnością. Obecnie choroba dotyczy głównie pacjentów niezdia‐
gnozowanych, nieleczonych cART lub leczonych nieskutecznie oraz nieprzyjmują‐
cych profilaktyki PCP. W badaniu EUROSIDA obserwowano pneumocystozowe zapalenie płuc u pacjentów leczonych cART z liczbą limfocytów CD4 < 30 kom/mm3 [1]. 7.1.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Pneumocystozowe zapalenie płuc występuje gdy liczba limfocytów CD4 jest niższa niż 200 kom/mm3 lub odsetek limfocytów CD4 stanowi mniej niż 14. Do czynników ryzyka PCP zalicza się również wcześniejszy epizod pneumcystozo‐
wego zapalenia płuc, grzybicę jamy ustnej, wysoką wiremię HIV‐RNA, niezamie‐
rzony spadek masy ciała, nawracające bakteryjne zapalenia płuc oraz leukopla‐
kię włochatą. p r o j e k t z a l e c e ń | 73 7.1.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie terapii antyretrowirusowej i pierwotnej profilaktyki PCP spowo‐
dowało znaczny spadek liczby zachorowań na pneumocystozowe zapalenie płuc. Według danych z badania EUROSIDA zanotowano spadek liczby przypadków w latach 1995‐1998 z 4,9 na 100 osobolat na 0,3 na 100 osobolat. [2] 7.1.3. Postacie kliniczne 7.1.3.1. Pneumocystodoza przebiega w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc. W obrazie klinicznym dominuje: duszność rozwijająca się stopniowo po‐
czątkowo o charakterze wysiłkowym, później również spoczynkowa, bezproduk‐
tywny kaszel, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej i często współistniejąca grzybica jamy ustnej. Choroba może mieć przebieg o różnym stopniu ciężkości. 7.1.3.2. Pozapłucna manifestacja zakażenia występuje bardzo rzadko, częściej u pacjentów stosujących wziewną profilaktykę z zastosowaniem pentamidyny. Dotyczy ona węzłów chłonnych, śledziony, wątroby, szpiku kostnego i siatkówki. 7.1.4. Rozpoznanie 7.1.4.1. Rozpoznanie prawdopodobne ustala się na podstawie obrazu kliniczne‐
go oraz badań dodatkowych. W badaniu rtg klatki piersiowej stwierdza się roz‐
siane obustronne lub jednostronne zmiany śródmiąższowe, zmiany guzkowe, może także wystąpić samoistna odma opłucnowa. U 1/3 pacjentów nie stwier‐
dza się żadnych zmian w obrazie rtg klatki piersiowej. W badaniu tomografii komputerowej płuc obserwuje się charakterystyczny obraz tzw. matowej szyby. Istotne znaczenie w ocenie stopnia ciężkości i monitorowania choroby ma ba‐
danie gazometryczne. Początkowo stwierdza się hipokapnie, w miarę rozwoju choroby pojawia się hipoksja z hiperkapnią. W przebiegu infekcji P.jiroveci ob‐
serwuje się wzrost LDH > 500 mg/dl. 7.1.4.2. U osób zakażonych HIV należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania, stwierdzając obecności cyst i/lub trofozoitów w bioptacie tkanki płucnej, w popłuczynach oskrzelikowo‐pęcherzykowych lub indukowanej plwocinie z zastosowaniem immunofluorescencji pośredniej. Badanie można wykonać do 10 dni stosowania skutecznej terapii. Czułość badania wynosi w przypadku in‐
dukowanej plwociny 50‐90%, popłuczyn pęcherzykowo‐oskrzelowych 90‐99% oraz materiału pobranego w biopsji przezoskrzelowej i w otwartej biopsji płuca 95‐100%. Badanie techniką PCR charakteryzuje się wysoką czułością i nieco niższą specyficznością. Stwierdzając obecność PCP‐DNA u pacjentów bezobja‐
wowych można rozpoznać kolonizację lub subkliniczną infekcję. Odsetek zaka‐
74 | p r o j e k t z a l e c e ń żonych HIV, u których stwierdza się kolonizację PCP na podstawie badania obecności PCP‐DNA wynosi 69% [2]. Materiał do badania techniką, PCR powi‐
nien być pobrany przed zastosowanie terapii lub natychmiast po jej rozpoczę‐
ciu, Każdy wątpliwy wynik powinien być potwierdzony metodą immunofluore‐
scencji pośredniej. W diagnostyce PCP stosuje się również oznaczanie (1→3) β‐D‐glukanu składnika ściany komórkowej grzybów, który obecny jest w surowi‐
cy pacjentów z infekcjami grzybiczymi. Czułość i swoistość tej metody wymaga dalszej oceny [2]. 7.1.5. Leczenie Postać Lek Dawka Ciężka i średniociężka PCP PaO2 < 70 mmHg AaDO2 > 35 mmHg Co‐trimoxazole 120 mg/kg/dobę w 3 dawkach Postać lekka PaO2 > 70 mmHg AaDO2 < 35 mmHg Co‐trimoxazole 3 tabl po 960 mg 3×/dobę Alternatywna terapia Pentamidyna 200‐300 mg i.v. (4 mg/kg) przez 5 dni, potem ½ dawki lub 300 mg w inhalacji ×1/dobę Alternatywna terapia Atowakwon 5‐10 ml 2×/d (750‐1500 mg 2×/dobę) Alternatywna terapia Klindamycyna+Primakwina 600mg‐900mg i.v. co 6‐8 godzin +15‐30 mg ×1 tabl/dobę Pacjenci z ciężką lub średniociężką postacią choroby powinni otrzymać sterydo‐
terapię w ciągu pierwszych 72 godzin (prednizon 40 mg 2×/dobę przez 5 dni, później 40 mg 1×/ dobę przez 5 dni następnie 20 mg 1×/dobę do zakończenia 21‐dniowej terapii). W przypadku wystąpienia PCP w czasie profilaktyki z zastosowaniem Co‐tri‐
moxazolu, pozostaje on nadal lekiem pierwszego rzutu w terapii zapalenia płuc. Terapię rozpoczyna się po ustaleniu rozpoznania wstępnego na podstawie obra‐
zu klinicznego. Leczenie trwa 21 dni. W przypadku niepowodzenia leczenia, wskazana jest zmiana dotychczas stosowanych leków, lekiem z wyboru jest pentamidyna stosowana dożylnie. p r o j e k t z a l e c e ń | 75 Nie ma ściśle określonych zaleceń dotyczących momentu włączenia terapii cART. Ze względu na współdziałanie toksyczne leków terapię cART najlepiej rozpocząć po zakończeniu lub po 2 tygodniach leczenia PCP. 7.1.6. Postacie kliniczne ZRI Zespół rekonstrukcji immunologicznej obserwowano w postaci ostrej niewydol‐
ności oddechowej u pacjentów leczonych cART krótko po ustąpieniu objawów klinicznych PCP. Objawy pojawiają się po 7‐17 dniach od rozpoczęcia terapii antyretrowirusowej. Możliwe jest również zaostrzenie choroby w trakcie lecze‐
nia po włączeniu terapii cART [3]. 7.1.6.1. Postępowanie w ZRI W celu uniknięcia rozwoju ZRI zaleca się odroczenie o 2‐4 tygodnie włączenie cART od moment rozpoczęcia leczenia PCP. W sytuacji zagrożenia życia (ciężka niewydolność oddechowa)zaleca się czasowe przerwanie cART oraz zastosowanie kortykosteroidów pomimo leczenia przy‐
czynowego. 7.1.7. Zapobieganie 7.1.7.1. Profilaktyka nieswoista Jedyną formą profilaktyki nieswoistej jest izolowanie chorych z PCP. Zalecenie to uznane zostało przez ekspertów jako opcjonalne, brakuje argumentów prze‐
ciwko oraz potwierdzających słuszność takiego postępowania. 7.1.7.2. Profilakyka swoista 7.1.7.2.1 Profilaktyka pierwotna Zaleca się zastosowanie profilaktyki pierwotnej u wszystkich pacjentów z liczbą limfocytów CD4 < 200 kom/mm3 lub odsetkiem limfocytów CD4 < 14, nawraca‐
jącą grzybicą jamy ustnej i gardła, innymi zakażeniami oportunistycznymi wska‐
zującymi na AIDS oraz w przypadku braku możliwości regularnego monitorowa‐
nia co 1‐3 miesiące liczby CD4, gdy wynosi ona 200‐250 kom/mm3. 7.1.7.2.2 Profilaktyka wtórna Profilaktykę wtórną należy zastosować po zakończeniu leczenia pneumocysto‐
zowego zapalenia płuc. 76 | p r o j e k t z a l e c e ń LEKI STOSOWANE W PROFILAKTYCE: • TMP‐SMX 960 mg 1× dziennie – preferowany schemat profilaktyczny, profi‐
laktyka toksoplazmozy i niektórych bakteryjnych zapaleń płuc u chorych z CD4 < 100 kom/mm3 • TMP‐SMX 480 mg 1× dziennie • TMP‐SMX 960 mg 1 tabl 3× w tygodniu Alternatywnie można stosować • Dapson 50 mg 1× dziennie+ Pirymetamina 50 mg 1× w tygodniu + Lecovorin 30 mg 1× w tygodniu • Dapson 100 mg 1× dziennie • Atovaquone 750 mg 2× dziennie • Pentamidyna 300 mg 1× w miesiącu • Klindamycyna 600‐900 mg 4‐3×/dobę + Primaquine 15‐30 mg/dobę 7.1.7.3. Warunki zakończenia profilaktyki Stosowanie profilaktyki można zakończyć, gdy liczba limfocytów CD4 > 200 kom/mm3 utrzymuje się przez 3 miesiące. Wskazane jest ponowne zastosowa‐
nie profilaktyki w przypadku spadku liczby limfocytów CD4 < 200 kom/mm3. Powtórne wystąpienie pneumocystozowego zapalenia płuc u pacjenta z liczbą limfocytów CD4 > 200 kom/mm3 stanowi wskazanie do rozważenia profilaktyki do końca życia, chociaż dane dotyczące celowości takiego postępowania są ograniczone. 7.2. K A N D Y D O Z A Wprowadzenie Grzybicze zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, gardła i przełyku jest najczęst‐
szą oportunistyczną infekcją występującą u pacjentów zakażonych HIV. Przed wprowadzeniem cART odsetek pacjentów ze zmianami grzybiczymi wynosił 80‐
90%. Większość zakażeń wywołana jest przez Candida albicans, rzadziej non‐
albicans Candida sp. W etiopatogenezie choroby podkreśla się udział szczepów opornych na azole, głównie Candida glabrata i Candida krusei. p r o j e k t z a l e c e ń | 77 7.2.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Grzybica jamy ustnej i gardła jest związana z postępującym upośledzeniem od‐
porności i stanowi zapowiedź choroby wskaźnikowej. Najczęściej pojawia się, gdy liczba limfocytów CD4 ulega obniżeniu < 200 kom/mm3. 7.2.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie cART zredukowało liczbę przypadków grzybicy jamy ustnej, gardła, grzybicy układowej (przełyk, tchawica, oskrzela, płuca) oraz grzybicy lekoopornej. 7.2.3. Postacie kliniczne 7.2.3.1. Grzybica jamy ustnej i gardła charakteryzuje się bolesnymi, kremowo‐ ‐białymi nalotami na błonie śluzowej, które łatwo dają się usunąć. Rzadziej przybiera postać żywoczerwonych nadżerek, owrzodzeń, zmian przerostowych lub zanikowych błony śluzowej, charakterystyczne są również zajady w kącikach ust i bolesne pęknięcia. 7.2.3.2. Grzybica przełyku czasami przebiega bezobjawowo, częściej występuje piekący ból za mostkiem nasilający się przy przełykaniu, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej. W badaniu endoskopowym stwierdza się białe naloty, po‐
krywające powierzchowne owrzodzenia błony śluzowej. 7.2.3.3. Grzybica pochwy występuje często u kobiet, ma charakter nawrotowy, nie jest zaliczana do zakażeń oportunistycznych. 7.2.4. Rozpoznanie 7.2.4.1. Rozpoznanie prawdopodobne opiera się na typowym obrazie klinicz‐
nym i nie w każdym przypadku konieczne jest wykonywanie badań mikrobiolo‐
gicznych. 7.2.4.2. Pewne rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego oraz posiewu materiału pobranego ze zmian. Wskazane jest wykonanie testów lekowrażliwości w przypadku przewlekłej infekcji i podejrzenia lekooporność na azole 78 | p r o j e k t z a l e c e ń 7.2.5. Leczenie 7.2.5.1. Lekiem z wyboru, najlepiej tolerowanym, stosowanym w leczeniu kan‐
dydozy jamy ustnej i gardła jest flukonazol. Do grupy azoli zalicza się również ketokonazol i itrakonazol, charakteryzujące się podobną skutecznością jak flu‐
konazol, ale gorszą tolerancją. Posakonazol nowo zarejestrowany preparat przeciwgrzybiczy należący do grupy azoli stosowany w postaci zawiesiny charak‐
teryzuje się podobną skutecznością jak pozostałe leki i dobrą tolerancją. Często stosowany w przypadku lekooporności na flukonazol, skuteczny w 75% przy‐
padków. Dawki leków: • Flukonazol 100 mg 1×/d przez 7‐14 dni • Ketonazol tabl 200 mg 2×/d przez 7‐14 dni • Itrakonazol 100 mg 2×/d lub 10‐20 ml 2×/d zawiesina 1 ml = 10 mg przez 7‐14 dni • Posakonazol 200 mg w pierwszym dniu, następnie 100 mg 1×/d zawiesina 40 mg/ml przez 13 dni 7.2.5.2. W leczeniu kandydozy przełyku stosuje się leki z grupy azoli, lekiem z wyboru jest flukonazol lub itrakonazol. Terapia trwa około 14‐21 dni. Flukonazol w pierwszej dobie 200 mg 2×/d potem 200 mg 1× /d w postaci do‐
żylnej lub doustnie. Itrakonazol 100 mg 2×/d Inne opcje terapeutyczne to kaspofungin (Cancidas), vorikonazol(Vfend), echi‐
nocandins, mikafungin, anidulafungin(Ecalta). Nie wszystkie wymienione leki są zarejestrowane w Polsce. W przypadku grzybicy opornej na flukonazol rekomenduje się zastosowanie itrakonazolu, posakonazolu lub amfoterycyny. • Amfoterycyna zawiesina 100 mg/ml lub tabletki do ssania skuteczna w terapii grzybicy jamy ustnej i gardła. • Amfoterycyna konwencjonalna (Fungizone) dawka 0,5‐0,75 mg/kg m.c/d • Amfoterycyna liposomalna (AmBisome,Amphocil, Abelcet) dawka 4‐6mg/kg m.c./d. p r o j e k t z a l e c e ń | 79 7.2.6. Postacie kliniczne ZRI Nie opisano ZRI w przebiegu kandydozy 7.2.7. Zapobieganie 7.2.7.1. Zastosowanie profilaktyki pierwotnej nie jest rekomendowane. 7.2.7.2. Rozważa się zastosowanie profilaktyki wtórnej. w przypadku nawroto‐
wej grzybicy i niskiej liczby limfocytów CD4 < 50 kom/mm3. Zaleca się flukonazol lub posakonazol. Profilaktykę można zakończyć gdy liczba limfocytów CD4 wzro‐
śnie do 200 kom/mm3 [8]. 7.3. K R Y P T O K O K O Z A Wprowadzenie Kryptokokoza jest najczęstszą uogólnioną infekcją grzybiczą występującą w przebiegu zakażenia HIV. Przed wprowadzeniem cART u około 5‐10% pacjen‐
tów rozpoznawano uogólnione zakażenie C.neoformans [9] Zakażenie następuje przez drogi oddechowe, rozprzestrzenia się drogą krwi i prowadzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Najczęstszą postacią kliniczną jest zapalenie opon mózgowo‐rdzeniowych i mózgu. Rozwój choroby może być skutkiem pierwotnej infekcji lub reaktywacją utajonej [10]. 7.3.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Choroba wywołana przez C.neoformans pojawia w okresie zaawansowanego upośledzenia odporności, gdy liczba limfocytów CD4 ulega obniżeniu do 100 kom/mm3. 7.3.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie cART i leczenia kandydozy flukonazolem spowodowało znaczną redukcję zachorowań. W jednym z badań amerykańskich zanotowano spadek liczby zachorowań w latach 1992‐2000 z 66 na 1000 pacjentów z AIDS do 7 na 1000 [10]. 80 | p r o j e k t z a l e c e ń 7.3.3. Postacie kliniczne 7.3.3.1. Choroba przebiega pod postacią podostrego zapalenia opon mózgowo‐
rdzeniowych i mózgu. Występują bóle głowy, gorączka, nudności, wymioty, nadwrażliwość na światło, patologiczna senność, zaburzenia świadomości, zabu‐
rzenia pamięci i koncentracji, różnego typu objawy ogniskowe, znaczny wzrost ciśnienia śródczaszkowego. Typowy zespół oponowy stwierdza się u 1/3‐1/4 chorych. 7.3.3.2. W przebiegu choroby może dochodzić do zajęcia układu oddechowego, obserwuje się kaszel i duszność. U pacjentów zakażonych HIV izolowana postać płucna występuje rzadko. Równie rzadką manifestacja zakażenia C.neoformans jest porażenie nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zapalenie naczyniówki i siatkówki oraz zmiany kostne. Zmiany skórne występujące w przebiegu choroby przypominają mięczaka zakaźnego i wymagają diagnostyki różnicowej z tą jednostką. Infekcja C.neoformans prowadzi również do zajęcia, stawów, żołądka, jelit, wsierdzia, wątroby, trzustki i gruczołu krokowego. 7.3.4. Rozpoznanie 7.3.4.1. Rozpoznanie prawdopodobne opiera się na obrazie klinicznym oraz badaniach dodatkowych: rtg klatki piersiowej, badanie obrazowe ośrodkowego układu nerwowego (CT,MR), badanie płynu mózgowo‐rdzeniowego. W badaniu płynu mózgowo‐rdzeniowego stwierdza się wzrost cytozy, przeważa‐
ją komórki jednojądrzaste, wzrost białka, obniżenie stężenia glukozy i chlorków. U 75% chorych płyn mózgowo‐rdzeniowy wypływa pod wzmożonym ciśnieniem. 7.3.4.2. Rozpoznanie pewne U każdego pacjenta z podejrzeniem kryptokokozy należy wykonać badanie na obecność antygenu C.neoformans we krwi. Obecność antygenu w mianie > 1:8 potwierdza, ale nie wyklucza kryptokokozy, w takim przypadku należy wykonać posiew krwi i badanie płynu mózgowo‐rdzeniowego. U pacjentów z podejrze‐
niem kryptokokozy z zajęciem innych narządów niż ośrodkowy układ nerwowy rozpoznanie można potwierdzić wykonując posiewy krwi, moczu, wydzieliny z drzewa oskrzelowego. Pewne rozpoznanie zajęcia ośrodkowego układu nerwowego opiera się na stwierdzeniu w płynie mózgowo‐rdzeniowym obecności grzyba w preparatach po odpowiednim wybarwieniu, jego hodowli oraz obecności antygenu krypto‐
kokowego. p r o j e k t z a l e c e ń | 81 7.3.5. Postacie kliniczne ZRI Około 30% pacjentów manifestuje ZRI w sytuacji jednoczesnego leczenia cART i kryptokokozy. Najczęściej przebiega pod postacią ropni kryptokokowych zlokali‐
zowanych na skórze głowy, szyi. klatki piersiowej i w okolicznych węzłach chłonnych. W rtg klatki piersiowej obserwuje się powiększone węzły śródpier‐
sia, nacieki w płucach z tendencją do tworzenia cienkościennej jamy. W obrazie histopatologicznym stwierdza się ziarniniaki zawierające neutrofile, histiocyty, komórki olbrzymie, ogniska martwicy i włóknienia. Obserwowano przypadki zapalenia opon mózgowo‐rdzeniowych o ciężkim przebiegu, z dużym wzrostem ciśnienia śródczaszkowego i znacznie nasilonymi bólami głowy [4,11]. 7.3.5.1. Postępowanie w ZRI Włączenie cART po zakończeniu pierwszej fazy leczenia (2 tygodnie). Gdy pojawią się objawy ZRI kontynuacja cART i terapii p/grzybiczej z jednocze‐
snym podaniem kortykosteroidów. 7.3.6. Leczenie 7.3.6.1. Terapia zapalenia opon mózgowo‐rdzeniowych i mózgu. W leczenie kryptokokozy można zastosować kilka schematów terapeutycznych: Pierwsza faza intensywnej terapii trwa 2 tygodnie. W przypadku zastosowania w pierwszej fazie leczenia schematu złożonego z flukonazolu i flucytozyny nale‐
ży ją wydłużyć do 4‐6 tygodni. Preferowane schematy terapeutyczne • Amfoterycyna 0,5‐0,75 mg/kg m.c/dobę + Flucytozyna 100‐150 mg/kgm.c w 4 dawkach • Amfoteryczna liposomalna 4‐6 mg/kg/dobę + Flucytozyna 100‐150 mg/kgm.c w 4 dawkach Alternatywne schematy terapeutyczne • Amfoterycyna 0,5‐0,75 mg/kg m.c/dobę +Flukonazol 400 mg /d • Amfoterycyna 0,5‐0,75 mg/kg m.c/dobę • Amfoteryczna liposomalna 4‐6 mg/kg/dobę W przypadku nietolerancji standardowego leczenia zaleca się zastosowanie Flukonazol 400‐800 mg/d + Flucytozyna 100 mg/kgm.c w 4 dawkach 82 | p r o j e k t z a l e c e ń Terapia podtrzymująca po zakończeniu intensywnego leczenia, które trwa 2 tygodnie: Flukonazol 400 mg przez 8 tygodni lub itrakonazol 200 mg 2×/dobę Najwyższą skutecznością charakteryzuje się pierwszy schemat terapeutyczny [10]. W przypadku pacjentów z chorobami nerek zaleca się zastosowanie amfo‐
teryczny liposomalnej 7.3.6.2. Rola powtarzanych punkcji lędźwiowych u pacjentów ze wzrostem ciśnienia śródczaszkowego U pacjentów z podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym (> 25 cm H2O) zaleca się wykonywanie punkcji lędźwiowych i upuszczenia PMR, tak aby uzyskać obni‐
żenie ciśnienia o połowę lub poniżej 20 cm H2O. Nakłucia lędźwiowe należy powtarzać nawet codziennie, do uzyskania prawidłowych wartości ciśnienia otwarcia. W przypadkach opornego nadciśnienia należy rozważyć założenie układu zastawkowego komorowo‐otrzewnowego. 7.3.6.3. Terapia zapalenia płuc C.neoformans Zajęcia innych narządów oraz w przypadku antygenemii (antygenemia we krwi w mianie > 1:8). Preferowany schemat terapeutyczny • Flukonazol 200‐400 mg p.o /dobę Alternatywny schemat terapeutyczny • Itrakonazol 200 mg 2×/dobę 7.3.7. Kontrola terapii W celu monitorowania odpowiedzi na leczenie po zakończeniu intensywnej fazy terapii (2 tygodnie) należy wykonać posiew płynu mózgowo‐rdzeniowego oraz określić miano antygenemii w płynie. Nie uzyskanie jałowego płynu m‐r i/lub wzrost miana antygenu pogarsza rokowanie i upoważnia do rozpoznania nie‐
powodzenia leczenia. 7.3.8. Profilaktyka 7.3.8.1. Pierwotna profilaktyka zakażenia C.neoformans nie jest zalecana. p r o j e k t z a l e c e ń | 83 7.3.8.2. Profilaktykę wtórną stosuje się w postaci flukonazolu 200 mg 1×/dobę do czasu wzrostu liczby limfocytów CD4 > 200 kom/mm3 i utrzymywania się tej wartości przez 6 miesięcy. W ramach profilaktyki można również zastosować itrakonazol 200mg 1×/dobę lub amfoterycynę B 0,6‐1 mg/kg i.v 1× w tygodniu lub 2× w tygodniu. Piśmiennictwo 1.
Moris A i wsp. Current Epidemiology of Pneumocystis Pneumonia. Emerging Infec‐
tious Diseases. 2004; 10(10). 2.
Marty FM i wsp. (1→3) β‐D‐glucan assay positivity in patients with Pneumocystis (carini) jiroveci pneumonia.Ann Intern Med 2007 Jul 3; 147:70‐2. 3.
Knysz B i inni. Zespoły rekonstrukcji immunologicznej jako następstwo skutecznej terapii antyretrowirusowej. Postępy higieny i medycyny doświadczalnej. 2005;59, 180‐187. 4.
Kholi R. i wsp. Bacterial pneumonia, HIV therapy, and disease progression among HIV‐infected women in the HIV epidemiologic research (HER) study. Clinical Infec‐
tious Disease 2006;43:90‐8. 5.
Curran A. i wsp. Bacterial pneumonia in HIV‐infected patients:use of the pneuminia severity index and impact of current management on incidence, aetiology and out‐
come. HIV Medicine 2008;9(8):609‐615. 6.
Grubb JR i wsp. The changing spectrum of pulmonary disease in patients with HIV infection on antiretroviral therapy. AIDS 2006;20(8):1095‐1107. 7.
Sanchez TH, i wsp. Bacterial diarrhea in persons with HIV infection United States 1992‐2002. Clinical Infectious Diseases 2005;41;1621‐7. 8.
Hoffmann Ch., Rockstroh JK. HIV 2009 Medizin Fokus Verlag 2009. 9.
Jarvis JN, Harrison TS. HIV‐associated cryptococcal meningitis AIDS 2007,21:2119‐
2129. 10. Biconic T. i wsp. High‐dose amphotericin B with flucytosine4 for the treatment of cryptococcal maningitis in HIV‐infected patients: a randomized trial. Clinical Infec‐
tious Diseases 2008;47:123‐30. 11. Hirsch HN. i wsp Immune reconstitiution in HIV‐infected patients. Clinical Infectious Diseases 2004;38:1159‐66. 84 | p r o j e k t z a l e c e ń Regina B. Podlasin 8. GRUŹLICA I ZAKAŻENIE MYCOBACTERIUM AVIUM COMPLEX 8.1. G R U Ź L I C A Wprowadzenie Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia ok. 8% nowo wykrywanych przypadków gruźlicy u dorosłych dotyczy osób zakażonych HIV, zaś 13% chorych z AIDS umiera z powodu czynnego zakażenia Mycobacterium tuberculosis (M.tbc) [1]. Rozkład częstości występowania gruźlicy wśród osób zakażonych HIV w różnych regionach świata jest bardzo nierównomierny, 85% wszystkich przypadków dotyczy krajów afrykańskich, ale związek tych dwóch infekcji jest tak silny, że wszędzie na świecie rozpoznanie gruźlicy obliguje do wdrożenia diagnostyki w kierunku zakażenia HIV. Pierwotne zakażenie M.tbc. może powodować rozwój procesu chorobowego bezpośrednio po nabyciu infekcji lub prątki mogą pozostawać w uśpieniu i do‐
piero reaktywacja zakażenia doprowadza do rozwoju objawów chorobowych. U osób ze sprawnym układem immunologicznym ryzyko reaktywacji latentengo zakażenia M.tbc. szacuje się na 10‐15% w ciągu całego życia, zaś u osób zakażo‐
nych HIV prawdopodobieństwo to wynosi ok. 5‐10% w każdym roku. Synergizm patogenów przy współzakażeniu HIV‐M.tbc. powoduje przyspieszenie progresji choroby i zwiększa ryzyko zgonu. 8.1.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Do pierwotnego objawowego zakażenia M.tbc lub reaktywacji zakażenia latent‐
nego może dojść niezależnie od stanu sprawności układu immunologicznego, ale przy liczbie limfocytów CD4 < 200 kom/μl częściej występuje rozsiew krwio‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 85 pochodny oraz pozapłucna i uogólniona postać zakażenia. W przypadku za‐
awansowanej immunosupresji i gruźlicy płuc zmiany radiologiczne często są rozsiane (prosówka) lub dotyczą płatów środkowych lub dolnych, z powiększe‐
niem węzłów chłonnych śródpiersia; rzadko dochodzi do tworzenia jam. Czę‐
ściej niż w ogólnej populacji możliwe jest występowanie prawidłowych radio‐
gramów płuc przy dodatnich wynikach badań mykobakteriologicznych (gruźlica oskrzeli). 8.1.2. Wpływ cART na częstość występowania Stosowanie cART zmniejsza liczbę zachorowań na gruźlicę wśród osób zakażo‐
nych HIV. Zależność tę wykazano w regionie o wysokiej prewalencji gruźlicy [2]. 8.1.3. Postacie kliniczne 8.1.3.1. Gruźlica latentna Zgodnie z definicją zakażenia utajonego pacjenci są bezobjawowi i nie stanowią źródła zakażenia. 8.1.3.2. Gruźlica czynna (aktywna) U osób zakażonych HIV stopień upośledzenia sprawności układu immunologicznego ma istotny wpływ na obraz kliniczny choroby [3]. U osób z CD4 > 350 kom/μl, najczęściej spotykany jest typowy obraz gruźlicy płuc, ze zmianami guzkowo‐włóknistymi zlokalizo‐
wanymi w górnych polach płucnych. Wraz z obniżaniem liczby limfocytów CD4 < 200 kom/μl, częściej występują zmiany pozapłucne. Mogą one towarzyszyć gruźlicy płuc lub stanowić jedyną lokalizację choroby. Proces chorobowy może dotyczyć węzłów chłon‐
nych, opłucnej, osierdzia, ośrodkowego układu nerwowego (OUN), kości i stawów oraz innych narządów. Objawy kliniczne zależą od lokalizacji zmian, ale zwykle towarzyszą im objawy ogólne pod postacią stanów podgorączkowych (gorączki), nocnych potów, po‐
stępującego osłabienia i wyniszczenia. Przy głębokim deficycie odporności komórkowej, 3
wyrażającym się obniżeniem liczby CD4+ < 100 kom/mm , gruźlica zwykle ma postać ciężkiej, gorączkowej, szybko postępującej i wyniszczającej choroby ogólnoustrojowej. 8.1.4. Rozpoznanie 8.1.4.1. Rozpoznanie gruźlicy latentnej Brak jest czułej i swoistej metody umożliwiającej rozpoznanie latentnego zaka‐
żenia prątkiem gruźlicy. Możliwe do zastosowania są dwie metody, z których każda ma swoje ograniczenia. 86 | p r o j e k t z a l e c e ń 8.1.4.1.1. Dodatni (wielkość nacieku ≥5 mm) skórny test tuberkulinowy (TTS) lub „wiraż” tuberkulinowy (konwersja z ujemnego do dodatniego wyniku TTS) po‐
twierdza zakażenie M.tbc. Czułość tej metody u pacjentów w immunosupresji jest niska, a wielkość nacieku, którą należy interpretować jako dodatni wynik TTS u osób szczepionych BCG dyskusyjna, dlatego eksperci PTN AIDS podtrzy‐
mują opinię iż zasadność wykonywania TTS u wszystkich osób z nowowykrytym zakażeniem HIV pozostaje problematyczna – decyzję należy pozostawić ośrod‐
kom lub lekarzom prowadzącym. 8.1.4.1.2. Testy oceniające produkcję interferonu γ (IGRA) w odpowiedzi na stymulację antygenami M. tbc. Obecnie testy IGRA są dostępne w Polsce [4, 5], choć nadal nie są powszechnie stosowane. Dane literaturowe wskazują na wyż‐
szą czułość i swoistość IGRA w porównaniu z TTS również u osób HIV+ [6, 7]. Pozwala to m.in. na uniknięcie niepotrzebnej chemioprofilaktyki u osób szcze‐
pionych BCG z fałszywie dodatnim TTS, dlatego PTN AIDS rekomenduje stoso‐
wanie IGRA w diagnostyce gruźlicy. Zarówno TTS jak i testy IGRA wykrywają fakt zakażenia M.tbc, nie różnicując czy jest to zakażenie aktywne czy latentne, dlatego rozpoznanie zakażenia latentne‐
go M.tbc. zawsze wymaga wykluczenia aktywnej postaci gruźlicy. 8.1.4.2. Diagnostyka czynnej postaci gruźlicy Złotym standardem w diagnostyce gruźlicy pozostają badania bakteriologiczne, które powinny obejmować ocenę preparatów bezpośrednich, posiewy na pod‐
łożach stałych oraz płynnych wzbogaconych. W przypadku dodatniego wyniku badania bakterioskopowego, w celu szybkiego różnicowania pomiędzy M. tbc a innymi drobnoustrojami kwasoopornymi, zaleca się wykonanie badań moleku‐
larnych. Zastosowanie badań molekularnych należy rozważyć również w bada‐
niu materiału pochodzącego bezpośrednio od chorego (plwocina, materiał z płukania oskrzelikowi‐pęcherzykowego). W przypadku, gdy uzyskanie plwociny do badania jest niemożliwe lub gdy w preparatach bezpośrednich nie stwierdza się prątków, należy wykonać bron‐
choskopię. Przy podejrzeniu gruźlicy o lokalizacji pozapłucnej materiał do badań bakterio‐
logicznych, molekularnych i oceny histopatologicznej należy pobrać z miejsc i narządów, w których stwierdzana jest obecność zmian chorobowych. Poza‐
płucna postać gruźlicy często jest efektem krwiopochodnego rozsiewu prątków – w tych przypadkach dobrymi materiałami do badań są krew i szpik kostny. Uzupełnieniem badań bakteriologicznych są badania obrazowe. U pacjentów z liczbą limfocytów CD4 > 350 kom/μl radiogramy klatki piersiowej są podobne jak u chorych z gruźlicą, wolnych od zakażenia HIV. Zmiany guzkowe obecne są p r o j e k t z a l e c e ń | 87 głównie w górnych płatach płuc, mogą towarzyszyć im nacieki i jamy. Jeśli do‐
chodzi do zajęcia płuc u chorych z liczbą limfocytów CD4 < 200 kom/μl, to w obrazie radiologicznym często obserwuje się zajęcie środkowych i dolnych pól płucnych oraz powiększenie węzłów chłonnych wnęk i/lub śródpiersia. Niejed‐
nokrotnie zmiany są rozsiane, świadczące o rozsiewie krwiopochodnym. Należy pamiętać, że brak zmian w badaniu radiologicznym płuc nie wyklucza gruźlicy układu oddechowego u chorego z zakażeniem HIV [8]. Pozapłucne postacie gruźlicy wymagają obrazowania narządów zajętych proce‐
sem chorobowym, a interpretacja wyników tych badań niejednokrotnie jest trudna i budzi kontrowersje pomiędzy specjalistami [9]. 8.1.5. Leczenie 8.1.5.1. W terapii latentnego zakażenia M.tbc zaleca się stosowanie izoniazydu (INH) przez 9 miesięcy lub rifampin: rifampicyny (RMP) lub rifabutyny (RFB) przez 4 miesiące. Celowość takiego postępowania została potwierdzona w kil‐
kunastu badaniach klinicznych Metaanaliza tych badań wykazała redukcję ryzy‐
ka (RR) reaktywacji zakażenia do 0,68, przy czym wyraźniejszy efekt uzyskiwano u pacjentów z dodatnim TTS (RR do 0,38) w porównaniu z osobami z ujemnym TTS(RR do 0,89). Nie wykazano wpływu rodzaju terapii na jej efektywność [10]. 8.1.5.2. Standardy leczenie czynnej gruźlicy u pacjentów z koinfekcja TB/HIV nie odbiegają od stosowanych u osób HIV(‐) i sprowadzają się do podawania 4 kla‐
sycznych leków p/prątkowych – RMP + INH + pyrazynamid (PZA) + etambutol (ETB) przez 8 tygodni (56 dawek), a następnie kontynuacji terapii dwoma lekami – RMP + INH – przez kolejne 4 miesiące. U chorych, u których po pierwszych 8 tygodniach terapii czterolekowej nie uzyskano odprątkowania lub przez pierwsze 8 tygodni nie podawano PZA należy przedłużyć drugą, dwulekową fazę terapii do 7 miesięcy (łącznie 9 miesięcy leczenia). Eksperci PTN AIDS uznali również, że w przypadkach, gdy po 8 tygodniach czterolekowej terapii nie uzy‐
skano odprątkowania, a jednocześnie brak jest laboratoryjnych dowodów leko‐
oporności prątków, to nie należy przechodzić do fazy dwulekowej, a wręcz prze‐
ciwnie, leczenie zintensyfikować dodając fluorochinolon i streptomycynę (SM) lub amikacynę, do czasu uzyskania negatywnych wyników bakterioskopii. Pacjenci leczeni zestawami pomijającymi rifamycyny (bez względu na powód) powinni przez pierwsze 8 tygodni otrzymywać INH + PZA + ETB + SM (lub amika‐
cyna lub kapreomycyna), a następnie przez kolejne 7 miesięcy INH + PZA + SM. Chorzy z gruźlicą pozapłucną wymagają prowadzenia terapii przez co najmniej 9 miesięcy, a w przypadku zajęcia OUN lub układu kostnego – 12 miesięcy. 88 | p r o j e k t z a l e c e ń Jeżeli w czasie trwania terapii 4‐lekowej została ona z jakiegokolwiek powodu przerwana na dłużej niż 14 dni, to po wznowieniu leczenia czas jego prowadze‐
nia powinien być liczony od początku. W przypadku gruźliczego zapalenia osierdzia lub zajęcia OUN należy rozważyć dołączenie steroidów, choć dane dotyczące efektywności i bezpieczeństwa ich stosowania z takich wskazań, w populacji osób zakażonych HIV są skąpe. Propo‐
nowana dawka początkowa to 1mg/kg m.c prednisonu, ze stopniową redukcją dawki po 2‐3 tygodniach i łącznym czasem steroidoterapii ok. 6 tygodni. 8.1.5.3. Leczenie przeciwprątkowe a cART W sytuacji rozpoznania gruźlicy u chorego dotychczas nieleczonego antyretro‐
wirusowo kluczowym zagadnieniem jest określenie właściwego momentu do rozpoczęcia cART. W przypadku rozpoczęcie tej terapii lub jej kontynuacji u pacjentów, u których do rozpoznania gruźlicy doszło w trakcie stosowania cART, głównym problemem jest uwzględnienie interakcji pomiędzy lekami. 8.1.5.3.1. Brak jest jednoznacznych danych pozwalających na określenie opty‐
malnego momentu do rozpoczęcia cART u chorego leczonego przeciwprątkowo [11, 12, 13]. Biorąc pod uwagę ryzyko nakładania się toksyczności obu terapii i wystąpienia ZRI, eksperci PTN AIDS proponują przedstawione poniżej zasady: • przy CD4 < 100 kom/mm3 – rozpocząć cART po 2 tygodniach leczenia prze‐
ciwprątkowego • przy CD4 100‐350 kom/mm3 – rozpocząć cART po 8 tygodniach leczenia przeciwprątkowego • przy CD4 > 350 kom/mm3 – rozpocząć cART po zakończeniu leczenia prze‐
ciwprątkowego zastrzegając, że do czasu uzyskania jednoznacznych dowodów na zasadność takiego lub innego postępowania ostateczna decyzja zależy od doświadczenia i przekonań lekarza prowadzącego. 8.1.5.3.2. Rifampiny są silnymi induktorami enzymu CYP3A4 należącego do układu cytochromu P450. CYP3A4 metabolizuje szereg leków w tym inhibitory proteazy (PI), nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV (NNRTI) i antagonistę koreceptora CCR5 – marawiroc. Wspólne stosowanie rifampin z wymienionymi lekami antyretrowirusowymi skutkuje istotnymi zmianami stężeń wpływających na efekty terapeutyczne i toksyczność. RMP jest znacznie silniejszym induktorem CYP3A4 niż RFB, co przy odpowiedniej modyfikacji da‐
wek umożliwia stosowanie RFB z PI i niektórymi NNRTI. W przypadku PI i RMP interakcje nasilają się dodatkowo na skutek zwiększenia przez RMP aktywności jelitowej glikoproteiny P wpływając na wchłanianie, dystrybucje i eliminację PI, co praktycznie uniemożliwia łączne stosowanie RMP i PI. Rifampicyna jest rów‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 89 nież silnym induktorem UDP‐glukuronylotransferazy, enzymu odpowiedzialnego za glukuronizację inhibitora integrafy HIV – ralteglawiru (RGV). Wspólne stoso‐
wanie RGV w standardowych dawkach i RMP prowadzi o obniżenia stężeń i pola pod krzywą (AUC) raltegrawiru poniżej wartości terapeutycznych [14]. Interakcji tych nie wykazano dla RFP i RGV [15]. Uwzględniając wzajemne interakcje, możliwości wspólnego stosowania rifampin i PI, NNRTI inhibitorów integrafy i inhibitorów wejścia przedstawiono w tabeli 1. Przy konieczności połączenia terapii przeciwprątkowej z cART, PTN AIDS zgodnie z rekomendacją EACS [16], jako zestaw pierwszego wyboru zaleca EFV+TDF+ FTC, a jako alternatywny PI/r+TDF+FTC z RFB. Szczególnej uwagi wynikającej z niebezpieczeństwa wystąpienia interakcji po‐
między lekami wymagają sytuacje, gdy oprócz terapii przeciwprątkowej i cART prowadzone jest leczenie innych schorzeń (np. przeciwgrzybicze, przeciwdrgaw‐
kowe, przeciwbakteryjne, przeciwzapalane z zastosowaniem steroidów, anty‐
arytmiczne). 8.1.6. ZRI TABELA 1. STOSOWANIE RIFAMPIN Z LEKAMI ARV RMP RFB PI PI/r* Nie stosować razem RFB 150 mg co drugi dzień lub 3× w tyg. EFV RMP – bz RFB ↑ do 450mg/dobę EFV ↑ do 800mg/d dla pacjentów o lub 600 mg 3× w tyg. wadze > 60kg, ale uwaga na objawy EFV – bz nueropsychiatryczne! NVP Nie stosować razem RFB 300 mg/dobę lub 3× w tyg. NVP – bz Etrawiryna Nie stosować razem ETV Nie stosować razem Maraviroc MVC: ↑ do 600 mg 2× dz RMP – bz RFB – bz MRV bz Raltegrawir ↑ RGV do 800 mg 2× dz RMP – bz RFB – bz RGV bz * PI/r – PI wzmacniane rytonawirem; bz – bez zmian dawkowania 90 | p r o j e k t z a l e c e ń Częstość występowania ZRI w przebiegu gruźlicy oceniana jest wg różnych auto‐
rów na kilkanaście [17] do ponad 40% [18]. Może on przebiegać w jednej z dwóch wymienionych poniżej postaci. 8.1.6.1. Postacie kliniczne ZRI 8.1.6.1.1. Reakcja paradoksalna – obserwowana u chorych z rozpoznaniem gruźlicy przed rozpoczęciem cART, u których po uzyskaniu wstępnej poprawy, po włączeniu cART obserwuje się pogorszenie stanu ogólnego i /lub nową loka‐
lizację zmian chorobowych lub progresję zmian obserwowanych wcześniej, przy zachowanej wrażliwości prątków na stosowane leczenie. Ta postać ZRI może wystąpić nawet w kilka‐kilkanaście dni po rozpoczęciu cART, ale również w każ‐
dym innym momencie stosowania cART. 8.1.6.1.2. Ujawnienie się gruźlicy po włączeniu cART („unmasking TB”). Zwykle rozwija się w ciągu kilku miesięcy od włączenia cART u pacjentów, u których nie rozpoznano wcześniej gruźlicy z powodu jej subklinicznego przebiegu. 8.1.6.1.3. Niektóre z postaci ZRI ze względu na lokalizację zmian i nasilenie od‐
czynu zapalanego mogą zagrażać życiu chorego. Należą do nich gruźliczaki, w tym w OUN, tamponada serca, niewydolność oddechowa, pęknięcie śledziony, ostra niewydolność nerek, chłonkotok do jamy brzusznej (chylous ascites). 8.1.6.2. Postępowanie Zawieszenie cART należy rozważyć jedynie w przypadkach o bardzo ciężkim przebiegu. W łagodnie przebiegającym ZRI może wystarczyć zastosowanie nie‐
sterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Cięższe przypadki wymagają za‐
stosowania steroidów. Proponuje się prednison 1‐2 mg/kg m.c. przez 1‐2 tygo‐
dnie, później stopniowe obniżanie dawki. Brak kontrolowanych badań potwier‐
dzających zasadność stosowania takich dawek i czasu terapii. Ze względu na znaczną częstość występowania ZRI w przebiegu gruźlicy rozważane jest pre‐
wencyjne stosowanie steroidów [19]. 8.1.7. Zapobieganie 8.1.7.1. Metody nieswoiste zapobiegania zakażeniu M.tbc obejmują propago‐
wanie „kultury kaszlu”, stosowanie środków ochrony osobistej (maska) w przy‐
padku kontaktu z chorym prątkującym. W przypadku chorych prątkujących zaleca się izolację oddechową i nie łączenie na jednej sali chorych prątkujących ze względu na możliwość rozprzestrzeniania się szczepów lekoopornych. p r o j e k t z a l e c e ń | 91 8.1.7.2. Profilaktyka swoista 8.1.7.2.1. Szczepienia. Szczepionka BCG nie zapobiega zachorowaniu na gruźlicę, a ponadto jej stosowanie u osób zakażonych HIV jest przeciwwskazana, ponie‐
waż jest to szczepionka żywa. 8.1.7.2.2. Profilaktyka pierwotna – nie jest zalecana. 8.1.7.2.3. Profilaktyka wtórna – nie jest zlecana. 8.1.7.3. Postępowanie po ekspozycji na patogen. Do rozważenia leczenie jak latentnym zakażeniu M.tbc. Nie zaleca się powtarzania cykli leczenia u osób z powtórnym/wielokrotnym kontaktem z M.tbc. 8.2. Z A K A Ż E N I E M Y C O B A C T E R I U M A V I U M C O M P L E X Wprowadzenie Prątki niegruźlicze, należące do Mycobacterium avium complex (MAC) są szero‐
ko rozpowszechnione w środowisku człowieka. Do zakażenia nimi dochodzi najczęściej drogą pokarmową lub oddechową. U osób ze sprawnym układem immunologicznie zakażenie MAC najczęściej prowadzi do kolonizacji przewodu pokarmowego bądź układu oddechowego, natomiast zakażenia objawowe są niezwykle rzadkie. U chorych z AIDS, zachorowania związane z zakażeniem MAC, w większości przypadków są wynikiem świeżej infekcji, nie zaś reaktywacji zaka‐
żenia latentnego. 8.2.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Objawy zakażenia MAC typowo występują przy liczbie limfocytów CD4 < 50 kom/μl. 8.2.2. Wpływ cART na częstość występowania Wprowadzenie cART zredukowało liczbę zachorowań związanych z zakażeniem MAC ponad 10‐krotnie [20]. 92 | p r o j e k t z a l e c e ń 8.2.3. Postacie kliniczne 8.2.3.1. U pacjentów z AIDS, zakażenie MAC najczęściej ma postać uogólnione‐
go, wyniszczającego procesu chorobowego. Objawy i nieprawidłowości w pod‐
stawowych badaniach laboratoryjnych, które powinny nasuwać podejrzenie uogólnionej mykobakteriozy to gorączka, brak łaknienia, postępujące wynisz‐
czenie, biegunka, bóle brzucha, niedokrwistość, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych brzusznych, hepato‐
splenomegalia. 8.2.3.2. Postacie narządowe (umiejscowione zakażenie MAC) są najprawdopo‐
dobniej wynikiem ZRI. 8.2.4. Rozpoznanie 8.2.4.1. Rozpoznanie prawdopodobne ustalone na podstawie opisanych powy‐
żej objawów i nieprawidłowości w badaniach dodatkowych może być podstawą do rozpoczęcia leczenia empirycznego do czasu uzyskania potwierdzenia bakte‐
riologicznego. 8.2.4.2. Podstawą do pewnego rozpoznania zakażenia MAC jest uzyskanie wzro‐
stu prątków w posiewach krwi i/lub szpiku lub wykazanie obecności prątków w innych, zwykle jałowych płynach i narządach (często wyprzedza bakteriemię o kilka tygodni). Zaleca się pobranie dwóch posiewów krwi, ponieważ takie postępowanie zwiększa czułość metody diagnostycznej do 98% [21]. Prefero‐
wane są posiewy na podłożach płynnych typu MBBACT, Bactec, na których wzrost prątków uzyskuje się w ciągu 6‐12 dni. Identyfikacji prątków należy do‐
konać za pomocą sond genetycznych. Jeśli brak klinicznych cech potwierdzających uogólnione zakażenie MAC to wzrost prątków z materiału z dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego nie jest podstawą do rozpoznania procesu chorobowego. 8.2.5. Leczenie Leczenie zakażenia MAC polega na stosowaniu co najmniej dwulekowej terapii; zmniejsza to ryzyko rozwoju lekooporności. Podstawowy zestaw leków składa się z makrolidu (klarytro‐ bądź azytromycyna) w połączeniu z ETB. Stan kliniczny chorego może skłaniać do dołączenia kolejnych leków – RFB i/lub fluorochino‐
lonu i/lub amikacyny i/lub linezolid. Zalecane dawki leków to: • Klarytromycyna 2× dziennie po 500 mg. Stosowanie dawek klarytromycyny wyższych od 1000 mg/dobę związane było z wyższą śmiertelnością. [22] • Azytromycyna 1× dziennie 500 mg p r o j e k t z a l e c e ń | 93 •
•
•
•
ETB 15 mg/kg m.c./dobę RFB 300 mg/dobę – modyfikacja dawki jeśli pacjent jednocześnie otrzymuje PI/r lub EFV p. 8.1.5.3.2 Ciprofloksacyna 2× 750 mg Amikacyna 7,5‐15 mg/kg m.c. 1× dziennie W przypadku wystąpienia niepowodzenia terapeutycznego (brak odpowiedzi na terapię lub ponowne pogorszenie po okresie poprawy), jako przyczynę należy brać pod uwagę lekooporność. Oznaczenia lekooporności in vitro często nie odpowiadają stanowi in vivo. W przypadku stwierdzenia nieskuteczności terapii należy zastosować nowy zestaw zawierający co najmniej dwa dotychczas nie‐
stosowane leki. Czas leczenia nie powinien być krótszy od 12 miesięcy. Włączenie cART należy rozważyć w ok. 2 tygodnie od rozpoczęcia terapii przeciwprątkowej. 8.2.6. ZRI 8.2.6.1. Postacie kliniczne ZRI ZRI w przebiegu zakażenia MAC może przebiegać pod postacią zespołu uogól‐
nionej reakcji zapalnej (SIRS). Różnicowanie ZRI z aktywnym uogólnionym zaka‐
żeniem MAC wymaga wykazania braku bakteriemii przy znaczącym przyroście liczby limfocytów CD4 i kontroli HIV RNA uzyskanych po włączeniu cART. Inne, częściej występujące postacie ZRI, to regionalne powiększenie węzłów chłon‐
nych, zmiany ogniskowe w wątrobie, zmiany w układzie kostnym z towarzyszącą hyperkalcemią, ropnie kręgosłupa, ropnie o różnej lokalizacji (np. w mięśniu biodrowo‐lędźwiowym (obs. własna) [23]. Czas od rozpoznania zakażenia MAC do rozwoju ZRI może być bardzo różny, opisano przypadki, gdy był on dłuższy niż rok od momentu uzyskania odbudowy immunologicznej [24] 8.2.6.2. Skuteczność proponowanego postępowanie w ZRI nie jest potwierdzo‐
na w randomizowanych badaniach klinicznych, ale z badań obserwacyjnych wynika, że w zespołach o ciężkim przebiegu należy stosować steroidy (20‐40 mg prednizonu) przez 4‐8 tygodni. Ponadto należy rozważyć punktowanie powięk‐
szonych, zawierających płynna treść, węzłów chłonnych. 8.2.7. Zapobieganie 8.2.7.1. Metody nieswoiste Ze względu na brak zachowań szczególnie predysponujących do zakażenia MAC, wszechobecność patogenów i praktyczną niemożność uniknięcia kontaktu z nimi – brak metod nieswoistej profilaktyki zakażeń MAC. Uwaga: zakażenie nie przenosi się z człowieka na człowieka. 94 | p r o j e k t z a l e c e ń 8.2.7.2. Swoiste 8.2.7.2.1. Szczepienia – brak 8.2.7.2.2. Profilaktyka pierwotna powinna być stosowana u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 niższą od 50 kom/μl, nie leczonych cART lub z nieskutecznością przeciwwirusową stosowanego leczenia. W profilaktyce pierwotnej zaleca się podawanie azytromycyny w dawce 1250 mg 1× w tygodniu. 8.2.7.2.3. Profilaktyka wtórna. Leczenie podtrzymujące należy stosować przez co najmniej 12 miesięcy. Warunki zawieszenia tej terapii przedstawiono poniżej. 8.2.7.2.4. Warunki zawieszenia profilaktyki 8.2.7.2.4.1. Pierwotnej – wzrost liczby limfocytów CD4 > 100 kom/μl, utrzymu‐
jący się przez co najmniej 3 miesiące 8.2.7.2.4.2. Wtórnej (leczenia podtrzymującego). Terapia przeciwprątkowa prowadzona przez co najmniej 12 miesięcy. Brak wzrostu MAC w posiewach krwi. Niewykrywalność HIV RNA. Wzrost liczby limfocytów CD4 > 100 kom/μl utrzymujący się przez co najmniej 3 miesiące Wszystkie podane powyżej warunki muszą być spełnione. 8.2.7.3. Postępowanie po ekspozycji na patogen. – brak Piśmiennictwo 1. World Health Organization. Global tuberculosis control – surveillance, planning, financing. Geneva: World Health Organization, 2008. 2. Middelkoop K i wsp. Widespread ART is associated with decline in TB prevalence. 5th IAS Conference on HIV Treatment, Pathogenesis and Prevention, Cape Town, 2009, Abs. WeLBB105. 3. Lado Lado FL, Bario Gomez E, Carballo Arceo E, Cabarcos Ortiz de Barron A. Clinical presentation of tuberculosis and the degree of immunodeficiency in patients with HIV infection. Scand J Infect Dis 1999; 31: 387‐91. 4. Kruczak K, Skucha W, Duplaga M i wsp. Ocena stopnia zakażenia prątkiem gruźlicy (utajonej infekcji gruźliczej) przy pomocy testu QuantiFERON‐GIT (QFT‐GIT) w wy‐
branych grupach ryzyka w populacji Krakowa Nowa Medycyna 1/2009:37‐4. p r o j e k t z a l e c e ń | 95 5. Paluch‐Oleś J, Kozioł‐Montewka M. Ocena przydatności interferonowego testu QuantiFERON‐TB Gold in Tube i tuberkulinowego testu skórnego w immunodiagno‐
styce zakażeń Mycobacterium tuberculosis. Nowa Medycyna 1/2009:32‐3. 6. Lagrange LH, Herrmann JL. Diagnosing Latent Tuberculosis Infection in the HIV Era. TORMJ 2008;2:55‐5. 7. Lalvani Pareek M. Interferon gamma release assays: principles and practice. Enferm Infecc Microbiol Clin.doi:10.1016/j.eimc.2009.05.012. 8. Pepper T, Joseph P, Mwenya C, i wsp. Normal chest radiography in pulmonary tu‐
berculosis: implications for obtaining respiratory specimen cultures. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(4):397‐403. 9. Dusza M, Podlasin RB, Buratowska J, i wsp. Disseminated tuberculosis in HIV‐
infected person. Diagnostic and therapeutic challenges – case report. HIV AIDS Rev 2009; 8(4): 19‐24. 10. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev. 2010;CD000171. 11. Initiating ART during TB Treatment Significantly Increases Survival: Results of a Randomized Controlled Clinical Trial in TB/HIV‐co‐infected Patients in South Africa. Salim Abdool Karim, Naidoo K, Groble A i wsp., 15thCROI Montreal 2009. Abs. 36a. 12. Toibaro JJ, Warley E, Bruguera JM, i wsp. Early versus late cART treatment in HIV/TB co‐infected patients in Argentina. XVII IAC, Mexico City, 2008 Abs. MOPDB206. 13. TorokME Immediate vs. Deferred Antiretroviral Therapy in HIV‐Associated Tubercu‐
lous Meningitis. 49th ICAAC, San Francisco. 2009; Abs. H‐1224. 14. Wenning LA, Hanley WD,Brainard DM i wsp. Effect of Rifampin, a Potent Inducer of Drug‐Metabolizing Enzymes, on the Pharmacokinetics of Raltegravir. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(7):2852‐6. 15. Brainard DM i wsp. Lack of a Clinically important effect of rifabutin (RFB) on ralte‐
gravir (RAL) pharmacokinetics. ICAAC 2009 Abs.A1‐1296. 16. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/1_Treatment_of_HIV_ Infected_ Adults.pdf 17. Wendel KA, Alwood KS, Gachuhi R, i wsp. Paradoxical worsening of tuberculosis in HIV‐infected persons. Chest 2001; 120: 193‐197. 18. Breton G, Duval X, Estellat C, i wsp. Determinants of immune reconstitution inflam‐
matory syndrome in HIV type 1‐infected patients with tuberculosis after initiation of antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2004;39:1709‐1712. 19. Meintjes G, Wilkinson R, Morroni C, i wsp Randomized Placebo‐Controlled Trial of Prednisone for the TB Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. 16thCROI, Montreal 2009. 20. Cohn DL, Breese PS, Burman WJ, i wsp. Continued benefit from highly active antire‐
troviral therapy: trends in AIDS‐related opportunistic illnesses in a public health care system, 1990‐2001. IAS Conference, Barcelona 2002, Abs. ThOrC1443. 96 | p r o j e k t z a l e c e ń 21. Yagupsky P, Menegus MA. Cumulative positivity rates of multiple blood cultures for Mycobacterium avium‐intracellulare and Cryptococcus neoformans in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Arch Pathol Lab Med. 1990; 114(9): 923‐5. 22. Dunne M, Fessel J, Kumar P i wsp. A randomized, double‐blind trial comparing azi‐
thromycin and clarithromycin in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infection in patients with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2000; 31: 1245‐1252. 23. Phillips P, Bonner S, Gataric N, i wsp. Nontuberculous mycobacterial immune recon‐
stitution syndrome in HIV‐infected patients: spectrum of disease and long‐term fol‐
low‐up. Clin Infect Dis 2005;41:1483–97. 24. Aberg JA, Chin‐Hong PV, McCutchan, i wsp. Localized osteomyelitis due to Mycobac‐
terium avium complex in patients with human immunodeficiency virus receiving highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002; 35:e8‐13. p r o j e k t z a l e c e ń | 97 Maria Wesołowska • Justyna Janocha • Brygida Knysz 9. PASOŻYTNICZE ZAKAŻENIA OPORTUNISTYCZNE U OSÓB ZAKAŻONYCH HIV 9.1. C R Y P T O S P O R I D I U M S P P . Wprowadzenie Pierwotniaki z rodzaju Cryptosporidium są pasożytami człowieka oraz wielu gatunków ssaków dzikich i udomowionych, które są ich rezerwuarem. Pasożytu‐
ją w enterocytach jelita cienkiego. U osób z niedoborami odporności zasiedleniu ulegają również inne narządy: pęcherzyk i drogi żółciowe oraz układ oddecho‐
wy. Człowiek zaraża się na drodze fekalno‐oralnej, inhalacyjnej postacią oocysty poprzez picie skażonej wody i żywności oraz kontakt z zarażonymi zwierzętami. Możliwe jest również zarażenie na drodze analno‐oralnych kontaktów seksual‐
nych [1, 2, 3]. 9.1.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych U osób immunokompetentnych lub zakażonych HIV z liczbą limfocytów T CD4 > 100 kom/µl wg innych źródeł 150/kom/µl, kryptosprydioza przebiega pod po‐
stacią łagodnego samoograniczającego się nieżytu żołądkowo‐jelitowego. U chorych z liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl kryptosporydioza przebiega jako przewlekła wyniszczająca biegunka z zaburzeniami wchłaniania, niedoży‐
wieniem, spadkiem masy ciała, bólami brzucha, nudnościami oraz wymiotami. Zarażenie Cryptosporidium jest najczęstszą przyczyną biegunek pasożytniczych u osób zakażonych HIV. Prewalencja zarażenia w krajach rozwiniętych waha się od 0,1% do 27%, natomiast w krajach rozwijających się od 0,1% do 50%. 98 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.1.2. Wpływ cART na częstość wystepowania Najczęstszy patogen wywołujący biegunki przed erą cART. Wprowadzenie kom‐
binowanej terapii antyretrowirusowej wpłynęło na spadek zachorowań na kryp‐
tosporydiozę. 9.1.3. Postacie kliniczne Wyróżnia się 4 postacie kliniczne: 1. bezobjawowe nosicielstwo 2. biegunka trwająca < 2 miesięcy z tendencją do samoistnego ustępowania 3. przewlekła biegunka utrzymująca się > 2 miesięcy 4. biegunka o piorunującym przebiegu 9.1.4. Rozpoznanie Badany materiał Kierunek badania Metoda Kał, biopsja jelita cienkiego (swieży lub utrwalony 10% formaliną) Wykrywanie oocyst Badania mikroskopowe: Barwienie metodą Ziehl‐ ‐Neelsena, Kinyoun’a Kał Wykrywanie koproantygenów Odczyn immunoenzymatyczny Cryptosporidium Microplate Assay ProSpect Kał Wykrywanie oocyst Test immunofluorescencji bezpośredniej (IFA) MeriFluor™ Cryptosporidium/Giardia Kał – utrwalony 70% akoholem etylowym Wykrywanie DNA Cryptosporidium Metody molekularne Do objawów klinicznych kryptosporydiozy należą zmęczenie, ogólne osłabienie, brak łaknienia, ból brzucha, czasem wymioty, wodniste biegunki i utrata masy ciała. U osób immunokompetentnych zwykle dochodzi do samowyleczenia, natomiast u osób z obniżoną odpornością zarażenie prowadzi do wyniszczenia organizmu a nawet śmierci. Nasilenie objawów zależy od stopnia zaawansowa‐
nia deficytu immunologicznego U zarażonych pacjentów największe zmiany patomorfologiczne występują w jelicie cienkim. Błona śluzowa z czasem ulega zmianie, jest przekrwiona, z objawami zapalenia lub owrzodzeniami. Dochodzi do skrócenia i zniszczenia kosmków, co wpływa na zaburzenia wchłaniania p r o j e k t z a l e c e ń | 99 i sekrecji. Obserwuje się również zapalenie pęcherzyka żółciowego, dróg żółcio‐
wych oraz trzustki, jak również inwazje płucne. 9.1.5. Leczenie Dotychczas nie opracowano swoistego leczenia przyczynowego. Skuteczna cART wpływa na odbudowę funkcji immunologicznych, tym samym ogranicza nasile‐
nie objawów choroby lub zapobiega nawrotom. U osób z liczbą limfocytów T CD4 > 100 kom/µl objawy kryptosporydiozy ustępują. 9.1.5.1. Leczenie przyczynowe Skuteczność niejednoznaczna W terapii można stosować azytromycynę doustnie – w pierwszym dniu kuracji 1200 mg co 12 godzin, następnie przez kolejne 27 dni w dobowej dawce 1200 mg oraz kontynuować w dawce podtrzymującej 600 mg/dobę do czasu ustąpie‐
nia objawów. Z wyjątkiem chorych w głębokiej immunospupresji u innych pacjentów można zastosować nitazoksanid w dawce 500‐100 mg 2×/dobę przez 2 tygodnie, lub paromomycynę 500 mg 4×/dobę lub 1000 mg 2×/dobę przez 2‐4 tygodnie lub atowakwon 750 mg 2×/dobę. 9.1.5.2. Leczenie objawowe Istotne w leczeniu zakażenia Cryptosporidium: intensywne nawadnianie doust‐
ne, wyrównywanie zaburzeń wodno‐elektrolitowych, zbilansowane odżywianie, leki hamujące motorykę jelit. 9.1.6. Postacie kliniczne ZRI Opisywano przypadki kryptosporydiozy jako ZRI, przebiegające z nasileniem objawów. Zapobieganie 9.1.7.1. Nieswoiste • Uzdatnianie wody pitnej – gotowanie (ponad 1 minutę), ozonowanie; (uwa‐
ga na napoje z lodem!); • Unikanie kąpieli rekreacyjnych w zbiornikach, w których woda nie jest ozo‐
nowana (rzeki, jeziora, strumienie, baseny, sadzawki, fontanny); 100 | p r o j e k t z a l e c e ń •
•
•
•
•
•
W podróży – unikanie kontaktu z wodą wodociągową – mycie zębów, owo‐
ców, warzyw; Unikanie żywności zanieczyszczonej oocystami (poprzez skażoną wodę, glebę, wektory mechaniczne), m.in. niepasteryzowanego mleka, surowych ostryg; Unikanie picia wody w terenie – z jeziora, rzeki, strumienia; Mycie rąk po kontakcie z kałem człowieka (np. podczas zmiany pieluszek), po kontakcie ze zwierzętami, po pracy w ogrodzie lub innym kontakcie z glebą, po wyjściu z toalety; Higiena osobista, częsta zmiana bielizny osobistej i pościelowej; Unikanie oralno‐analnych kontaktów seksualnych (np. MSM); W warunkach szpitalnych osoba z upośledzeniem odporności nie powinna prze‐
bywać z osobą z kryptosporydiozą [3, 4]. 9.1.7.2. Swoiste Brak 9.2. M I K R O S P O R Y D I A Wprowadzenie Mikrosporydia są wewnątrzkomórkowymi pierwotniakami, pasożytującymi za‐
równo u bezkręgowców jak i u kręgowców. Znanych jest 1200 gatunków mikro‐
sporydiów, należących do ponad 140 rodzajów, pasożytujących u różnych żywi‐
cieli Ich obecność stwierdzono zarówno u człowieka jak i zwierząt dziko żyjących i udomowionych, takich jak jak świnie, psy, koty, króliki, a także u niektórych ptaków, również hodowanych w warunkach domowych. Zwierzęta stanowią rezerwuar pasożyta i wpływją na kontaminację środowiska Źródłem zarażenia mikrosporydiami może być skażona woda, zarówno wodociągowa jak i ze zbior‐
ników rekreacyjnych. Do zarażenia dochodzi postacią spory na drodze fekalno‐
oralnej oraz inhalacyjnej. Do mikrosporydiów opisanych u człowieka należą m.in.: Encephalitozoon cuniculi, E. hellem, E. (syn Septata) intestinalis, Enterocy‐
tozoon bieneusi, Trachipleistophora hominis, T. anthropophthera, Pleistophora species, P. ronneafiei, Vittaforma (syn Nosema) corneae, Microsporidium spp., Nosema ocularum, Anncaliia (syns Brachiola/Nosema) connori, A. (syn Brachio‐
la) vesicularum, and A. (syns Brachiola/Nosema) algerae [1, 2]. p r o j e k t z a l e c e ń | 101 9.2.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego a występowaniem objawów klinicznych Objawy mikrosporydiozy mają najcięższy przebieg u osób z liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl. 9.2.2. Wpływ cART na częstość wystepowania Stosowanie cART zdredukowało częstość zakażeń.Obecnie u osób żyjących z HIV w Ameryce Północnej, Europie czy Australii inwazje mikrosporydia jako przyczy‐
nę wodnistych biegunek stwierdza się u 2‐50% chorych, natomiast przed erą cART mikrospirydioza występowała u około 20‐50% /wg Stanford 2009/ lub 2‐70% u osób HIV (+) z biegunką. Skuteczna terapia cART stanowi najlepsza metodę prewencji nawrotów zaraże‐
nia. 9.2.3. Postacie kliniczne Mikrosporydia charakteryzują się brakiem specyficzności tkankowej. U chorych z obniżoną odpornością wykrywa się je w jelitach, wątrobie, w nerkach, w ukła‐
dzie oddechowym, przewodach żółciowych, mięśniach, w gałce ocznej a także w centralnym układzie nerwowym. Objawy kliniczne związane z mikrosporydio‐
zą zależą od gatunku pasożyta, jego umiejscowienia w organizmie człowieka oraz od statusu immunologicznego pacjenta [3,5]. Mikrosporydioza najczęściej przebiega pod postacią zapalenie jelit i przewlekłej biegunki, z zaburzeniami wchłaniania oraz niedożywieniem (Enterocytozoon intestinalis i E. bieneusi – 80‐90% wszystkich zarażeń). Może również wystąpić zapalenie dróg żółciowych E. bieneusi, Encephalitozoon, Pleistophora oraz Trachipleistophora wywołują zapalenie mięśni, serca, mózgu oraz nerek. Natomiast Encephatitoon cuniculi może być przyczyną uogólnionego zakażenia z zapaleniem mózgu, serca, nerek, wątroby, gałki ocznej i układu oddechowego. Brachiola wywołuje również zapa‐
lenie mięśni. 102 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.2.4. Rozpoznanie [3, 6] Materiał badany Kierunek badania Metoda Barwienie rozmazów z osadu moczu, Wykrywanie Barwienie metodą Webera rozmazów kału, wymazów i zeskrobin spor Barwienie Calcofluorem ze spojówki i błony śluzowej oka; biopsje Odczyn immunofluorescencji tkanek zmienionych chorobowo bezpośredniej Barwienie rozmazów z osadu moczu, Wykrywanie Badania molekularne rozmazów kału, wymazów i zeskrobin DNA ze spojówki i błony śluzowej oka; biopsje tkanek zmienionych chorobowo 9.2.5. Leczenie Skuteczna cART jest najlepszą terapią wraz z odpowiednim leczeniem objawo‐
wym biegunki. Dlatego bardzo ważna jest identyfikacja gatunkowa mikrospory‐
diów, najlepiej metodami molekularnymi. W leczeniu postaci jelitowej rekomenduje się stosowanie albendazolu w dawce 400 mg 2×/dobę przez okres 3‐4 tygodni. W postaci rozsianej wywołanej przez E.bieneusi stosuje się fumagilin 20 mg 3×/dobę przez 2 tygodnie (uwaga na trombocytopenię) lub albendazol (400 mg 2×/dobę) wraz z itrakonazolem (400 mg/dobę); lub nitazoksanid. 9.2.6. Postacie kliniczne ZRI W przebiegu ZRI objawiała się jako zapalenie spojówki i rogówki. 9.2.7. Zapobieganie 9.2.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.2.6.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 103 9.3. C Y C L O S P O R A C A Y E T A N E N S I S Wprowadzenie Isospora belli i Cyclospora cayetanensis należą do kokcydiów pasożytujących wewnątrzkomórkowo w komórkach nabłonkowych błony śluzowej jelita czło‐
wieka. Są one kosmopolitycznymi pierwotniakami, choć wyższą prewalencję notuje się u ludzi w krajach rozwijających się. Cykl rozwojowy tych pasożytów podobny jest do cyklu C. parvum. Człowiek zaraża się poprzez spożycie wody lub żywności zanieczyszczonych oocystami lub sporozoitami, które opuszczają z kałem organizm zarażonego osobnika i w środowisku zewnętrznym uzysku‐
ją inwazyjność. Pasożyty te stanowią zagrożenie dla osób z zaburzeniami odpor‐
ności [7]. 9.3.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Rozpowszechnienie ocenia się na < 1% populacji. Najczęściej objawy występują u osób zakażonych HIV z liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl. 9.3.2. Wpływ cART na częstość wyspętowania Skuteczna cART zmniejsza odsetek nawrotów zakażenia. 9.3.3. Postacie kliniczne Inwazja objawia się zapaleniem jelit, biegunką oraz zapaleniem dróg żółciowych. 9.3.4. Rozpoznanie [3, 8] Materiał badany kał Kierunek badania Wykrywanie oocyst Metoda Badania mikroskopowe: Badanie bezpośrednie Barwienie metodą Ziehl‐Neelsena 104 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.3.5. Leczenie 9.3.5.1. Leczenie z wyboru Lekiem z wyboru jest TMP‐SM9.3 w dawce 960 mg 4×/dobę przez 10 dni, a następnie 960 mg 3× w tygodniu.Alternatywnym leczeniem w przypadku nad‐
wrażliwości na sulfonamid jest ciprofloksacyna w dawce 500 mg 2×/dobę przez 7 dni, następnie 500 mg 3× w tygdniu. Jednak skuteczność jest mniejsza w po‐
równaniu z TMP‐SMX. 9.3.5.2. Leczenie alternatywne Alternatywnie stosuje się nitazoksanid 500 mg 2×/dobę przez 7 dni. 9.3.5.3. Leczenie podtrzymujące Nawroty po leczeniu u osób zakażonych HIV wystepują w około 40% przypad‐
ków. Z tego powodu zaleca sięleczenie podtrzymujące do osiągnięcia wzrostu liczby limfocytów T CD4 wskutek stosowania cART. Zaleca się TMP‐SMX 960 mg 3× w tygodniu lub ciprofloksacynę 500 mg 3× w tygodniu. 9.3.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 9.3.7. Zapobieganie 9.3.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.3.6.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 105 9.4. I S O S P O R A B E L L I Wprowadzenie Isospora belli i Cyclospora cayetanensis należą do kokcydiów pasożytujących wewnątrzkomórkowo w komórkach nabłonkowych błony śluzowej jelita czło‐
wieka. Są one kosmopolitycznymi pierwotniakami, choć wyższą prewalencję notuje się u ludzi w krajach rozwijających się. Cykl rozwojowy tych pasożytów podobny jest do cyklu C. parvum. Człowiek zaraża się poprzez spożycie wody lub żywności zanieczyszczonych oocystami lub sporozoitami, które opuszczają z kałem organizm zarażonego osobnika i w środowisku zewnętrznym uzyskują inwazyjność. Pasożyty te stanowią zagrożenie dla osób z zaburzeniami odporno‐
ści [7]. 9.4.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Większe ryzyko rozwoju inwazji u osób z upośledzeniem odpowiedzi immunolo‐
gicznej. Rozpowszechnienie częstsze w krajach rozwijających, tropikalnych oraz subtropikalnych (10‐12%), natomiast w Europie i USA < 1,5 %. 9.4.2. Wpływ cART na częstość występowania Skuteczna cART zmniejsza odsetek nawrotów zarażenia. 9.4.3. Postacie kliniczne Najczęściej wywołuje przewlekłe biegunki z bólami brzucha, kurczami, nudno‐
ściami, z towarzyszącymi zaburzeniami wchłaniania; może powodować zapale‐
nie pęcherzyka żółciowego oraz reaktywne zapalenie stawów. 9.4.4. Rozpoznanie [3, 8] Materiał badany kał Kierunek badania Wykrywanie oocyst Metoda Badania mikroskopowe: Badanie bezpośrednie Barwienie metodą Ziehl‐Neelsena 106 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.4.5. Leczenie 9.4.5.1. Leczenie z wyboru Lekiem z wyboru jest TMP‐SMX – 960 mg 4×/dobę przez 10 dni, następnie zale‐
ca sie przedłuzyć terapię przez kolejne 3‐4 tygodnie w dawce 960 mg 2×/dobę.Podaż dożylną leku zaleca się u osob z zaburzeniami wchłaniania. 9.4.5.2. Leczenie alternatywne Ciprofloksacyna 500 mg 2×/dobę przez 7 dni lub pirymetamina 75 mg/d wraz z kwasem folinowym 10 mg/d przez 7 dni. 9.4.5.3. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z liczbą limfocytów T CD4 < 200 kom/µl zaleca się stosowanie przewlekle TMP‐SMA 960 mg 3× w tygodniu lub pirymetaminę 25 mg/d z kwa‐
sem folinowym 10 mg/d. W leczeniu podtrzymującym można stosować ciprofloksacynę 500 mg 3× w tygodniu. Wskazane jest monitorowanie pacjentów przyjmujacycyh TMP‐SMX ze względu na możliwe działania niepożądane: leukocytopenia, trombocytopenia, wzrost aktywności aminotransferaz oraz nadwrażliwość na lek. Istotnym elementem kompleksowej terapii jest również leczenie objawowe. 9.4.6. Postacie kliniczne ZRI Nie notuje sie przypadków ZRI podczas leczenia izosporozy. 9.4.7. Zapobieganie 9.4.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.4.6.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 107 9.5. G I A R D I A I N T E S T I N A L I S (L A M B L I A ) Wprowadzenie Giardia intestinalis jest pierwotniakiem pasożytującym w jelicie cienkim i dwu‐
nastnicy człowieka oraz wielu gatunków zwierząt. Zarażenie następuje na dro‐
dze fekalno‐oralnej, postacią cysty, po spożyciu wody lub pożywienia zanie‐
czyszczonych cystami pasożyta [9]. 9.5.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego a występowaniem objawów klinicznych Nasilenie objawów nie zależy od stopnia upośledzenia odporności. Natomiast występowanie lambliozy obserwuje się częściej u osób zakażonych HIV niż u osób niezakażonych 9.5.2. Wpływ cART na częstość występowania Stosowanie cART nie zredukowało liczby zachorowań. 9.5.3. Postacie kliniczne Wywołuje biegunkę, gwałtowne, wodniste, sfermentowane stolce, kurczowe bóle brzucha, wzdęcia, zaburzenia wchłaniania, brak apetytu, bóle głowy, zmę‐
czenie, bezsenność, reakcje uczuleniowe. 9.5.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany Kierunek badania Metoda Kał Wykrywanie koproantygenu odczyn immunoenzymatyczny: metoda ELISA Kał Wykrywanie cyst Giardia intestinalis Metody koproskopowe Aspirat dwunastniczy Wykrywanie trofozoitów 108 | p r o j e k t z a l e c e ń Metody mikroskopowe 9.5.5. Leczenie W leczeniu stosuje sie metronidazol 250 mg 3× na dobę doustnie przez 5‐7 dni lub tynidazol 2 g jednorazowo doustnie. Można stosować również nitazoksanid 500 mg 2×/dobę przez 3 dni lub paro‐
momycynę 500 mg 4×/dobę przez 7 dni – leki niedostępne w Polsce. 9.5.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 9.5.7. Zapobieganie 9.5.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.5.6.2. Swoiste Brak 9.5.7. Zapobieganie 9.5.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.5.6.2. Swoiste Brak 9.6. B L A S T O C Y S TI S H O M I N I S Wprowadzenie Blastocystis spp. jest kosmopolitycznym pierwotniakiem pasożytującym w jelicie człowieka i wielu gatunków zwierząt. Częstość występowania określa się na poziomie 0,8% – 61% populacji, przy czym wyższa prewalencja wykazywana jest w krajach rozwijających się. Jest pasożytem heterogenicznym, występuje w kilku p r o j e k t z a l e c e ń | 109 formach: pełzakowej, granularnej, wakuolarnej oraz najczęściej spotykanej formie cysty. Człowiek zaraża się formą cysty na drodze fekalno‐oralnej, poprzez skażoną wodę oraz pożywienie. Działanie chorobotwórcze Blastocystis nie jest do końca poznane, jednakże wiele badań klinicznych potwierdza jego patogen‐
ny charakter zwłaszcza u osób z upośledzeniem odporności [3, 10]. 9.6.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Częstość występowania Blastocystis spp. porównywalna u osób zakażonych HIV i niezakażonych. 9.6.2. Wpływ cART na częstość zakażenia Brak danych. 9.6.3. Postacie kliniczne Inwazja objawia się przewlekłą biegunką, bólami brzucha, spadkiem masy ciała, osłabieniem, bólami gówy, wysypką oraz może powodować zapalenie stawów. 9.6.4. Rozpoznanie [3, 11] Materiał badany Kierunek badania Metoda kał Wykrywanie cyst i trofozoitów Metody koproskopowe kał Wykrywanie cyst i trofozoitów Barwienie trichromem 9.6.5. Leczenie W terapii można zastosować metronidazol w dawce 1,5 g /dobę prez 10 dni lub TMP‐SMX 960 mg 2×/dobę przez 7 dni lub nitazoksanid 500 mg 2×/dobę przez 3 dni. 9.6.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 110 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.6.7. Zapobieganie 9.6.7.1. Nieswoiste zob. Kryptosporydioza 9.6.6.2. Swoiste Brak 9.7. T O X O P L A S M A G O N D I I Wprowadzenie Toxoplasma gondii to pierwotniak oportunistyczny, szeroko rozpowszechniony w środowisku zewnętrznym w postaci oocyst wydalanych w znacznych ilościach przez koty i inne zwierzęta kotowate oraz pod postacią tachyzoitów i bradyzo‐
itów w tkankach innych zwierząt kręgowych. Oocysty wydalane przez koty doj‐
rzewają w środowisku zewnętrznym przez kilka dni i dopiero wówczas stają się inwazyjne. Do zarażenia może dojść postacią oocysty wskutek spożywania surowych, nie‐
dostatecznie oczyszczonych warzyw i owoców czy też w kontakcie z zarażoną oocystami glebą. Częściej jednak dochodzi do zarażenia postacią tachyzoitów czy bradyzoitów poprzez spożywanie surowego lub niedogotowanego mięsa, w trakcie transfuzji, transplantacji oraz przez łożysko z matki na płód. Można też powiedzieć, że toksoplazmoza jest chorobą brudnych rąk. Z tego powodu stwierdza się znaczny odsetek (w populacji polskiej do 50%) osób seropozytyw‐
nych, u których występują przeciwciała swoiste w klasie G w niskim stężeniu (tzw. środowiskowym). Te przeciwciała utrzymują się praktycznie do końca życia osobniczego i pozwalają na stwierdzenie przebytej inwazji, a nie aktualnie to‐
czącej się aktywnej choroby. Toksoplazmoza nabyta u osób immunokompetentnych jest najczęściej chorobą łagodną. Inwazja przebiega zazwyczaj bezobjawowo, lub z powiększeniem uogólnionym bądź zlokalizowanym węzłów chłonnych. Ma charakter choroby samoograniczającej się i ustępuje po upływie około 6 tygodni. U osób z zaawan‐
sowanym niedoborem odporności natomiast, przebiega pod postacią choroby o ciężkim przebiegu, nierzadko kończy się niepomyślnie [12]. p r o j e k t z a l e c e ń | 111 9.7.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Choroba rozwija się u osób z zaawansowanym niedoborem odporności i liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl. Jest najczęściej wynikiem reaktywacji latentnej inwazji i ma charakter choroby o ciężkim przebiegu z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego, mięśnia sercowego, płuc, wątroby. Pacjenci wymagają szybkiej kompleksowej diagnostyki z wykorzystaniem badań obrazowych, para‐
zytologicznych i serologicznych i długotrwałego leczenia, którego skuteczność zależy od stopnia immunosupresji. 9.7.2. Wpływ cART na częstość występowania Od czasu wprowadzenia kombinowanej terapii antyretrowirusowej obserwuje się spadek zachorowań na toksoplazmozę. Leczenie antyretrowirusowe u więk‐
szości pacjentów wpływa na poprawę funkcji immunologicznych, tym samym zapobiega reaktywacji cyst T. gondii. W czasie kiedy nie było dostępne cART ryzyko zachorowania na neurotoksoplazmozę przy braku profilaktyki pierwotnej wynosiło 33%/rok. 9.7.3. Postacie kliniczne i objawy Najczęstszą postacią kliniczną jest zapalenie mózgu, rzadko obserwuje się zapa‐
lenie płuc‐ARDS, zapalenie siatkówki i naczyniówki, wątroby, mięśnia sercowego. Objawy: gorączka, bóle głowy, zaburzenia świadomości, objawy ubytkowe, objawy niewydolności oddechowej, zaburzenia widzenia (widzenie jak za mgłą‐
objaw matowej szyby, pogorszenie ostrości wzroku, ślepota, wzrost aktywności aminotransferaz, Istnieje możliwość zakażeń wertykalnych (4%) 9.7.4. Rozpoznanie Rozpoznanie opiera się na wyniku badania MR mózgowia (stwierdza się kilka zmian, które ulegają obrączkowatemu wzmocnieniu po podaniu kontrastu) oraz dodatnim wyniku badań serologicznych i PCR z płynu mózgowo‐rdzeniowego. Czułość metody PCR wynosi 50%, a swoistość > 96%. Podobny obraz radiolo‐
giczny może dać pierwotny chłoniak mózgu. Dlatego ostatecznym potwierdze‐
niem wstępnego rozpoznania jest poprawa w czasie 14 dni po zastosowanym leczeniu przyczynowym. 112 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.7.5. Leczenie Leczenie pierwotne powinno być prowadzone ponad 6 tygodni. 9.7.5.1. Leczenie z wyboru Pirymetamina p.o: 200 mg, a następnie 50 (< 60 kg)‐75 (> 60 kg) mg co 24 godz Kwas folinowy p.o. i.m.10‐20mg co 24 godz i sulfadiazyna p.o. 100 mg (< 60 kg) do 150 mg (> 60 kg) co 6 godz lub klindamycyna p.o. 600 mg co 6 godz 9.7.5.2. Leczenie alternatywne Trymetoprym‐sufametoksazol p.o. 5 mg/kg (TMP) co 6‐12 godz Pirymetamina, kwas folinowy i jeden z leków poniżej p.o. Atowakwon 1500 mg co 12 godz, Klarytomycyna 500 co 12 godz, Azytromycyna 900‐1200 mg co 24 godz, Dapson 100 mg co 24 godz 9.7.5.3. Leczenie podtrzymujące Leczenie podtrzymujące powinno być prowadzone do czasu uzyskania liczby limfocytów T CD4 > 200 kom/uL w dwóch badaniach powtarzanych w odstępie 6 miesięcy, i ustąpieniu objawów ostrej choroby. Pirymetamina 25‐50 mg co 24 godz i sulfadiazyna 1000 mg co 12 godz Pirymetamina 25‐50 mg co 24 godz i klindamycyna 300‐600 mg co 6 godz Alternatywnie Pirymetamina 25‐50 mg co 24 godz i jeden z niżej wymienionych Dapson 100 mg 2× tydz, Atowakwon 750 mg co 12 godz, Klarytromycyna 500 mg co 12 godz, Azytromycyna 1200‐1500 mg co 24 godz 9.7.6. Choroba może ustąpić z pozostawieniem neurologicznych objawów ubytkowych 9.7.7. Toksoplazmoza a ZRI Może przebiegać pod postacią zapalenia mózgu. 9.7.8. Zapobieganie 9.7.8.1. Nieswoiste p r o j e k t z a l e c e ń | 113 U osób z ujemnym wynikiem badań serologicznych zaleca się unikanie spożywa‐
nia surowego lub niedogotowanego mięsa, dokładne mycie warzyw i owoców, dokładne mycie rąk, unikanie kontaktu z gleba skażoną oocystami, a u kobiet w ciąży wykonywanie badań serologicznych w każdym trymestrze ciąży. 9.7.8.2. Swoiste 9.7.8.2.1. Szczepienia – brak 9.7.8.2.2. Profilaktyka pierwotna U osób z liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl zaleca się stosowanie TMP‐SMX w pojedynczej dawce 960 mg codziennie do czasu wzrostu liczby limfocytów T CD4 > 100 kom/uL w dwóch badaniach wykonanych w odstępach 3‐miesięcznych. 9.7.8.2.3. Profilaktyka wtórna – stosuje się tzw leczenie podtrzymujące (zob. 9.7. 5.3) 9.8. B A B E S I A S P P . Wprowadzenie Babesia spp. jest kosmopolitycznym pasożytem krwi, z wyższą częstością wystę‐
powania na terenach endemicznych malarii. U człowieka najczęściej wykrywane są gatunki B. microti, B. divergens, B. duncani. W Europie większość przypadków wywoływana jest przez B. divergens. Człowiek zaraża się postacią sporozoitu od bydła lub gryzoni po ukłuciu przez kleszcza z rodzaju Ixodes. Możliwa jest rów‐
nież transmisja podczas transfuzji krwi. Babeszjoza jest zoonozą, która może mieć zróżnicowany przebieg (trwać do kilku miesięcy), od postaci bezobjawowej do ciężkich objawów klinicznych, ze skutkiem fatalnym. Cięższy przebieg choro‐
by obserwuje się u starszych pacjentów, dzieci oraz osób z upośledzeniem od‐
porności i po splenektomii. W przypadku wystąpienia koinfekcji z krętkami z rodzaju Borrelia, choroba ma dłuższy i cięższy przebieg. Pierwotniaki z rodzaju Babesia należy różnicować z Plasmodium falciparum [13]. 9.8.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Brak danych. 114 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.8.2. Wpływ cART na częstość występowania Brak danych. 9.8.3. Postacie kliniczne Zarażenie wywołuje niedokrwistość hemolityczną objawiającą się osłabieniem, zmęczeniem, gorączką, spadkiem masy ciała, brakiem apetytu oraz objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, pokarmowego oraz bólami mięśni i stawów. 9.8.4. Rozpoznanie [3, 14] Materiał badany Kierunek badania Metoda krew Poszukiwanie form morfologicznych pasożyta Badania mikroskopowe – Schizonty, merozoity w erytrocytach (mogą układać się w krzyż maltański) krew Wykrywanie DNA Badania molekularne 9.8.5. Leczenie W terapii inwazji stosuje się klindamycynę dożylnie w dawkach 1,2 g 2×/dobę dożyl‐
nie lub leczenie skojarzone: atowakwon 750 mg 2×/dobę przez 7 dni wraz z azytro‐
mycyną początkowo 500 mg 1×/dobę a następnie 250 mg /dobę przez 7 dni; lub klindamycyna 600 mg 3×/dobę wraz z chininą 650mg 3×/dobę przez 7 dni. 9.8.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 9.8.7. Zapobieganie 9.8.7.1. Nieswoiste Profilaktyka polega na stosowaniu repelentów oraz ochronie pomieszczeń przed dostępem owadów. Unikanie stosowania przez narkomanów wspólnych igieł i strzykawek. 9.8.7.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 115 9.9. P L A S M O D I U M S P P . Wprowadzenie Znaczna liczba zachorowań na malarię na świecie (około 300 milionów na rok, w tym około 1 milion zgonów) powoduje, że choroba ta stanowi jedno z istot‐
niejszych zagrożeń. Znaczna część osób zakażonych HIV zamieszkuje regiony występowania malarii. Obecnie zwraca się coraz większą uwagę na wzajemny wpływ malarii i zakażenia HIV na przebieg infekcji i inwazji [15, 16]. 9.9.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Zakażenie HIV wpływa na upośledzenie mechanizmów immunologicznych bio‐
rących udział w ochronie przeciwmalarycznej, przez co zwiększa wrażliwość na inwazję zarodźcami malarii. Na przykład interferon gamma, limfocyty T CD8, T CD4, komórki NK hamują rozwój pierwotniaków w obrębie wątroby i pobudza‐
ją aktywność makrofagów w zakresie fagocytozy pierwotniaków obecnych w erytrocytach. Natomiast malaria może wpływać na szybszą progresję zakażenia HIV poprzez aktywację układu immunologicznego. 9.9.2. Wpływ cART na częstość występowania Stosowanie leków antyretrowirusowych może zapobiec cięższemu przebiegowi choroby, nie ma natomiast wpływu na ograniczenie częstości zarażenia. 9.9.3. Postacie kliniczne i objawy Wykazano, że cięższy przebieg malarii i rozwój powikłań oraz większa częstość zgonów, zwłaszcza w przypadku inwazji Plasmodium falciparum, zależy od roz‐
woju odporności przeciwmalarycznej we wczesnym okresie życia. U kobiet w ciąży i osób dorosłych obserwuje się większą niż u dzieci częstość nawrotów, znaczniejszą niedokrwistość, niewydolność oddechową i postać móz‐
gową. Jednak dane te nie są jednoznaczne w różnych raportach. 116 | p r o j e k t z a l e c e ń Ciężki przebieg malarii stwierdza się zwłaszcza u ciężarnych zakażonych HIV,co dotyczy wszystkich kolejnych ciąż. Istnieje też możliwość przeniesienia malarii na dziecko (malaria łożyska). 9.9.3.1. Objawy Niepokój, bóle mięśniowe, bóle głowy, objawy grypopodobne, gorączka z dresz‐
czami, żółtaczka, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, hipoglikemia, Zimnica tropikalna: różnorodny obraz kliniczny (postać brzuszna, wstrząsowa, mocznicowa), zaburzenia świadomości, drgawki, śpiączka 9.9.3.2. Zespoły nakładania i toksyczność u osób zakażonych HIV • Gorączka: malaria, zakażenia oportunistyczne, samo zakażenie HIV, nad‐
wrażliwość na leki • Niedokrwistość: jako skutek zakażenia HIV, stosowania ZDV, dapsonu, bi‐
septolu, hemoliza z powodu niedoboru dehydrogenazy G‐6‐P, malarii • Agranulocytoza, pancytopenia: dapson, biseptol, ZDV, zakażenie HIV • Wysypka: większość leków przeciwmalarycznych i część leków antyretrowi‐
rusowych • Kwasica mleczanowa: malaria, nukleozydowe inhibitory odwrotnej tran‐
skryptazy • Zapalenie wątroby: leki antyretrowirusowe, przeciwmalaryczne • Niewydolność nerek: malaria, zakażenie HIV, mikrosporydioza, tenofowir 9.9.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany Kierunek badania Metoda krew Poszukiwanie form morfologicznych Badania mikroskopowe pasożyta (formy pierścienia, schizonta, gametocyty) krew Wykrywanie przeciwciał Odczyn immunoenzymatyczny: wykrywanie swoistych IgG – IgM; Odczyn mmunofluorescencji pośredniej krew Wykrywanie DNA, oznaczanie gatunkowe (szczególnie istotne przy różnicowaniu P. falciparum!) Badania molekularne p r o j e k t z a l e c e ń | 117 9.9.5. Leczenie 9.9.5.1. P. vivax, P. ovale oraz P. malariae: • chlorochina 600 mg, po 6 godz. 300 mg, nast. 300 mg/dobę przez 3 dni, następnie prymachina 15 mg/dobę przez 30 dni 9.9.5.2. Plasmodium falciparum: • chinina‐pierwsza dawka 20 mg/kg mc wlew 8‐godz, nast. 10 mg/kg mc (wlewy 8‐godz). Ciągły wlew do czasu poprawy (7‐10 dni), nast. leczenie doustne • oraz doksycyklina iv 2× 100 mg, po kilku dniach lecz. p.o. lub w postaciach o lekkim przebiegu: • atowakwon/proguanil 1× 4 tabl przez 3 dni, lub • sufadoksyna/pirymetamina 2× 4 tabl przez 3 dni, lub • meflochina 3 tabl i po 12 godz 2 tabl 9.9.5.3. Działania niepożądane leków przeciwmalarycznych a objawy zakażenia HIV i cART • Chlorochina: nudności, bóle głowy, nasila łuszczycę, zaburzenia widzenia, może powodować psychozę (przeciwwskazana u osób z łuszczycą i padaczką) • Meflochina: nudności, bóle i zawroty głowy, zaburzenia nastroju, bezsen‐
ność, biegunka, psychoza. Ostrożnie w pierwszym trymestrze ciąży i u osób z zaburzeniami przewodnictwa lub arytmią • Doksycyklina: objawy ze strony przewodu pokarmowego, nadwrażliwość na promienie słoneczne, grzybica • ATQ/proguanil: nudności, wymioty, bóle brzucha i biegunka, przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz i diastazy, w pojedynczych przypadkach drgawki U zakażonych HIV ATQ powodował gorączkę i wysypkę 9.9.5.4. Leki przeciwmalaryczne – Interakcje z lekami antyretrowirusowymi i innymi • Atowakwon i meflochina metabolizowane przez cytochrom P450, brak informacji o znaczeniu klinicznym interakcji z lekami ARV. Brak interakcji z flukonazolem, ketokonazolem, NLPZ, antagonistami H2, lekami p/wymiot‐
nymi z wyjątkiem metoclopramidu. Leki p/biegunkowe obniżają stężenie ww. • Meflochina – obniża stężenie RTV i tym samym wpływa na stężenie busto‐
wanych PI 118 | p r o j e k t z a l e c e ń •
•
•
•
•
Chinidyna: przeciwwskazana u leczonych nelfinawirem,tipranawirem, sak‐
winawirem i ritonawirem‐nasilenie kardiotoksyczności. Bezwzględne wska‐
zanie do stosowania chinidyny – ścisłe monitorowanie Chinidyna: ścisłe monitorowanie przy stosowaniu amprenawiru, lopinawi‐
ru/ritonawiru RTV, LPV, ATV, TPV – zmieniają metabolizm atowakwonu i meflochiny DRV – zmienia metabolizm atowakwonu EFV/NVP – zmienia metabolizm meflochiny, proguanilu, pirymetaniny i artemizyny Kliniczne znaczenie ww. jest interakcji niejasne 9.9.6. Zapobieganie 9.9.6.1. Nieswoiste Stosowanie repelentów, moskitier, noszenie odzieży zapobiegającej ukłuciu przez komary. 9.9.6.2. Swoiste 9.9.6.2.1. Brak jest szczepionki przeciwmalarycznej 9.9.6.2.2. Profilaktyka Osoby zakażone HIV, wyjeżdżające w rejony malaryczne powinny stosować profilaktycznie leki antymalaryczne zgodnie z profilem wrażliwości. Należy od‐
radzić wyjazd do krajów tropikalnych osobom zakażonym HIV z zaawansowa‐
nym upośledzeniem odporności (liczba limfocytów T CD4 < 200 kom/µl i odłożyć u osób z liczbą limfocytów T CD4 < 350 kom/µl. p r o j e k t z a l e c e ń | 119 9.10. L E I S H M A N I A S P P . Wprowadzenie Leiszmanioza jest wywoływana przez pierwotniaki pasożytujące wewnątrzko‐
mórkowo w postaci amastigota w narządach miąższowych, błonie śluzowej oraz skórze człowieka i wielu zwierząt. Zarażenie następuje postacią promastigota, poprzez ukłucie samicy moskita z rodzaju Phlebotomus lub wtarcie pierwotnia‐
ka w uszkodzoną skórę lub błonę śluzową np. jamy ustnej. Pierwotniaki z rodza‐
ju Leishmania występują w 88 krajach świata. Wśród pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS leiszmanioza w Europie najczęściej notowana jest w Hiszpanii, Włoszech, Francji, a poza Europą w Brazylii i Etiopii. W krajach rozwiniętych, po wprowadzeniu cART częstość występowania tej choroby spadła, natomiast wzrasta liczba zachorowań w krajach Azji i Afryki [3]. 9.10.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Objawy bardziej nasilone obserwuje się u osób zakażonych HIV z liczbą limfocy‐
tów T CD4 < 200 kom/µl. Najczęstszą postacią leishmaniozy u osób zakażonych HIV jest postać trzewna. Istnieje możliwość transmisji inwazji poprzez dożylne stosowanie środków odurzających. 9.10.2. Wpływ cART na częstość występowania Od czasu wprowadzenia cART obserwuje sie mniejszą częstość występowania koinfekcji HIV/leishmania w krajach rozwiniętych, natomiast na terenach Afryki i Azji jest to wciąż rosnący problem. 9.10.3. Postacie kliniczne • trzewna – oslabienie, gorączka, spadek masy ciała, hepatosplenomegalia • skórna – owrzodzenia • skórno‐śluzówkowa – destrukcje w rejonie twarzoczaszki 120 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.10.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany Kierunek badania Metoda Krew Wykrywanie przeciwciał Odczyn immunofluorescencji pośredniej ELISA‐IgG krew Wykrywanie DNA Badania molekularne Bioptaty z tkanek zmienionych chorobowo Wykrywanie postaci amastigota Badania mikroskopowe 9.10.5. Leczenie 9.10.5.1. Leczenie przyczynowe W leczeniu postaci trzewnej leishmaniozy lekiem z wyboru jest liposomalna amfoterycyna 2‐4 mg/kg/ dawkę – 10 dawek; lub paromomycyna 4 mg/kg co drugi dzień dożylnie lub domięśniowo. 9.10.5.2. Leczenie podtrzymujące Ze względu na wysoki odsetek nawrotów leismaniozy zaleca się leczenie pod‐
trzymujące do czasu ustąpienia objawów oraz wzrostu liczby limfocytów T CD4 > 200 kom/µl w 2 badaniach wykonanych w odstępach 3‐6 miesięcznych. 9.10.6. Postacie kliniczne ZRI Odnotowano przypadki ZRI pod postacią nowych lub nasilenia obecnych zmian skórnych. 9.10.7. Zapobieganie 9.10.7.1. Nieswoiste Profilaktyka polega na stosowaniu repelentów oraz ochronie pomieszczeń przed dostępem owadów. W Hiszpanii potwierdzono przypadki zarażenia się leiszma‐
niozą poprzez wielokrotne używanie jednorazowych igieł do iniekcji przez nar‐
komanów. 9.10.7.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 121 9.11. P E Ł Z A K I W O L N O Ż Y JĄ C E NAEGLERIA FOWLERI BALAMUTHIA MANDRILLARIS H A R T M A N E L L A S P P . Wprowadzenie Kosmopolityczne pełzaki z rodzaju Naegleria, Balamuthia oraz Hartmanella występują w środowisku wilgotnym, zbiornikach wodnych, częściej wody cie‐
płej, np. przy elektrowni. W przypadku pasożytów z rodzaju Naegleria człowiek zaraża się postacią cysty lub trofozoitu, które dostają się z wodą do jamy noso‐
wo‐gardłowej, następnie przez kość sitową wzdłuż nerwów wzrokowych do ośrodkowego układu nerwowego. Do zarażenia może także dojść drogą inhala‐
cyjną [17, 18]. 9.11.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Głównie u osób z zaburzeniami odporności. 9.11.2. Wpływ cART na częstość występowania Brak danych. 9.11.3. Postacie kliniczne 9.11.3.1. Naegleria fowleri PAM – meningoencephalitis amoebica primaria – ostre pierwotne zapalenie mózgu i opon mózgowo‐rdzeniowych; doprowadza do śmierci w przeciągu 72 godzin; śmiertelność 97%. 9.11.3.2. Balamuthia mandrillaris BAE – Balamuthia amoebic encephalitis – ziarniniakowe zaplenie mózgu 122 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.11.4. Rozpoznanie [3, 18] Materiał badany Kierunek badania Metoda Płyn mózgowo‐rdzeniowy, BAL Wykrywanie cyst Barwienie, hodowla Płyn mózgowo‐rdzeniowy, BAL – po przeprowadzonej hodowli z wynikiem dodatnim Wykrywanie DNA Badania molekularne 9.11.5. Leczenie Brak rekomendowanego leczenia. Postacie kliniczne PAM oraz GAE leczy się empirycznie mieszankami leków prze‐
ciwgrzybiczych oraz antybiotyków; zapalenia mózgu cechują się bardzo dużą śmiertelnością. Amfoterycyna B wykazuje skuteczność w leczeniu PAM w dawce 1‐1,5 mg/kg/d dożylnie przez 3 dni, następnie 1 mg/kg/d przez 6 dni. Mieszanka leków zawierająca m.in. ketokonazol, flukonazol, flucytozynę sulfa‐
diazynę, pentamidynę, amfoterycynę B, azytromycynę, itrakonazol oraz rifampi‐
cynę‐stosowana w leczeniu GAE/BAE. W postaciach skórnych w leczeniu można zastosować miejscowo itrakonazol, flucytozynę lub.ketokonazol Lekami I rzutu w leczeniu acanthamoeba keratitis są biguanidy/chlorheksydyna/ w połączeniu z propamidyną.Leczenie jest długotrwałe i utrudnione przez ogra‐
niczoną dostępność leków w Polsce. 9.11.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych. 9.11.7. 9.11.7.1. Nieswoiste Ze względu na szerokie rozpowszechnienie w przyrodzie, trudna jest jedno‐
znaczna profilaktyka. 9.11.7.2. Swoiste Brak p r o j e k t z a l e c e ń | 123 9.11a. P E Ł Z A K I W O L N O Ż Y J Ą C E – A C A N T H A M O E B A S P P . Wprowadzenie Pełzaki z rodzaju Acanthamoeba są szeroko rozpowszechnione w przyrodzie. Wśród wielu gatunków u człowieka najczęściej stwierdza się A. polyphaga, A. castellanii, A. hatchetti. Obecność pełzaków wykrywano w glebie, wodzie słodkiej i morskiej, wodociągowej, zbiornikach rekreacyjnych, wodzie butelko‐
wanej, w ciągach wentylacyjnych i na sprzęcie medycznym w szpitalach, cysty były izolowane z roślin i zwierząt. Inwazje pierwotniakami z rodzaju Acantha‐
moeba stanowią poważny i mało poznany problem diagnostyczny i epidemiolo‐
giczny. Człowiek zaraża się postacią cysty lub trofozoitu, które dostają się do organizmu przez układ oddechowy, rogówkę oka, uszkodzoną śluzówkę oraz chorobowe zmiany w skórze. Pierwotniaki z rodzaju Acanthamoeba wywołują pełzakowe zapalenie mózgu (GAE) oraz stany zapalne układu oddechowego. Mogą również wywoływać pełzakowe zapalenie rogówki (keratitis amoebica – AK). Schorzenie to może doprowadzić do utraty wzroku, a nawet oka. Występu‐
je częściej u osób noszących szkła kontaktowe. Pierwotniaki z rodzaju Acanthamoeba należą do pasożytów oportunistycznych [19]. 9.11A.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Głównie u osób z zaburzeniami odporności. 9.11A.2. Wpływ cART na częstość występowania. Brak danych. 9.11A.3. Postacie kliniczne. 9.11A.3.1. Acanthamoeba castellanii Acanthamoeba keratitis – zapalenie rogówki oka z owrzodzeniem, często pro‐
wadzące do ślepoty 124 | p r o j e k t z a l e c e ń •
•
•
GAE – encephalitis amoebica granulomatosa – przewlekłe ziarniniakowe zapalenie mózgu; duża śmiertelność zapalenia płuc zmiany skórne 9.11A.4. Rozpoznanie [3, 18] Materiał badany Kierunek badania Metody Treść BAL, płyn mózgowo‐
rdzeniowy Poszukiwanie cyst i trofozoitów Mikroskopowe, hodowla na podłożu agarowym Zeskrobiny z rogówki, (soczewki kontaktowe, płyn do przechowywania) Poszukiwanie cyst i trofozoitów (Acan‐
thamoeba keratitis) Hodowla na podłożu agarowym Rogówka oka Poszukiwanie cyst (Acanthamoeba keratitis) Mikroskop konfokalny Pasożyty wyhodowane uprzednio na podłożu agarowym Wykrywanie DNA pasożytów, oznaczanie Metody molekularne przynależności gatunkowej 9.11A.5. Leczenie Brak rekomendowanego leczenia. Postacie kliniczne PAM oraz GAE leczy się empirycznie mieszankami leków prze‐
ciwgrzybiczych oraz antybiotyków; zapalenia mózgu cechują się bardzo dużą śmiertelnością. Amfoterycyna B wykazuje skuteczność w leczeniu PAM w dawce 1‐1,5 mg/kg/d dożylnie przez 3 dni, następnie 1 mg/kg/d przez 6 dni. Mieszanka leków zawierająca m.in. ketokonazol, flukonazol, flucytozynę sulfa‐
diazynę, pentamidynę, amfoterycynę B, azytromycynę, itrakonazol oraz rifampi‐
cynę‐stosowana w leczeniu GAE/BAE. W postaciach skórnych w leczeniu można zastosować miejscowo itrakonazol, flucytozynę lub ketokonazol Lekami I rzutu w leczeniu acanthamoeba keratitis są biguanidy/chlorheksydyna/ w połączeniu z propamidyną.Leczenie jest długotrwałe i utrudnione przez ogra‐
niczoną dostępność leków w Polsce. p r o j e k t z a l e c e ń | 125 9.11A.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych. 9.11A.7. Zapobieganie 9.11A.7.1. Nieswoiste Ze względu na szerokie rozpowszechnienie w przyrodzie, trudna jest jedno‐
znaczna profilaktyka. Zwalczanie utrudnia powszechność występowania pełza‐
ków z rodzaju Acanthamoeba w środowisku. Unikanie kąpieli w soczewkach kontaktowych. Przechowywanie i mycie soczewek tylko w środkach do tego przeznaczonych. 9.11A.7.2. Swoiste Brak 9.12. S T R O N G Y L O I D E S S T E R C O R A L I S – W Ę G O R E K J E L I TO W Y Wprowadzenie Nicień, który oprócz pasożytniczego trybu życia może prowadzić również wolno‐
żyjący tryb życia w glebie; kosmopolityczny, choć częściej występuje w krajach strefy zwrotnikowej oraz podzwrotnikowej. Formami inwazyjnymi są larwy filaripopdobne, które do organizmu człowieka przedostają się przez skórę [3]. 9.12.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Pasożytuje w jelicie cienkim, jednak w stanach niedoborów immunologicznych może zasiedlać nietypowe miejsca w organizmie (np. układ nerwowy), prowa‐
dząc do hiperinawzji. 9.12.2. Wpływ cART na częstość wyystępowania Brak informacji. 126 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.12.3. Postacie kliniczne Zarażenie węgorkiem może przebiegać bezobjawowo. Postacie objawowe przebiegają pod postacią biegunek, nudności, wymiotów, zapalenia jelita grubego, krwawienia z przewodu pokarmowego, spadku masy ciała, wyniszczenia. Może wywoływać również zmiany skórne: linijne swędzące rumieniowe zmiany wzdłuż wędrówki larw. W stanach immunosupresji może wywoływać hiperinwazje tzw. posocznicę węgorkową. U osób z obniżoną odpornością zarażenie może wywołać nawet śmierć. 9.12.5. Leczenie W leczeniu stosuje się albendazol 400 mg 1×/dobę przez 3 dni, lub lek niezare‐
jestrowany w Polsce: iwermektyna 200 g 1×/dobę przez 1‐2 dni. 9.12.6. Postacie kliniczne ZRI ZRI przebiega pod postacią rozsianej choroby 9.13. T O X O C A R A C A N I S / T. C A T I Wprowadzenie Toksokaroza (zespół wędrującej larwy trzewnej) jest chorobą odzwierzęcą, wy‐
woływaną przez nicienie z rodzaju Toxocara. U człowieka występują jedynie formy larwalne. Objawy są spowodowane reakcją immunologiczną na larwy tych robaków a ich nasilenie i charakter zależą od stopnia inwazji i lokalizacji narządowej larw. Do zarażenia dochodzi wskutek połknięcia jaj pasożyta po‐
przez brudne ręce, spożywanie zanieczyszczonych warzyw i owoców, rzadziej wskutek wdychania kurzu zawierającego odchody kotów i psów [20]. 9.13.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Brak informacji p r o j e k t z a l e c e ń | 127 9.13.2. Wpływ cART na częstość występowania Brak wpływu. 9.13.3. Postacie kliniczne Postać bezobjawowa, mózgowa, oczna, trzewna (uogólniona) tzw. zespół larwy wędrującej trzewnej i utajona. 9.13.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany krew Kierunek badania Poszukiwanie przeciwciał Metoda immunoserologia: ELISA /stos. antygeny metabo‐
liczne larw/ (Badanie odczynem immunoenzyma‐
tycznym na obecność przeciwciał klasy G) 9.13.5. Leczenie Leczenie jest długotrwałe. Proces resorpcji obumarłych larw, likwidacja stanów zapalnych wokół martwych już larw, proces naprawczy tkanek trwa bardzo długo (kilka tygodni, a nawet miesięcy). Leczeniem z wyboru jest albendazol. 9.13.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 9.13.7. Zapobieganie 9.13.7.1. Nieswoiste Unikanie kontaktu ze szczeniętami i kociętami do 6 m‐ca życia przez osoby zaka‐
żone HIV. Unikanie kontaktu z glebą, używanie rękawiczek do prac w ogrodzie; mycie rąk po kontakcie z glebą. 9.13.7.2. Swoiste Brak 128 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.14. S A R C O P T E S S C A B I E I – Ś W I E R Z B O W I E C Wprowadzenie Świerzbowiec jest roztoczem należącym do ektopasożytów bytujących w skórze człowieka i zwierząt. Żyje pod naskórkiem, w skórze drąży linijne kanaliki długo‐
ści 3‐4 cm, wypełniając je szaro‐czarnym kałem oraz jajami. Zarażenie następuje przez kontakt bezpośredni z osobą chorą na skutek transmisji zapłodnionych samic lub poprzez przedmioty zanieczyszczone przez żywe pasożyty. Najczęściej umiejscawia się pomiędzy palcami, na podbrzuszu, piersiach u kobiet, poślad‐
kach i narządach płciowych [3, 21]. 9.14.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych. U osób zakażonych HIV objawy świerzbu występują częściej lub postacią bar‐
dziej nasilonych zmian niż w populacji osób niezakażonych. 9.14.2. Wpływ cART na częstość występowania Brak wplywu. 9.14.3. Postacie kliniczne Zmiany skórne o charakterze wysypki krostkowej, hiperkeratotycznej, swędzą‐
cej głownie po rozgrzaniu, kąpieli oraz w nocy lub przeczosy zlokalizowane głównie na dłoniach, stopach, tułowiu, pośladkach, fałdach skórnych. Świerz norweski – Scabies Crustosa – odmiana świerzbu – charakteryzująca się największą zakaźnością oraz najcięższą postacią –zmiany skórne nasilone, roz‐
siane, hiperkeratotyczne. 9.14.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany Zeskrobiny skóry Kierunek badania Poszukiwanie form larwalnych, dorosłych oraz jaj pasożyta Metoda Metody mikroskopowe p r o j e k t z a l e c e ń | 129 9.14.5. Leczenie W leczeniu bardzo istotną rolę pełni higiena osobista, częste zmiany bielizny, kąpiele. Ponadto należy leczyć osoby z otoczenia. Stosuje sie głównie leczenie miejscowe przy zastosowaniu maści oraz płynów. Crotamiton 2×/dobę przez 3‐5 dni; Novoscabin maść z 1% lub 5% permektyną –
najskuteczniejsza; maść Wilkinsona zawierająca związki siarki,dziegdzie oraz cynk. Jedyny lek stosowany doustnie to iwermektyna‐niedostępny w Polsce – 150‐200qg/kg m.c. doustnie w jednorazowej dawce. 9.14.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych 9.14.7. Zapobieganie 9.14.7.1. Nieswoiste Przestrzeganie zasad higieny, częste mycie rąk. Pasożyt szeroko rozpowszech‐
niony w środowisku. Przenosi się łatwo pomiędzy ludźmi. 9.14.7.2. Swoiste Brak 9.15. D E M O D E X F O L L I C U L O R U M – N U Ż E N I E C L U D Z K I Wprowadzenie Nużeniec należy do roztoczy pasożytujących w mieszkach włosowych oraz gru‐
czołach łojowych ssaków, u człowieka bytuje głownie w skórze twarzy; odżywia sie łojem oraz przesączem osocza krwi. Zarażenie następuje przez kontakt bez‐
pośredni formą jaj lub larw, poprzez stosowanie tych samych przyborów kosme‐
tycznych, ubrań roboczych, kocy oraz z kurzem [15, 16, 22, 23] 130 | p r o j e k t z a l e c e ń 9.15.1. Zależność pomiędzy stopniem uszkodzenia układu immunologicznego, a występowaniem objawów klinicznych Brak. 9.15.2. Wpływ cART na częstość występowania Brak. 9.15.3. Postacie kliniczne Nużeniec bytuje w mieszkach włosowych i gruczołach łojowych.Powoduje zmia‐
ny skórne o charakterze złuszczeniowo‐łojotokowych, rozszerzone pory, zmiany trądzikowe, zaczerwienienie,swędzenie skóry w okolicach nasady nosa, między brwiami, na policzkach oraz zapalenie spojówek. 9.15.4. Rozpoznanie [3] Materiał badany Zeskrobiny skóry, rzęsy, brwi Kierunek badania Poszukiwanie form larwalnych i dorosłych pasożyta Metoda Metody mikroskopowe 9.15.5. Leczenie Całkowite wyleczenie jest bardzo trudne. Istotna jest właściwa higiena skóry: mycie twarzy delikatnymi preparatami, używanie jednorazowych ręczników, unikanie pudrów, fluidów. Brak specyficznego, rekomendowanego leczenia. Można stosować metronidazol równoczasowo doustnie oraz zewnętrznie, maści z gentamycyną, olejki z drzewa herbacianego, preparaty zawierające rtęć – dostepne na import docelowy z Francji; krem z 5% permektyną oraz jedyny lek doustny: iwermektyna 200 qg/kg jednorazowo. 9.15.6. Postacie kliniczne ZRI Brak danych p r o j e k t z a l e c e ń | 131 9.15.7. Zapobieganie 9.15.7.1. Nieswoiste Przestrzeganie zasad higieny, częste mycie rąk. Ograniczenie stosowania kosme‐
tyków do makijażu. 9.15.7.2. Swoiste Brak Leki niedostępne w Polsce: •
•
•
iwermektyna nitazoksanid paromomycyna Piśmiennictwo 1. Smith HV, Caccio SM, Tait A, McLauchlin J. i wsp. Tools for investgating the envi‐
ronmental transmission of Cryptosporidium and Giardia infections in humans. Trends Parasitol. 2006; 22: 160‐167. 2. Graczyk TK. Human waterborne parasites in molluscan shellfish. J. Parasitol. 2003; 89: 57‐61. 3. http://www.dpd.cdc.gov 4. Samenza J, Nichols G. Cryptosporidiosis surveillance and water‐borne outbreaks in Europe. Euro. Surveil. 2007; 12. Available online http://www.eurosurveillance.org /em/v12n05/1205‐227.asp 5. Didier ES, Didier P, Snowden KF, Shadduck JA. Microsporidiosis in mammals, Microb. Infect. 2000; 2: 709‐720. 6. Garcia LS. Diagnostic Medical Parasitology. 2001; 759 – 774. 7. Hamour A, Curry A, Ridge A, Baily G, Wilson G, Mandal B.: Isospora belli in a patient with AIDS. J. Infect. 1997; 35: 94‐95. 8. Garcia LS. Diagnostic Medical Parasitology. 2001; 774 – 778. 9. Caccio SM., Thompson RCA., McLauchlin J., Smith H.V.: Unravelling Cryptosporidium and Giardia epidemiology. Trends in Parasitol. 2005, 21: 430‐437. 132 | p r o j e k t z a l e c e ń 10. Hussein EM, Hussein AM, Eida MM, Atwa MM. Pathophysiological variability of different genotypes of human Blastocystis hominis Egyptian isolates in experimen‐
tally infected rats. Parasitol. Res. 2008; 102: 853 – 860. 11. Menounosa PG, Spanakos G, Tegosb A. i wsp. Direct detection of Blastocystis sp. in human faecal samples and subtype assignment using single strand conformational polymorphism and sequencing. Molecular and Cellular Probes 2008; 22: 24 – 29. 12. Montoya J.G., Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet. 2004, 363:1965 – 1976. 13. Alfred DR. Babesiosis: persistence in the face of adversity. Trends in Parasitology. 2003;19: 34‐37. 14. Pantanowitz L, Telford SR, Cannon ME. The Impact of Babesiosis on Transfusion Medicine Transfus. Med. Rev. 2002; 16: 131‐143. 15. CDC Information for International Travel 16. 2010.http://wwwn.cdc.gov/travel/content/yellowbook/home‐2010.aspx. 17. Shadrach WS, Rydzewski K, Laube U. at all. Balamuthia mandrillaris, free‐living ameba and opportunistic agent of encephalitis, is a potential host for Legionella pneumophila bacteria. Appl. Environ. Microbiol. 2005; 71:2244‐9. 18. Garcia LS. Diagnostic Medical Parasitology. 2001; 116‐118. 19. Marciano‐Cabral F., Cabral G. Acanthamoeba spp. as agents of disease in humans. Clin. Microbiol. Rev. 2003; 16: 273 – 307. 20. „Niebezpieczne zoonozy XXI wieku – toksokaroza, toksoplazmoza, echinokokoza” VI Konferencja, Warszawa, 11.06.2008. 21. Vorou R, Remoudaki HD, Maltezou HC. J Hosp Infect. 2007; 65: 9‐14. 22. Bartlett JG, Gallant JE: Medical Management of HIV. Johns Hopkins Medicine, Health Publishing Business Group, Baltimore Maryland 2008. 23. Divani S., Barpakis K., Kapsalas D. Chronic blepharitis caused by Demodex folliculo‐
rum mites. Cytopathology. 2009; 20:343‐4. p r o j e k t z a l e c e ń | 133 Brygida Knysz • Jacek Gąsiorowski 10. ZESPOŁY REKONSTRUKCJI IMMUNOLOGICZNEJ (ZRI) U OSÓB ZAKAŻONYCH HIV ZALECENIA DIAGNOSTYCZNE I TERAPEUTYCZNE Wprowadzenie Zespoły rekonstrukcji immunologicznej nadal stanowią istotny problem kliniczny u pacjentów zakażonych HIV leczonych skutecznie antyretrowirusowo. Dotych‐
czas nie udało się ustalić wszystkich mechanizmów patogenetycznych odpowie‐
dzialnych za ich wystąpienie. Uzyskane informacje dotyczące zaburzeń funkcjo‐
nowania układu immunologicznego wskazują na odmienne mechanizmy zwią‐
zane z rozwojem różnych ZRI. Choć najczęściej ZRI przebiegają łagodnie, zdarza‐
ją się jednak przypadki o piorunującym przebiegu, z zagrożeniem życia. Należą do nich między innymi gruźlica, pneumocystodoza, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, piorunujące zapalenie wątroby z niewydolnością tego na‐
rządu, kryptokokoza ośrodkowego układu nerwowego. Włączając cART należy mieć na uwadze możliwość takiego przebiegu choroby i w ciągu pierwszych kilku tygodni systematycznie monitorować leczenie, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowanym niedoborem immunologicznym. Brak jednoznacznych metod diagnostycznych pozwala na przypuszczalne, a nie pewne rozpoznanie ZRI, zwłaszcza w odniesieniu do chorób autoimmunologicz‐
nych, a zwłaszcza nowotworów. Nie można również ustalić jednoznacznych zaleceń terapeutycznych. Leczenie ZRI wymaga indywidualizacji postępowania prowadzonego przez doświadczonego klinicystę. 10.1. Patogeneza ZRI Zastosowanie kombinowanej terapii antyretrowirusowej (cART) prowadzi do poprawy funkcjonowania układu immunologicznego przez hamowanie replikacji 134 | p r o j e k t z a l e c e ń HIV‐1 [1]. W ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia terapii obserwuje się istotny spadek wiremii, oraz w wyniku szybkiej redystrybucji komórek pamięci z tkanki limfoidalnej i ich proliferacji, stwierdza się wzrost liczby limfocytów T CD4+ i stały powolny wzrost liczby dziewiczych limfocytów T CD4+ i CD8+ (produkcja w grasicy, redystrybucja obwodowa)[1]. W wyniku rekonstrukcji immunologicz‐
nej stwierdza się także spadek ekspresji cząstek adhezyjnych i przywrócenie profilu cytokin Th1‐zależnych [2]. Obniżeniu ulega aktywacja immunologiczna i apoptoza komórek zakażonych i niezakażonych, poprawia się swoista odpo‐
wiedź na patogeny oportunistyczne [1,3,4,5]. Jednak naprawa nieprawidłowych interakcji między komórkami układu immu‐
nologicznego (chaosu w funkcjonowaniu sieci cytokinowej) może mieć nieprze‐
widywalny i patologiczny przebieg, prowadzący do rozwoju nieoczekiwanych objawów [5,6,7,8,9]. W światowej literaturze pojawia się coraz więcej doniesień dokumentujących rozwój zespołów rekonstrukcji immunologicznej (ZRI), któ‐
rych związku z zastosowaniem skutecznej cART nie można wykluczyć [5,6,7,8, 9,10,11]. Inne nazwy tych zespołów, spotykane w literaturze anglojęzycznej, to: IRD – immune restoration disease, IRS – immune reconstitution syndrome/im‐
mune recovery syndrome lub zespoły zapalnej rekonstrukcji immunologicz‐
nej,IRIS – immune restoration inflammatory syndrome). W pewnych przypadkach dynamika rekonstrukcji immunologicznej oraz upośle‐
dzenie mechanizmów regulacyjnych może prowadzić do niekontrolowanego uszkodzenia tkanek [6,8]. Taka zaburzona regulacja regenerującego się układu immunologicznego ma wpływ na rozwój różnych postaci ZRI (związanych z zaka‐
żeniami oportunistycznymi, chorobami autoimmunologicznymi i nowotworami należącymi zarówno do definiujących, jak i niedefiniujących AIDS) [5,6,7,8]. Patogeneza ZRI ma złożony charakter, występujące zaburzenia wydają się nie być takie same dla różnych chorób. Jednak wszystkie mają związek z rekon‐
strukcją nieprawidłowej funkcjonalnie odpowiedzi immunologicznej na wielu poziomach: w zakresie funkcji komórek (zwłaszcza ekspansją swoistych antyge‐
nowo limfocytów Th17 biorących udział w reakcji zapalnej), produkcji cytokin, ekspresji cząstek aktywacji, zaburzenia funkcji limfocytów T regulatorowych, ze wszystkimi konsekwencjami zaburzonej kooperacji w obrębie układu immuno‐
logicznego [1,2,3,4]. Obserwowano rozwój nadwrażliwości opóźnionej typu IV w przypadku myko‐
bakteriozy, a także hipergammaglobulinemię, wzrost liczby limfocytów T CD8+ oraz komórek wytwarzających interferon gamma, podwyższone stężenie IL‐6 oraz receptora rozpuszczalnego IL‐6, przeciwciał przeciwko CMV w klasie IgG, wysoką ekspresję rozpuszczalnych cząstek CD30 i CD26 oraz wzrost ekspresji receptorów CCR3 i CCR5 na monocytach i granulocytach [5]. W późniejszych badaniach wykazano w ZRI w przebiegu zakażenia prątkiem gruźlicy wysoki p r o j e k t z a l e c e ń | 135 odsetek LT CD4 i LT CD8 wykazujących ekspresję HLA DR oraz CD71 oraz limfo‐
cytów T CD4 wydzielających IFN gamma w odpowiedzi na antygen swoisty. Sugerowano nieprawidłową odbudowę odpowiedzi L Treg [4]. W badaniach ZRI w przebiegu kryptokokozy wykazano wyższe stężenia IL‐6, IL‐17 TNF alfa, GM‐
CSF oraz niższe stężenia IL‐8 i proteiny 10 wydzielanej pod wpływem IFN oraz wyższe stężenia białka C‐reaktywnego sugerując, że ten znacznik może być po‐
mocny w diagnostyce oceny ryzyka wystąpienia ZRI w przebiegu kryptokokozy [2,3,5]. Rozwojowi ZRI sprzyja występowanie pewnych haplotypów (np. HLA B72, Cw0202, DRB4] oraz polimorfizm genetyczny w zakresie kodowania IL‐6, TNF‐
alfa oraz IL‐12 [5]. 10.2. Czynniki predysponujące do rozwoju ZRI Do rozwoju tego zespołu predysponują niska liczba limfocytów T CD4 < 100 kom/µl oraz wysoka wiremia > 100 000 kopii/ ml w momencie rozpoczynania terapii [5,6,7,8,9]. 10.3. Rozpoznanie ZRI W rozpoznaniu ZRI należy rozważyć następujące elementy [5,6,7,8,10,11,12] 1. związek czasowy między rozpoczęciem cART a wystąpieniem ZRI, 2. nietypowe objawy kliniczne (zakażeń oportunistycznych – ZO, chorób auto‐
immunologicznych, nowotworów) takie, jak: choroba zlokalizowana, znacz‐
nie nasilona i/lub nietypowa reakcja zapalna, nasilenie objawów choroby, którą obserwowano przed włączeniem cART, 3. szybki spadek wiremii HIV w wyniku skutecznej terapii o 1 log10 w ciągu 3 miesięcy, 4. wzrost liczby limfocytów T CD4 (co najmniej 25/μl), lecz nie jest to warunek konieczny, 5. pojawienie się reakcji skórnej na antygeny, 6. wykluczenie innych przyczyn objawów (oporność na cART i leczenie przy‐
czynowe), toksyczność leków, synergistyczne reakcje lekowe, pojawienie się nowej choroby). ZRI może dotyczyć osób, u których cART została rozpoczęta podczas trwania ostrych objawów choroby definiującej AIDS lub u tych, u których stosowanie 136 | p r o j e k t z a l e c e ń cART rozpoczęto w bezobjawowej klinicznie fazie zakażenia (u pacjenta stoso‐
wano/lub nie stosowano profilaktyki zakażeń oportunistycznych – ZO). 10.3.1. Diagnostyka różnicowa Różnicowanie pomiędzy chorobą rekonstrukcji immunologicznej, nieskuteczno‐
ścią terapii infekcji oportunistycznej, pojawieniem się nowej choroby oraz dzia‐
łaniami niepożądanymi leków. 10.3.2. Diagnostyka określonego zespołu jak rutynowa diagnostyka choroby. W wielu przypadkach podejrzewana infekcja oportunistyczna nie może zostać potwierdzona hodowlą lub innymi metodami diagnostycznymi [5]. Dotychczas nie opracowano kryteriów diagnostycznych, które pozwoliłyby na jednoznaczne rozpoznanie ZRI. Zaawansowane badania immunologiczne pozwa‐
lające na określenie rodzaju zaburzeń odpowiedzi immnologicznej w przebiegu różnych zespołów rekonstrukcji (w zakresie funkcji komórek układu odporno‐
ściowego, wydzielania cytokin, funkcji cząstek adhezyjnych itp) nie są możliwe do zastosowania w rutynowej diagnostyce ze względu na skomplikowaną tech‐
nikę, jak również fakt, że nie są znane takie parametry odpowiedzi immunolo‐
gicznej, których określenie pozwoliłoby na jednoznaczne rozpoznanie wszyst‐
kich ZRI, niezależnie od etiologii. 10.4. Choroby przebiegające jako ZRI i najczęściej towarzyszące im objawy [5,6,7,11,12,13,14] Zespoły rekonstrukcji immunologicznej mogą: 1. być odpowiedzią na czynniki zakaźne (zakażenie aktywne, subkliniczne, nieżywe drobnoustroje), 2. przebiegać jako a. choroba przypominająca sarkoidozę (zapalenie z tworzeniem ziarniniaków w płucach i innych narządach‐nacieki zawierające limfocyty T CD4), b. choroby autoimmunologiczne (pojawiające się po raz pierwszy lub jako zaostrzenie), 3. manifestować się jako nowotwory (mięsak Kaposiego – KS, chłoniaki nie‐
ziarnicze‐NHL, rak pęcherza moczowego, rak płuc i inne). p r o j e k t z a l e c e ń | 137 10.4.1. Zespoły rekonstrukcji immunologicznej‐omówienie 1. gruźlica [9,11,12] Jest wynikiem nadmiernej reakcji immunologicznej na antygeny prątków gruźli‐
cy. Częstość występowania wynosi od 8 do 45%. Do czynników ryzyka rozwoju ZRI należą: a. gruźlica pozapłucna oraz postać rozsiana, b. czas od rozpoczęcia leczenia przeciwgruźliczego i cART (najczęściej w ciągu 4 tygodni od zastosowania cART i 8 tygodni od włączenia tuberkulostatyków). c. Liczba limfocytów T CD4 < 50 kom/µl i VL > 105 log10/ml d. szybki spadek VL i szybki wzrost liczby limfocytów T CD4 Wyróżnia się 2 główne zespoły [11]: 1. Reakcja paradoksalna: dotyczy pacjentów z rozpoznaniem gruźlicy przed rozpoczęciem cART, w trakcie poprawy klinicznej. Po włączeniu cART ob‐
serwuje się nawrót choroby, nowe objawy lub pogorszenie aktualnego ob‐
razu choroby. Rozwija się w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy po rozpo‐
częciu cART lub zmianie leczenia antyretrowirusowego z powodu niepowo‐
dzenia wirusologicznego. 2. „Unmasking” TB‐IRIS. Rozwija się w ciągu kilku miesięcy od zastosowania cART. Dotyczy pacjentów, u których nie rozpoznano wcześniej gruźlicy z powodu subklinicznego przebiegu. Do najczęściej występujących objawów należą: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych z tendencją do rozmiękania, nasilenie zmian w płucach. Do objawów zagrażających życiu należą: niewydolność oddechowa z powodu zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) i objawy związane z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (gruźliczaki mózgu) [9,11]. Gruźlicę jako ZRI należy podejrzewać w przypadku stwierdzenia dodatniego testu skórnego na tuberkulinę u pacjenta u którego wynik testu uprzednio był ujemny. 2. Mykobakterioza atypowa [5,6,7,8] Jako ZRI przebiega z rozwojem infekcji zlokalizowanej. Charakterystyczne są konglomeraty węzłów chłonnych, które w badaniu histopatologicznym dają obraz charakterystycznych zmian ziarniniakowych z martwicą. Rzadziej dochodzi do zajęcia innych narządów (kości, skóry, jelit i płuc). W rozpoznaniu różnico‐
wym należy uwzględnić przede wszystkim chłoniaki. 138 | p r o j e k t z a l e c e ń Opisywano również pojedyncze przypadki trądu jako ZRI [8] 3. Zakażenia herpeswirusami [5,6,7,8] a. Cytomegalia jako ZRI: nawroty zapalenia siatkówki w czasie około 2‐3 mie‐
sięcy od zastosowania cART, zaćma, zapalenie jagodówki, ciała szklistego, owrzodzenia skóry. b. zakażenie wirusem opryszczki zwykłej (HSV‐1, HSV‐2): przewlekłe owrzo‐
dzenie prącia. c. zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca: nawroty pół‐
paśca u osób z szybką rekonstrukcją immunologiczną, nawet po kilku mie‐
siącach od włączenia cART. 4. Koinfekcje HCV/HBV/HIV [5,6,7,8] Przyczyną upośledzenia funkcji wątroby może być ZRI u osób z koinfekcją HIV/HBV i/lub HCV prowadzący do niewydolności, lub szybkiej progresji zakażeń do marskości wątroby. Dodatkowym czynnikiem znacznie utrudniającym usta‐
lenie rozpoznania może być brak przeciwciał anty HCV u osób z zaawansowa‐
nym niedoborem immunologicznym. 5. Zakażenie HPV jako ZRI [5,6] kłykciny kończyste lub zmiany brodawczakowate w jamie ustnej. 6. Zakażenie poliomawirusami [5,6,7,8] Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): nacieki zapalne w ośrodkowym układzie nerwowym (rozwija się w czasie od 4 do 11 miesięcy od włączenia cART). Rozwój PML ZRI jest wskazaniem do przerwania leczenia anty‐
retrowirusowego będącego jedynym możliwym sposobem terapii PML. 7. Grzybice a. Pneumocystis jiroveci [15]. Pneumocystodoza jako ZRI może przebiegać pod postacią zapalenia płuc o ciężkim przebiegu, również z ostrą niewydolnością oddechową. Może rozwinąć się już w kilka dni po włączeniu cART. b. Kryptokokoza [8,10]: zapalenie opon mózgowo‐rdzeniowych i mózgu, rza‐
dziej ropnie skóry, zapalenie węzłów chłonnych i zapalenie stawów. Rozwija się w ciągu kilku tygodni od włączenia cART. Często kończy się niepomyśl‐
nie. W randomizowanych badaniach przeprowadzonych w Zimbabwe stwierdzono śmiertelność sięgającą 87% wśród chorych, u których cART włączono w momencie rozpoznania kryptokokozy i u 37% osób, u których terapię antyretrowirusową odroczono na 10 tygodni. Najwięcej zgonów p r o j e k t z a l e c e ń | 139 stwierdzono w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia flukonazolem. Tak wysokie odsetki zgonów mogą po części wynikać ze sposobu leczenia przeciwgrzybiczego – flukonazolem a nie amfoterycyną. 8. Inwazje pasożytnicze [5,6,7,8] a. toksoplazmoza: zapalenie mózgu lub zapalenie siatkówki. W tym ostatnim przypadku zwracał uwagę długi (11 miesięczny) okres czasu jaki upłynął od włą‐
czenia cART. b. mikrosporydioza: zazwyczaj przebiega pod postacią zapalenia jelit, w przy‐
padku ZRI objawiała się zapaleniem spojówki i rogówki. c. kryptosporydioza, schistosomatoza, leiszmanioza: skórna, trzewna, błon śluzowych, węgorczyca – nasilenie lub pojawienie się objawów tych chorób 9. Choroby autoimmunologiczne [5,7,16] Toczeń rumieniowaty, zapalenie naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, choroba Gravesa [5,16]. 10. S arkoidoza nawrót lub rozwój w czasie od 3 do 17 miesięcy od rozpoczęcia cART [7]. 11. R eakcje hiperergiczne zmiany zapalne na skórze, które rozwinęły się po włączeniu cART w miejscu wykonanych wcześniej tatuaży [5]. 12. N owotwory jako ZRI są najmniej zbadaną grupą wśród tych zespołów [5,17,18]. Przyczyną ich rozwoju mogą być znaczne zaburzenia sieci cytokinowej w wyniku nieprawidłowej rekonstrukcji immunologicznej, prowadzące do zaburzeń regu‐
lacji immunologicznej i braku kontroli nad podziałami komórkowymi [7]. Naj‐
więcej kontrowersji dotyczy rozpoznania ZRI związanej z rozwojem nowotworu, właśnie ze względu na nieprecyzyjną definicję tego zespołu. Poliklonalna akty‐
wacja limfocytów B może być przyczyną rozwoju chłoniaków nieziarniczych wywodzących się z komórek B jako ZRI, w przebiegu zakażenia EBV i skutecznej cART. Przypuszcza się, że podobny mechanizm związany z aktywacją komórko‐
wą i zaburzoną siecią cytokinową może być przyczyną rozwoju mięsaka Kapo‐
siego‐KS (z lokalizacją zmian w wielu narządach) i choroby Castlemana jako ZRI. Czynnikiem etiologicznym wyżej wymienionych chorób jest HHV8. 140 | p r o j e k t z a l e c e ń 10.5. Zasady postępowania w ZRI dotyczące rozpoczynania cART oraz stosowania innych leków [11,13,14,16] Prowadzenie ZRI wymaga indywidualizacji rodzaju terapii, czasu jej trwania, często nagłej zmiany leczenia (co dotyczy np. kortykosteroidów). Ta sama jed‐
nostka chorobowa może wymagać odmiennego sposobu postępowania u dwóch różnych pacjentów [5]. 10.5.1. Włączenie cART w momencie rozpoznania choroby [5,13,14] Zaleca się w przypadku chorób dla których nie ustalono jednoznacznie skutecz‐
nego leczenia, a poprawa odpowiedzi immunologicznej może prowadzić do ustępowania objawów: mięsaka Kaposiego, choroby Castlemana, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, kryptosporydiozy, mikrosporydiozy, zespo‐
łu wyniszczenia. W przypadku mykobakteriozy atypowej i cytomegalii należy rozważyć jednoczesne leczenie (cART i przyczynowe), podobnie jak w razie rozpoznania kilku chorób definiujących AIDS, kiedy brak jest leczenia przyczy‐
nowego w jednej z tych chorób i istnienie takiej terapii w drugiej z możliwością wystąpienia ZRI. 10.5.2. Odroczenie cART Należy rozważyć w przypadku niektórych zakażeń oportunistycznych (ZO): gruź‐
licy, kryptokokozy, pneumocystodozy. Wielu ekspertów zaleca rozpoczęcie cART w czasie od 2‐4 tygodni od momentu rozpoczęcia leczenia ZO [13,14,19]. Biorąc pod uwagę ryzyko nakładania się toksyczności obu terapii oraz ryzyko rozwoju ZRI proponujemy w przypadku gruźlicy, podobnie jak w zaleceniach innych ekspertów ustalenie momentu rozpoczęcia cART w zależności od liczby limfocytów T CD4. U osób z liczbą limfocytów T CD4 < 100 kom/µl zaleca się rozpoczęcie cART w czasie > 2 tygodni od momentu włączenia tuberkulostaty‐
ków. U osób z liczbą limfocytów T CD4 od 100‐350 kom/µl cART należy rozpo‐
cząć po 8 tygodniach leczenia Tbc, a u osób z liczbą limfocytów T CD4 > 350 kom/µl cART należy włączyć dopiero po zakończeniu leczenia gruźlicy [11]. 10.5.3. Czasowe przerwanie cART do momentu poprawy Zaleca się tylko w stanach zagrożenia życia lub w przypadkach o ciężkim prze‐
biegu np. zaburzenia oddychania w przebiegu gruźlicy, pneumocystodozy, za‐
palnej postaci PML(choć zdania są na ten temat podzielone i ostatnio sugeruje p r o j e k t z a l e c e ń | 141 się duże dawki kortyskosteroidów zamiast czasowego przerwania cART), ostrej niewydolności wątroby, leukoencefalopatii demielinizacyjnej w przebiegu zaka‐
żenia HIV, ogniskowego zapalenia mózgu, obrzęku błony śluzowej krtani z po‐
wodu zakażenia HHV8 i KS. Należy pamiętać, że istnieje ryzyko ponownego wystąpienia ZRI po włączeniu cART. 10.5.4. Stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w przypadkach o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu 10.5.5. Stosowanie kortykosteroidów [11,14,19] Należy rozważyć u pacjentów ze znacznie nasiloną reakcją zapalną, ciężkim przebiegiem choroby i brakiem poprawy po NLPZ, brakiem poprawy pomimo leczenia przyczynowego ZRI. Należy indywidualizować czas trwania leczenia i dawki w zależności od przebiegu choroby i stanu pacjenta. Przy czym leczenie może trwać wiele miesięcy. Kortykosteroidy zalecane są w następujących zespołach rekonstrukcji immunolo‐
gicznej: gruźlicy, mykobakteriozie atypowej, pneumocystodozie, kryptokokozie, PML, cytomegalii, ostrej niewydolności wątroby, opryszczkowym zapaleniu opon mózgowo‐rdzeniowych i mózgu, leukoencefalopatii demielinizacyjnej w przebiegu zakażenia HIV, obrzęku błony śluzowej krtani z powodu zakażenia HHV8 i KS, mięczaku zakaźnym, CMV IRV, półpaścu o ciężkim przebiegu, sarkoidozie. Piśmiennictwo 1. Bosch RJ, Wang R, Vaida F i wsp. Changes in the slope of the CD4 cell count increase after initiation of potent antiretroviral treatment. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2006;43 (4): 433‐435. 2. Connolly NC, Riddler SA, Rinaldo CR. Proinflammatory Cytokines in HIV disease – A Review and Rationale for New Therapeutic Approaches. AIDS Reviews 2005;7: 168‐180. 3. Cecchinato V, Trindade CJ, Laurence A i wsp. Altered balance between Th17 and Th1 cells at mucosal sites predicts AIDS progression in simian immunodeficiency ma‐
caques. Mucosal Immunol. 2008;1(4):279‐88. 4. Sempere JM, Soriano V, Benito JM. T regulatory cells and HIV infection. AIDS Rev. 2007;9(1):54‐60. 5. Stoll M, Schmidt RE. Immune restoration inflammatory syndromes: the dark side of successful antiretroviral treatment. Curr Infect Dis Rep. 2003;5:266‐76. 6. French MA, Price P, Stone SF. Immune restoration disease after antiretroviral thera‐
py. AIDS.2004;18(12):1615‐27. 142 | p r o j e k t z a l e c e ń 7. Lipman M, Breen R. Immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):20‐5. 8. Battegay M, Drechsler H. Clinical spectrum of the immune restoration inflammatory syndrome. Current Opinion in HIV and AIDS. 2006; (1),56‐61. 9. Pepper JD, Marais S, Maartens G. Neurologic manifestations of paradoxical tubercu‐
losis associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Clin Infect Dis, 2009;448:96‐107 10. Burton R, Gogela N, Rebe K, McNally M, Meintjes G. Crypto‐
coccal immune reconstitution inflammatory syndrome presenting with erosive bone lesions, arthritis and subcutaneous abscesses. AIDS. 2009;23(17):2371‐3. 11. Pepper DJ, Marais S, Wilkinson RJ, Bhaijee F, Maartens G, McIlleron H, De Azevedo V, Cox H, McDermid C, Sokhela S, Patel J, Meintjes G. Clinical deterioration during antituberculosis treatment in Africa: incidence, causes and risk factors. BMC Infect Dis. 2010;10:83. 12. Robertson JC, Fichtenbaum CJ. Diagnosis and Management of Immune Reconstitu‐
tion Syndrome in HIV‐Infected Patients.www.iasusa.org./cow,2005. 13. Prevention and treatment of opportunistic infections in HIV‐infected adults and adolescents: recommendations of the National Institutes of Health (NIH), the Cen‐
ters for Disease Control and Prevention (CDC), and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America (HIVMA/IDSA); June 18, 2008. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/adult_oi.pdf (accessed July 2009). 14. Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, Antinori A, Miró JM. Optimal timing and best antiretroviral regimen in treatment‐naive HIV‐infected individuals with advanced di‐
sease. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;46 Suppl 1:S9‐18. 15. Wislez M, Bergot E, Antoine M, Parrot A, Carette MF, Mayaud C, Cadranel J: Acute respiratory failure following HAART introduction in patients treated for Pneumocy‐
stis carinii pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:847‐51. 16. Knysz B, Bolanowski M, Klimczak M, Gładysz A, Zwolińska K. Graves' disease as an immune reconstitution syndrome in an HIV‐1‐positive patient commencing effective antiretroviral therapy: case report and literature review. Viral Immunol. 2006;19(1):102‐7. 17. Knysz B, Zalewska M, Rzeszutko M, Gładysz A. Lung cancer as an immune reconstitu‐
tion disease in an HIV‐1 positive man receiving HAART. Postepy Hig Med Dosw (On‐
line). 2006;60:181‐3. 18. Knysz B, Kuliszkiewicz‐Janus M, Jelen M, Podlasin R, Gladysz A. Non‐Hodgkin's lym‐
phoma as a rare manifestation of immune reconstitution disease in HIV‐1 positive patients. Postępy Hig Med Dosw (Online). 2006;60:547‐51. 19. Knysz B, Rzeszutko M, Piszko P, Sokolska V, Pazgan‐Simon M, Gamian E, Gładysz A. Immune restoration mycobacteriosis in a HIV‐1 positive patient after initiation of potent cART HIV & AIDS Review 2005; 4(3),36‐39. p r o j e k t z a l e c e ń | 143 Jadwiga Gizińska 11. SZCZEPIENIA OCHRONNE STOSOWANE U OSÓB DOROSŁYCH ZAKAŻONYCH HIV Wprowadzenie Szczepienia ochronne są jedną z podstawowych profilaktycznych metod uzyski‐
wania odporności na wiele chorób wirusowych i bakteryjnych. Znaczny postęp w zakresie immunologii sprzyjający powstawaniu nowych szczepionek sprawia, iż możliwe jest skuteczne zabezpieczenie przed wieloma, śmiertelnymi kiedyś, chorobami wywołanymi przez drobnoustroje. Powszechnie stosowane szcze‐
pienia są wskazane nie tylko ze względu na skutki choroby, ale również zapew‐
nienie odpowiedniej ochrony przed ich wystąpieniem. Wśród szczepionek wyróżnia się [1]: Szczepionki żywe tzw. odzjadliwione – zawierające drobnoustroje o obniżonych właściwościach chorobotwórczych, zachowując jednocześnie właściwości anty‐
genowe (uodparniające). Należą do nich szczepionki przeciwko np różyczce, ospie, odrze, śwince, żółtej febrze. Szczepionki inaktywowane – zawierające „zabite” drobnoustroje w wyniku ob‐
róbki termicznej lub chemicznej (np. przeciwko wściekliźnie, WZW typu B, gry‐
pie). Odstęp między podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje nie powinien być krótszy niż 4 tygodnie. Natomiast odstęp między różnymi szcze‐
pionkami niezawierającymi żywych drobnoustrojów lub między taką szczepion‐
ką a preparatem zawierającym żywe drobnoustroje jest dowolny, z zachowa‐
niem niezbędnego odstępu w celu uniknięcia nałożenia się ewentualnego nie‐
pożądanego odczynu poszczepiennego na kolejne szczepienie. Odstęp między 144 | p r o j e k t z a l e c e ń kolejnymi dawkami tej samej szczepionki powinien być zgodny z zaleceniami producenta. 11.1. Szczepionki żywe [2,3] Osoby z ciężkimi zaburzeniami odporności nie powinny być szczepione zarówno bakteryjnymi jak i wirusowymi żywymi szczepionkami. Jest to generalna zasada. Ryzyko rozwoju choroby zakaźnej wywołanej żywym atenuowanym wirusem lub bakterią, pochodzenia szczepionkowego jest w tej grupie bardzo wysokie. 11.1.1. Żywe szczepionki bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zakażeniem HIV [2] • Cholera (szczepionka pozajelitowa) • Grypa (szczepionka donosowa) • Poliomyelitis (szczepionka doustna) • Gruźlica • Ospa prawdziwa • Dur brzuszny (szczepionka doustna) 11.1.2. Żywe szczepionki przeciwwskazane u pacjentów z CD4 < 200 kom/mm3 • Odra, świnka, różyczka (MMR) • Ospa wietrzna • Żółta gorączka 11.2. Szczepionki inaktywowane [2,3,4] Inaktywowane szczepionki są w takim samym stopniu bezpieczne w stanach zaburzonej odporności, jak u osób z prawidłową odpornością. Efektywność ich jest bardzo różna w zależności od stopnia niedoborów odporności oraz rodzaju szczepionki. 11.2.1. Inaktywowane szczepionki stosowane u osób zakażonych HIV • Wąglik • Cholera (WC/rBS) • WZW A • WZW B p r o j e k t z a l e c e ń | 145 •
•
•
•
•
•
•
•
•
Haemophilus influenzae Grypa Japońskie zapalenie mózgu Meningokoki Pneumokoki Wścieklizna Tężec–błonica‐polio (Td/IPV) Odkleszczowe zapalenie mózgu Dur brzuszny 11.3. Szczepionki rekomendowane TABELA 1. SZCZEPIONKI REKOMENDOWANE DLA OSÓB ZAKAŻONYCH HIV Sposób immunizacji Dawka przypominająca Grypa sezonowa 1 dawka Co roku Pneumokoki 1 dawka Co 5 lat Tężec, błonica, krztusiec 1 dawka Co 10 lat Liczba limfocytów CD4 3
(kom/mm ) Szczepionki zarejestrowane w Polsce Bez znaczenia Begrivac Fluarix Vaxigrip Influvac Bez znaczenia Pneumo 23 Pneumovax 23 – polisacharydowe Prevenar 13 Synflorix – skoniugowane (brak badań) Bez znaczenia Infanrix® – DTPa Tripacel® TD 11.3.1. Szczepienie przeciw grypie Szczepienie jest rekomendowane dla pacjentów z zakażeniem HIV niezależnie od wartości CD4, szczególnie dla osób obciążonych dodatkowymi czynnikami: • przewlekłe choroby układu oddechowego, krążenia, nerek i wątroby • cukrzyca • leczenie immunosupresyjne, chemioterapia 146 | p r o j e k t z a l e c e ń •
•
wiek > 65 rż pensjonariusze zakładów opieki długoterminowej Stosuje się 1 dawkę szczepionki inaktywowanej 1× w roku. Dla półkuli północnej najlepszy okres to X‐XI każdego sezonu. Szczepionkę p/grypie możemy podawać kobietom w ciąży. Dla osób zakażonych HIV i ich otoczenia p/wskazana jest szczepionka donosowa (żywa atenuowana). 11.3.2. Szczepienie przeciw pneumokokom Szczepionka jest rekomendowana dla pacjentów z zakażeniem HIV z CD4 > 200 kom/mm3. Z uwagi na większe ryzyko zakażeń u pacjentów z CD4 < 200 kom/mm3 szczepionkę należy wówczas podać i rewakcynować po wzroście CD4 w trakcie skutecznej terapii ARV. Dostępne są dwa rodzaje szczepionek przeciwko pneumokokom, których głów‐
nym celem jest profilaktyka inwazyjnej choroby pneumokokowej – szczepionka skoniugowana (PCV) i polisacharydowa (PPV). PCV jest zalecana do rutynowego podawania wszystkim dzieciom, które ukoń‐
czyły 2 miesiąc życia. Brak danych klinicznych co do stosowania jej u osób doro‐
słych. PPV są natomiast przeznaczone dla dzieci > 2. roku życia oraz dla osób dorosłych Stosuje się 1 dawkę szczepionki. Dawka przypominająca po 5 latach. 11.3.3. Szczepienie przeciw tężcowi, błonicy i krztuścowi [1,4,5] Szczepionka jest rekomendowana dla wszystkich pacjentów z zakażeniem HIV. Osoby z niejasną lub niekompletną historią szczepień powinny rozpocząć lub kontynuować pełen cykl szczepienia. Szczepienie podstawowe składa się z 3 dawek preparatu zawierającego toksoidy tężcowy i błoniczy. Jedną z tych dawek, można zamienić na Tdap w zależności od wskazań. Pierwsze 2 dawki podaje się w odstępie co najmniej 4 tygodni, trzecią 6‐12 mie‐
sięcy po drugiej. Dawka przypominająca szczepienia powinna być podana osobom, które przeby‐
ły podstawowy cykl szczepienia 10 lat temu lub dawniej. Jako dawkę przypomi‐
nającą można stosować Td lub Tdap, w zależności od wskazań. Dawka przypo‐
minająca Tdap jest zalecana dla wszystkich osób mających kontakt z dziećmi do 12 miesiąca życia oraz personelu służby zdrowia, jeśli nie otrzymali jej wcze‐
śniej. p r o j e k t z a l e c e ń | 147 U kobiet ciężarnych, które były ostatnio szczepione ponad 10 lat temu stosuje się szczepionkę Td w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Jeśli od ostatniego szczepienia upłynęło mniej niż 10 lat, należy podać Tdap bezpośrednio po poro‐
dzie. Dawka przypominająca Tdap jest zalecana dla wszystkich kobiet w połogu. 11.4. Szczepionki zalecane według indywidualnych wskazań dla osób zakażonych HIV TABELA 2. [2,3,4] Sposób immunizacji Liczba Dawka limfocytów CD4 przypominająca
3
(kom/mm ) Haemophilus influenzae 1 dawka Meningokoki 1 dawka Ewentualnie co 5 lat Ospa wietrzna 2 dawki (0‐6 tyg.) Odkleszczowe zapalenie mó‐
zgu 3 dawki Co 3‐5 lat (0‐1/3 mies.‐
5/12 mies.) 1 lub 2 dawki Odra, świnka, różyczka Wirus brodaw‐ 3 dawki czaka ludzkiego (0‐2‐6 mies.) Szczepionki zarejestrowane w Polsce Bez znaczenia Act‐HIB Hiberix Bez znaczenia Meningo A+C NeisVac‐C > 400 lub > Varilrix 200 Bez znaczenia Encepur FSME‐immun Inject > 200 MMR II Rouvax Ervevax Rudivax Bez znaczenia Cervarix (dwuwalentna) Silgard (czterowalentna) 11.4.1. Szczepienie przeciw Haemophilus influenzae Szczepionka Hib nie jest rutynowo zalecana osobom powyżej 5 roku życia. Nie ma danych na temat skuteczności tej szczepionki, na których można by oprzeć zalecenia odnośnie jej zastosowania u starszych dzieci i dorosłych. Ryzyko choroby wywołanej H.influenzae w grupie pacjentów zakażonych HIV jest większe w stosunku do populacji osób niezakażonych, zwłaszcza u osób z nawracającymi chorobami płuc.W tej grupie pacjentów nie jest przeciwwska‐
zane podanie 1dawki szczepionki przeciw Haemophilus influenzae. 148 | p r o j e k t z a l e c e ń 11.4.2. Szczepienie przeciw meningokokom Szczepionki dostępne w Polsce skierowane są przeciwko serotypowi C (MenC) i A+C (MenA+C) N. meningitidis. Zastosowanie MenC jest zalecane osobom < 25 rż dotychczas nieszczepionym lub osobom narażonym na zakażenie (studenci mieszkający w akademikach, mikrobiolodzy narażeni na kontakt ze szczepami Neisseria meningitidis, żołnie‐
rze, osoby po splenectomii). Stosuje się 1 dawkę szczepionki. U osób po splenectomii podajemy 2 dawki (0‐2 mies.). MenA+C stosowana jest u osób podróżujących do krajów o wysokim ryzyku zachorowań powodowanych przez meningokoki (pas Afryki sub‐saharyjskiej podczas pory suchej od grudnia do czerwca). Ponowne szczepienie po 5 latach od szczepienia pierwotnego może być zaleca‐
ne osobom uprzednio zaszczepionym, u których ryzyko infekcji pozostaje zwięk‐
szone (np. pobyt na terenach, gdzie występują epidemie choroby). 11.4.3. Szczepienie przeciw odkleszczowemu zapaleniu mózgu Szczepionkę podaje się z indywidualnych wskazań u osób mieszkających w rejo‐
nach występowania zagrożenia lub u osób często podróżujących w okolice wy‐
sokiej aktywności kleszczy. Metoda immunizacji: • u pacjentów z CD4 > 400 kom/mm3 stosujemy schemat: 0‐1/3 mies. – 5/12 mies. • u pacjentów z CD4 < 400 kom/mm3 stosuje się czwartą dawkę – 1 miesiąc po podaniu dawki drugiej. Stosuje się 1 dawkę przypominającą szczepionki co 3‐5 lat jeżeli istnieją czynniki ryzyka. W celu uzyskania odporności przed sezonem aktywności kleszczy, który rozpoczyna się wiosną, najkorzystniej jest podać pierwszą i drugą dawkę szcze‐
pionki w miesiącach zimowych. Cykl szczepień najlepiej zakończyć podaniem trzeciej dawki w czasie tego samego sezonu aktywności kleszczy. 11.4.4. Szczepienie przeciw odrze, śwince, różyczce Szczepionka MMR zawiera żywe atenuowane wirusy. Można ją zastosować u pacjentów z CD4 > 200 kom/mm3 z indywidualnych wskazań. p r o j e k t z a l e c e ń | 149 Świnka i różyczka nie są chorobami groźnymi dla pacjentów zakażonych HIV, natomiast odra może zagrażać ich życiu. Z tego powodu immunizacji poddajemy pacjentów, u których nie stwierdza się obecności p/ciał odrowych w IgG. Stosujemy 2 dawki wg schematu: 0‐1 mies. Dla kobiet w wieku rozrodczym: gdy p/ciała różyczkowe w IgG nieobecne – stosujemy 1 dawkę, a po kontroli obecności p/ciał ewentualnie drugą. Celem immunizacji możemy podać pojedyncze komponenty szczepionki. 11.4.5. Szczepienie przeciw ospie wietrznej [2, 4, 6] Z powodu zwiększonego ryzyka ciężkiego przebiegu ospy wietrznej i półpaśca u osób zakażonych HIV należy rozważyć wskazania do immunizacji. Szczepienie szczególnie zaleca się osobom: mającym bliski kontakt z osobami ciężko chorymi (np. personel służby zdrowia, rodziny osób chorych) lub gdy istnieje wysokie ryzyko narażenia lub przenoszenia choroby (np. nauczyciele, pracownicy żłobków, pensjonariusze i personel instytucji opiekuńczo‐
leczniczych, studenci, żołnierze, osoby mieszkające wspólnie z dziećmi, kobiety w wieku rozrodczym, podróżni). Pacjent z nieznanym lub negatywnym wywiadem co do przechorowania ospy wietrznej/półpaśca powinien mieć wykonane badanie serologiczne na obecność p/ciał anty‐VSV IgG. Gdy uzyskujemy wynik negatywny: • zalecamy szczepienie pacjentowi bez objawów klinicznych choroby, z CD4 > 400 kom/mm3; • możemy zalecić szczepienie pacjentowi bez objawów klinicznych choroby, z CD4 < 400 kom/mm3, ale > 200 kom/mm3 na skutecznej terapii ARV. Stosuje się 2 dawki szczepionki wg schematu: 0‐8 tyg. Po 4‐6 tyg. od podania drugiej dawki należy skontrolować miano p/ciał anty‐VZV IgG. Szczepionka zalecana jest osobom z otoczenia osoby zakażonej HIV z uwagi na duże ryzyko transmisji zakażenia ospą wietrzną. W 2006r FDA zarejestrowało szczepionkę przeciwko półpaścowi dla osób > 60 rż – (Zostavax®). Żywa, atenuowana szczepionka przeciwko półpaścowi zawiera znacznie większa ilość wirusa w porównaniu ze szczepionką przeciwko ospie wietrznej. Z tego powodu jest ona przeciwwskazana dla pacjentów zakażonych HIV. 150 | p r o j e k t z a l e c e ń 11.4.6. Szczepienie przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego [4,7] Kobiety z zakażeniem HIV mogą być poddane szczepieniom z użyciem szczepio‐
nek przeciw HPV niezależnie od liczby limfocytów CD4. Immunogenność szcze‐
pionki może jednak być w tych sytuacjach niższa niż u kobiet bez deficytów odporności. Zaleca się rutynowe podawanie szczepionek przeciw HPV dziewczętom i kobie‐
tom w wieku 9‐26 lat. Najkorzystniejsze jest szczepienie kobiet przed potencjal‐
ną ekspozycją na zakażenie HPV, a więc przed inicjacją seksualną. Szczepieniom z użyciem szczepionki przeciw HPV mogą być poddane kobiety, u których uzyskano pozytywny lub wątpliwy wynik badania cytologicznego (od‐
powiednio SIL lub ASCUS), pozytywny wynik testu molekularnego dla DNA ty‐
pów HPV o wysokim i/lub niskim ryzyku, oraz kobiety z obecnymi kłykciami kończystymi. Kobiety szczepione w takich sytuacjach powinny zostać poinfor‐
mowane, że dane pochodzące z badań klinicznych nie wykazują, by szczepionki przeciw HPV miały leczniczy wpływ na istniejące nieprawidłowości nabłonkowe, istniejące zakażenia HPV czy też istniejące kłykciny kończyste. Spodziewać się można natomiast pełnego efektu profilaktycznego względem pozostałych typów HPV zawartych w formule szczepionki, którymi kobieta nie jest zakażona w chwili jej podawania. Kobiety po przebytych/leczonych stanach CIN mogą zostać poddane szczepieniom z użyciem szczepionki przeciw HPV, jednak nie są do‐
stępne dane dotyczące częstości występowania nawrotów CIN po szczepieniach. Nie zaleca się stosowania szczepień u kobiet ciężarnych z użyciem szczepionek przeciw HPV. Zakończenie pełnego cyklu szczepień (podanie 2. i/lub 3. dawki) u kobiety, która zaszła w ciążę po pierwszej lub drugiej dawce szczepionki po‐
winno zostać odroczone do czasu ukończenia ciąży. Szczepienie jest rekomendowane dla chłopców w wieku 9‐15 rż (szczepionka czterowalentna), nie ma rekomendacji do stosowania szczepienia u dorosłych mężczyzn. Stosuje się 3 dawki wg schematu: 0‐2 mies. – 6 mies. Szczepienia osób pozostających w bezpośrednim kontakcie z osobami z obni‐
żoną odpornością mają istotne znaczenie dla ich bezpieczeństwa. Szczepienia przeciw powszechnie występującym chorobom zakaźnym powinny być szeroko zalecane, gdyż zmniejszają ryzyko zachorowania osób z defektami odporności. p r o j e k t z a l e c e ń | 151 Podsumowanie Stosowanie szczepień ochronnych u chorych z zaburzeniami odporności jest ograniczone ze względu na możliwość wystąpienia powikłań poszczepiennych wywołanych przez żywe szczepionki. Częstą przyczyną niepowodzeń w profilak‐
tyce chorób zakaźnych jest także, wynikająca z zaburzeń immunologicznych, niewystarczająca odpowiedź na szczepienia lub jej brak. Bezpieczeństwo i skuteczność szczepień u osób z zakażeniem HIV zależy od stopnia zaburzeń immunologicznych. Piśmiennictwo 1. Wysoki J. Postępy w dziedzinie szczepień ochronnych w 2008 roku. Medycyna Prak‐
tyczna Pediatria 2009/02 2. British HIV Association Guidelines for Immunization of HIV‐Infected Adults 2008, A.M. Geretti on behalf of the BHIVA Immunization Writing Committee. Posted: 12/16/2008; HIV Medicine. 2008;9(10):795‐848. 3. http://www.cdc.gov/vaccines 4. Recommended Adult Immunization Schedule – United States, January 9, 2009. Centers for Disease Control Website. Available at: http://www.cdc.gov/vaccines/ recs/schedules/adult‐schedule.htm. Accessed May 12, 2009. 5. Andrew T. Kroger, William L. Atkinson, i wsp. General recommendations on immuni‐
zation. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Morbidity and Mortality Weekly Report, 2006; 55 (RR‐15): 1‐48 6. Prevention of Varicella. Recommendations of the Advisory Committee on Immuniza‐
tion Practices. MMWR Jun 22, 2007, Vol 56(RR04): 1‐40 7. Majewski S, Sikorski M. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Profilaktyki Zakażeń HPV (PTPZ‐HPV) dotyczące stosowania profilaktycznych szczepionek przeciw HPV.; Przewodnik Lekarza 1/2008 152 | p r o j e k t z a l e c e ń Elżbieta Bąkowska 11.5. SZCZEPIENIA PRZECIW WIRUSOWEMU ZAPALENIU WĄTROBY TYPU A I B Wprowadzenie Zalecenia dotyczące szczepień przeciw HAV i HBV u pacjentów zakażonych HIV opierają się na rekomendacjach CDC opublikowanych [1] w 2009 r, dotyczących populacji osób zakażonych HIV. Zalecenia dotyczące szczepienie na HBV u osób zakażonych HIV zostały także przedstawione w rekomendacjach EACS z 2008 roku [2]. 11.5.1. Zalecenia ogólne • Zalecane są dwie szczepionki: Engerix i Twinrix • Schematy podawania: 0‐1‐6 miesięcy dla obu szczepionek, dla Engerix moż‐
liwe również schematy podawania 0‐1‐4, 0‐2‐4mies, 0‐1‐2‐12 mies. • Skuteczność szczepienia dla osób < 40rż wynosi ok. 90%, > 50 r.ż około 75%. 11.5.2. Rekomendacje CDC z 2009r dotyczące szczepienia WZW B u osób zakażonych HIV • U osób bez markerów aktualnego lub przebytego zakażenia HBV wska‐
zane jest szczepienie zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami, niezależne od liczby komórek CD4. • Osoby u których poziom przeciwciał HBs spada poniżej 10 mIU/ml wy‐
magają podania dawki przypominającej • Po zakończeniu szczepienia lub po podaniu dawki przypominającej na‐
leży po miesiącu skontrolować poziom przeciwciał HBs. • Przypadki szczególne o
Osoby nie odpowiadające na szczepienie: p r o j e k t z a l e c e ń | 153 •
•
o
Należy powtórzyć cykl szczepień pojedynczą lub podwójną dawką. Kontrola poziomu przeciwciał HBs wytworzonych po zakończeniu dru‐
giego cyklu szczepień. Osoby z izolowanymi przeciwciałami HBc: • Częstość występowania wśród osób zakażonych HIV to 30% – 42%, w porównaniu do 2%‐5% w populacji nie zakażonej HIV. • Zalecane jest podanie jednej dawki szczepionki a następnie kontrola skuteczności szczepienia po 4 tygodniach, lub przeprowadzenie pełnego szczepienia i kontrola po 4 tygodniach od zakończenia szczepienia • Do rozważenia jest kontrola HBV DNA u wszystkich osób z izolowanymi przeciwciałami HBc w celu wykrycia utajonego zakażenia HBV. 11.5.3. Rekomendacje EACS 2008 dotyczące szczepienia HBV • U osób z niską odpornością, gdy liczba komórek CD4 jest niższa niż 200 kom/mm3, wskazane jest najpierw rozpoczęcie leczenia ARV a następ‐
nie szczepienia HBV. • U wszystkich pacjentów z dodatnim antygenem HBs, zalecane jest wy‐
konanie badania w kierunku obecności przeciwciał delta • U osób nie odpowiadających na szczepienie można przeprowadzić drugi cykl szczepień podwójną dawką i/lub podać dodatkową, czwartą dawkę po 12 miesiącach. U osób u których występują izolowane przeciwciała HBc wskazane jest podanie jednej dawki szczepionki, a następnie kon‐
trola skuteczności szczepienia po 4 tygodniach i zakończenie szczepie‐
nia jeśli stwierdza się obecność przeciwciał HBs. • U osób nie odpowiadających na szczepienie wskazane jest badanie HBV DNA. 11.5.4. Rekomendacje CDC 2009 przedstawiające zalecenia dotyczące szczepienia WZW A u osób zakażonych HIV • Zalecane jest szczepienie u osób zakażonych HIV u których nie wykrywa się obecności przeciwciał HAV w klasie IgG, szczególnie w następują‐
cych grupach: osób z przewlekłymi chorobami wątroby, MSM, IVDU • Liczba komórek CD4 ma wpływ na skuteczność szczepienia • Miesiąc po szczepieniu należy sprawdzić poziom wytworzonych prze‐
ciwciał. • W przypadku braku odpowiedzi na szczepienie wskazane jest powtó‐
rzenie szczepienia W oparciu o przedstawione powyżej rekomendacje, opracowane zostały polskie rekomendacje dotyczące szczepienia HAV i HBV u pacjentów zakażonych HIV. 154 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 1. REKOMENDACJE SZCZEPIENIA HAV I HBV U PACJENTÓW ZAKAŻONYCH HIV. Grupy HBsAg neg p/c HBs neg p/c HBc neg Brak odpowiedzi na szczepienie Zalecane szczepienie Niezależnie od CD4 Szczepienie w schemacie 0‐1‐
6 miesięcy, lub innym zalecanym schemacie Szczepionka w pojedynczej dawce * Przeciwciała HAV w kl IgG Niezależnie od liczby negatywne, komórek CD4 Szczególnie: MSM, IVDU, 1 – Schemat podania towarzyszące przewlekłe ch. 0 –miesiąc Wątroby, osoby Szczepionka w pojedynczej podróżujące w rejony dawce endemiczne Kontrola po szczepieniu Kontrola miana przeciwciał HBs w miesiąc po wykonaniu szczepienia Miano ochronne przeciwciał > 10 mUI/ml Kontrola miana przeciwciał miesiąc po szczepieniu * Można podać szczepionkę w podwójnej dawce, jednak wyższa skuteczność szczepienia podwójną dawką została potwierdzona tylko w grupie osób z CD4 > 350 kom/mm3. •
•
•
Zalecane jest wykonanie oznaczenia przeciwciał HBs jeden raz w roku u wszystkich osób zakażonych HIV, zarówno u tych u których przeprowa‐
dzono wcześniej szczepienie przeciw HBV jak i u osób które wcześniej prze‐
chorowały wzw B, u których antygen HBs jest negatywny .W przypadku spadku miana przeciwciał HBs poniżej 10 mlU/ml zalecane jest podanie dawki przypominającej szczepionki. W grupie osób z izolowanymi przeciwciałami HBc można rozważyć wykona‐
nie HBV DNA Eksperci PTN AIDS dyskutujący zagadnienie szczepień pacjentów z izolowanymi przeciwciałami HBc nie byli zgodni jakie postępowanie powinno być zalecone. Ostatecznie ustalono, iż panel nie zaleci szczepień przeciw HBV u pacjentów z izolowanymi przeciwciałami HBc na podstawie istniejących doniesień. Pozosta‐
je aktualne rozważenie oznaczenie HBV DNA w tej grupie. Piśmiennictwo 1. MMWR Recommendations and Reports Apr 10, 2009/vol.58/No.RR‐4. 2. European AIDS Clinical Society – General recommendations for counseling in pa‐
tients with HIV and hepatitis co‐infection. 2009. p r o j e k t z a l e c e ń | 155 Ewa Firląg‐Burkacka • Bartosz Szetela 12. CHOROBY PRZENOSZONE DROGĄ PŁCIOWĄ Wprowadzenie Choroby przenoszone drogą płciową należą do jednych z najczęściej występują‐
cych chorób zakaźnych. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) roczna zachorowalność na: kiłę, rzeżączkę, zakażenia chlamydialne, rzęsistkowicę w latach 2003‐2009 wynosiła ponad 357 mln. W tym na kiłę ocenia się na ponad 16 mln, rzeżączkę 65 mln, zakażenia chlamydialne 96 mln, rzęsistkowicę 180 mln. Zachorowalność na te choroby w skali globalnej rozkłada się nierów‐
nomiernie. Największa zachorowalność występuje w Europie Wschodniej, Azji Południowo‐Wschodniej, Afryce, Ameryce Łacińskiej i w rejonie Karaibów. Ba‐
dania epidemiologiczne wykazały, że pacjenci zakażeni HIV często chorują na choroby przenoszone drogą płciową a pacjenci z STD częściej zakażają się wiru‐
sem HIV. Dzięki skutecznej terapii antyretrowirusowej (ARV) i rozwojowi wiedzy na temat przebiegu zakażenia HIV, osoby zakażone tym wirusem pozostają zdrowe i aktywne, realizując swoje plany życiowe, pozostają również aktywne seksualnie. Choć niewykrywalna wiremia HIV wiąże się z istotnie mniejszym ryzykiem transmisji HIV, zakażenia przenoszone drogą płciową (STD) zwiększają to ryzyko. Szacuje się, że ryzyko zakażenia HIV wzrasta 10‐krotnie w przypadku rzeżączki, 5‐krotnie w przypadku chlamydiozy i 2‐4‐krotnie w przypadku zakaże‐
nia HSV. [1,2,3] 156 | p r o j e k t z a l e c e ń 12.1. K I Ł A – L U E S Wprowadzenie Kiła to ciągle aktualny problem u pacjentów zakażonych HIV z wyraźną tenden‐
cją rosnącą od kilku lat. Sprzyja temu młody wiek pacjentów, zachowania i zwy‐
czaje seksualne, podróże zagraniczne, praca zawodowa, łatwość przekraczania granic państw. Kiłę wywołuje krętek blady (Treponema pallidum) bakteria Gram (‐). Błona zewnętrzna krętka nie zawiera lipopolisacharydów, co czyni krętka wrażliwym na czynniki zewnętrzne: wysoką temperaturę i wysuszanie. Krętki mnożą się przez podział poprzeczny, czas replikacji wynosi 23‐33 godz. Okres wylęgania zakażenia – średnio ok. 3‐4 tygodnie. Zakażenie następuje przez wniknięcie krętków do uszkodzonej skóry i niezmienionej błony śluzowej lub bezpośrednio do krwioobiegu (zakażenia wertykalne). Najczęstsza droga zaka‐
żenia to droga kontaktów płciowych. Zakaźność kiły zależy od okresu choroby. Jest największa w pierwszych 2 latach (nasilona bakteriemia) trwania zakażenia. Kiła cechuje się wieloletnim przebiegiem z następującymi po sobie okresami objawowymi i bezobjawowymi. Może przebiegać w sposób utajony, ulegać samowyleczeniu lub wywoływać poważne zmiany narządowe. [4,5] 1.1. Wpływ zakażenia HIV na przebieg kiły Liczne obserwacje wskazują, że jednoczesne zakażenie HIV i kiłą zmienia prze‐
bieg obu tych infekcji. U osób zakażonych HIV miana kiłowych odczynów serolo‐
gicznych mogą być nieadekwatne do okresu zakażenia krętkiem bladym. I tak kiła II okresu może występować z kiłą I okresu, okresy kiły mogą się na siebie nakładać, wcześniej dochodzi do zajęcia OUN i narządu wzroku. Odczyny sero‐
logiczne mogą być bardzo wysokie lub ujemne.[4,5,6] W tabeli 1. przedstawiono przebieg kiły w ogólnej populacji. 12.1.2. Rozpoznanie Rozpoznanie kiły wymaga wykrycia czynnika etiologicznego w skórze lub innych tkankach lub potwierdzenia jego obecności w organizmie metodami serologicznymi. W diagnosty‐
ce laboratoryjnej stosowane są dwa rodzaje metod – bezpośrednie i pośrednie. 12.1.2.1. Metody bezpośrednie Badanie mikroskopowe i badanie histopatologiczne p r o j e k t z a l e c e ń | 157 TABELA 1. PRZEBIEG KIŁY W OGÓLNEJ POPULACJI. Rodzaje kiły Objawy I. Kiła wczesna – lues recens do 2 lat A. Kiła objawowa wczesna Kiła I okresu – lues primaria do 9 tyg. a) Surowiczoujemna 3‐6 tyg. b) Surowiczododatnia 6‐9 tyg. Kiła II okresu –lues secundaria*** 9 tyg.‐2 lata a) Wczesna 9‐16 tyg. b) Nawrotowa 16 tyg. – 2 lat B. Kiła utajona wczesna do 2 lat Dodatnie odczyny serologiczne II. Kiła późna – lues tarda A. Kiła bezobjawowa późna > 2 lat B. Kiła objawowa późna (kiła III okresu) > 5 lat • Kiła późna skóry, błon śluzowych i kości • Kiła sercowo‐naczyniowa • Kiła układu nerwowego • Kiła innych narządów (wątroba, płuca, jądra) Objaw pierwotny, powiększone oko‐
liczne węzły chłonne Osutka wczesna* Osutka nawrotowa** Brak objawów skórnych, narządowych i zmian w płynie mózgowo‐rdzeniowym
Stan bezobjawowego zakażenia trwają‐
cy ponad 2 lata * Jednopostaciowa(plamki lub grudki) obfita i symetrycznie ułożona, ustępuje bez śladu) ** Wielopostaciowa (plamki, grudki, krostki), ułożona niesymetrycznie, wykwity różnej wielkości i kształtu z tendencją do grupowania się. Ustępują z pozostawieniem blizny. Osutka może występować zarówno na tułowiu, kończynach górnych, dolnych. Charakte‐
rystyczne jest występowanie osutki na dłoniach, podeszwach i twarzy. *** W kile II okresu może dochodzić do uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych, do zajęcia narządów wewnętrznych: wątroba, stawy, narząd wzroku, OUN. Może wystę‐
pować bielactwo kiłowe i łysienie kiłowe. 12.1.2.1.1. Badanie w mikroskopie z kondensorem do ciemnego pola widzeniab pozwala na oglądanie żywych niezdeformowanych krętków. Metoda ta ma zastosowanie w przypadkach obecności sączących zmian kiły I okresu (owrzo‐
dzenie pierwotne). 12.1.2.1.2. Krętki blade można również uwidocznić w wycinkach tkanek za po‐
mocą impregnacji srebrem, metodą immunofluorescencyjną. 12.1.2.2. Metoda pośrednia wykrywanie przeciwciał przeciwkrętkowych w surowicy krwi oraz w płynie mó‐
zgowo rdzeniowym – odczynami klasycznymi i krętkowymi. 158 | p r o j e k t z a l e c e ń 12.1.2.2.1. Odczyny klasyczne niekrętkowe pojawiają się: • VDRL po 5‐6 tyg. od zakażenia (specyficzny, mało czuły). VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) – dczyn niekrętkowy, kłaczkujący. Odczytuje się go mikroskopowo. • RPR po 5‐6 tyg. od zakażenia (specyficzny, mało czuły). RPR (Rapid Plasma Reagin Test) – odpowiednik testu VDRL. Jest to odczyn klasyczny niekrętko‐
wy Reakcja antygen – przeciwciała (skłaczkowanie) odczytuje się nieuzbrojo‐
nym okiem ze względu na obecność kolorowej substancji w antygenie. 12.1.2.2.2. Odczyny krętkowe pojawiają się: • FTA (odczyn immunofluorescencji krętków) po 3 tyg. od zakażenia; mało swoisty, bardzo czuły • FTA‐ABS (modyfikacja absorpcyjna) w 3‐4 tyg. od zakażenia; czuły niespecy‐
ficzny • TPHA(odczyn biernej hemaglutynacji krętków). po 2‐3 tyg. od zakażenia; najbardziej czuły 12.1.2.2.3. Badanie płynu mózgowo‐rdzeniowego. 12.1.2.2.3.1. Wskazania do badania płynu mózgowo–rdzeniowego (PMR). • kiła o nieznanym czasie trwania • VDRL > 1/32 a liczba limfocytów CD4 < 350 kom/mm3 • objawy ze strony OUN, narządu wzroku • po 2 latach od zakończenia leczenia kiły wczesnej • po 6 miesiącach i po roku, jeśli wcześniej były zmiany w płynie mózgo‐
wo rdzeniowym • przy uczuleniu na penicylinę • przy ponownym wzroście odczynów serologicznych po leczeniu 12.1.2.2.3.2. Badanie ogólne PMR • Pleocytoza (podwyższona rzędu 10‐500 limfocytów w mm3) • Białko (umiarkowanie podwyższone do 200 mg/dl) • Glukoza (obniżona < 40 mg/dl) 12.1.2.2.3.3. Badanie przeciwciał PMR • VDRL – dodatni – potwierdza rozpoznanie kiły OUN, ale ujemny nie wy‐
klucza. • FTA‐ABS* – dodatni łącznie z dodatnim odczynem VDRL potwierdza rozpoznanie kiły OUN. Ujemny – wyklucza kiłę OUN. • TPHA – dodatni – potwierdza. p r o j e k t z a l e c e ń | 159 * U 10% pacjentów dodatni odczyn FTA‐ABS może występować w innych kręt‐
kowicach takich jak: leptospiroza, borelioza, gruźlica. Dlatego też jego wynik należy interpretować łącznie z innymi odczynami [6]. 12.1.3. Leczenie kiły W tabelach 2. i 3. przedstawiono schematy terapeutyczne stosowane w leczeniu kiły. TABELA 2. LECZENIE KIŁY U DOROSŁYCH Lek Kiła I i II okresu * Penicylina krystaliczna 4× 5 mln j. i.v. 10‐20 dni Penicylina prokainowa 1,2 mln i.m. 10‐20 dni W weekendy debecelina 2,4mln. im. 1× tydzień (1,8,15 dzień) 1 g i.m. 10 dni Penicylina benzatynowa penicyllin g Ceftriakson Kiła późna 4‐5 × 4‐5 mln j. i.v. 14‐21 dni 4‐5 × 3‐4mln j. i.v. 14‐
21 dni Zakończyć penicyliną benzatynową 1,2 mln i.m. 20 dni Zakończyć penicyliną ‐ benzatynową 2,4mln. im. 1,8,15 dzień. ‐ 1,0 – 2,0 i.m. 14 dni W przypadku uczulenia na penicylinę 1 g – 2 g i.m.14‐21 dni W przypadku uczulenia na penicylinę 2× 0,2 (400mg) p.o. 28‐
30 dni ‐ ‐ ‐ Doxycyklina 200 mg p.o. 15‐20 dni Przy uczuleniu na penicylinę 200 mg p.o. 28 dni Tetracyklina 4× 500 mg p.o. 14‐20 dni 1× 600 mg p.o. 10 dni Nie zalecana 4× 500 mg 28 dni ‐ Azytromycyna Erytromycyna Kiła OUN Nie zalecana * 10 dniowe leczenie w przypadku kiły I okresu (objaw pierwotny), 20 dniowe leczenie w przypadku zmian w płynie mózgowo‐rdzeniowym. 160 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 3. LECZENIE KIŁY U KOBIET CIĘŻARNYCH Lek IUSTI/WHO Penicylina krystaliczna ‐ Penicylina prokainowa 0,6‐1,2 mln i.m. 10‐14 dni Penicylina benzatynowa (penidural) Ceftriakson* 2,4 mln im. 1‐8 dzień 0,25‐0,5 i.m. 10 dni CDC Penicylina do wyboru zgodnie z okresem kiły. Zawsze tylko odczulanie i leczenie penicyliną ‐ Azytromycyna* 1× 500 mg p.o. 10 dni ‐ Doxycyklina* ‐ ‐ Polska HIV 4× 1 mlnj. i.v. 10‐20dni 1,2 mln i.m. 10‐20 dni Zakończyć debecyliną 2,4 mln im. 1‐8 dzień 1‐2,0 i.m. 14 dni Nie zalecany w I trymestrze ciąży 1× 500 mg p.o. 10 dni Po porodzie u leczonych w ciąży ceftriaksonem lub azytromycyną * Skuteczność i bezpieczeństwo azytromycyny i ceftriaksonu w ciąży nie zostało dosta‐
tecznie udokumentowane. Po porodzie leczenie zakończyć doxycykliną. 12.1.3.1. Profilaktyka kiły wrodzonej U kobiet, które były leczone z powodu kiły przed ciążą należy zastosować lecze‐
nie profilaktyczne w I i II połowie ciąży. Z leczenia profilaktycznego można zre‐
zygnować, gdy ciężarna przeszła badania kontrolne po leczeniu kiły przed zaj‐
ściem w ciążę, a badania serologiczne wykonane w ciąży dwukrotnie były ujem‐
ne. Dzieci urodzone z matek serologicznie dodatnich powinny otrzymać poje‐
dyncze wstrzyknięcie penicyliną benzatynową w dawce 50 000 j./kg domięśnio‐
wo, niezależnie od tego czy matka była leczona w czasie ciąży.[6] 12.1.3.2. Kontrola serologiczna Kontrola serologiczna po leczeniu prowadzona jest za pomocą dwóch odczy‐
nów: VDRL i FTA. 12.1.3.2.1. Krew: • Kiła I i II okresu: w 1, 2, 3, 6, 12 i 24 miesiącu (odczyny VDRL, FTA) • Kiła późna – przez wiele lat co 3‐6 miesiące p r o j e k t z a l e c e ń | 161 •
Kiła u ciężarnych (leczona w ciąży) – 1× na miesiąc do końca ciąży, póź‐
niej j.w. 12.1.3.2.2. Płyn mózgowo‐rdzeniowy: • 24 miesiące po leczeniu kiły. • Co 6 miesięcy przy wcześniejszych zmianach w PMR. 12.1.3.2.3. Ocena wyników leczenia kiły • Nie ma testu jednoznacznie stwierdzającego wyleczenie kiły. • Za wyleczenie uważa się: 4 krotny spadek odczynów serologicznych, w okresie od 6 miesięcy do 1 roku. • Jeśli nie nastąpi 4 krotny spadek zaleca się dodatkowe leczenie, • Penicylina benzatynowa w 1,8,15 dniu 2,4 mln na dobę im • Konsultacja neurologiczną i badanie płynu mózgowo‐rdzeniowego. • 4‐krotny wzrost odczynów serologicznych sugeruje reinfekcję lub reak‐
tywację zakażenia. • ponownie włączyć leczenie. 12.1.4. Zalecenia dla pacjentów TABELA 4. ZALECENIE DLA PACJENTÓW U KTÓRYCH KIŁĘ ROZPOZNANO W NASZYCH OŚRODKACH Jacy pacjenci ? Z (+) odczynami serologicznymi Wywiad wenerologiczny Partnerzy seksualni Z owrzodzeniem pierwotnym Ostatni kontakt seksualny Zmianami skórnymi Przebyte choroby przenoszone drogą płciową Łysieniem plackowatym Badanie i zalecenia Skóra (Osutki na dłoniach i stopach) śluzówki, węzły chłonne Zalecamy odczyny serologiczne VDRL > 1/32 Ustalamy rozpoznanie CD4 < 350 kom/mm3 Leczenie (–) Płyn mózgowo‐rdzeniowy (+) Dodatni – kontrola po 6 mies. Kontrola serologiczna po leczeniu kiły (1,2,4,6,8,12,24 miesięcy) 162 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 5. ZALECENIA DLA PACJENTÓW U KTÓRYCH KIŁĘ ROZPOZNANO W INNYCH OŚRODKACH Gdzie i czym był leczony Jakie były wyjściowe odczyny serologiczne Wywiad Jakie było ostateczne rozpoznanie kiły Czy było badanie płynu mózgowo‐rdzeniowego Data ostatniej kontroli serologicznej Jeśli zakończył kontrolę to: Jeśli nie zakończył kontroli to: ‐ odczyny serologiczne – VDRL i FTA według schematu co 6 miesięcy 2,4,6,8,12,24 VDRL > 1/32 – Po 6 i 12 miesiącach (jeśli wcześniej były zmiany w płynie) – Po 24 mies. Po przebytej kile wczesnej Płyn mózgowo‐rdzeniowy TABELA 6. PRZYDATNOŚĆ ODCZYNÓW SEROLOGICZNYCH Rozpoznanie 1.
2.
3.
VDRL FTA – ABS FTA Kontrola 1.
2.
VDRL FTA Pełna weryfikacja 1.
2.
3.
4.
VDRL FTA – ABS FTA TPHA p r o j e k t z a l e c e ń | 163 12.2. W I R U S B R O D A W C Z A K A L U D Z K I E G O ( H U M A N P A P I L L O M A V I R U S – HPV) Wprowadzenie Wyodrębniono ponad 120 typów HPV. Wirusy HPV odpowiedzialne są za łagod‐
ne rozrosty naskórka i błon śluzowych (brodawki, kłykciny). Odgrywają istotną rolę w powstawaniu raka szyjki macicy, pochwy, sromu prącia i odbytu (wirusy onkogenne). Zakażenie dotyczy ludzi młodych aktywnych seksualnie. Szacuje się że ponad 50 % kobiet aktywnych płciowo zetknęło się w swoim życiu z jednym lub kilkoma typami HPV. Od kilku lat obserwuje się trend rosnący zakażeń w grupie osób zakażonych HIV. [4,5,7] 12.2.1. Postacie kliniczne zakażenia Obraz kliniczny zakażenia HPV zależy od: • typu wirusa (np. 16, 18, 34, 44, itd.) • umiejscowienia (wargi sromowe, szyjka macicy, prącie, odbyt) • czasu trwania zmian (kłykciny olbrzymie Buschkego‐Lowensteina) • odporności chorego (zakażenie HIV) Tabela 7. ilustruje zależności pomiędzy typem HPV a postaciami klinicznymi zakażenia. 12.2.1.1. Rodzaje kłykcin kończystych 12.2.1.1.1. Kłykciny kończyste (wywołane przez HPV‐6, HPV‐11) mogą występo‐
wać na: prąciu, sromie, odbycie i szyjce macicy. Okres wylęgania kłykcin wynosi średnio 3 mie‐
siące (od 6 tygodni do 8 miesięcy), bardzo zakaźne. [6] 12.2.1.1.2. Kłykciny olbrzymie Buschkego‐Lowensteina. (wywołane przez HPV‐6, HPV‐11) Duże brodawkujące, grzybiasto‐kalafiorowe twory, charakteryzujące się powol‐
nym, wieloletnim wzrostem oraz miejscowym naciekaniem podścieliska. W badaniu histopatologicznym mogą imitować rozrosty nowotworowe. [6] 164 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 7. KLINICZNE POSTACIE ZAKAŻENIA HPV Umiejscowienie Zmiany łagodne Zmiany nowotworowe Srom Prącie Odbyt Kłykciny kończyste ‐ K. Olbrzymie Buschkego‐
Lowensteina Bowenoid papulosis Choroba Bowena Rak kolczysto‐
komórkowy Szyjka macicy Pochwa Kłykciny kończyste Kłykciny płaskie ‐ Neoplazja śródnaskórkowa, rak inwazyjny Skóra Brodawki Epidermodysplasi
a verruciformis (EV) Brodawczaki Choroba Hecka ‐ Rak in situ Krtań Jama ustna ‐ ‐ HPV Typy 6,11,42,55 6,11,54 6,34, 16,33 16,18 6,11 6,11,42,43,44 16,18,33,35,45,52,56,59,61‐
68 1,2,3,4, 5,8,9,12 5,8,14,16 6,11 13,32 12.2.1.1.3. Bowenoid Papulosis (wywołany przez HPV 16, HPV 33, HPV 34) Zmiany skórne: płasko‐wyniosłe grudki, jasno brunatne o gładkiej powierzchni. Występują zarówno u kobiet jak i mężczyzn. W części przypadków ustępują samoistnie. U osób starszych i osób z obniżoną odpornością przekształcają się w ogniska choroby Bowena lub raka kolczysto‐komórkowego. U kobiet w 75% przypadków stwierdza się zmiany dysplastyczne szyjki macicy z wiązane z zaka‐
żeniem HPV [7,8,9]. Kobiety z bowenoid papulosis lub partnerki mężczyzn z tą chorobą stanowią grupę wysokiego ryzyka rozwoju raka szyjki macicy. 12.2.1.1.4. Choroba Bowena (erythroplazja Queyrata) wywołana przez te same typy wirusy. Występuje u osób starszych po 60 roku życia. Charakteryzuje się powolnym wzrostem. Nie ma tendencji do samoistnego ustępowania. Zmiany na narządach płciowych to blaszkowate, czerwone dobrze odgraniczone ogniska. [7] p r o j e k t z a l e c e ń | 165 12.2.2. Rozpoznanie TABELA 8. SCHEMAT DIAGNOSTYCZNY – KŁYKCINY KOŃCZYSTE. Kolposkopia Cytologia Badanie przedmiotowe Histopatologia Leczenie (miejscowe, chirurgiczne) Leczenie Rektoskopia Kontrola co 3‐6 mies. VDRL+FTA‐ABS (0‐1 lub 2 miesiące) TABELA 9. PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ HPV Profilaktyka raka szyjki macicy** Badanie: • Badanie ginekologiczne co 6 miesięcy • Cytologia co 6 miesięcy • Kolposkopia co 6 miesięcy • Typowanie wirusa HPV na: Grupa A (niskoonkogenne) Grupa B (wysokoonkogenne) • PCR (test Amplicor) określa konkretne typy HPV: 6,11,42,43,44 typ 16,18, 31,45,56 • Szczepionka 0‐1‐6 mies. • VDRL + FTA – ABS co 6 miesięcy Profilaktyka raka odbytu Badanie: • Per rectum – 1× rok • Rektoskopia * • Wymaz z odbytu (cytologia) * • VDRL + FTA – ABS co 6 mies. * W zależności od wskazań. ** Działania profilaktyczne prowadzone są w oparciu o sys‐
tematyczne wizyty pacjentów gabinetach lekarskich. Dalsze postępowanie zależy od wyników badań profilaktycznych: •
Cytologia prawidłowa Jeśli cytologia prawidłowa to dalsze postępowanie polega na: 166 | p r o j e k t z a l e c e ń Wynik prawidłowy lub gr I i II → Obserwacja → Badanie kontrolne za 6 m‐cy. (leczenie przeciw zapalne) •
Cytologia nieprawidłowa Wynik nieprawidłowy może być opisywany jako: • ASCUS (ATYPICAL SQUAMOUS CELLS OF UNDETERMINED SIGNIFICANE), atypowe komórki nabłonkowe nieokreślonego znaczenia. • AGUS (ATYPICAL GLANDULAR CELLS), atypowe komórki gruczołowe. • L‐SIL (LOW GRADE SQUAMOUS INTRAPITHELIAL LESION), śródnabłonkowa neoplazja niskiego stopnia. • H‐SIL (HIGH GRADE SQUAMOUS INTRAPITHELIAL LESION), wysokiego stop‐
nia. [7,10]. TABELA 10. POSTĘPOWANIE W PRZYPADKU ROZPOZNANIA ZMIAN TYPU ASCUS I AGUS ASCUS Typowanie wirusa HPV Kolposkopia Jeśli wysoko onkogenne to: Zmiany łagodne (obserwacja) Leczenie przeciwzapalne AGUS Cytologia za 3‐4 miesiące Kolposkopia Wyłyżeczkowanie kanału szyjki macicy Jeżeli nieprawidłowy ponownie Cytologia za 3‐4 miesiące Biopsja celowana CIN I, CIN II (Elektrokonizacja) p r o j e k t z a l e c e ń | 167 TABELA 11. POSTĘPOWANIE W PRZYPADKU ROZPOZNANIA ZMIAN TYPU L‐SIL I H‐SIL L‐SIL H‐SIL Typowanie wirusa HPV Kolposkopia Typowanie wirusa HPV Kolposkopia Biopsja celowana CIN I* Biopsja celowana CIN I CIN III Ca O*** Obserwacja lub Elektrokonizacja Amputacja chirurgiczna Elektrokonizacja lub konizacja chirurgiczna Amputacja chirurgiczna CIN II Elektrokonizacja lub konizacja CIN III CaO Konizacja chirurgiczna ** * CIN I – Dysplasia minoris gradus; ** CIN II – Dysplasia medioris gradus; *** CINIII CaO – Dysplasia maioris gradus vel ca preinvasium vel ca in situ 12.2.3. Leczenie zakażeń HPV • Krioterapia za pomocą ciekłego azotu (odbyt, szyjka macicy, choroba Bowena) • Podofilotoksyna. 0,5% roztwór – Condyline 2× dziennie przez 3 kolejne dni, 2‐3 tyg. (nie stosować w ciąży!) • Podofilina 10‐25% roztwór spirytusowy 2× tyg. na 2‐6 godz. przez 2‐3 tyg. (nie stosować w ciąży!) • Elektrokoagulacja (zmiany w okolicy cewki moczowej) • Fotokoagulacja • Wycięcie chirurgiczne (kłykciny olbrzymie) • Laseroterapia (może być stosowana w ciąży) • Imiquimodem – Aldara 5% krem 3× w tyg. przez ok. 8‐12 tyg. (boweno‐
id papulosis, erythroplazja Queyrata) 168 | p r o j e k t z a l e c e ń 12.3. R Z E Ż Ą C Z K A – G O N O R R H O E A Wprowadzenie Rzeżączkę wywołuje Gram‐ujemna dwoinka (Neisseria gonorrhoeae). Ryzyko zakażenia rzeżączką zależy od płci i jest większe u kobiet niż u mężczyzn. W przypadku jednorazowego stosunku dopochwowego ryzyko zakażenia kobie‐
ty wynosi od 60 do 90%, podczas gdy mężczyzny od 20 do 40%. [4,6] 12.3.1. Postacie kliniczne W większości przypadków jest zakażeniem miejscowym, ograniczającym się do cewki moczowej u mężczyzn, szyjki macicy i cewki moczowej u kobiet, odbytu i worka spojówkowego u mężczyzn i kobiet. 12.3.2. Diagnostyka rzeżączki p r o j e k t z a l e c e ń | 169 12.3.3. Leczenie Choć przez wiele lat lekami z wyboru były penicyliny i fluorochinolony, obecnie coraz częściej obserwuje się lekooporność na antybiotyki z tych grup. W niektó‐
rych krajach, np. w Wielkiej Brytanii, częstym problemem klinicznym jest leko‐
oporność na azytromycynę i tetracykliny. Decyzje terapeutyczne należy zatem wspierać wywiadem epidemiologicznym uzyskanym od pacjenta. W tabelach 12. i 13. przedstawiono zalecane schematy terapeutyczne. 12.3.3.1. Leczenie rzeżączki niepowikłanej TABELA 12. RZEŻĄCZKA NIEPOWIKŁANA (CEWKA MOCZOWA, ODBYTNICA, GARDŁO) Lek Ceftriakson Azytromycyna Cefiksym Ofloksacyna Spektynomycyna Dawka 1 g i.m. 2 g jednorazowo* 400 mg p.o. jednorazowo 400 mg p.o. jednorazowo (nie stosować u ciężarnych) 2 g i.m. 1× (trudno dostępna w Polsce) * Obarczona powikłaniami żołądkowo‐jelitowymi i zaburzeniami OUN w dniu przyjęcia dawki, a także szybkim rozwojem lekooporności. 12.3.3.2. Leczenie rzeżączki powikłanej Rzeżączka oporna na leczenie, rzeżączka rozsiana i rzeżączka sprawiająca trud‐
ności diagnostyczne jest wskazaniem do hospitalizacji, rozszerzonej diagnostyki obrazowej i mikrobiologicznej. Należy pamiętać o leczeniu partnerów seksualnych i wykonaniu badania w kie‐
runku zakażenia chlamydiami. W razie nie możliwości wykonania takich badań należy dodatkowo przeleczyć empirycznie doksycykliną 100 mg/dz przez 10 dni. 170 | p r o j e k t z a l e c e ń TABELA 13. LECZENIE RZEŻĄCZKI POWIKŁANEJ Lek Zakażenie rozsiane Ceftriakson 1g i.m. lub i.v. 1× dz 7 dni Spektynomycyna 2 g i.m. 2× dz 7dni duże ryzyko wystąpienia lekooporności Fluorochinolony Zapalenie opon mózgowo‐ ‐rdzeniowych Zapalenie wsierdzia 1‐2 g i.v. co 12 1‐2 g i.v. co h przez 10‐14 12 h przez dni minimum 4 tygodnie. ‐ ‐ ‐ ‐ Zakażenia okulistyczne 125 mg i.m. 1× 2 g i.m Ciprofloksacyna 500 mg p.o. 1× 12.3.3.3. Leczenie rzeżączki u dzieci Noworodki urodzone przez matki z rzeżączkowym zapaleniem cewki moczowej powinny otrzymać jednorazowo ceftriakson 50mg/kg i.m. U starszych dzieci, które ważą powyżej 45 kg, leczenie rzeżączki nie różni się od leczenia osób do‐
rosłych. W pozostałych przypadkach leczenie powinno odbywać się z udziałem konsultacji pediatrycznej, a dawki antybiotyków powinny być dobrane według masy ciała. U dzieci, u których stwierdzono rzeżączkę, zaleca się wykonanie badań w kierunku kiły oraz zakażenia chlamydiami. p r o j e k t z a l e c e ń | 171 12.4. OPRYSZCZKA – HERPES SIMPLEX (HSV) Wprowadzenie Zmiany chorobowe mogą wywoływać dwa typy wirusa HSV‐1 i HSV‐2. HSV‐1 wywołuje zmiany powyżej pasa, głównie w jamie ustnej, na wargach, twarzy, tułowiu, kończynach górnych a czasami na narządach płciowych. Natomiast wirus HSV‐2 wywołuje zmiany przede wszystkim na narządach płciowych, po‐
śladkach i okolicach odbytu [6]. 12.4.1. Leczenie TABELA 14. LECZENIE OPRYSZCZKI. Lek Zakażenie ostre Acyklowir ** 400 mg p.o 3× dz Famcyklowir 250 mg p.o 3× dz Walacyklowir Zakażenie nawracające Leczenie supresyjne* 400 mg 3× dz/5‐10 dni 400‐800 mg 2× dz 7‐10 dni 500 mg 2× dz/5‐10 dni 500 mg 2× dz (obs. 1 rok) 1g p.o 2× dz 1g 2× dz/5‐10 dni 500 mg 2× dz (obs. 1 rok) 7‐10 dni 7‐10 dni Ostrożnie w ciąży * Jeśli nawroty występują częściej niż 6 razy w ciągu jednego roku, wskazane jest rozpo‐
częcie przewlekłej terapii supresyjnej. Tego typu leczenie powinno trwać przynajmniej przez jeden rok. Dawka minimalna powinna być określona empirycznie. **W przypad‐
kach ciężkim przebiegu zalecane jest Acyklovir iv. w dawce 5‐10 mg/ kg co 8 godz. przez 5‐7 dni lub do ustąpienia zmian skórnych. Przewlekłe (supresyjne) stosowanie acyklowiru nie zmniejsza częstości nawro‐
tów. Wszystkie stosowane zestawy cechują się podobną skutecznością. Różnice występują w przypadku lekooporności. Zazwyczaj ostre zakażenie wymaga sto‐
sowania acyklowiru w dawce 400 mg 3‐5× dziennie przez 7‐10 dni. 172 | p r o j e k t z a l e c e ń 12.4.1.1. W razie lekooporności: •
•
ogólnie: Foskarnet 40 mg/kg co 8h miejscowo: 1% Cidofowir 1× dz. przez 5 dni lub foskarnet 1% 12.4.2. Zakażenie HSV w ciąży Opryszczka narządów płciowych u kobiet ciężarnych jest poważnym niebezpie‐
czeństwem dla płodu. Możliwe są zakażenia wewnątrzmaciczne, okołoporodo‐
we i poporodowe. Ryzyko zakażenia noworodka HSV wynosi 30‐50% jeśli do zakażenia ciężarnej opryszczką doszło w okresie okołoporodowym. Decyzję co do porodu siłami natury lub cięcia cesarskiego należy pozostawić położnikowi. UWAGA! Leczenie acyclowirem i jego pochodnymi u ciężarnych stosować w przypadkach zdecydowanej konieczności (kategoria B). 12.5. N I E R Z E Ż Ą C Z K O W E Z A P A L E N I E C E W K I M O C Z O W E J – N O N G O N O C O C C A L U R E TH R I T I S (NGU) Wprowadzenie Nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej w 35‐70% wywołane są przez zaka‐
żenia Chlamydia trachomatis typ D – K rzadziej B oraz inne bakterie takie jak: Ureaplasama urealyticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis czy Gardnerella vaginalis. Okres wylęgania NGU wynosi od 1 do 3 tyg. [4,6] 12.5.1. Obraz kliniczny choroby Obraz kliniczny choroby jest podobny niezależnie od etiologii. Dominuje wyciek śluzowo wodnisty z cewki moczowej, ból, pieczenie, parcie na mocz. 12.5.2. Rozpoznanie ustalane jest na podstawie: • Obrazu klinicznego • Badanie mikroskopowego wydzieliny barwionej p r o j e k t z a l e c e ń | 173 •
•
•
•
metodą Grama błękitem metylenowym Hodowli Diagnostyki molekularna z wykorzystaniem PCR, LCR. 12.5.3. Leczenie TABELA 15. LECZENIE NIERZEŻĄCZKOWEGO ZAPALENIE CEWKI MOCZOWEJ Lek Doxycyklina Tetracyklina Azytromycyna Erytromycyna – ciąża Ciprofloksacyna Ofloksacyna Metronidazol* Tynidazol** Dawka 100 mg 2× dziennie przez 7‐10 dni 500 mg 4× dziennie przez 7 dni 1 g w dawce jednorazowej 500 mg 4× dziennie przez 7 dni jednorazowo 500 mg p.o. 200 mg p.o. 2× dz przez 7 dni 500 mg 2× dziennie przez 7 dni 2 g p.o. jednorazowo * W leczeniu zakażeń wywołanych przez Trichomonas vaginalis ** W przypadku oporność na metronidazol Zaleca się leczenie partnerów seksualnych osób z NGU. 12.6. M I Ę C Z A K Z A KA Ź N Y – M O L L U S C U M C O N T A G I O S U M Wprowadzenie Zakażenie wywołane wirusem należącym do wirusów ospy wietrzej (Poxviridae). Wyodrębniono dwa typy molluscum contagiosum typ MCV‐1 i MCV‐2. Typ MCV‐
2 spotyka się częściej u osób dorosłych i zakażonych HIV. Okres wylęgania waha się od 7 dni do 6 miesięcy (średnio 2‐3 miesiące) [6]. 174 | p r o j e k t z a l e c e ń 12.6.1. Postacie kliniczne U osób z obniżoną odpornością zakażonych i chorych na AIDS wykwity mięczaka zakaźnego mogą być umiejscowione wszędzie, a zwłaszcza na twarzy, tułowiu, wewnętrznej powierzchni ud i ok. odbytu. Ilość wykwitów może przekraczać 100. Wykwity mają tendencję do zlewania się, tworzenia tworów olbrzymich od 1 do 2 cm. 12.6.2. Leczenie • Łyżeczkowanie • Krioterapia* • Elektrokauteryzacja • Imikwimod • Usunięcie chirurgiczne • Nalewka jodowa • 25% Podofilina • 5% kwas salicylowy lub 5% kwas mlekowy w zawiesinie kolodionu *U pacjentów zakażonych HIV to najlepsza metoda leczenia. U osób skutecznie leczonych ARV zmiany ustępują samoistnie. Podsumowanie Prowadzone badania epidemiologiczne wykazały niedostateczną skuteczność dotychczasowych działań oświatowo‐zdrowotnych wśród osób zakażonych HIV. Wskazuje na to wysoki odsetek zachorowań na STD (kiła, rzeżączka, HPV). W ostatnich latach obserwuje się wzrost wskaźników zachorowalności w regio‐
nach Europy Wschodniej, Azji Południowo‐Wschodniej, Ameryce Łacińskiej. Stawia to ponownie przed Służbą Zdrowia olbrzymie wyzwania organizacyjne jak i finansowe. p r o j e k t z a l e c e ń | 175 Piśmiennictwo 1.
2004 Report on the global AIDS epidemic July 2004, UNAIDS/04.16E (English orginal, June 2004). 2.
Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM i wsp.; eds. The Sanford Guide To HIV/AIDS Therapy 17th Edition; Antimicrobial Therapy, Inc; 2009. 3.
Chodynicka B, Serwin AB, Janczyło‐Jankowska M. Epidemiology of syphilis and go‐
norrhoea in eastern Poland in the years 1998‐1997 Int J STD AIDS, 1999; 10: 680‐4. 4.
Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Centers for Disease Control and Prevention, MMWR 2006; 55 (No.RR‐11). 5.
Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV‐Infected Adults and Adolescents, Centers for Disease Control and Prevention, MMWR 2009; 58 (No.RR‐4). 6.
Choroby przenoszone drogą płciową, pod redakcją Mroczkowskiego TF. Wydawnic‐
two Czelej Sp.z o.o., 2006. 7.
Szczepienia przeciw HPV. Profilaktyka raka szyjki macicy i innych zmian związanych z zakażeniami HPV, pod redakcją Majewskiego S, Sikorskiego M; Wydawnictwo Czelej Sp.z o.o., 2006. 8.
Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Oncol 1993; 12: 186‐92. 9.
Samama B, Lipsker D, Boehm N. p16 expression in relation to human papillomavirus in anogenital lesions. Hum Pathol 2006; 37: 513‐519. 10. Markos AR. The management of penile intraepithelial neoplasia in genitourinary medicine. Int J STD AIDS. 2003; 14: 314‐319. 176 | p r o j e k t z a l e c e ń WSPÓŁISTNIENIE ZAKAŻEŃ HIV / HBV /HCV Joanna Kozłowska • Tomasz Mikuła • Alicja Wiercińska‐Drapało 13. KOINFEKCJA HIV/HBV Wprowadzenie Przewlekłe zakażenie HBV występuje znacząco częściej u zakażonych HIV. W zależności od regionu geograficznego, przewlekłe zakażenie HBV stwierdza się u 5‐15% osób z HIV, natomiast w populacji ogólnej jedynie u 5‐6%. Przeciw‐
ciała anty‐HBc, uważane za wykładnik przebytego zakażenia HBV, stwierdza się u 80‐90% zakażonych HIV a w populacji ogólnej – u 40% [1,2]. Zakażenie HIV ma istotny wpływ na przebieg zapalenia wątroby typu B – rza‐
dziej dochodzi do eliminacji HBsAg, a w przewlekłym, nieleczonym zakażeniu HBV stwierdza się wyższe wartości HBV DNA i słabszą odpowiedź zapalną wyra‐
żoną niższą aktywnością ALT, co sprzyja przetrwaniu zakażenia HBV [3,4]. Te negatywne zmiany naturalnego przebiegu HBV u zakażonych HIV wiążą się z przyspieszoną progresją choroby w kierunku marskości wątroby [5]. Również pierwotny rak wątroby może wystąpić wcześniej i ma bardziej agresywny prze‐
bieg [6]. Wykazano wzrost śmiertelności z przyczyn wątrobowych u chorych z HIV/HBV w porównaniu z monoinfekcją HIV [7,8]. Zakażenie HBV zwykle leczone jest jednocześnie z zakażeniem HIV, gdyż niektó‐
re nukleotydowe i nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy stosowane w leczeniu HIV są również skutecznymi inhibitorami polimerazy HBV. Terapia antyretrowirusowa (ART) powinna być dostosowana do zakażenia HBV tak, by leki wchodzące w jej skład hamowały replikację obu wirusów. Znacznie większą trudność stwarza leczenie samego zakażenia HBV u pacjentów zakażonych HIV, którzy nie mają wskazań do ART. W takich przypadkach zaleca się wcześniejsze włączenie ART (zawierającej leki aktywne wobec HBV) lub leczenie interfero‐
nem. Nie zaleca się leczenia inhibitorami polimerazy HBV bez pełnej supresji replikacji HIV, gdyż leki te wykazują częściową aktywność antyretrowirusową i mogą indukować krzyżową oporność HIV na leki antyretrowirusowe [9,10]. 178 | p r o j e k t z a l e c e ń 13.1. Zalecenia ogólne dla pacjentów z koinfekcją HIV/HBV 13.1.1. Systematyczna kontrola pacjentów z marskością wątroby •
•
Kontrola alfa‐fetoproteiny w surowicy i badanie ultrasonograficzne wątroby w kierunku zmian ogniskowych – co 6 miesięcy Gastroskopia – co 1‐2 lata (ocena żylaków przełyku). 13.1.2. Szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A u osób bez obecności przeciwciał anty‐HAV IgG 13.1.3. Rozważenie kwalifikacji do transplantacji wątroby u pacjentów ze schyłkową niewydolnością wątroby, u których CD4 > 100/µl i istnieje możliwość skutecznej terapii antyretrowirusowej [11]. 13.1.4. U pacjentów bez wywiadu klinicznie jawnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, u których stwierdza się izolowaną obecność przeciwciał anty‐
HBc (bez innych serologicznych markerów zakażenia HBV), warto rozważyć oznaczenie HBV‐DNA, zwłaszcza w przypadku podwyższonej aktywności ALT – w celu wykluczenia utajonego zapalenia wątroby typu B (occult hepatitis) [12]. Znaczenie kliniczne utajonego zapalenia wątroby pozostaje niejasne. 13.2. Wskazania do leczenia HBV u zakażonych HIV 13.2.1. Marskość wątroby zawsze należy leczyć, niezależnie od wiremii HBV 13.2.2. Przewlekłe zapalenie wątroby Decydującą rolę w podjęciu decyzji o leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B odgrywa poziom HBV DNA [13]. Za wartość graniczną uznano 2000 IU/ml. Wskazaniem do leczenia jest HBV DNA > 2000 IU/ml u pacjentów z pod‐
wyższoną aktywnością ALT. p r o j e k t z a l e c e ń | 179 Jeżeli: • HBV DNA > 2000 IU/ml i ALT jest prawidłowe lub • HBV DNA < 2000 IU/ml i ALT jest podwyższone, zaleca się wykonanie biopsji wątroby i uzależnienie decyzji o włączeniu leczenia od wyniku biopsji. Jeżeli HBV DNA < 2000 IU/ml i ALT w granicach normy – nie ma konieczności leczenia. Wskazane jest monitorowanie tych parametrów co 6‐12 miesięcy. W przypadkach, gdzie leczenie uzależnione jest od biopsji wątroby, zaleca się włączenie leczenia u pacjentów, u których w badaniu histopatologicznym wą‐
troby stwierdza się wysoką aktywność zapalną (w skali Metavir > A2) i/lub wy‐
soki stopień włóknienia (w skali Metavir > F2). Nieinwazyjne metody oceny stopnia włóknienia wątroby nie zostały ostatecznie zatwierdzone u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B [14]. 13.3. Leczenie koinfekcji HIV/HBV Wskazaniem do leczenia obejmującego jednocześnie zakażenia HIV i HBV jest: • marskość wątroby lub • CD4 < 500/μl lub • objawy kliniczne związane z zakażeniem HIV. Leczenie powinno zawierać tenofowir (TDF) i jeden z następujących nukleozy‐
dowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy: lamiwudyna (3TC) lub emtrycyta‐
bina (FTC) [15]. Wybór pozostałego leku/leków wchodzących w skład ART uza‐
leżniony jest od indywidualnej sytuacji pacjenta. 13.4. Leczenie zakażenia HBV u pacjenta bez wskazań do leczenia HIV Jeżeli pacjent nie spełnia kryteriów włączenia ART, a ma wskazania do leczenia HBV, zaleca się rozważenie wcześniejszego włączenia ART (zawierającego TDF i 3TC/FTC). Jedyną inną możliwością leczenia jest 48‐tygodniowa terapia pegy‐
lowanym interferonem – warta rozważenia u pacjentów z genotypem A wirusa HBV, z podwyższoną aktywnością ALT i niskim poziomem HBV DNA [16]. Nie zaleca się leczenia zakażenia HBV inhibitorami polimerazy HBV bez pełnej supresji replikacji HIV (czyli bez ART), z powodu możliwości wywołania leko‐
oporności HIV [9,10]. 180 | p r o j e k t z a l e c e ń 13.5. Szczególne problemy związane z leczeniem HIV/HBV 13.5.1. Przerywanie terapii Każde przerwanie terapii lekami mającymi aktywność przeciw wirusowi HBV może spowodować zaostrzenie przebiegu przewlekłego zapalenia wątroby, któremu może towarzyszyć dekompensacja funkcji wątroby [17]. W przypad‐
kach koniecznych, odstawienie inhibitorów HBV dopuszczalne jest jedynie co najmniej 6 miesięcy po serokonwersji w układzie HBe lub potwierdzonej sero‐
konwersji w układzie HBs. Jednak również i w takich przypadkach istnieje praw‐
dopodobieństwo reserokonwersji. 13.5.2. Nietolerancja lub przeciwwskazania do TDF W tych rzadkich przypadkach zaleca się zastosowanie entekawiru z adefowirem lub tenofowiru w dawkach dostosowanych do klirensu kreatyniny, w połączeniu ze skuteczną ART. Podsumowanie Zakażenie HIV przyspiesza postęp przewlekłego zapalenia wątroby typu B w kierunku marskości wątroby. W większości przypadków koinfekcji HIV/HBV zalecane jest wczesne włączenie leczenia antyretrowirusowego u pacjentów z CD4 < 500/μl lub nawet z wyższymi wartościami CD4. Leczenie to musi zawie‐
rać TDF oraz 3TC lub FTC. Wszyscy pacjenci z marskością wątroby wymagają leczenia. Przerwanie terapii może spowodować zaostrzenie w przebiegu prze‐
wlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Piśmiennictwo 1.
Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co‐infection. J Hepatol 2006;44: S6‐9. 2.
Kellerman SE, Hanson DL, McNaghten AD, Fleming PL. Prevalence of chronic hepati‐
tis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus‐
infected subjects. J Infect Dis 2003;188: 571‐577. 3.
Bodsworth NJ, Cooper DA, Donovan B. The influence of human immunodeficiency virus type 1 infection on the development of the hepatitis B virus carrier state. J In‐
fect Dis 1991;163(5): 1138‐1140. 4.
Hadler SC, Judson FN, O’Malley PM. i wsp. Outcome of hepatitis B virus infection in homosexual men and its relation to prior human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1991;163(3): 454‐459. p r o j e k t z a l e c e ń | 181 5.
Puoti M, Torti C, Bruno R. Natural history of chronic hepatitis B in co‐infected pa‐
tients. J Hepatol 2006;44: 65‐70. 6.
Brau N, Fox R, Xiao P. i wsp. Presentation and outcome of hepatocellular carcinoma in HIV‐infected patients: A US‐Canadian multicenter study. J Hepatol 2007;47(4): 527‐537. 7.
Konopnicki D, Mocroft A, de Wit S. i wsp. Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS progression, response to highly active antiretroviral therapy and increased mortality in the EuroSIDA cohort. AIDS 2005;19(6): 593‐601. 8.
Nikolopoulos GK, Paraskevis D, Hatzitheodorou E. i wsp. Impact of hepatitis B virus infection on the progression of AIDS and mortality in HIV‐infected individuals: a co‐
hort study and meta‐analysis. Clin Infect Dis 2009;48(12): 1763‐1771. 9.
McMahon MA, Jilek BL, Brennan TP. i wsp. The HBV drug entecavir – effects on HIV‐1 replication and resistance. N Engl J Med 2007;356: 2614‐2621. 10. Low E, Cox A, Atkins M. i wsp. Telbivudine has activity against HIV‐1. AIDS 2009;23: 546‐547. 11. Tateo M, Roque‐Afonso AM, Antonini TM. i wsp. Long‐term follow‐up of liver trans‐
planted HIV/hepatitisB virus coinfected patients: perfect control of hepatitis B virus replication and absence of mitochondrial toxicity. AIDS 2009;23(9): 1069‐1076. 12. Shire NJ, Rouster SD, Rajicic N. i wsp. Occult hepatitis B in HIV‐infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004;36: 869‐875. 13. Iloeje UH, Yang HI, Su J. i wsp. Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer – In HBV (the REVEAL‐HBV) Study Group. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130(3): 678‐686. 14. Moreno S, Garcia‐Samaniego J, Moreno A. i wsp. Noninvasive diagnosis of liver fibrosis in patients with HIV infection and HCV/HBV co‐infection. J Viral Hepat 2009;16: 249‐258. 15. Matthews GV, Seaberg E, Dore GJ. i wsp. Combination HBV therapy is linked to greater HBV DNA suppression in a cohort of lamivudine‐experienced HIV/HBV coin‐
fected individuals. AIDS 2009;23(13): 1707‐1715. 16. Nuñez M, Puoti M, Camino N. i wsp. Treatment of chronic hepatitis B in the human immunodeficiency virus‐infected patient: present and future. Clin Infect Dis 2003; 37(12): 1678‐85. 17. Bellini C, Keiser O, Chave JP. i wsp. Liver enzyme elevation after lamivudine wi‐
thdrawal In HIV‐hepatitis B virus co‐infected patients: the Swiss HIV Cohort Study. HIV Med 2009;10: 12‐18. 182 | p r o j e k t z a l e c e ń Tomasz Mikuła • Joanna Kozłowska • Alicja Wiercińska‐Drapało 14. DIAGNOSTYKA I LECZENIE CHORYCH Z HCV/HIV Wprowadzenie Na świecie żyje 33,4 miliony osób zakażonych HIV według WHO (World Health Organization) [1]. Szacuje się, że około 30% jest również zakażonych HCV. W populacji osób stosujących narkotyki drogą dożylną odsetek ten wzrasta nawet do 90% [2]. W Polsce od 1985 do końca listopada 2009 roku zakażenie HIV potwierdzono u 12 689 osób, w tym 5507 zakażonych w związku ze stoso‐
waniem narkotyków [3]. Można przypuszczać, że liczba zakażonych HCV i HIV w Polsce wynosi około 5000‐7000. 14.1. Diagnostyka koinfekcji HCV/HIV Wszyscy zakażeni HIV powinni być diagnozowani w kierunku zakażenia HCV. Podstawowym badaniem jest test na obecność przeciwciał anty‐HCV. Każdy dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty‐HCV powinien być potwier‐
dzony badaniem PCR HCV RNA. U osób u których nie stwierdzono obecności przeciwciał anty‐HCV badanie powinno być powtarzane 1 raz w roku i dodatko‐
wo po każdym ryzykownym zachowaniu. W przypadku, gdy wynik badania w kierunku przeciwciał anty‐HCV jest negatywny jednak towarzyszy mu wzrost aktywności transaminaz wskazane jest wykonanie badania PCR HCV RNA. U chorych z koinfekcją HCV/HIV konieczne jest pogłębienie diagnostyki w celu oceny zaawansowania choroby wątroby oraz rozważenie wskazań do terapii przeciwwirusowej. W tym celu niezbędne jest określenie genotypu oraz pozio‐
mu wiremii HCV. Złotym standardem oceniającym stopień zaawansowania zmian zapalnych oraz włóknienie w wątrobie jest biopsja wątroby. Mimo wielu ograniczeń badanie to jest wciąż bardzo pomocne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych zwłaszcza u chorych z genotypem 1 i 4. W ocenie stopnia zaawansowania choroby wątro‐
by można wykorzystać metody nieinwazyjne w tym FibroScan oraz oznaczane p r o j e k t z a l e c e ń | 183 w surowicy Fibrotest, Fibrometer i Hepascore, jednak wartość diagnostyczna tych metod wciąż jest dyskusyjna. Decyzje terapeutyczne mogą być odłożone u chorych z niewielkim stopniem zaawansowania włóknienia wątroby (F0‐1). Należy wykonać USG jamy brzusznej i stężenie AFP (alfa‐fetoproteina) następnie powtarzać te badania co 6 miesięcy. U chorych z marskością wątroby zaleca się wykonywanie gastroskopii co 1‐2 lata. W celu pełnej oceny wydolności wątroby należy oznaczyć: czynniki krzepnięcia oraz stężenie albumin. Przed podjęciem decyzji terapeutycznych niezbędne jest oznaczenie stężenia TSH, autoprzeciw‐
ciał tarczycowych, autoprzeciwciał przeciwjądrowych (ANA – antinuclear anti‐
bodies) oraz przeciw mikrosomom wątroby i nerek (LKM‐1 liver‐kidney micro‐
somal antibodies). Wiremia HCV RNA nie koreluje ze stopniem zaawansowania choroby wątroby, dlatego powinno się ją oznaczać jedynie w celu oceny odpo‐
wiedzi na zastosowaną terapię. 14.2. Ogólne zasady terapii Głównym celem leczenia zakażenia HCV jest uzyskanie trwałej odpowiedzi na leczenie (SVR – Sustained Virological Response) czyli negatywnego wyniku PCR HCV RNA w surowicy krwi po 24 tygodniach od zakończenia leczenia. W trakcie kwalifikowania pacjentów z koinfekcją HCV/HIV do leczenia skojarzonego skła‐
dającego się z interferonu (IFN) lub pegylowanego interferonu (PegIFN) i ryba‐
wiryny (RBV) należy pamiętać o szybszej progresji do marskości wątroby w tej grupie chorych dlatego leczenie nie powinno być odraczane [5]. Szczególnie dotyczy to pacjentów nadużywających alkoholu, którym należy zapewnić wsparcie psychologiczne. Pacjentom uzależnionym od środków odurzających należy proponować terapię substytucyjną (opioidową terapię zastępczą). Uzy‐
skanie negatywnego wyniku wiremii PCR HCV w 4 tygodniu terapii (RVR – Rapid Virological Response) jest ważnym czynnikiem rokowniczym skuteczności tera‐
pii, który ma również wpływ na jej długość. W celu prawidłowego monitorowa‐
nia terapii skojarzonej należy oznaczać morfologię z leukogramem i aktywność aminotransferaz co 2‐4 tygodnie, HCV RNA w 4 tygodniu leczenia (ocena szyb‐
kiej odpowiedzi wirusologicznej), a następnie w 12, 24 i 48 tygodniu (jeśli istnie‐
je taka konieczność również w 72 tygodniu) oraz PCR HCV RNA po 24 tygodniach od momentu zakończenia leczenia HCV. Co 12 tygodni powinno się oznaczać liczbę limfocytów CD4. 184 | p r o j e k t z a l e c e ń 14.2.1. Zasady terapii ostrego zapalenia wątroby typu C u pacjentów zakażonych HIV Leczenie skojarzone w ostrym zapaleniu wątroby typu C jest zalecane u chorych, u których w 12 tygodniu zakażenia stwierdza się obecność HCV RNA w surowicy krwi. Stosuje się PegIFN 2a lub 2b w dawkach standardowych (PegIFN 2a – 180μg, a dla PegIFN 2b – 1,5 μg/kg masy ciała) przez 24 tygodnie. Oznaczanie poziomu wiremii HCV RNA w 4 i 12 tygodniu leczenia może pomóc w podjęciu decyzji o jej ewentualnym wydłużeniu [6]. 14.2.2. Zasady terapii przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pacjentów zakażonych HIV Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C, najlepiej jest wdrożyć u cho‐
rych niewymagających leczenia antyretrowirusowego z wysoką liczba limfocy‐
tów CD4. U chorych, u których liczba CD4 jest niższa niż 350 komórek/μl, przed rozpoczęciem leczenia HCV, powinno się włączyć cART (combined Antiretroviral Therapy). Udowodniono, że pacjenci mający względny odsetek limfocytów CD4 > 25% mają większe prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wiru‐
sologicznej SVR. Zasady leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C u pa‐
cjentów z koinfekcją HCV/HIV nie odbiegają od zasad stosowanych u zakażo‐
nych jedynie HCV. Stosuje się terapię skojarzoną PegIFN 2a lub 2b z RBV w daw‐
kach standardowych. U zakażonych HCV/HIV, niezależnie od genotypu HCV, zalecana jest taka sama dobowa dawka RBV zależna jedynie od masy ciała, wy‐
nosząca 1000 mg u osób ważących < 75kg i 1200 mg u osób ważących > 75kg w dwóch dawkach podzielonych. Najwyższą skuteczność terapii skojarzonej obserwuje się u pacjentów z genotypem HCV 2 lub 3 oraz zakażonych genoty‐
pem 1 z niskim poziomem wiremii < 400.000 IU/l. U chorych, u których w 12 tygodniu leczenia nie uzyskano obniżenia wiremii HCV RNA o co najmniej 2 log10, leczenie powinno być przerwane. Terapię przerywa się również u cho‐
rych, u których w 24 tyg. wykrywa się HCV RNA, mimo, iż w 12 tyg. uzyskano pożądane obniżenie wiremii HCV. W przewlekłym zapaleniu wątroby typu C wśród pacjentów zakażonych HIV leczenie powinno być stosowane przez 48 tyg. niezależnie od genotypu. Terapia może zostać wydłużona do 72 tygodni u pa‐
cjentów z genotypem 1 lub 4, którzy nie osiągnęli RVR, jednak w 12 tygodniu uzyskali obniżenie wiremii HCV RNA o co najmniej 2 log10. Może ona także zostać skrócona do 24 tygodni jednak tylko dla pacjentów z genotypem 2 lub 3 z niską wyjściową wiremią HCV RNA < 400.000 IU/l, minimalnym stopniem za‐
awansowania włóknienia (F0‐1) którzy uzyskali RVR (negatywny wynik w kie‐
runku wiremii HCV RNA w 4 tygodniu leczenia) [7]. p r o j e k t z a l e c e ń | 185 14.3. Zasady terapii cART u pacjentów zakażonych HCV/HIV Wskazania do rozpoczynania terapii antyretrowirusowej u zakażonych HCV/HIV nie różnią się od wskazań ogólnych. Leczenie cART jest wskazane u chorych z liczba limfocytów CD4 poniżej 350 komórek/μl. U chorych, u których planuje się rozpoczęcie leczenia interferonem z rybawiryną zestaw terapeutyczny cART dobiera się uwzględniając potencjalne interakcje lekowe. Przeciwwskazane jest stosowanie dydanozyny – ddI. Należy także unikać stosowania stawu dyny – d4T i azydotymidyny – AZT. Mimo wielu dotychczasowych badań, nadal niecałkowi‐
cie poznany jest wpływ abakawiru – ABC na skuteczność leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Dane z badań kohortowych sugerują mniej częste osiąganie SVR u pacjentów, u których ABC wchodzi w skład cART [8,9]. 14.4. Niepowodzenie terapii Przyczyn niepowodzenia terapii skojarzonej może być wiele, podobnie jak u chorych zakażonych jedynie HCV. Szczególnie istotne jest zwrócenie uwagi na systematyczne przyjmowanie leków. Często niepowodzenie terapeutyczne związane jest ze zbyt mała dawka RBV, która musi być zredukowana z powodu nasilenia anemii lub z innymi działaniami niepożądanymi terapii, które zmuszają do jej przerwania. Może także dojść do reaktywacji zakażenia, objawiającej się ponownym pojawieniem się HCV RNA w surowicy krwi po 24 tygodniach od zakończenia leczenia. Podsumowanie Terapia zakażenia HCV powinna być proponowana wszystkim pacjentom z koin‐
fekcją HCV/HIV, którzy mogą odnieść korzyści z takiego leczenia. Szybka progre‐
sja włóknienia wątroby w tej grupie chorych przemawia za jak najwcześniejszym rozpoczynaniem terapii przeciwwirusowej interferonem z rybawiryną. Leczenie pacjentów z koinfekcją HCV/HIV jest trudne i wymaga ścisłego monitorowania objawów niepożądanych terapii i jak najwcześniejszych interwencji. W czasie leczenia niezbędna może być wielospecjalistyczna opieka nad chorym. Piśmiennictwo: 1. www.who.int. AIDS epidemic update 2009. 2. Borgia G., Reynaud L., Gentile I., Piazza M. HIV and hepatitis C virus: facts and con‐
troversies. Infection 2003;31(4):232‐40. 3. www.pzh.gov.pl 186 | p r o j e k t z a l e c e ń 4. Touzet S., Kraemer L., Colin C., et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection in seven European Union countries: a critical analysis of the literature. HENCORE Gro‐
up. (Hepatitis C European Network for Co‐operative Research. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12(6):667‐78. 5. Thein H.H., Yi Q., Dore G.J., Krahn M.D. Natural history of hepatitis C virus infection in HIV‐infected individuals and the impact of HIV in the era of highly active antire‐
troviral therapy: a meta‐analysis. AIDS 2008 Oct 1;22(15):1979‐91. 6. Vogel M., Dominguez S., Bhagani S., Azwa A., Page E., Guiguet M., Valantin M.A., Katlama C., Rockstroh J.K., Nelson M. Treatment of acute HCV infection in HIV‐
positive patients: experience from a multicentre European cohort. Antivir Ther 2010;15(2):267‐79. 7. Yu M.L., Dai C.Y., Huang J.F., et al. Rapid virological response and treatment dura‐
tion for chronic hepatitis C genotype 1 patients: a randomized trial. Hepatology 2008;47(6):1884‐93. 8. Gonzalez‐Garcia J.J., Berenguer J., Condes E., et al. The Use of TDF+ 3TC/ FTC Is Associated with an Improved Response to Pegylated Interferon + Ribavirin in HIV/HCV‐co‐infected Patients Receiving HAART: The Gesida 50/06 Study Group. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2008). Abstract 1076. 9. Mira J., Lopez‐Cortes L., Barreiro P., et al. Efficacy of Pegylated Interferon + Ribavirin Treatment in HIV/HCV‐co‐infected Patients Receiving Abacavir + Lamivudine or Te‐
nofovir + either Lamivudine or Emtricitabine as Nucleoside Analogue Backbone. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2008). Abstract 1074. p r o j e k t z a l e c e ń | 187 Małgorzata Inglot 15. NIEWYDOLNOŚĆ WĄTROBY W KOINFEKCJI HIV/HBV/HCV Wprowadzenie Niewydolność wątroby to aktualnie druga, co do częstości przyczyna zgonów pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują skuteczną terapię antyretrowiru‐
sową. [1] Przed erą cART, zgony tych chorych następowały prawie wyłącznie w wyniku w ciężkich zakażeń oportunistycznych lub nowotworów, zanim jeszcze w wyniku progresji choroby wątroby doszło do jej niewydolności. Patologia wątroby u zakażonych HIV ma charakter polietiologiczny, a udział poszczególnych czynników w jej powstawaniu jest zróżnicowany u poszczegól‐
nych pacjentów. Szybka progresja do marskości wątroby występuje przede wszystkim u pacjentów z współistniejącymi zakażeniami wirusami hepatotro‐
powymi HBV i HCV. U chorych zakażonych HCV z koinfekcją HIV do rozwoju marskości wątroby dochodzi ponad trzykrotnie szybciej niż u chorych bez zaka‐
żenia HIV. Marskość wątroby rozwija się szybciej u chorych z zaawansowanym deficytem immunologicznym. Wykazano, że pacjenci, u których liczba limfocy‐
tów CD4+ jest niższa niż 200 kom/mm3 mają statystycznie istotnie bardziej za‐
awansowane włóknienie w porównaniu do chorych z wyższą liczbą limfocytów CD4+. [2] Na szybszą progresję choroby wątroby maja także wpływ zaburzenia metaboliczne będące konsekwencją stosowania HAART oraz nadużywanie alko‐
holu i/lub stosowanie środków odurzających. Nie bez znaczenia jest również nakładanie się hepatotoksycznego działania wielu ze stosowanych leków (anty‐
retrowirusowych, p/gruźliczych, psychotropowych i innych. Prowadzenie leczenia zdekompensowanej marskości wątroby i kwalifikacja do przeszczepienia wątroby pacjentów zakażonych HIV staje się obecnie codzienną potrzebą. Przed stosowaniem terapii antyretrowirusowej uważano, że zakażenie HIV stanowi przeciwwskazanie do przeszczepienia wątroby. W ostatnich latach okazało się, że pacjenci leczeni skutecznie antyretrowirusowo mają podobny czas przeżycia po przeszczepieniu, jak chorzy niezakażeni HIV. Szacuje się, że 188 | p r o j e k t z a l e c e ń w Europie ponad trzy tysiące pacjentów zakażonych HIV spełnia kryteria kwalifi‐
kacyjne do transplantacji wątroby. [3] Jak dotychczas w skali całego świata prze‐
szczepienia wątroby dokonano u ponad 300 chorych zakażonych HIV. Według różnych autorów 2‐letnie przeżycie osiąga ok. 75% pacjentów. W opublikowanej analizie bazy danych UNOS (United Network of Organ Sharing) z USA porówna‐
no wyniki przeszczepienia wątroby u 138 pacjentów zakażonych HIV (+) z 30520 pacjentami niezakażonymi. Przeżycie dwuletnie jest niższe (70%) u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu z przeżyciem pacjentów niezakażonych (81%). Stwierdzono, że na gorsze wyniki w grupie HIV(+) wpływa głównie współzakaże‐
nie HBV i HCV. [4] Również inni autorzy podkreślają negatywny wpływ reakty‐
wacji zakażenia HCV po przeszczepieniu, jako głównej przyczyny zgonów u pa‐
cjentów zakażonych HIV. 15.1. Monitorowanie pacjenta z marskością wątroby Pacjent zakażony HIV, u którego rozpoznano marskość wątroby wymaga częste‐
go monitorowania. Co 3 miesiące konieczne jest badanie fizykalne, ocena punk‐
tacji w skali MELD i Child‐Pugh oraz wykonanie podstawowych badań bioche‐
micznych. Badanie USG jamy brzusznej i oznaczenie alfa fetoproteiny powinno być przeprowadzone raz na 6 miesięcy. Raz w roku należy wykonać gastroskopię z oceną żylaków przełyku oraz USG Doppler układu wrotnego. Terapia antyre‐
trowirusowa u pacjenta z marskością wątroby powinna być kontynuowana, należy tylko unikać stosowania leków o największym potencjale hepatotoksycz‐
nym (didanozyna, stawudyna, tipranawir, newirapina). Leczenie powikłań mar‐
skości wątroby takich jak wodobrzusze, nadciśnienie wrotne, krwawienie z żyla‐
ków przełyku, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, encefalopatia, zespół wątrobowo‐nerkowy, pierwotny rak wątrobowokmórkowy (HCC) należy prowadzić tak samo jak u pacjentów niezakażonych HIV. 15.2. Kwalifikacja do przeszczepienia wątroby Zakażenie HIV nie stanowi przeciwwskazania do przeszczepienia wątroby, jeśli stan pacjenta tego wymaga. Każdy pacjent HIV (+) kwalifikowany do przeszcze‐
pienia wątroby musi spełniać takie same podstawowe kryteria do przeszczepu narządu jak pacjent niezakażony HIV. Ponadto konieczne jest spełnienie kryte‐
riów immunologicznych i wirusologicznych. Liczba komórek CD4+ musi być większa lub równa 100 kom/ μL a HIV RNA musi być niewykrywalny na co naj‐
mniej 16 tygodni przed umieszczeniem na liście do przeszczepienia. Terapia antyretrowirusowa powinna być prowadzona stabilnie od co najmniej 3 miesię‐
cy przed planowanym przeszczepem. Poza tym pacjent musi wyrazić pisemną zgodę na wykonanie u niego przeszczepienia oraz zgodę na wymaganą profilak‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 189 tykę zakażeń oportunistycznych, dokładne monitorowanie i leczenie zarówno immunosupresyjne jak i antyretrowirusowe po przeszczepie. [5] Przeciwwskazaniem do wykonania przeszczepienia wątroby jest rozpoznanie nowotworu charakterystycznego dla AIDS. Wyjątek stanowi mięsak Kaposiego – przypadki wyleczonej postaci skórnej dla większości ośrodków przeszczepiają‐
cych pacjentów HIV (+) nie stanowią obecnie przeciwwskazania. Przebycie zaka‐
żenia oportunistycznego nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania, o ile nie jest to nawracająca infekcja oraz jeśli po zastosowaniu HAART i odpowiedniego leczenia uzyskuje się wyleczenie. Wyjątkiem jest postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, przewlekła kryptosporidioza oraz lekooporne zakażenia grzybicze. Leczenie tych zakażeń może nie być skuteczne przy stosowaniu im‐
munosupresji po przeszczepie. Terapia immunosupresyjna stosowana po prze‐
szczepie wątroby nie różni się u chorych zakażonych HIV. Kontynuowana musi być także terapia antyretrowirusowa, w której prowadzeniu należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami immunosupresyjnymi Podsumowanie Zrekompensowana marskość wątroby i niewydolność wątroby to schorzenia, które coraz częściej rozpoznawane są u pacjentów zakażonych HIV. Pacjenci ci, często od wielu lat skutecznie leczeni antyretrowirusowo, wymagają ścisłego monitorowania hepatologicznego, leczenia powikłań i odpowiednio wczesnej kwalifikacji do przeszczepienia wątroby. Zakażenie HIV nie stanowi przeciw‐
wskazania do wykonania tego zabiegu a czas przeżycia po przeszczepie jest zbliżony do przeżycia pacjentów niezakażonych HIV. Piśmiennictwo 1. Weber S, Sabin CA, Friis‐Moller N, i wsp. Liver‐related deaths in persons infected with the human immunodeficiency virus: the D:A:D study. Arch Intern Med. 2006;166: 1632‐1641 2. Sulkowski M, Mehta S, Torbenson D, i wsp. Rapid fibrosis progression among HIV/hepatitis C virus‐co‐infected adults. AIDS 2007; 21:2209‐2216 3. Miro JM, Laguno M., Moreno A. I wsp: Management of end stage liver disease (ESLD): What is the current role of orthotopic liver transplantation (OLT)?. J.Heptol 2006;44:140‐145 4. Mindikoglu AL, Regev A, Magder LS. Impact of human immunodeficiency virus on survival after liver transplantation: analysis of United Network for Organ Sharing da‐
tabase. Transplantation. 2008;85:359–368 5. European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines for the clinical management and treatment chronic hepatitis B and C co‐infection in HIV‐infected adults.http://www. europeanaidsclinicalsociety.org/guidlinespdf/3 190 | p r o j e k t z a l e c e ń RÓŻNE Grażyna Cholewińska • Kamila Wójcik • Małgorzata Lemańska Maria Jankowska • Elżbieta Jabłonowska 16. NOWOTWORY W ZESPOLE NABYTEGO NIEDOBORU ODPORNOŚCI Wprowadzenie Wzrost zachorowań na niektóre nowotwory staje się istotnym problemem u osób zakażonych HIV. Fenomen tego zjawiska pozostaje do końca nie zbadany i stanowi wyzwanie dla wielu współczesnych badaczy. Niewątpliwie komplek‐
sowa terapia antyretrowirusowa (cART) wywarła istotny wpływ na zmianę czę‐
stości występowania nowotworów, zmianę naturalnego ich przebiegu i lokaliza‐
cję, odmienną skłonność do nawrotów oraz u większości chorych dobrą odpo‐
wiedź na chemioterapię. Niektóre nowotwory od początku były chorobami ściśle związanymi z zespołem nabytego niedoboru odporności i nazywa się je nowotworami definiującymi zaawansowaną fazę zakażenia, tj. AIDS – defining malignancies. Do tych nowo‐
tworów należy mięsak Kaposiego, chłoniaki nieziarnicze i rak inwazyjny szyjki macicy. Postępy w leczeniu nowotworów złośliwych u chorych z AIDS równo‐
cześnie z terapią antyretrowirusową, wpłynęły istotnie na pomyślne rokowanie i długość przeżycia. W wyniku stosowania przez wiele lat efektywnej terapii antyretrowirusowej, zauważono znaczący wzrost zachorowań na niektóre no‐
wotwory dotychczas uważane za nie związane z AIDS (non‐AIDS‐defining mali‐
gnancies). Badania epidemiologiczne na dużych kohortach pokazują wzrost zapadalności na raka płuc, raka odbytu i jelita grubego i raka wątroby wśród pacjentów sku‐
tecznie leczonych przeciwwirusowo. Nawet u tych pacjentów, którzy umierali z powodu nowotworu, w momencie śmierci stwierdzano niewykrywalny poziom HIV‐1 RNA. Przypuszcza się, że spośród czynników ryzyka rozwoju nowotworu większe znaczenie ma niewydolność układu immunologicznego, niż skuteczna supresja wirusa HIV‐1. Układ odpornościowy osób z przewlekłą infekcją HIV‐1 192 | p r o j e k t z a l e c e ń i dobrą odpowiedzią na leczenie ARV, pomimo spektakularnej odbudowy ilo‐
ściowej, nadal wykazuje dysfunkcje czynnościowe. Wzrost liczby CD4 i rekon‐
strukcja innych składowych systemu odpornościowego, nie jest wystarczająco protekcyjna wobec antygenów nowotworowych. Zaburzenia funkcji limfocytów mogą być przypuszczalną przyczyną z jednej strony aktywacji latentnych wiru‐
sów potencjalnie karcynogennych, jak HCV, HBV, HPV, EBV, a z drugiej – są odpowiedzialne za indukowanie nowotworów nie‐AIDS, np. raka odbytu, płuc, skóry, jądra i nosogardła. Ponadto w akceleracji procesów nowotworowych w ogóle, uwzględniać trzeba jeszcze takie czynniki jak coraz starszy wiek żyją‐
cych z HIV, palenie tytoniu, ekspresję na promienie słoneczne i zanieczyszczone środowisko biologiczne. Szybka diagnostyka nowotworów, nowoczesne leczenie, tak samo jak profilak‐
tyka p/nowotworowa, wchodzi obecnie w standard kompleksowej opieki ofe‐
rowanej pacjentowi z HIV/AIDS. Do podręczników i rekomendacji opieki me‐
dycznej w HIV/AIDS wpisane zostały procedury gwarantujące profilaktykę p/nowotworową, wczesne wykrywanie i leczenie nowotworów nie tylko typowo związanych z AIDS, lecz przede wszystkim nie‐definiujących AIDS. Obowiązek diagnozowania nowotworów u pacjentów z przewlekłą infekcją HIV‐1 należy do lekarzy wszystkich specjalności. 16.1. N O W O T W O R Y D E F I N I U JĄ C E AIDS Do chorób nowotworowych definiujących AIDS należą następujące jednostki chorobowe: mięsak Kaposiego, chłoniaki nieziarnicze oraz rak szyjki macicy. Od czasu wprowadzenia ART częstość występowania, przebieg poszczególnych chorób, sposób leczenia jak również rokowanie uległy zmianom, niekiedy dość istotnym. 16.1.1. Mięsak Kaposiego 16.1.1.1. Epidemiologia i patogeneza Mięsak Kaposiego jest nowotworem, którego występowanie łączy się z zakaże‐
niem wirusem z grupy gamma herpeswirusów (KSHV – Kaposi’s sarcoma‐
associated herpesvirus, HHV‐8) [1]. Transmisja HHV‐8 występuje poprzez ślinę, drogą seksualną, wertykalną oraz krwiopochodną a poziom wiremii w zmianach chorobowych jak i w surowicy pozostaje w związku z progresją KS [2,3]. Mięsak p r o j e k t z a l e c e ń | 193 Kaposiego występuje w zdecydowanej większości wśród MSM [4]. Odmienna sytuacja epidemiologiczna dotyczy Afryki subsaharyjskiej, gdzie wobec ograni‐
czonej dostępności do leków częstość nowotworu jest nadal wysoka, dotyczy zarówno dzieci jak i kobiet, szczególnie posiadających partnerów biseksualnych. 16.1.1.2. Obraz kliniczny Mięsak Kaposiego charakteryzuje się różnorodnym obrazem klinicznym. Wystę‐
puje u pacjentów z zaawansowanymi niedoborami immunologicznymi, przy niskich wartościach limfocytów CD4. W łagodniejszej postaci skórnej obserwuje się zmiany o charakterze guzków, plam o różnym zabarwieniu, krwawiących owrzodzeń i odkładanie się złogów hemosyderyny, W postaciach dotyczących narządów wewnętrznych, zmiany mogą obejmować przede wszystkim przewód pokarmowy i układ oddechowy. W tym ostatnim przypadku rokowanie jest bardzo poważne. Objawy KS mogą się ujawniać w zespole rekonstrukcji immu‐
nologicznej (IRIS), jako skutek włączenia cART [5]. 16.1.1.3. Diagnostyka Rozpoznanie mięsaka Kaposiego jest w większości przypadków pierwotnym rozpoznaniem klinicznym, potwierdzonym histopatologicznie. Należy podkreślić wartość dokładnego badania fizykalnego ze szczególnym uwzględnieniem skóry i błon śluzowych wobec faktu, iż zdarzają się przypadki KS ograniczone do poje‐
dynczych zmian. Wobec możliwości postaci trzewnej KS zmieniającej w sposób radykalny terapię i rokowanie, niezbędne są badania obrazowe: RTG klatki pier‐
siowej, USG, TK oraz badania endoskopowe (gastroskopia, kolonoskopia). Oprócz RTG klatki piersiowej w uzasadnionych przypadkach wskazane jest ba‐
danie bronchoskopowe (postać płucna). 16.1.1.4. Diagnostyka różnicowa W różnicowaniu należy uwzględniać chłoniaki, angiosarkoma, kiłę, bacillary angiomatosis. 16.1.1.5. Leczenie W przypadku nowotworu ograniczonego do zmian skórnych, niejednokrot‐
nie udaje się uzyskać całkowite cofnięcie się zmian chorobowych tylko przy pomocy leków antyretrowirusowych. Nie ma określonego schematu terapeu‐
tycznego, który byłby preferowany; uważa się jednak, że lepszym rozwiązaniem są schematy zawierające PI aniżeli NNRTI. W przypadkach bardziej zaawansowanych oprócz cART stosuje się radio – lub chemioterapię. Lekami onkologicznymi pierwszego rzutu są antracykliny [6]. 194 | p r o j e k t z a l e c e ń W przypadku braku skuteczności po leczeniu liposomalną doxorubicyną, bądź nawrotu choroby, stosuje się preparaty paklitakselu [7]. Przy występowaniu ograniczonych zmian skórnych, w zależności od rozmiaru nowotworu, stosuje się terapię lokalną (krioterapię, miejscowe chirurgiczne usunięcie zmiany) oraz immunoterapię. 16.1.2. Chłoniaki nieziarnicze 16.1.2.1. Epidemiologia Po wprowadzeniu cART zaobserwowano spadek częstości występowania chło‐
niaków nieziarniczych (NHL), choć nie tak istotny jak w przypadku KS [8]. Występowanie NHL w ogólnej analizie epidemiologicznej jednak wzrasta, wobec faktu, iż osoby seropozytywne żyją dłużej. Uwaga ta dotyczy głównie pacjentów ze słabą odpowiedzią immunologiczną na leczenie przeciwwirusowe [9]. Większość chłoniaków należy do grupy wysoko zróżnicowanych, wywodzących się z komórek B. Przewagę (> 90%) stanowi chłoniak rozlany olbrzymiokomór‐
kowy (diffuse large B cell lymphoma – DBLC) oraz chłoniak Burkitta [10]. Nowo‐
tworem, który w odróżnieniu od wymienionych dwóch poprzednich, występuje tylko u osób seropozytywnych jest pierwotny chłoniak wysiękowy (PEL: primary effusion lymphoma). Analizując etiologię chłoniaków należy zaznaczyć, że DBLC powiązany jest zazwyczaj z zakażeniem EBV i niskim poziomem CD4. Chłoniak Burkitta występuje niekiedy przy CD4 > 200 kom/mm3 i nie zawsze towarzyszy mu zakażenie EBV [8]. Z kolei PEL występuje zawsze w związku z infekcją HHV‐8 i czasami również EBV [11,12]. 16.1.2.2. Obraz kliniczny Najczęstszym objawem jest powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Są one twarde, nieprzesuwalne wobec podłoża, niebolesne. Zdecydowana więk‐
szość pacjentów w momencie rozpoznania prezentuje zaawansowaną fazę cho‐
roby wg skali Ann Arbor (III – IV stopień), z towarzyszącymi objawami, jak spa‐
dek masy ciała, gorączka, nocne poty, ogólne osłabienie. Zmiany charaktery‐
styczne dla nowotworu można znaleźć praktycznie wszędzie – w oczodole, ją‐
drach, sercu, nerkach, pęcherzu, mięśniach albo kościach. Najbardziej charakte‐
rystyczne jest jednak zajęcie szpiku kostnego, przewodu pokarmowego, wątro‐
by, centralnego układu nerwowego. W zależności od lokalizacji, chory może skarżyć się na bóle brzucha wynikające z hepatosplenomegalii, krwawienia lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, bóle kości spowodowane nacie‐
kiem nowotworowym, bóle głowy związane z zajęciem C.U.N. p r o j e k t z a l e c e ń | 195 16.1.2.3. Diagnostyka Najbardziej wiarygodnym materiałem diagnostycznym jest pobrany węzeł chłonny, bowiem cienkoigłowy bioptat zarówno węzła jak i szpiku kostnego może okazać się niewystarczający do postawienia prawidłowej diagnozy. Pod‐
stawowe badanie patomorfologiczne powinno określić subtyp chłoniaka, jego fenotypizację (obowiązkowo CD20; wskazane zbadanie CD10, CD138, MUM‐1), mające wpływ na dobór terapii. Do pozostałych, podstawowych badań wskazujących na stopień zaawansowania nowotworu należą: USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej, brzucha, biopsja szpiku, badania endoskopowe przewodu pokarmo‐
wego. Wśród badań laboratoryjnych stwierdza się nieprawidłowe wartości OB, CRP, próby wątrobowe, parametry nerkowe, kwas moczowy, LDH 16.1.2.4. Diagnostyka różnicowa Choroby oportunistyczne przebiegające z gorączką, potami, utratą masy ciała (np.toksoplazmoza, gruźlica), inne nowotwory. 16.1.2.5. Leczenie W przypadku chłoniaków rokowanie jest zdecydowanie mniej korzystne, aniżeli w przypadku mięsaka Kaposiego. Niemniej, ze względu na zaawansowanie sa‐
mego zakażenia HIV jak i potencjalnie korzystny wpływ na rezultaty zasadnicze‐
go leczenia, jakim jest chemioterapia, wdrożenie i kontynuacja cART w przypad‐
ku chłoniaków są nieodzowne. W przypadku chłoniaka olbrzymiokomórkowego podstawą pozostaje schemat CHOP – cyklofosfamid, doxorubicyna, Vincristina oraz Prednisolon (4‐6 cykli). W przypadku pozytywnego badania fenotypowego w kierunku CD 20 można zastosować jednocześnie monoklonalne przeciwciała CD20 – rituximab. Należy jednak brać wówczas pod uwagę większą częstość leukopenii oraz powikłań wynikających w wystąpienia ciężkich zakażeń bakteryjnych. Leczenie chłoniaka Burkitta wymaga chemioterapii bardziej agresywnej, z mniejszą szansą na uzy‐
skanie trwałej remisji. Odległa skuteczność leczenia chłoniaka wysiękowego jest niewielka [12]. 16.1.3. Rak szyjki macicy 16.1.3.1. Epidemiologia i patogeneza Patogeneza i epidemiologia raka szyjki macicy związana jest ściśle z zakażeniem onkogennymi typami HPV (human papilloma virus). Około 95% kłykcin kończys‐
196 | p r o j e k t z a l e c e ń tych szyjki macicy, wszystkie stopnie CIN (cervical epithelial neoplasia) oraz inwazyjny rak szyjki macicy zawierają HPV DNA. HPV typ 16 i 18 związane są szczególnie z rakiem szyjki macicy: typ 6 i 11 – z łagodniejszymi odmianami nowotworu [13]. Szereg badań potwierdziło, iż głęboki deficyt immunologiczny wyrażony liczbą CD4 < 200 kom/mm3 wpływa na częstsze występowanie onko‐
gennych typów HPV[14]. 16.1.3.2. Diagnostyka Kobiety seropozytywne wymagają szczególnie wnikliwej opieki ginekologicznej. W porównaniu z populacją seronegatywną, kobiety zakażone zapadają dziewięć razy częściej na raka szyjki macicy [15]. Podstawowym badaniem jest cytologia pobrana z tarczy szyjki macicy. W pierwszym roku obserwacji kobiety HIV+, cytologia powinna być wykonana 2‐krotnie (co 6 miesięcy), w następnych – w odstępach 1 raz w roku. W przypadku stwierdzenia atypii bądź dysplazji ko‐
mórek nabłonka, niezbędne jest badanie kolposkopowe z pobraniem wycinka do badania histopatologicznego. Należy również pamiętać o zwiększonej ten‐
dencji do nawrotów u kobiet HIV+, w szczególności u osób z głębokim deficytem immunologicznym [16]. 16.1.3.3. Leczenie Krioterapia, laseroterapia, lub leczenie chirurgiczne (w zależności od stopnia zaawansowania CIN) są terapią obowiązującą w raku szyjki macicy. Należy jed‐
nocześnie podkreślić, iż mimo częstszego występowania CIN w populacji kobiet zakażonych, jeśli są one objęte odpowiednią opieką i leczeniem, częstość inwa‐
zyjnego raka szyjki macicy jest podobna, jak w przypadku kobiet seronegatyw‐
nych [17]. Większość doniesień podkreśla też fakt, iż samo wprowadzenie cART nie miało istotnego wpływu na spadek występowania raka szyjki macicy [18]. W przypadku inwazyjnego raka szyjki macicy leczenie nie różni się od terapii osób seronegatywnych. Podstawowym leczeniem jest zabieg operacyjny i/lub na‐
świetlanie. Rozmiar operacji ma związek z zaawansowaniem nowotworu i wie‐
kiem pacjentki. W sytuacji rozległego procesu nowotworowego leczenie opera‐
cyjne ma charakter radykalny. Radioterapia ma zastosowanie we wszystkich stopniach zaawansowania choroby. Szczególnie zaawansowane przypadki wymagają napromieniania zarówno z pól zewnętrznych jak i wewnętrznych, łącznie z chemioterapią. p r o j e k t z a l e c e ń | 197 Podsumowanie: Nowotwory definiujące AIDS Pomimo lepszego rokowania dotyczącego zwłaszcza mięsaka Kaposiego, należy pamiętać, iż wystąpienie nowotworu definiującego AIDS jest w większości przy‐
padków równoznaczne z zaawansowaniem zakażenia HIV. Jest to okres, w któ‐
rym występuje szereg objawów chorobowych, takich jak niedokrwistość, leuko‐
penia, małopłytkowość, utrata wagi ciała, grzybica przewodu pokarmowego. Włączenie w tym momencie terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii czy radioterapii) nasila istniejące objawy, często uniemożliwiając kontynuację, bądź dokończenie leczenia. Rola cART (poza mięsakiem Kaposiego) może być też w takiej sytuacji ograniczona, z racji charakterystycznych dla niej i nakładających się objawów niepożądanych. Najlepszym rozwiązaniem jest profilaktyka scho‐
rzeń nowotworowych poprzez odpowiednio wczesną diagnostykę zakażenia HIV, wdrożenie zgodnie z istniejącymi standardami terapii antyretrowirusowej, zapobiegającej głębokim niedoborom immunologicznym. Piśmiennictwo – nowotwory definiujace AIDS 1. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS, i wsp. Identification of herpesvirus – like DNA sequences in AIDS associated Kaposi’s sarcoma. Science 1994; 266: 1865‐9. 2. Pica F, Volpi A. Transmission of human herpesvirus 8:an update. Curr Opin Infect Dis 2007:152‐6. 3. Laney AS, Cannon MJ, Jaffe HW, i wsp. Human herpes virus presence and viral load are associated with the progression of AIDS – associated Kaposi’s sarcoma. AIDS 2007; 21:1541‐5. 4. Goedert JJ. The epidemiology of acquired immunodeficiency syndrome malignan‐
cies. Semin Oncol 2000; 27: 390‐401. 5. Leidner RS, Aboulafia DM. Recrudescent Kaposi’s sarcoma after initiation of HAART: a manifestation of immune reconstitution syndrome. AIDS Patient Care STDS. 2005; 19: 635‐644. 6. Northfeld DW, Dezube BJ, Thommes JA, et.al. Pegyletyd liposomal doxorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in the treatment of AIDS‐related Kaposi’s sarcoma:results of a randomized phase III clinical trial.J Clin Oncol 1998; 16:2445‐2451. 7. Gill PS, Tulpule A, Espina BM i wsp. Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS – related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 1998; 16: 2445‐2451. 8. Kirk O, Petersen C, Cossi‐Lepri A i wsp. Non‐Hodgkin lymphoma in HIV‐infected patients in the era of highly active antiretroviral therapy. Blood. 2001;98: 3406‐3412. 9. Babiker A, Darbyshire J, Pezzotti P, i wsp. Changes over calendar time in the risk of specific first AIDS – defining events following HIV seroconversion, adjusting for competing risks. Int J Epidemiol 2002;31:951‐958. 198 | p r o j e k t z a l e c e ń 10. Knowles DM. Etiology and pathogenesis of AIDS – related non‐Hodgkin’s lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2003;17:786‐82. 11. ChenYB, Rahemtullah A, Hochberg E, Primary effusion lymphoma. Oncologist 2007;12:569‐576. 12. Simonelli S, Tedeschi R, Ghoghini A, i wsp. Characterization of immunologic and virological parameters in HIV‐infected patients with primary effusion lymphoma du‐
ring antiblastic therapy and highly active antiviral therapy. Clin Infect Dis 2005; 40: 1022‐7. 13. Sun XW, Ellenbrock TV, Lungu O, i wsp. Human papillomavirus infection in human immunodeficiency virus – seropositive women. Obstet Ginekol 1995;85:680‐685. 14. Harris TG, Burk RD, Palefsky JM, i wsp. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions associated with HIV serostatus, CD4 cell counts and human papillomavirus test results. Jama 2005, 293: 1471‐6. 15. Mbulaiteye SM, Biggar SJ, Goedert JJ, i wsp. Immune deficiency and risk for mali‐
gnancy among persons with AIDS. J AIDS 2003, 27: 527‐33. 16. Wright TC Jr, Koulos J, Schnoll F, i wsp. Cervical intraepithelial neoplasia in women infected with immunodeficiency virus: outcome after loop electrosurgical excision. Gynecol Oncol 1994;55: 253‐258. 17. Massad LS, Seaberg EC, Watts DH, i wsp. Low incidence invasive cervical cancer among HIV – infected US woman in a prevention program. AIDS 2004; 18: 109‐113. 18. Clifford GM, Polesel J, Rickenbach M, i wsp. Cancer risk in the Swiss HIV Cohort study: associations with immunodeficiency, smoking and highly active antiretroviral therapy. J Natl Cancer Inst 2005, 97: 425‐32. 16.2. N O W O T W O R Y N I E D E F I N I U J Ą C E AIDS (non‐AIDS defining cancers‐NADCs) Przed wprowadzeniem leczenia antyretrowirusowego NADCs (non‐AIDS defi‐
ning cancers‐NADCs) były przyczyną mniej niż 1% zgonów wśród zakażonych HIV, obecnie odpowiadają za 13% zgonów w tej grupie chorych [1,2]. W porów‐
naniu z pacjentami nie zakażonymi, NADCs występują w młodszej grupie wie‐
kowej i mają bardziej agresywny przebieg [3]. Do najczęściej występujące NAD‐
Cs należą: nowotwory płuc i oskrzeli (20%), rak odbytu (7%), ziarnica złośliwa (7%), raki przewodu pokarmowego 13%, (w tym najczęściej rak żołądka i pier‐
wotny rak wątroby), nowotwory głowy i szyi, czerniak, szpiczak mnogi, białaczki (podtyp M4 i M5), rak nerki, u mężczyzn nowotwory układu moczowo‐
płciowego, a u dzieci mięsaki (leyomyosarcoma) [1,4,5]. Ryzyko rozwoju raka p r o j e k t z a l e c e ń | 199 prostaty jest takie samo u mężczyzn zakażonych jak i nie zakażonych HIV [1]. Natomiast rak piersi i rak trzonu macicy występuje z podobną, a nawet zdaniem niektórych autorów niższą częstością u kobiet zakażonych HIV(+) w stosunku do populacji ogólnej [1, 6]. Nie wykazano korelacji miedzy wielkością wiremii HIV, a ryzykiem rozwoju NADCs [7], natomiast niska liczba CD4 sprzyja rozwojowi niektórych NADCs. Jest ona szczególnym predyktorem ziarnicy złośliwej, raka płuca, wątroby i odbytu [8]. W zależności od rodzaju NADCs istnieją różne czynniki niezależne wpływające na ich rozwój, takie jak palenie papierosów, nadużywanie alkoholu, koinfekcje (HPV, HCV, HBV, HHV‐8, EBV), przetrwały proces zapalny, stosowanie niektó‐
rych NNRTI oraz bezpośredni wpływ HIV na ekspresje onkogenów (tabela 1) [1,2,8,9]. 16.2.1. Rak płuca 16.2.1.1. Epidemiologia W erze leczenia antyretrowirusowego (cART) rak płuca jest najczęstszym NAD‐
Cs, a zakażenie HIV 3,5‐krotnie zwiększa jego ryzyko [10]. Ponad połowa rozpo‐
znań raka płuca wśród pacjentów HIV(+) jest w stadium zaawansowanym, z obecnością przerzutów [3, 10]. Dominującym typem histopatologicznym w tej grupie chorych jest rak gruczo‐
łowy. [10]. Nie wykazano wpływu stosowania cART na długość i przeżycie pa‐
cjentów z rakiem płuca (średnie przeżycie wynosi: 4 miesiące od chwili rozpo‐
znania) [10]. 16.2.1.2. Leczenie Leczeniem z wyboru jest: postępowanie operacyjne, radio i chemioterapia [10]. Aktualnie brak jest zaleceń dotyczących częstości przesiewowego wykonywania badania radiologicznego płuc u pacjentów HIV(+) [8, 10,11]. 200 | p r o j e k t z a l e c e ń Rak płuca Rak wątroby Ziarnica złośliwa
operacyjne, operacyjne operacyjne radio i ablacje radio‐ i che‐
chemioterapia mioterapia leczenie Częstość zbliżona do populacji ogólnej Rak piersi niezalecany nie nie czynniki genetyczne wiek palenie częstość zbliżona do populacji ogólnej Rak jelita grubego nie czynniki genetyczne częstość zbliżona do populacji ogólnej Rak prostaty operacyjne i chemio‐ terapia 50‐70 rż 50‐75 rż kał na mężczyźni i mammografia krew utajoną > 50 rż badanie co 1‐3 lat co 1‐3 lata, per rectum kolonoskopia i PSA co 1‐3 co 10 lat lata nie niepłodność, czynniki czynniki genetyczne genetyczne, wiek wnętnorstwo 2,9‐61,5× częściej Rak jądra ABCD/BEACOPP operacyjne i operacyjne, operacyjne radioterapia chemioterapia radio i chemio‐ i i chemio‐ hormonoterapia terapia MSM badanie niezalecany per rectum i rozmaz Pap co 1‐3 lata tak tak AFP, USG jamy brzusznej co 6 m‐cy RTG płuc 1× w roku EBV skrining palenie, narko‐ HBV, HCV, HPV, MSM, tyki, czynniki alkohol palenie genetyczne 6,8‐37× 8‐10× częściej niż w populacji niezakażonych
Rak odbytu związek z CD4 niejednoznaczny tak czynniki ryzyka epidemiologia 3‐9× częściej częściej niż w populacji niezakażonych Rak TABELA 1. NOWOTWORY NIE‐DEFINUJACE AIDS – EPIDEMIOLOGIA, CZYNNIKI RYZYKA, METODY DIAGNOSTYCZNE I LECZENIE 16.2.2. Rak odbytu 16.2.2.1. Epidemiologia i czynniki ryzyka Szacowane ryzyko rozwoju raka odbytu jest 37,9‐krotnie wyższe u mężczyzn i 6,8‐krotnie wyższe u kobiet zakażonych HIV, w porównaniu z populacją ogólną [10]. Leczenie antyretrowirusowe nie spowodowało redukcji zachorowań na ten rodzaj nowotworu. Do czynników ryzyka raka odbytu należą: przetrwałe zaka‐
żenie onkogennymi typami HPV (zwłaszcza typ 16,18,31,33,35), kontakty analne receptywne i palenie papierosów [3, 10]. U pacjentów leczonych cART, rak od‐
bytu jest obserwowany częściej u osób z liczbą CD4 nadir poniżej 200 kom/µL i z niedostateczną „adherencją”[3]. 16.2.2.2. Klasyfikacja Rozwój raka odbytu jest poprzedzony rozwojem stanów przednowotworowych określonych według klasyfikacji Bethesda: • obraz prawidłowy • ASCUS (abnormal squamous cell of undetermined significance) nieprawi‐
dłowe zmiany rogowaciejące bez znaczenia klinicznego • LSIL (ang. low‐grade squamous epithelial lesion) – śródnabłonkowe zmiany dysplastyczne małego stopnia – odpowiednik AIN I • HSIL (ang. high‐grade squamous epithelial lesion) – śródnabłonkowe zmiany dysplastyczne dużego stopnia – odpowiednik AIN II i AIN III [12]. Jak dotąd nie jest znane ryzyko transformacji zmian dysplastycznych do raka inwazyjnego odbytu, wiadomo jednak, że jest ono większe u chorych z niską liczbą limfocytów CD4. Dotychczasowe metody leczenie stanów przednowotwo‐
rowych obarczone są dużą liczbą nawrotów, jednak pomimo to, u pacjentów u których przeprowadza się takie leczenie zaobserwowano rzadszą progresję zmian dysplastycznych do raka inwazyjnego[13, 14, 15]. Wyróżnia się 2 typy raka odbytu: Istnieją 2 postacie raka inwazyjnego: rak płaskonabłonkowy rogo‐
waciejący (epidermoid) oraz rak z nabłonka strefy pośredniej.Do czynników prognostycznych la raka odbytu należą 16.2.2.3. Leczenie Postępowanie terapeutyczne zależy od lokalizacji i stopnia zaawansowania nowotworu. Terapia skojarzona (radioterapia i chemioterapia: fluoroura‐
cil/mitomycina) jest stosowana w raku kanału odbytnicy, a w przypadku niepo‐
wodzenia zalecane jest leczenie operacyjne. W leczeniu raka brzegu odbytu główne znaczenie ma postępowanie chirurgiczne. 202 | p r o j e k t z a l e c e ń 16.2.2.4. Profilaktyka W profilaktyce zalecane jest badanie per rectum i badanie cytologiczne odbytu u wszystkich homoseksualnych mężczyzn HIV(+) przynajmniej 1 raz w roku. U pacjentów z wysokiego stopnia dysplazją AIN 2/3 zaleca się regularną 1 raz w roku rektoskopię z cytologią lub badaniem histopatologicznym [10]. 16.2.3. Rak jelita grubego 16.2.3.1. Epidemiologia Częstość występowania raka jelita grubego u osób zakażonych HIV jest zbliżona do populacji ogólnej [1, 2]. 16.2.3.2. Diagnostyka i leczenie Zarówno diagnostyka, leczenie jak i skrining jest taki sam u pacjentów zakażo‐
nych HIV i u nie zakażonych HIV. 16.2.3.3. Profilaktyka Polski program badań przesiewowych obejmujący wczesną diagnostykę raka jelita grubego proponuje wykonywanie kolonoskopii co 10 lat u wszystkich pa‐
cjentów między 50 a 65 rokiem życia zaś u pacjentów obciążonych wywiadem rodzinnym znacznie częściej. Amerykańskie Towarzystwo Onkologiczne zaleca dodatkowo przeprowadzanie badania kału na krew utajoną co 1‐3 lata u wszystkich pacjentów po 50 roku życia, niezależnie od infekcji HIV. 16.2.4. Rak piersi 16.2.4.1. Profilaktyka raka piersi Zakażenie HIV nie zwiększa ryzyka rozwoju raka piersi, jednakże wiąże się z bardziej agresywnym jego przebiegiem [11]. Wykonywanie mammografii jest metodą z wyboru w wykrywaniu wczesnego stadium raka piersi, a skuteczność diagnostyczna w połączeniu z palpacyjnym badaniem sutka sięga 80‐97%. U kobiet zakażonych HIV, tak jak u kobiet nie zakażonych, w wieku 50‐69 lat zaleca się regularnie co 2 lata wykonywanie badań mammograficznych. p r o j e k t z a l e c e ń | 203 16.2.5. Ziarnica złośliwa 16.2.5.1. Epidemiologia U osób HIV (+) ziarnica złośliwa występuje od 10 do 20 razy częściej [10]. Obec‐
nie, w erze cART, częstość występowania tego nowotworu jest nawet większa, co zdaniem niektórych autorów jest związane ze stymulacją limfocytów B w procesie immunorekonstrukcji [4, 16]. Istnieje od dawna znany związek po‐
między występowaniem tego nowotworu, a zakażeniem EBV. 16.2.5.2. Obraz kliniczny i diagnostyka Ziarnica złośliwa u pacjentów zakażonych HIV jest postacią układową z zajęciem szpiku i najczęściej dotyczy pacjentów z liczbą komórek CD4 między 100 a 150 kom/µL [10], dlatego u tych pacjentów zalecane jest jednoczesne wykonanie biopsji węzłów chłonnych i szpiku kostnego [10]. U pacjentów zakażonych HIV występują najczęściej 2 typy histopatologiczne ziarnicy: postać mieszanokomór‐
kowa i ubogolimfocytowa. 16.2.5.3. Klasyfikacja Stopień zawansowania klinicznego ziarnicy określony według klasyfikacji Ann Arbor ma znaczenie w rokowaniu i wyborze metody leczenia: • Stopień I: Udział jednego regionu węzłów chłonnych lub obszaru pozalimfa‐
tycznego • Stopień II: Udział dwóch lub więcej węzłów chłonnych lub narządów poza‐
węzłowych po tej samej stronie przepony • Stopień III: Udział dwóch lub więcej regionów węzłów chłonnych lub narzą‐
dów po obu stronach przepony • Stopień IV: zajęcie rozsiane jednego lub więcej narządów pozalimfatycznych Dodatkowo wszystkie stopnie są dzielone w zależności od obecności (B) lub braku objawów klinicznych (A) tj. obecność gorączki, nocnych potów lub spadek masy ciała o 10% lub więcej przez co najmniej 6 miesięcy [10]. 16.2.5.4. Leczenie U wszystkich pacjentów HIV(+) z ziarnicą należy włączyć cART gdyż poprawia ono rokowanie i odpowiedź na chemioterapię [10]. W leczeniu ziarnicy stosuje się: radioterapię (w postaci miejscowej lub przy zajęciu śródpiersia oraz w I i II stopniu według Ann Arbor) lub chemioterapię ABVD (dosorubicyna, bleomycy‐
na, winblastyna, dakarbazyna) / BEACOPP (bleomycyna, eroposide, adriamycy‐
na, cyclofosfamid, winkrystatyna, prokarbazyna, prednizolon) – w III i IV stopniu według Ann Arbor. Jednakże wyniki leczenia ziarnicy złośliwej u pacjentów 204 | p r o j e k t z a l e c e ń HIV(+) są gorsze niż w populacji ogólnej [10]. Pacjenci zakażeni HIV powinni być kwalifikowani do przeszczepu szpiku. 16.2.6. Choroba Castlemana 16.2.6.1. Obraz kliniczny Choroba Castlemana jest przerostem węzłów chłonnych związanym z zakaże‐
niem HHV‐8. Wyróżnia się: • postać zlokalizowaną ujawniającą się jako wolno rosnący guz śródpiersia, przestrzeni zaotrzewnowej lub dołu pachowego • postać wieloogniskową (złośliwy rozrost limfatyczny) dotyczy wielu grup węzłów chłonnych i narządów limfatycznych. 16.2.6.2. Leczenie W postaci zlokalizowanej stosuje się leczenie chirurgiczne. Wieloogniskowa postać wymaga: chemioterapii (CHOP/ cyclofosfamid, winkrystyna, doxorubicy‐
na, prednisolone, IFN alfa, przeciwciała monoklonalne anty‐CD20), radioterapii i steroidoterapii. U pacjentów z HIV(+) i chorobą Castlemanna wskazane jest niezwłoczne włącznie cART [10]. 16.2.7. Rak jądra 16.2.7.1. Epidemiologia Zarodkowe guzy jąder występują od 2 do 61 razy częściej u mężczyzn zakażonych HIV niż w populacji ogólnej zaś nasieniaki są najczęstszym typem tych nowotwo‐
rów u osób HIV(+) i występują niezależnie od stopnia immunosupresji [8]. 16.2.7.2. Diagnostyka W diagnostyce wykorzystuje się: badanie ultrasonograficzne i tomograficzne jamy brzusznej oraz oznaczenie alfafetoproteiny (AFP), gonadotropiny kosmów‐
kowej i dehydrogenazy mleczanowej [10]. 16.2.7.3. Leczenie W leczeniu raka jądra przeprowadza się orchidektomię w skojarzeniu z chemio‐
terapią adjuwantową. W guzach nasieniakowych stosuje się karboplatynę zaś w guzach nienasieniakowych, schemat złożony BEP (bleomycyna, etoposid, p r o j e k t z a l e c e ń | 205 cisplatyna). W przypadku nawrotu w ciągu 6‐miesięcy jest zalecane zastosowa‐
nie chemioterapii według algorytmu TIP (paklitaxol, ifosfamid, cisplatyna) [10]. Leczenie antyretrowirusowe powinno być włączone zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. 16.2.8. Rak prostaty 16.2.8.1. Obraz kliniczny i leczenie Obraz kliniczny raka prostaty nie odbiega od obserwowanego u osób nie zaka‐
żonych HIV, zaś diagnostykę i leczenie określają standardowe zasady. W lecze‐
niu stosuje się prostatektomię oraz radioterapię lub brachyterapię. 16.2.8. 2. Profilaktyka Celowość badań przesiewowych dla raku prostaty jest przedmiotem wielu dys‐
kusji. Badania te pozwalają wykryć raka nawet wiele lat przed wystąpieniem objawów, jednakże nadal nie udowodniono bezpośredniego wpływu wczesnego wykrywania na obniżenie umieralności z powodu tego nowotworu. Z uwagi na mało agresywny przebieg tego nowotworu, zwłaszcza w formach nieaktywnych ognisk, i małą swoistość metod diagnostycznych, nie udowodniono istotnych korzyści z prowadzenia aktywnego skriningu. Jednak większość autorytetów zaleca u wszystkich mężczyzn po 50 roku życia badanie per rektum i oznaczanie PSA raz w roku [17]. 16.2.9. Rak nerki Rak nerki występuje 8,5‐krotnie częściej u pacjentów zakażonych HIV. Przebieg kliniczny i leczenie jest identyczne jak u osób nie zakażonych [1,2]. 16.2.10. Rak prącia Jest związany z zakażeniem HPV i najczęściej ma charakter raka płaskonabłon‐
kowego. U zakażonych HIV występuje w młodszym wieku. Metody leczenia tego nowotworu obejmują zarówno leczenie chirurgiczne jak i radioterapię i nie różnią się od stosowanych u osób nie zakażonych. 206 | p r o j e k t z a l e c e ń 16.2.11. Rak pierwotny wątroby (HCC) 16.2.11.1. Epidemiologia U pacjentów HIV(+), współzakażonych HBV i/lub HCV, rak pierwotny wątroby występuje częściej, dotyczy młodszej grupy wiekowej i ma bardziej agresywny przebieg [10]. Jednak przy optymalnej terapii, rokowanie u pacjentów zakażo‐
nych HIV jest podobne jak w populacji osób HIV(‐) [10]. 16.2.11.2. Klasyfikacja i leczenie Aktualnie najczęściej stosowaną klasyfikacją łączącą stopnie zaawansowania nowotworu z możliwościami terapeutycznymi i prognozą przeżycia chorych jest klasyfikacja BCLC (Barcelona‐Clinic Liver Cancer). I tak chorzy z bardzo wczesną postacią raka (guz do 2 cm) oraz wczesną postacią (maksimum 3 guzy, o średni‐
cy mniejszej lub równej 3 cm) mogą być poddani resekcji wątroby, przeszcze‐
pieniem narządu, jak i lokalną ablacją. Chorzy ze średnim zaawansowaniem choroby, w postaci dużego pojedynczego guza, lub zmian wieloogniskowych, bez cech inwazji naczyń, bez poza wątrobowego rozsiewu i bez zależnych od nowotworu objawów powinni być zakwalifikowani do chemoembolizacji. U pacjentów z końcowym stadium nowotworu stosuje się jedynie leczenie ob‐
jawowe. 16.2.11.3. Profilaktyka Profilaktyka HCC obejmuje wykonywanie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej oraz oznaczanie AFP (alfa‐fetoproteina) co 6 miesięcy, choć niektórzy autorzy podkreślają jej małą wartość diagnostyczną. Profilaktyka HCC jest zale‐
cana u wszystkich pacjentów z marskością wątroby oraz u chorych zakażonych HBV z wysoką wiremią HBV‐DNA, ze współistniejącymi innymi chorobami wątroby, z rodzinnym występowaniem raka wątroby, oraz w następujących grupach etnicznych: Azjaci‐mężczyźni powyżej 40 roku życia i kobiety powyżej 50 roku życia oraz wszyscy Afrykanie powyżej 20 roku życia. Podsumowanie: Nowotwory nie – definiujące AIDS Obserwowany wzrost częstości występowania NADCs w erze leczenia antyre‐
trowirusowego jest przede wszystkim związany z wydłużeniem okresu życia pacjentów zakażonych HIV [4]. Jednakże wczesne włączenie skutecznego cART zmniejsza ryzyko rozwoju niektórych NADCs tj. raka pierwotnego wątroby i raka odbytu, choć wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia raka płuca. p r o j e k t z a l e c e ń | 207 Piśmiennictwo: Nowotwory nie‐definiujące AIDS 1. Mitsuyasu. Non‐AIDS defining cancers. Topics in HIV Medicine; 2008:117‐118. 2. Stein M, O'Sullivan P, Wachtel T, et.al. Causes of death in persons with human im‐
munodeficiency virus infection. Am J Med. 1992;93(4):387‐390. 3. Spano JPh, Atlan D, Breau JL, Farge D. AIDS and non‐AIDS related malignancies: a new vexing challenge in HIV‐positive patients. Eur Journal of Internal Medicine 2002; 13: 227‐232. 4. Stebbing J, Duru O, Bower M. Non‐AIDS defining cancers. Curr. Opinion in Infectious Disease 2009: 7‐10. 5. Highleyman L, Bernard EJ. Non‐AIDS malignancies now more common than AIDS defining cancers in people with HIV. CROI 2007;28. 6. El‐Rayes BF, Berenji K, Schuman P i wsp. Breast cancers in women with human immunodeficiency virus infection: implications for diagnosis and therapy. Breast Cancer Research and Treatment 2002;76:111‐116. 7. Marin B, Thiebaut R, Bucher HC. Non‐AIDS defining deaths and immunodeficiency in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS 2009;24(23)13:1743‐1753. 8. Lim ST, Levine AM. Non‐AIDS‐defining cancers and HIV Infection. Current Infectious Disease Reports 2005;7:227‐234. 9. Powles T, Robinson D, Stebbing j. Highly active anturetroviral therapy and the inci‐
dence of non‐AIDS‐defining cancers in people with HIV infection. J Clin Oncol 2009;2796): 884‐890. 10 http://www.bhiva.org/ 11. Phillips AA, Justman JE. Sceening HIV‐infected patients for Non‐AIDS‐defining mali‐
gnancies. Current HIV/AIDS Reports 2009;6:83‐92. 12. Spina M, Vaccher E, Carbone A, i wsp. Neoplastic complications of HIV infection. Ann Oncol 1999; 10: 1271‐1286. 13. Wilkin TJ, Palmer S, Brudney KF. Anal intraepithelial neoplasia in heterosexual and homosexual HIV‐positive men with access to antiretroviral therapy. J. Infect. Di‐
se.2004; 190: 1685‐1691. 14. Chang GJ, berry JM, Jay N. Surgical treatment of high‐grade anal squamous intraepi‐
thelial lesions: a prospective study. Dis.Colon.Rectum 2002;45;453‐458. 15. Goldstone SE, Kawalek AZ, Huyett JW. Infrared coagulator; a useful tool for treating anal squamous intraepthelial lesions. Dis. Colon Rectum 2005; 48: 1042‐1054. 16. Righetti E, Ballon G, Ometto L et. al. Dynamics of Epstein‐Barr virus in HIV‐1‐infected subjects on highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:63‐73. 17. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ 208 | p r o j e k t z a l e c e ń 16.3. REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA NAUKOWEGO AIDS DOTYCZĄCE NOWOTWORÓW U OSÓB Z HIV/AIDS W dobie HAART zagrożenie chorobą nowotworową u pacjenta z zaawansowaną infekcją HIV‐1 jest tak poważne, że wymaga od lekarza leczącego szczególnej uwagi, systematycznych badań monitorujących, wdrożenia wszelkich możliwych procedur profilaktycznych oraz szybkiego diagnozowania i odpowiedniego po‐
stępowania terapeutycznego. Opieka nad pacjentem HIV(+) zagrożonym choro‐
bą nowotworową wymaga sprawnej współpracy z ośrodkami onkologicznymi tak, aby zaplanowana chemioterapia była kompatybilna z nadzorem lekarza leczącego infekcję HIV‐1. W większości przypadków rozpoznanie nowotworu u pacjenta dotychczas nie leczonego antyretrowirusowo wymaga natychmia‐
stowego rozpoczęcia cART. Poprawa lub przynajmniej stabilizacja stanu klinicz‐
nego, którą zapewni leczenie p/wirusowe, umożliwia następnie realizację lecze‐
nia onkologicznego. Nadzór nad tego typu leczeniem musi zapewniać równole‐
gle dwóch specjalistów – lekarz chorób zakaźnych oraz onkolog. Szeroko rozu‐
miana opieka kompleksowa dotyczyć powinna także wzmocnienia działań róż‐
nych służb związanych z poprawą jakości życia osób z chorobą nowotworową i infekcją HIV (tabela 2). TABELA 2. NAJWAŻNIEJSZE ZAGADNIENIA DOTYCZĄCE NOWOTWORÓW U OSÓB Z HIV/AIDS Problemy 1. Rozpoczynanie cART Rekomendacje PTN AIDS Ze względu na ścisły związek rozwoju nowotworów (AIDS‐
defining oraz Non‐AIDS‐defining Cancers) z niską liczbą lim‐
focytów CD4, w mniejszym zaś stopniu z HIV‐1 RNA, zaleca się rozpoczynanie terapii ARV u pacjentów z CD4 350‐500 kom/mm³, zwłaszcza w populacjach podwyższonego ryzyka nowotworowego 2. Populacje HIV (+) Szczególnej uwagi wymagają: szczególnie zagrożone • pacjenci z ko‐infekcją HIV/HCV, HIV/HBV wystąpieniem nowotworu • kobiety z przetrwałym nosicielstwem HPV • pacjenci z wywiadem rodzinnym obciążonym chor. nowotworowymi • MSM, narkomani, kobiety • pacjenci po 50 rż p r o j e k t z a l e c e ń | 209 3. Poprawa w zakresie W celu poprawy wykrywania nowotworów zaleca się: wykrywania nowotworów • przyspieszenie i usprawnienie procesu diagnostycznego • regularne monitorowanie pacjentów z HIV/AIDS w kierunku chorób nowotworowych, zgodnie ze standar‐
dami dla poszczególnych nowotworów • diagnozowanie nowotworów u pacjentów z HIV/AIDS zgodnie ze standardami onkologicznymi oraz zawartymi w „Rekomendacjach PTN AIDS 2010” – dla poszczegól‐
nych nowotworów • poprawa współpracy pomiędzy ośrodkami leczącymi infekcję HIV i ośrodkami onkologicznymi 4. Leczenie pacjentów z infekcją HIV i chorobą nowotworową W systemowym leczeniu zaleca się: • terapia cART jak najszybciej po wykryciu nowotworu • leczenie onkologiczne – zgodnie ze standardami dla poszczególnych nowotworów • odpowiedni dobór leków w schematach cART: unikanie interakcji i nakładania się działań niepożądanych 5. Profilaktyka p/nowotworowa u pa‐
cjentów z infekcją HIV‐1 W profilaktyce zaleca się: • redukcja czynników karcynogennych: nikotyna, promie‐
nie słoneczne • leczenie infekcji – HCV, HSV, HPV, EBV • szczepienia profilaktyczne – HBV, HPV • profilaktyczne badania (mammografia, rektoskopia, cytologia, RTG płuc, USG jamy brzusznej, markery nowo‐
tworowe) zgodnie ze standardami przyjętymi dla po‐
szczególnych nowotworów. 210 | p r o j e k t z a l e c e ń Monika Bociąga‐Jasik • Anna Kalinowska‐Nowak 17. ZABURZENIA HEMATOLOGICZNE U OSÓB ZAKAŻONYCH HIV Wprowadzenie Najczęstszymi zaburzeniami hematologicznymi występującymi u osób zakażo‐
nych HIV są cytopenie izolowane (niedokrwistość, neutropenia, małopłytko‐
wość) lub pancytopenia. Ich częstość rośnie wraz z zaawansowaniem choroby. Wpływają one na skuteczność leczenia HIV, zakażeń oportunistycznych i chorób nowotworowych, a neutropenia może być przyczyną wtórnych, ciężkich infekcji bakteryjnych. Z tego powodu zaburzenia hematologiczne mogą obniżać jakość i długość życia chorych z HIV. Wśród przyczyn zaburzeń hematologicznych wy‐
mieniane są infekcje oportunistyczne, nowotwory, leki i używki zażywane przez chorego oraz niedobory żywieniowe. Sam HIV również wpływa na proces hema‐
topoezy w szpiku kostnym. 17.1. N I E D O K R W I S T O Ś Ć Niedokrwistość to zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb), hematokrytu (Ht) i liczby erytrocytów we krwi obwodowej o ponad 2 odchylenia standardowe od wartości prawidłowych. Ze względu na nasilenie wyróżnia się niedokrwistość łagodną (Hb: 10‐12 g%), umiarkowaną (Hb: 8‐10 g%), ciężką (Hb: 6,5‐8 g%) i zagrażającą życiu (Hb < 6,5 g%). Niedokrwistość jest najczęstszą cytopenią u osób zakażonych HIV. Występuje u 10‐20% z bezobjawowym zakażeniem i u 50‐85% chorych w stadium AIDS [1]. Badanie EuroSIDA wykazało, że obok liczby limfocytów CD4, wielkości HIV RNA oraz chorób wskaźnikowych anemia jest niezależnym czynnikiem prognostycz‐
nym zaawansowania choroby i zgonu [2]. Liczne badania wskazują, że leczenie niedokrwistości ze wzrostem stężenia Hb > 12g% obniża śmiertelność i popra‐
wia jakość życia w tej populacji chorych [3]. p r o j e k t z a l e c e ń | 211 17.1.1. Przyczyny niedokrwistości 17.1.1.1. Niedokrwistość chorób przewlekłych 17.1.1.1.1. Zaburzenia erytropoezy w przebiegu HIV Najczęstszą przyczyną niedokrwistości u osób z HIV są zaburzenia erytropoezy w szpiku. Wynikają one z wielu przyczyn. Sam wirus poprzez zakażanie limfocy‐
tów, monocytów, makrofagów, komórek endotelium i fibroblastów zaburza produkcję cytokin (↓G‐CSF i IL‐3, ↑TNF‐α i IFN γ) biorących udział w erytropo‐
ezie. Niektórzy autorzy uważają, że celem HIV mogą być także komórki macie‐
rzyste szpiku kostnego (CD34+). Ponadto tak jak w każdej przewlekłej infekcji dochodzi do nieadekwatnego wydzielania erytropoetyny (EPO) przez komórki aparatu przykłębuszkowego nerek. Hormon ten reguluje różnicowanie i dojrze‐
wanie erytrocytów w szpiku. U większości chorych z HIV, u których występuje anemia, stężenie EPO jest niższe niż 500 jm/l [4]. 17.1.1.1.2. Zakażenia oportunistyczne W wyniku zakażeń oportunistycznych takich jak Mycobacterium tuberculosis, prątki atypowe (MAC), CMV, grzyby dochodzi do infiltracji szpiku kostnego naj‐
częściej z upośledzeniem tworzenia wszystkich linii komórkowych, a więc do powstania pancytopenii. 17.1.1.1.3. Nowotwory Pancytopenia może być także wynikiem chorób nowotworowych przed wszyst‐
kim mięsaka Kaposiego i chłoniaków. 17.1.1.2. Parwowiroza Zakażenie parwowirusem B19 u osób z prawidłową odpornością często przebie‐
ga bezobjawowo lub pod postacią krótkotrwałej choroby gorączkowej, a u dzie‐
ci jako rumień zakaźny. Natomiast chorzy z zaawansowanym zakażeniem HIV nie wytwarzają wystarczającej ilości przeciwciał neutralizujących wirusa co pro‐
wadzi do destrukcji komórek prekursorowych erytropoezy i przewlekłej niedo‐
krwistości aplastycznej. Z kolei u chorych z patologiami układu czerwonokrwinkowego przebiegającymi z hemolizą erytrocytów, parwowiroza może wywołać kryzę aplastyczną. Do zakażenia dochodzi na drodze kropelkowej. Źródłem infekcji są osoby, u któ‐
rych we krwi występuje wiremia i które wydalają wirusy w wydzielinach dróg oddechowych. U osób z niedoborami odporności występuje długotrwała wire‐
mia, co wiąże się z dużą zakaźnością tych osób dla otoczenia i koniecznością izolacji. 212 | p r o j e k t z a l e c e ń U zakażonych HIV należy pamiętać o tych wadach wrodzonych z uwagi na ryzy‐
ko wystąpienia przełomów aplastycznych w wyniku infekcji parwowirusem B19. 17.1.1.3. Leki i używki Chorzy z zakażeniem HIV otrzymują często liczne leki nie tylko w przebiegu te‐
rapii antyretrowirusowej ale także podczas leczenia infekcji oportunistycznych i nowotworów. Wiele z nich może upośledzać erytropoezę (tabela 1). Należy także pamiętać o tym, że część pacjentów jest uzależniona od alkoholu lub środków psychoaktywnych, które również wpływają na produkcję erytrocytów w szpiku. TABELA 1. LEKI I SUBSTANCJE ODPOWIEDZIALNE ZA WYSTĄPIENIE NIEDOKRWISTOŚCI azydotymidyna (AZT) gancyklowir sulfonamidy pyrimetamina amfoterycyna fenytoina interferon alfa rybawiryna cytostatyki alkohol i inne używki 17.1.1.4. Niedobór żelaza Główną przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza jest utrata krwi w wyniku krwawień z przewodu pokarmowego lub nadmiernych krwawień miesięcznych czy pomenopauzalnych. Ponadto niedobory żelaza występują w przypadku upo‐
śledzonego wchłaniania z przewodu pokarmowego np. przy zmniejszonej kwa‐
śności soku żołądkowego i w chorobie Leśniowskiego‐Crohna. Przyczyną obni‐
żenia stężenia żelaza w surowicy mogą być także niedobory żywieniowe oraz stany zwiększonego zapotrzebowania na żelazo tak jak w ciąży, podczas laktacji i dojrzewania płciowego. p r o j e k t z a l e c e ń | 213 17.1.1.5. Niedobór witaminy B12 Najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy B12 jest nieprawidłowa dieta (wege‐
tarianizm) oraz alkoholizm. Ponadto do niedokrwistości tej dochodzi w wyniku zaburzeń wchłaniania witaminy B12 np. w chorobie Addisona‐Biermera i choro‐
bie Leśniowskiego‐Crohna. 17.1.1.6. Niedobór kwasu foliowego Do niedoboru kwasu foliowego w organizmie może dojść w wyniku nieprawi‐
dłowej diety bez świeżych pokarmów, zwłaszcza warzyw, alkoholizmu, zaburzeń wchłaniania z przewodu pokarmowego, marskości wątroby oraz długotrwałego stosowania niektórych leków takich jak fenytoina, metotreksat czy trimetoprim. 17.1.1.7. Hemoliza Kolejną grupą niedokrwistości jest utrata erytrocytów w wyniku hemolizy. Są to choroby o różnej etiologii, w których dochodzi do nieprawidłowego rozpadu krwinek czerwonych i skrócenia czasu ich połowicznego rozpadu (< 25 dni). Przyczyną hemolizy może być pierwotny defekt wewnątrzkrwinkowy (choroba wrodzona) lub zaburzenia zewnątrzkrwinkowe (postaci nabyte). Hemoliza może zachodzić wewnątrznaczyniowo lub pozanaczyniowo (w śledzionie lub wątro‐
bie). Wrodzone postaci niedokrwistości hemolitycznej występują wskutek defektu błony komórkowej erytrocytów jak w sferocytozie lub w enzymopatiach, hemo‐
globinopatiach i talasemiach. Nabyte niedokrwistości hemolityczne są wynikiem działania autoprzeciwciał lub czynników zewnętrznych takich jak zakażenia, czynniki chemiczne, choroby serca czy wątroby. Najczęstszą wrodzoną anemią hemolityczną (1/5000 – 1/1000 urodzeń) dziedzi‐
czoną autosomalnie dominująco lub recesywnie jest sferocytoza wrodzona, na‐
tomiast najczęściej występującym defektem metabolicznym erytrocytów sprzę‐
żonym z płcią jest niedobór dehydrogenazy glukozo‐6‐fosforanowej (G‐6‐PD) (1/100 000 urodzeń). U zakażonych HIV należy pamiętać o tych wadach wrodzonych z uwagi na ryzy‐
ko wystąpienia przełomów aplastycznych w parwowirozie. Z kolei w wyniku używania leków o dużym potencjale oksydacyjno‐redukcyjnym (sulfonamidy, primachina, chlorochina, dapson, nitrofurantoina, witamina C) u chorych z nie‐
doborem G‐6‐PD może dojść do przełomów hemolitycznych. 214 | p r o j e k t z a l e c e ń 17.1.2. Rozpoznanie niedokrwistości 17.1.2.1. Niedokrwistość chorób przewlekłych • anemia normocytowa (MCV w normie) • anemia normochromiczna (MCH w normie) • obniżenie stężenia Fe w surowicy • stężenie Fe w szpiku w normie • obniżenie TIBC (całkowita zdolność wiązania żelaza) • wzrost stężenia ferrytyny • obniżenie liczby retikulocytów • spadek stężenia EPO 17.1.2.2. Parwowiroza • MCV w normie • MCH w normie • obniżenie liczby retikulocytów • odczyny serologiczne (IgM, IgA, IgG) dodatnie, jednak u zakażonych HIV często są one fałszywie ujemne • metody biologii molekularnej wykrywające wirusowy DNA (PCR, hybry‐
dyzacja) • badanie histopatologiczne szpiku kostnego z charakterystycznymi ko‐
mórkami olbrzymimi progenitorowymi 17.1.2.3. Leki i używki • MCV w normie • MCH w normie • czasem także leukopenia • czasem także trombocytopenia • obniżenie stężenia Fe w surowicy • obniżenie TIBC • stężenie ferrytyny w normie • obniżenie liczby retikulocytów 17.1.2.4. Niedobór żelaza • anemia mikrocytarna (obniżenie MCV) • anemia hypochromiczna (obniżenie MCH) • obniżenie stężenia Fe w surowicy • obniżenie stężenia ferrytyny p r o j e k t z a l e c e ń | 215 •
•
•
•
wzrost TIBC obniżenie liczby retikulocytów obniżenie stężenia Fe w szpiku szpik bogatokomórkowy 17.1.2.5. Niedobór witaminy B12 • anemia makrocytarna (wzrost MCV) • anemia normochromiczna (MCH w normie) • obniżenie liczby retikulocytów • obniżenie stężenia wit. B12 w surowicy • wzrost stężenia Fe w surowicy • szpik bogatokomórkowy z odnową megaloblastyczną 17.1.2.6. Niedobór kwasu foliowego • anemia makrocytarna (wzrost MCV) • anemia normochromiczna (MCH w normie) • obniżenie liczby retikulocytów • obniżenie stężenia kwasu foliowego w surowicy • wzrost stężenia FE w surowicy • szpik bogatokomórkowy z odnową megaloblastyczną 17.1.2.7. Hemoliza • MCV w normie • MCH w normie • wzrost liczby retikulocytów • wzrost stężenia bilirubiny wolnej • wzrost stężenia LDH • obniżenie stężenia haptoglobiny • sferocyty w rozmazie (sferocytoza wrodzona) • obniżenie oporności osmotycznej erytrocytów • hepatosplenomegalia • szpik bogatokomórkowy z odnową megaloblastyczną 216 | p r o j e k t z a l e c e ń 17.1.3. Leczenie niedokrwistości 17.1.3.1. Niedokrwistość chorób przewlekłych w przebiegu zakażenia HIV • leczenie antyretrowirsowe (cARV) – w wyniku skutecznej terapii po około roku uzyskuje się wzrost stężenia Hb o 2‐3 g% [4] • koncentrat krwinek czerwonych (KKCz) w ciężkiej niedokrwistości – należy jednak pamiętać, że częste przetaczanie KKCz działa immunosupresyjnie i przyśpiesza progresję do AIDS (wzrost replikacji HIV, wzrost liczby chorób oportunistycznych), ponadto niesie za sobą ryzyko zakażeń krwiopochod‐
nych i wystąpienia reakcji poprzetoczeniowej. Preparaty KKCz ubogoleuko‐
cytarne nie zmniejszają częstości ww. powikłań [4]. • epoetyna α Epoetyna α to uzyskana drogą inżynierii genetycznej syntetyczna erytropoetyna. Jak wykazały badania stosowanie preparatu u zakażonych HIV z ciężką anemią przez okres 6‐8 tygodni powodowało znaczący wzrost Hb i Ht. Leczenie było dobrze tolerowane, a chorzy wymagali mniejszej liczby przetoczeń KKCz. Sku‐
teczna dawka to 100‐300 jm/kg m.c. 3× tyg. [5, 6]. Preparat można także stoso‐
wać 1× tydz. w dawce 40 000 jm (niezależnie od masy ciała), a w przypadku wzrostu Hb o mniej niż 1 g% po 4 tygodniach leczenia dawkę należy zwiększyć do 60 000 jm [7, 8]. W Polsce epoetyna α nie posiada rejestracji do leczenia anemii w przebiegu zakażenia HIV, jedynie w przypadku niedokrwistości pole‐
kowej (AZT). 17.1.3.2. Zakażenia oportunistyczne i choroby nowotworowe • leczenie przyczynowe • KKCz w ciężkiej niedokrwistości 17.1.3.3. Parwowiroza • cARV • immunoglobuliny IgG w dawce 0,4 g/kg m.c./dobę iv przez 5 dni, czasem należy terapię powtórzyć lub podawać dawki podtrzymujące 0,4 g/kg m.c./ miesiąc [4]. 17.1.3.4. Leki i używki • odstawienie leku (nie zawsze jest to możliwe) • KKCz w ciężkiej niedokrwistości • epoetyna α – w niedokrwistości po stosowaniu azydotymidyny (AZT) je‐
żeli stężenie EPO < 500 jm/l. Zalecana dawka to 100 jm/kg m.c. 3× tydz. p r o j e k t z a l e c e ń | 217 przez 8 tyg. Dawkę można zwiększać o 50‐100 jm/kg m.c. co 4 tyg. do maksymalnej 900 jm/kg m.c. Należy przerwać podawanie preparatu gdy Hb > 12g% ponieważ wzrasta wówczas ryzyko incydentów sercowo‐
naczyniowych i zgonu. W trakcie terapii konieczna jest suplementacja Fe po lub iv [5, 6]. 17.1.3.5. Niedobór żelaza • suplementacja preparatów żelaza drogą doustną lub parenteralną w przy‐
padku nietolerancji preparatów doustnych, upośledzonego wchłaniania lub konieczności szybkiego zgromadzenia zapasów pierwiastka • zahamowanie krwawienia • KKCz w ciężkiej niedokrwistości 17.1.3.6. Niedobór witaminy B12 • suplementacja wit. B12 – 1000 µg/dobę im przez 7‐14 dni, następnie 100‐1000 µg/miesiąc 17.1.3.7. Niedobór kwasu foliowego • suplementacja kwasu foliowego w dawce 1‐5mg/dobę przez 1‐4 mie‐
siące • w niedokrwistości związanej ze stosowaniem antagonistów kwasu fo‐
liowego (np. metotreksat, pirymetamina) należy stosować foliniany a nie kwas foliowy 17.1.3.8. Niedokrwistość hemolityczna • KKCz • immunoglobuliny IgG w zakażeniu parwowirusem B19 • unikanie leków o dużym potencjale oksydacyjno‐redukcyjnym w niedo‐
borze G‐6‐DP • do rozważenia splenektomia u chorych z częstymi i ciężkimi epizodami hemolizy (brak badań u zakażonych HIV) 218 | p r o j e k t z a l e c e ń 17.2. N E U T R O P E N I A Neutropenia to obniżenie liczby neutrofilów poniżej 1500 kom/mm3, natomiast agranulocytozę definiujemy jako obniżenie liczby neutrofilów poniżej 500 kom/mm3. W wyniku spadku liczby granulocytów obojętnochłonnych u chorych z HIV dochodzi do ciężkich infekcji bakteryjnych. Przy obniżeniu liczby neutrofi‐
lów poniżej 1000 kom/mm3 zakażenia te występują dwukrotnie częściej, nato‐
miast przy liczbie neutrofilów poniżej 500 kom/mm3 siedmiokrotnie częściej niż u chorych z prawidłową liczbą granulocytów obojętnochłonnych [9]. 17.2.1. Przyczyny neutropenii 17.2.1.1. Zakażenie HIV Podczas infekcji HIV dochodzi do zaburzeń syntezy cytokin i czynników wzrostu granulocytów (G‐CSF i GM‐CSF) produkowanych przez monocyty, makrofagi, śródbłonek i fibroblasty pod wpływem Il‐1, TNF oraz endotoksyn. Ponadto u 1/3 chorych pojawiają się przeciwciała anty‐neutrofilowe w wyniku czego dochodzi do nasilonej apoptozy komórek oraz zaburzenia funkcji granulocytów obojętno‐
chłonnych. Liczba neutrofilów obniża się wraz z zaawansowaniem choroby – neutropenia występuje u 10‐30% pacjentów z bezobjawowym zakażeniem HIV i aż u 75% chorych z AIDS [4]. 17.2.1.2. Stosowane leki (tabela 2) TABELA 2. LEKI I SUBSTANCJE ODPOWIEDZIALNE ZA WYSTĄPIENIE NEUTROPENII AZT gancyklowir foskarnet sulfonamidy pyrimetamina pentamidyna interferon alfa amfoterycyna flucytozyna cytostatyki alkohol p r o j e k t z a l e c e ń | 219 17.2.1.3. Zakażenia oportunistyczne 17.2.1.4. Choroby nowotworowe 17.2.2. Leczenie neutropenii i agranulocytozy 17.2.2.1. Leczenie antyretrowirusowe Jak wykazały badania takie postępowanie często jest wystarczające, jednakże wciąż jest zbyt mało danych oceniających, które z leków są najbardziej skutecz‐
ne [10]. 17.2.2.2. Rekombinowany czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G‐CSF) • filgrastym (Neupogen) • lenograstym (Granocyte) • pegfilgrastym (Neulasta) G‐CSF zalecany jest w przypadku agranulocytozy (< 250‐500 kom/mm3). Stymu‐
luje on proliferację i różnicowanie neurofilów, w wyniku czego dochodzi do wzrostu ich liczby oraz poprawy funkcji. G‐CSF nie wpływa na liczbę limfocytów CD4 i wielkość wiremii HIV, umożliwia natomiast stosowanie koniecznych leków mielosupresyjnych. Można go stosować u chorych otrzymujących jednocześnie EPO [4]. Jak wykazały badania, zastosowanie G‐CSF u zakażonych HIV z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 kom/mm3 i liczbą neutrofilów poniżej 750‐1000 kom/mm3, skutkowało zdecydowanie rzadszym występowaniem agranulocytozy (1,7% vs 22%) i dwukrotnym spadkiem liczby ciężkich infekcji bakteryjnych. Postępowanie takie nie jest jednak rutynowo zalecane [11]. 17.2.2.3. Rekombinowany czynnik wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów (GM‐CSF) • molgramostym, regramostym, sargramostym • GM‐CSF stymuluje proliferację i różnicowanie neutrofilów oraz eozynofilów i monocytów. U osób zakażonych HIV nie jest zalecany z uwagi na rozbieżne wyniki badań dotyczące jego wpływu na replikację HIV. 220 | p r o j e k t z a l e c e ń 17.3. M A Ł O P Ł Y T KO W O Ś Ć W P R Z E B I E G U Z A K A Ż E N I A HIV 17.3.1. Płytki krwi a zakażenie wirusowe Płytki krwi (PLT) odgrywają w organizmie kluczową rolę nie tylko w procesie homeostazy, lecz także w przebiegu reakcji zapalnych i infekcji, w rozwoju miażdżycy, oraz naprawie tkanek. Małopłytkowość jest częstym powikłaniem infekcji wirusowej, w tym także zakażenia HIV. Jest to odzwierciedleniem inte‐
rakcji zachodzących w organizmie pomiędzy PLT, a wirusem [12, 13]. Już w 1959 roku opublikowano obraz z mikroskopu elektronowego przedstawiający wirusa grypy wnikającego do PLT, a w 1961 roku Jerushalmy i wsp. opisali wpływ myxo‐
wirusów na PLT w warunkach in vitro [12]. Przeprowadzone dotychczas badania wykazują, że małopłytkowość w przebiegu infekcji wirusowej może rozwijać się w następstwie niszczenia PLT przez związaną z nimi immunoglobulinę G, two‐
rzenia agregatów PLT i leukocytów, sekwestracji PLT w powiększonej śledzionie, upośledzenia produkcji trombopoetyny oraz bezpośredniego wpływu wirusa na PLT [12, 14, 15]. 17.3.1.1. Płytki krwi a zakażenie HIV Na podstawie dotychczasowych doniesień można wnioskować, że PLT odgrywa‐
ją istotną rolę w przebiegu zakażenia HIV. Z jednej strony mogą one przyczyniać się do rozprzestrzenia się zakażenia, a równocześnie stanowią jeden z elemen‐
tów biorących udział w obronnie organizmu przed nowym patogenem. Prze‐
prowadzone badania, w tym w szczególności in vitro wykazują, że w przebiegu zakażenia HIV dochodzi do interakcji pomiędzy wirusem, a megakariocytami (MKs) i PLT, które mogą dokonać jego endocytozy. W wyniku tego procesu wirus staje się niedostępny dla układu immunologicznego i może być transportowany w różne miejsca organizmu. Równocześnie jednak HIV wchodząc w interakcje z PLT doprowadza do ich destrukcji. Należy także pamiętać, że PLT, które doko‐
nały endocytozy wirusa ulegają aktywacji i na powierzchni ich błony komórko‐
wej dochodzi do ekspresji P‐selektyn, będących receptorami dla makrofagów. W efekcie zakażone PLT zostają usunięte przez makrofagi z krążenia, czyli ob‐
serwowana w przebiegu zakażenia HIV małopłytkowość może być niczym in‐
nym, jak rezultatem mechanizmów obronnych organizmu [12,16]. Również MKs są wrażliwe na zakażenie HIV. Na powierzchnie niedojrzałych ludzkich MKs, w przeciwieństwie do dojrzałych MKs i PLT, dochodzi do ekspresji Ag CD4, co umożliwia HIV wniknięcie do ich wnętrza w drodze fuzji. Wykazano, że MKs mogą posiadać także receptor integrynowy (DC‐SIGN), co z kolei umożliwia im dokonanie endocytozy HIV. Powyższe informacje potwierdza fakt, iż w MKs pochodzących od pacjentów zakażonych HIV z małopłytkowością, wykazano p r o j e k t z a l e c e ń | 221 obecność glikoprotein wirusa. Nie ma więc wątpliwości, że MKs są wrażliwe na zakażenie HIV i może to wpływać na rozwój małopłytkowości [12, 13, 15, 16]. Małopłytkowość o rożnym stopniu nasilenia może pojawić się niezależnie od innych cytopenii na każdym etapie zakażenie HIV. Częstość jej występowania ocenia się na 20 do 60%, chociaż według ostatnich obserwacji Marksa i wsp. stwierdza się ją jedynie u 3% pacjentów, co mogłoby wskazywać na mniejszą częstość występowania tego powikłania w dobie skojarzonej terapii antyretro‐
wirusowej (cART) [15,17]. Rozwój małopłytkowości w grupie pacjentów zakażo‐
nych HIV jest wynikiem oddziaływania różnorodnych czynników, wśród których istotną rolę odgrywają: • mediowana immunologicznie zwiększona destrukcja PLT, • upośledzenie produkcji PLT, • fragmentacja PLT, • skrócenie czasu przeżycia PLT, • oddziaływanie leków immunosupresyjnych (tabela 3), • uszkodzenie szpiku spowodowane zakażeniami oportunistycznymi, nacie‐
kami nowotworowymi. TABELA 3. LEKI I SUBSTANCJE ODPOWIEDZIALNE ZA WYSTĄPIENIE MAŁOPŁYTKOWOŚCI sulfonamidy tiazydy heparyna chinidyna/chinina kokaina alkohol Wprowadzenie skutecznego leczenia antyretrowirusowego znacząco zmniejszy‐
ło częstość występowania małopłytkowości [13, 15, 16, 17]. Wśród czynników odpowiedzialnych za jej wystąpienie w dobie cART wymienia się: • niekontrolowaną replikację HIV, • niekontrolowaną replikację HCV, zwłaszcza gdy wiąże się ona z zaawanso‐
waną chorobą wątroby (nadciśnienie wrotne, hipersplenizm, zmniejszona produkcja trombopoetyny, autoprzeciwciała przeciwpłytkowe, krioglobuliny) 222 | p r o j e k t z a l e c e ń 17.3.2. Stadia immunologicznej plamicy małopłytkowej W przebiegu immunologicznej plamicy małopłytkowej wyróżnia się 4 stadia: • Nowo zdiagnozowana małopłytkowość: •
– 3 miesiące od czasu rozpoznania Przetrwała małopłytkowość: – 3‐12 miesięcy od rozpoznania •
– obejmuje pacjentów, u których nie doszło do spontanicznej remisji lub nie odpowiedzieli na terapię Przewlekła małopłytkowość: •
– trwa > 12 miesięcy Ciężka małopłytkowość: – obecność krwawień wymagających wprowadzenia leczenia lub koniecz‐
ność intensyfikacji leczenia z powodu krwawień. 17.3.3. Postępowanie w przypadku ciężkiej małopłytkowości w grupie pacjentów zakażonych HIV W przypadku stwierdzenia liczby PLT < 20× 109/l zaleca się: 1. Sprawdzić czy pacjent otrzymuje leki immunosupresyjne, jeżeli tak to zre‐
dukować dawkę lub zaprzestać ich podawania, 2. Rozważyć wykonanie biopsji szpiku celem wykluczenia zakażeń, chłoniaka jako przyczyny małopłytkowości, 3. W przypadku stwierdzenia idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ITP) optymalizację cART, rozważenie zastosowania glikokortykosteroidów, im‐
munoglobulin, przeciwciał anty‐Rh, 4. Po uzyskaniu wzrostu liczby PLT > 20× 109/l odstawienie glikokortykoste‐
roidów, 5. Jeśli liczba PLT < 5× 109/l rozważyć wykonanie splenektomi, lub zastosowa‐
nie innych dostępnych metod terapeutycznych. p r o j e k t z a l e c e ń | 223 TABELA 4. ZESTAWIENIE WARTOŚCI PLT UZNANYCH ZA BEZPIECZNE DO PRZEPROWADZENIA WYBRANYCH PROCEDUR INWAZYJNYCH PROCEDURA LICZBA PLT Ekstrakcja zęba ≥ 30× 109/l Małe zabiegi chirurgiczne ≥ 50× 109/l Duże zabiegi chirurgiczne ≥ 80× 109/l Punkcja lędźwiowa, znieczulenie nadoponowe ≥ 50× 109/l 17.3.4. Leczenie małopłytkowości W przypadku podejmowania decyzji dotyczących leczenia małopłytkowości w przebiegu zakażenia HIV należy pamiętać, że brak jest badań, które oceniały‐
by skuteczność poszczególnych metod terapeutycznych w grupie pacjentów zakażonych HIV. Istotne znaczenie odgrywa także fakt, że spontaniczna remisja występuje jedynie u 1 do 205 pacjentów, natomiast pomimo niskiej liczby PLT istnieje małe ryzyko wystąpienia ciężkich krwawień [13, 16]. 17.3.4.1. Glikokortykosteroidy w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV Podanie glikokortykosteroidów zwiększa czas przeżycia PLT, co powoduje wzrost ich liczby u 40 do 80% pacjentów. Długotrwała remisja obserwowana jest jednak jedynie u 10‐20% pacjentów i do utrzymania pożądanej liczby PLT zazwyczaj potrzebne jest stałe podawanie niskiej dawki glikokortykosteroidów. Zastosowanie glikokortykosteroidów wiąże się z ryzykiem wystąpienia szeregu objawów ubocznych: • nasilają immunosupresję i mogą zwiększać replikację HIV, • zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych. Opisywano przypadki: proksymalnej miopatii, mięsaka Kaposiego o piorunują‐
cym przebiegu, zapalenie płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci. Wydaje się, że glikokortykosteroidy powinny mieć zastosowanie w przypadkach gdy konieczne jest szybkie uzyskanie wzrostu liczby PLT [16]. W takich sytuacjach zaleca się podanie prednisonu doustnie, w dawce: 1‐2 mg/kg mc., po uzyskaniu odpowiedzi zmniejszenie dawki. Odpowiedź na leczenie stwierdza się u 60‐80% pacjentów, pojawia się ona po 7‐10 dniach (maksymalny efekt występuje po 2‐4 tyg.). Jak już wspomniano niewielka grupa pacjentów ma trwałą odpowiedź [4, 16]. 224 | p r o j e k t z a l e c e ń Alternatywnym schematem terapeutycznym jest podanie deksametazonu do‐
ustnie lub dożylnie (i.v.) w dawce 40mg/d przez 4 dni. Proponuje się zastosowa‐
nie 1 lub więcej cykli w odstępach 2 tygodniowych. Takie postępowanie może się wiązać z częstszym występowaniem trwałej remisji [18]. 17.3.4.2. Splenektomia w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV Nie jest jasne czy efekty zastosowania splenektomii w grupie pacjentów zakażo‐
nych HIV są porównywalne z leczeniem pacjentów z ITP [4, 14, 16]. Należy pamiętać, że usunięcie śledziony zwiększa ryzyko zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae, Haemophilus infulenzae, Neisseria meningitidis. Przydatną metodą leczenia małopłytkowości może być napromieniowanie śle‐
dziony z zastosowaniem kobaltu‐60 [16]. 17.3.4.3. Immunoglobuliny w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV Wysokie dawki dożylnych immunoglobulin (400 mg/kg mc./d przez 4‐5 dni) mogą powodować szybki wzrost liczby PLT. Efekt terapii występuje u 70‐90% pacjentów i utrzymuje się zazwyczaj przez 2‐3 tyg. Jednak trwałą remisję obser‐
wuje się u mniej niż 10% pacjentów. Zastosowanie immunoglobulin ma więc szereg ograniczeń. Pamiętać należy także o wysokich kosztach terapii i objawach ubocznych, takich jak bóle głowy, zakrzepy i możliwości wystąpienia reakcji anafilaktycznej u osób z niedoborem IgA [4, 16]. Uwzględniając powyższe uwarunkowania, immunoglobuliny powinny znaleźć zastosowanie w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV w przy‐
padku ostrego krwawienia lub przygotowania do zabiegu operacyjnego. Większą skuteczność uzyskuje się w przypadku zastosowania przeciwciał anty‐Rh (anty‐D), które powodują hemolizę erytrocytów i blokadę receptorów Fc makro‐
fagów. Wstępna dawka przeciwciał anty‐Rh wynosi 50 ug/kg i.v. przez 2‐5 min. Powinna zostać zmniejszona gdy stężenie hemoglobiny (Hb) spadnie poniżej 10 g/dl. Krótkoterminowa odpowiedź występuje w 75% przypadków. Efekt terapii utrzymuje się dłużej w porównaniu do zastosowania immunoglobulin [16]. 17.3.4.4. Transfuzja koncentratu krwinek płytkowych (KKP) w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV Przetoczenie KKP wiąże się z ryzykiem wystąpienia szeregu objawów ubocznych, w tym ryzyka zakażeń bakteryjnych. Ponadto powoduje nasilenie immunosu‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 225 presji i zwiększenie wiremii HIV (10 do 100 razy). Należy pamiętać także o krót‐
kim czasie przeżycia PLT, bardzo wysokim koszcie terapii oraz przeciwwskazaniu do transfuzji w przypadku mikroangiopatii zakrzepowej z małopłytkowością (TTP) [16]. W związku z powyższym przetoczenie KKP w leczeniu małopłytkowo‐
ści związanej z zakażeniem HIV znajduje uzasadnienie w przypadku ostrego krwawienia lub przygotowania do zabiegu operacyjnego. 17.3.4.5. Rola cART w leczeniu małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV cART wykazuje skuteczność w leczeniu małopłytkowości w 30‐50%. Pacjenci otrzymujący leki antyretrowirusowe (ARV) wykazują normalny rozwój megaka‐
riocytów, co potwierdza, że cART korzystnie wpływa na megakariocytopoezę. Pacjenci, którzy przerwali terapię ponownie rozwijają małopłytkowość. Najwięcej danych dotyczy zastosowania azydotymidyny (AZT). AZT powoduje wzrost liczby PLT u 30% pacjentów dotychczas nieleczonych ARV w ciągu 12 tyg. od rozpoczęcia terapii. Zwiększenie dawki AZT do 1000 mg/d zwiększa skuteczność [13]. Coraz częściej pojawiają się doniesienia, że zastosowanie innych schematów terapeutycznych może wiązać się ze wzrostem liczby PLT. Carbonara i wsp. wykazali, że cART z zastosowaniem PIs może być skuteczne w leczeniu ciężkiej małopłytkowości opornej na AZT [13,19]. Konieczne jest przeprowadzenie dal‐
szych badań oceniających skuteczność nowych leków ARV: nowych PIs, inhibito‐
rów wejścia, inhibitorów integrazy. Należy podkreślić, że brak jest wystarczających danych opartych na badaniach, które pozwalałyby na stworzenie jednoznacznych rekomendacji dotyczących leczenia małopłytkowości w przebiegu zakażenia HIV. Decyzja o leczeniu powin‐
na być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta, w oparciu o dane dotyczące przebiegu zakażenia HIV i nasilenia małopłytkowości. 17.3.4.6. Nowe możliwości leczenia małopłytkowości związanej z zakażeniem HIV Obiecującym lekiem jest rituximab (Mabthera, Rituxam), przeciwciało monoklo‐
nalne anty‐CD‐20 w dawce 375 mg/m2 na dawkę i.v. (4 tygodniowe dawki). Pacjenci z przewlekłą ITT uzyskali odpowiedź terapeutyczną utrzymującą się ponad rok, a 63% miało PLT > 30 000/ul po 5 latach od terapii. Wśród innych leków, które mogą okazać się przydatne w leczeniu ITP wymienia się: • interferon – alfa (3 0000000 IU sc, 3× w tyg) • pegylowany rekombinowany czynnik wzrostu i różnicowania megakariocy‐
tów (PEG‐rHuMGDF) 226 | p r o j e k t z a l e c e ń •
•
•
rekombinowaną ludzką trombopoetynę (rHuTPO) vinkrystynę do 2 mg/dawkę iv (4‐6 tygodniowych dawek) IL‐11 (brak rejestracji FDA dla pacjentów zakażonych HIV) [13, 16] Zastosowanie wymienionych preparatów opiera się jedynie o doniesienia doty‐
czące przeprowadzonych badań klinicznych. W związku z powyższym ich poda‐
nie może zostać rozważone jedynie po wcześniejszej konsultacji z hematolo‐
giem, w przypadkach w których nie uzyskano wzrostu liczby PLT pomimo prób innego postępowania terapeutycznego. 17.3.5. HIV a zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) TTP spowodowana jest wewnątrznaczyniowym powstawaniem agregatów płyt‐
kowych. W jej przebiegu dochodzi do: • rozwoju niedokrwistości hemolitycznej i objawów niedokrwienia różnych narządów, • objawów skazy krwotocznej małopłytkowej, • hemolizy – niedokrwistość, żółtaczka, • zaburzeń neurologicznych, • gorączki, bólu brzucha i mięśni, • powiększenia wątroby i śledziony. 17.3.5.1. Diagnostyka TTP • niedokrwistość normocytowa • erytroblasty i schistocyty • małopłytkowość znacznego stopnia • wzrost LDH • białkomocz, krwinkomocz, wałeczki w osadzie moczu • cechy niewydolności nerek • zespół wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC) • ujemne odczyny Coombsa • zmniejszona aktywność ADAMTS‐13 17.3.5.2. Leczenie TTP HAART powoduje remisję TTP, przerwanie terapii nawroty. Należy pamiętać o możliwości nieprawidłowego rozpoznania TTP zamiast innych jednostek cho‐
robowych. W terapii zastosowanie znajduje: • świeżo mrożone osocze p r o j e k t z a l e c e ń | 227 •
•
•
glikokortykosteroidy – methyloprednisolone w dawce 2 mg/kg mc./d rituximab, vinkrystyna [20]. Piśmiennictwo 1. Belperio PS, Rhew DC: Prevalence and outcomes of anemia in individuals with hu‐
man immunodeficiency virus: a systematic review of the literature. Am J Med 2004; 116(Suppl 7A):27‐43. 2. Lundgren JD, Mocroft A, Gatell JM, et al: A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: results from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2002; 185:178‐187. 3. Levine AM: Anemia in the setting of cancer and human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 4): 304‐314. 4. Moor RD. Hematologic diseases. W: Dolin R, Masur H, Saag M. eds. AIDS Therapy, Churchill Livingstone; 2009:1187‐1205. 5. Henry D, Beall G, Benson C, et al: Recombinant human erythropoietin in the therapy of anemia associated with HIV infection and zidovudine therapy: overview of four clinical trials. Ann Intern Med 1992; 117:739‐748. 6. Abrams Dl, Steinhart C, Frascino R: Epoetin alfa therapy for anemia in HIV‐infected patients: impact on quality of life. Int J STD AIDS 2000; 11:659‐665. 7. Grossman HA, Goon B, Bowers P, et al: Once‐weekly epoetin alfa dosing is as effec‐
tive as three times‐weekly dosing in increasing hemoglobin levels and is associated with improved quality of life in anemic HIV‐infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34:368‐378. 8. Saag MS, Bowers P, Leitz GJ, et al: Once‐weekly epoetin alfa improves quality of life and increases hemoglobin in anemic HIV1 patients. AIDS Res Hum Retroviruses 2004; 20:1037‐1045. 9. Moore RD, Keruly J, Chaisson RE, et al: Neutropenia and bacterial infection in acqu‐
ired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 1995; 155:1965‐1970. 10. Huang SS, Barbour JD, Deeks SG, et al: Reversal of human immunodeficiency virus type 1 associated hematosuppression by effective antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000; 30:504‐510. 11. Lyman GH: Pegfilgrastim: a granulocyte colony‐stimulating factor with sustained duration of action. Expert Opin Biol Ther 2005; 5:1635‐1646. 12. Flaujac C, Boukour S, Cramer‐Borde E. Platelets and viruses: An ambivalent relation‐
ship. Cell Mol Life Sci. 2010;67:545‐56. 13. Torre D, Pugliese A. Platelets and HIV‐1 infection: Old and new aspects. Curr HIV Res. 2008;6:411‐8. 14. Liebman HA. Viral‐associated immune thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc. Hematol Educ Program 2008;212‐8. 228 | p r o j e k t z a l e c e ń 15. Scaradavou A. HIV‐related thrombocytopenia. Blood Rev 2002;16:73‐6. 16. Miguez‐Burbano MJ, Jackson JJr, Hadrigan S. Thrombocytopenia in HIV disease: Clinical relevance, physiopathology and management. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2005;3:365‐76. 17. Marks KM, Clarke RM, Bussel JB i wsp. Risk factors for thrombocytopenia in HIV‐
infected persons in the era of potent antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;52:595‐9. 18. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S. i wsp. Therapy with high‐dose dexamethasone (HD‐DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: A GIMEMA experience. Blood 2007;109:1401‐7. 19. Carbonara S, Fiorentino G, Serio G. i wsp. Response of severe HIV‐associated throm‐
bocytopenia to highly active antiretroviral therapy including protease inhibitors. J Infect. 2001;42:251‐6. 20. Scully MA, Machin SJ. Berend houwen memorial lecture: The pathogenesis and management of thrombotic microangiopathies. Int J Lab Hematol. 2009;31:268‐76. p r o j e k t z a l e c e ń | 229 Magdalena Leszczyszyn‐Pynka • Dorota Bander • Anna Grzeszczuk 18. STARZENIE SIĘ PACJENTÓW ZAKAŻONYCH HIV. ZALECENIA PTN AIDS DLA CHORYCH POWYŻEJ 50 ROKU ŻYCIA Wprowadzenie Lecząc pacjentów zakażonych HIV coraz częściej spotykamy osoby, które skoń‐
czyły 50 rok życia. Powodem tego jest skuteczne leczenie antyretrowirusowe (ART) i „starzenie się na leczeniu” oraz nowe rozpoznania wśród chorych po 50 roku życia, często z objawami niedomogi odporności lub pełnoobjawowego zespołu nabytego niedoboru odporności. W erze skutecznego ART oczekiwana długość życia zakażonych HIV zbliża się do populacji seronegatywnej i dlatego należy spodziewać się zwiększania się liczby starszych pacjentów w poradniach leczenia HIV/AIDS [1]. Według danych Centrum Kontroli Chorób w Atlancie (CDC) w latach 1990‐2000 zanotowano w USA 5‐krotny wzrost liczby pacjentów zakażonych HIV w wieku powyżej 50 lat, w okresie 2000‐2004 stanowili oni 19‐27% żyjących z HIV. Szacu‐
je się, że w 2015 roku odsetek ten osiągnie 50% [2]. Średnia wieku w kohortach obserwacyjnych i badaniach klinicznych wzrasta i wynosi nierzadko około 40 lat, np. w badaniach ACTG 5202 czy ODIN [3, 4]. Wiek jest jednym z najważniejszych czynników prognostycznych dla zakażonych HIV. Wpływa na szybkość progresji zakażenia do pełnoobjawowego AIDS i przy‐
spiesza zgon. Wiek ma również znaczenie dla utrzymania wydolności immuno‐
logicznej – im starszy pacjent, tym w krótszym czasie po zakażeniu HIV „traci” limfocyty TCD4. Wpływa na to przede wszystkim naturalny proces starzenia się układu immunologicznego [5,6]. Ryzyko zakażenia HIV w wieku powyżej 50 roku może być znaczące, gdyż po‐
dejmowanie przez kobiety kontaktów seksualnych nie wiąże się z istotnym ryzy‐
kiem ciąży, zmiany w obrębie narządów płciowych w okresie menopauzalnym sprzyjają łatwiejszemu zakażeniu HIV. Również w tym wieku stabilizacja mate‐
230 | p r o j e k t z a l e c e ń rialna i zawodowa, niekiedy wdowieństwo, zmniejszenie obciążeń wynikające z usamodzielnienia się dzieci są czynnikami, które sprzyjają podejmowaniu ryzy‐
kownych zachowań seksualnych. 18.1. Starzenie się a wyniki leczenia antyretrowirusowego 18.1.1. U starszych pacjentów liczba limfocytów TCD4 wzrasta na skutecznym ART wolniej niż u osób młodych. I mimo, że ta grupa chorych dokładniej stosuje się do zaleceń i osiąga wyższe współczynniki adherencji, to jednak nie odbudo‐
wuje układu immunologicznego tak efektywnie jak pacjenci poniżej 35 roku życia. Paradoksalnie jednak u części leczonych jest to efekt pozytywny, gdyż rzadziej rozwijają zespół rekonstrukcji immunologicznej [7, 8]. 18.1.2. Starzeniu się chorych leczonych antyretrowirusowo towarzyszą jednak: • wyższe ryzyko działań niepożądanych leków antyretrowirusowych, • częściej występujące interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu chorób współistniejących, • wyższe koszty terapii dla pacjenta. 18.2. Choroby współistniejące a starzenie się chorych seropozytywnych 18.2.1. Starzenie się nie dotyczy tylko układu immunologicznego. Wraz z wie‐
kiem narasta częstość chorób związanych z miażdżycą, otyłością lub niedowagą, niezdrowym stylem życia (palenie papierosów, nadużywanie alkoholu i narkoty‐
ków), brakiem aktywności fizycznej. Niemały wpływ na kondycję w starszym wieku mają też czynniki dziedziczne [9, 10, 11]. Starsi pacjenci z HIV z reguły wymagają wielospecjalistycznego leczenia i przyj‐
mowania różnorodnych leków z powodu chorób współistniejących. Wraz z wie‐
kiem wzrasta częstość występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, chorób układu sercowo‐naczyniowego, płuc, wątroby i nerek. Na przebieg tych chorób wpływ, często negatywny, wywiera samo zakażenie HIV oraz leczenie antyre‐
trowirusowe. Z dłuższym przeżyciem chorych skutecznie leczonych antyretrowi‐
rusowo wiąże się ryzyko występowania nowotworów niezwiązanych z zakaże‐
niem HIV oraz depresji – schorzeń częściej występujących w starzejącej się po‐
pulacji ogólnej. 18.2.2. Szczególną pozycję wśród chorób związanych z wiekiem i samym zaka‐
żeniem HIV stanowią osteopenia i osteoporoza. Osteoporozę stwierdza się u 40‐80% zakażonych HIV niezależnie od wieku, a problem ten może być szcze‐
p r o j e k t z a l e c e ń | 231 gólnie istotny w populacji starszej, gdzie ryzyko złamań z racji wieku jest naj‐
wyższe. Doniesienia przedstawione podczas Conference of Retroviruses and Opportunistic Infections w lutym 2010 w San Francisco wskazują na kolejny problem w zakażeniu HIV, znacząco wpływający na choroby kości, jakim jest niedobór witaminy D3. W przedstawionych badaniach występuje on u ponad 70% pacjentów [12,13]. Prewencja chorób kości szczególnie u starszych pacjentów staje się kolejnym ważnym czynnikiem, który determinuje długofalowe bezpieczeństwo i efektyw‐
ność leczenia zakażenia HIV. 18.2.3. Wiek negatywnie wpływa na występowanie działań niepożądanych ART. Przy ocenie występowania zespołu metabolicznego wśród leczonych antyretro‐
wirusowo wykazano, że oprócz wykrywalnej w trakcie leczenia wiremii HIV, wiek jest drugim czynnikiem ryzyka zespołu metabolicznego zarówno w analizie jedno‐ jak i wieloczynnikowej [14]. Z wiekiem związane jest również występowanie chorób układu sercowo‐naczy‐
niowego wśród osób na ART. Wyniki badań nad wpływem abakawiru na ryzyko sercowo‐naczyniowe u leczonych antyretrowirusowo nie są jednoznaczne. Ba‐
dania: D:A:D, ANRS, SMART, QUEBEC, STEAL, wykazały związek schorzeń układu krążenia z jego stosowaniem, nie potwierdziły go natomiast takie opracowania jak: GSK analysis, ACTG A5001, VA. Związek leczenia abakawirem z incydentami sercowo‐naczyniowymi był słabiej wyrażony po wyłączeniu z analizy pacjentów z chorobami nerek, często leczonych tym lekiem z racji przeciwwskazań do sto‐
sowania tenofowiru [15,16]. 18.3. Skala zjawiska w wybranych ośrodkach w Polsce W grudniu 2009 r. wśród osób leczonych ART w Polsce ukończony 50 rok życia miało 13,6% chorych (informacja personalna, dr Beata Zawada, Krajowe Cen‐
trum ds. AIDS). W dwóch ośrodkach klinicznych opiekujących się zakażonymi HIV chorzy > 50 roku życia stanowili odpowiednio w Białymstoku 7%, a w Szcze‐
cinie 15% pacjentów (dane własne, niepublikowane). Najczęściej występującymi chorobami towarzyszącymi były nadciśnienie tętnicze (rozpoznane u 71,2 % chorych) oraz hiperlipidemia (57,5 % chorych) i zespół lipodystrofii związanej z HIV (46,6 %). Zwraca uwagę rzadko stawiane rozpoznanie osteoporozy (u 13,7 % chorych) i depresji (8,2%). Można przyjąć, że przyczyną jest niewykonywanie badań w kierunku tych schorzeń w ramach standardowej opieki specjalistycznej nad chorym HIV+. 232 | p r o j e k t z a l e c e ń 18.4. Zalecenia PTN AIDS dla chorych powyżej 50 roku życia 18.4.1. Edukacja i prewencja W ramach kształcenia lekarzy rodzinnych należy: • wprowadzić element szkolenia pacjentów w wieku dojrzałym o ryzyku zaka‐
żenia HIV związanym z aktywnością seksualną; • edukować ustawicznie w zakresie powszechnego zlecania testów w kierun‐
ku infekcji HIV ze wskazań medycznych („objawy niedoboru odporności”) ze szczególnym uwzględnieniem populacji powyżej 50 roku życia. 18.4.2. Leczenie antyretrowirusowe Zalecenia ogólne rozpoczynania ARV wśród pacjentów z obniżoną liczbą komó‐
rek CD4 dotyczą również pacjentów „+50”. Ponadto, należy proponować lecze‐
nie antyretrowirusowe każdemu choremu powyżej 50 roku życia bezobjawowo zakażonemu HIV z liczbą limfocytów TCD4 powyżej 500/μl. Przy wyborze pierwszej terapii, jak i przy zmianach terapii należy szczególnie ostrożnie wdrażać leki potencjalnie nefrotoksyczne (tenofowir) oraz te, których stosowanie według aktualnej wiedzy może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo‐naczyniowych (abaka‐wir). 18.4.3. Badania przesiewowe w kierunku chorób nowotworowych Każdy chory powyżej 50 roku życia powinien być informowany o aktualnie pro‐
wadzonych (lokalnie lub regionalnie) programach profilaktycznych chorób no‐
wotworowych i regularnie zachęcany do wykonania badań przesiewowych. Dotyczy to nowotworów następujących narządów: płuc, piersi, gruczołu krokowego, jelita grubego (w przypadku mężczyzn upraw‐
niających seks z mężczyznami badanie w kierunku raka odbytu należy zalecać niezależnie od wieku chorego). Badanie cytologiczne w kierunku raka szyjki macicy u kobiet zakażonych HIV należy zlecać nie rzadziej niż raz w roku nieza‐
leżnie od wieku. 18.4.4. Zapobieganie chorobom kości Należy oceniać występowanie czynników ryzyka osteoporozy takich jak: • płeć (kobiety w okresie menopauzy mają wyższe ryzyko), • długotrwała sterydoterapia, • palenie papierosów, p r o j e k t z a l e c e ń | 233 •
•
•
nadużywanie alkoholu, stosowanie leków antyretrowirusowych, które mogą sprzyjać rozwojowi chorób kości: efawirenz, tenofovir wieloletnie leczenie antyretrowirusowe. Chorym powyżej 50 roku życia i choć jednym czynnikiem ryzyka przedstawio‐
nym powyżej należy zalecić wykonanie badania gęstości kości (densytometria) i rozważyć oznaczenie stężenia witaminy D3 we krwi. Konieczne są ustawiczne działania edukacyjne, a w szczególności propagowanie zmiany stylu życia: rzucenie palenia papierosów, ograniczenie spożycia alkoho‐
lu, aktywność ruchowa. W uzupełnieniu rekomendacji PTN AIDS z 2007 poza skierowaniem do specjali‐
sty, można wdrożyć suplementację witaminy D3 w przypadku stwierdzenia jej niedoboru lub leczenie bifosfonianami w zaawansowanej osteoporozie. Duże znaczenie ma też profilaktyczne podawanie tranu i preparatów wapnia (przy braku przeciwwskazań do ich stosowania). 18.4.5. Ocena ryzyka chorób układu sercowo‐naczyniowego U każdego chorego powyżej 50 roku życia (u mężczyzn > 40 roku życia według European AIDS Clinical Society) konieczne jest przeprowadzenie oceny ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo‐naczyniowego dostępnymi metodami. Chorych należy regularnie monitorować i modyfikować te czynniki ryzyka, które mogą ulec zmianie. Szczególną uwagę powinno się poświęcić motywowaniu pacjentów do korzystnych zmian trybu życia (rzucenie palenia, aktywność fi‐
zyczna). Podsumowanie Ponieważ należy spodziewać się zwiększenia liczby żyjących z HIV chorych sta‐
rzejących się, zalecenia opieki specjalistycznej nad nimi muszą być uaktualniane oraz uzupełnione o zasady diagnozowania i leczenia deficytów hormonalnych u kobiet i mężczyzn (gonady, tarczyca). Odrębnego opracowania wymaga roz‐
poznawanie i terapia depresji u osób starszych, które musi znaleźć swoje miej‐
sce w standardzie opisującym schorzenia psychiatryczne osób seropozytywnych. 234 | p r o j e k t z a l e c e ń Piśmiennictwo 1.
Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on com‐
bination antiretroviral therapy in high‐income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet 2008; 372: 293‐9. 2.
Centers for Disease Control and Prevention. HIV/AIDS among persons aged 50 and older. Atlanta; 2008 Feb. CDC HIV/AIDS facts; http://www.cdc.gov/hiv/topics/over 50/resources/factsheets/pdf/over50.pdf. 3.
Daar E, Tierney C, Fischl M i wsp. ACTG 5202: final results of ABC/3TC or TDF/FTC with either EFV or ATV/r in treatment‐naive HIV‐infected patients. Program and abs‐
tracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Febru‐
ary 16‐19, 2010; San Francisco, California. Abstr. 59LB. 4.
Cahn P, Fourie J, Grinsztejn B i wsp. Efficacy and safety at 48 weeks of once‐daily vs twice‐daily DRV/r in treatment‐experienced HIV‐1+ patients with no DRV resistance associated mutations: the ODIN Trial. Program and abstracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 16‐19, 2010; San Francisco, California. Abstr. 57. 5.
Welch K, Morse A. Predictors of survival in older men with AIDS. Geriatr Nurs 2002; 23: 62‐8. 6.
Bhavan KP, Kampalath VN, Overton ET. The aging of the HIV epidemic. Curr HIV/AIDS Rep 2008;5: 150‐8. 7.
Hardy DJ, Vance DE. The neuropsychology of HIV/AIDS in older adults. Neuropsychol Rev 2009; 19: 263‐72. 8.
Ettenhofer ML, Hinkin CH, Castellon SA i wsp. Aging, neurocognition, and medica‐
tion adherence in HIV infection. Am J Geriatr Psychiatry 2009; 17: 281‐90. 9.
Izzedine H, Launay‐Vacher V, Deray G. Antiviral drug‐induced nephrotoxicity. Am J Kidney Dis 2005; 45: 804‐17. 10. Nachega JB, Trotta MP, Nelson M i wsp. Impact of metabolic complications on anti‐
retroviral treatment adherence: clinical and public health implications. Curr HIV/AIDS Rep 2009; 6: 121‐9. 11. Hinkin CH, Hardy DJ, Mason KI i wsp. Medication adherence in HIV‐infected adults: effect of patient age, cognitive status, and substance abuse. AIDS 2004; 18 Suppl 1: S19‐S25. 12. French A, Adeyemi O, Agniel D i wsp. Vitamin D Deficiency and Bacterial Vaginosis among HIV‐infected Women In the United States. Program and abstracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 16‐19, 2010; San Francisco, California. Abstr. 754 13. Mueller N, Fux C, Ledergerber B i wsp. High Prevalence of Severe Vitamin D Defi‐
ciency in cART Naїve and Successfully Treated Swiss HIV Patients. Program and abs‐
tracts of the 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; Febru‐
ary 16‐19, 2010; San Francisco, California. Abstr. 752. 14. Squillace N., Zona S, Stentarelli Ch. i wsp. Detectable HIV Viral Load is Associated with Metabolic Syndrome. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 52: 459‐464. p r o j e k t z a l e c e ń | 235 15. Obel N., Farkas D.K., Kronborg G. i wsp. Abacavir and Risk of Myocardial Infarction in HIV‐infected Patients on Highly Active Antiretroviral Therapy: A Population‐based Nationwide Cohort Study. HIV Medicine. 2010; 11: 130‐136. 16. Das S. Risk of cardiovascular disease in HIV‐infected patients. J Antimicrob Che‐
mother 2010; 65: 368‐389 236 | p r o j e k t z a l e c e ń PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ ODMATCZYNYCH Maria Jankowska • Małgorzata Lemańska 19. PROFILAKTYKA TRANSMISJI WERTYKALNEJ HIV Wprowadzenie Według Światowej Organizacji Zdrowia na świecie dziennie przybywa powyżej 7000 zakażeń HIV. Większość zakażeń dotyczy krajów o średnim i niskim statu‐
sie ekonomicznym. Wśród nowo wykrytych zakażeń kobiety stanowią 50%, a osoby w wieku 15‐24 lat 45% /www.unaids.com/. W Polsce szacowany procent osób zakażonych HIV nieświadomych swojej infek‐
cji wynosi powyżej 50%, a liczba kobiet w populacji zakażonych HIV przekracza 30%. Największą liczbę zakażeń notuje się w przedziale wiekowym 20‐30 lat, a więc w okresie prokreacji [1,2]. Kluczową dla prewencji transmisji wertykalnej zakażenia HIV jest identyfikacja zakażenia HIV u ciężarnej. W Polsce odsetek ciężarnych, u których wykonywany jest rutynowo test HIV wynosi < 10%, podczas gdy w krajach UE to 60%, a w niektórych /Anglia, Holan‐
dia, Francja/ sięga 98%. Liczba zarejestrowanych w Polsce zakażeń wertykalnych HIV jest niewątpliwie wynikiem tej niechlubnej statystyki. Od roku 1985 w Pol‐
sce zarejestrowano 147 zakażeń HIV u dzieci, prawie wszystkie są wynikiem braku rozpoznania zakażenia HIV u matki [1]. Wymienione fakty są niezaprze‐
czalnymi przesłankami do diagnostyki HIV u każdej kobiety ciężarnej. Stwier‐
dzenie zakażenia HIV u ciężarnej wymaga wdrożenia leczenia antyretrowiruso‐
wego kobiety, zabezpieczenia okresu porodu oraz właściwej profilaktyki u no‐
worodka. W zespole lekarskim powinien się zatem znaleźć: specjalista chorób zakaźnych, położnik, neonatolog i pediatra. Współpraca tego zespołu powinna być precyzyjnie skoordynowana i zaplanowana w zakresie placówek służby zdrowia sprawujących opiekę nad ciężarną zakażoną HIV. Taka organizacja po‐
zwala na zminimalizowanie zdarzeń przypadkowych mogących skutkować ryzy‐
kiem transmisji wertykalnej. Właściwa profilaktyka zakażenia matczyno‐
dziecięcego zmniejsza średnie ryzyko zakażenia z 25‐30% do < 2% dlatego, też za wszelką cenę należy dążyć do jej zapewnienia oraz właściwego przeprowadzenia u każdej ciężarnej zakażonej HIV [1,3,4]. 238 | p r o j e k t z a l e c e ń 19.1. Rekomendacje dla okresu ciąży Zasadniczym celem leczenia antyretrowirusowego w ciąży jest uzyskanie pełnej supresji wiremii szczególnie w okresie porodu, kiedy ryzyko zakażenia jest naj‐
większe i sięga 65‐70%. Ryzyko zakażenia wewnątrzmacicznego wynosi 5‐10% dzięki ochronnej fizycznej i immunologicznej roli łożyska jako bariery między krążeniem matki i płodu. Ryzyko zakażenia noworodka podczas karmienia pier‐
sią wynosi średnio 10%, ale wzrasta nawet do 40% jeśli czas karmienia przedłu‐
ża się powyżej 6 miesięcy [3,4,5,6]. Wobec niezaprzeczalnego faktu, że profilaktyka zakażenia wertykalnego HIV zmniejsza ryzyko zakażenia z 30 do < 2% należy zapewnić ją każdej ciężarnej zakażonej HIV. Według UNAIDS, UNICEF i WHO liczba kobiet ciężarnych otrzy‐
mujących cART na świecie wzrasta, a liczba zakażeń okołoporodowych zdecy‐
dowanie spada [7,8,9]. W standardzie postępowania z ciężarną zakażoną HIV należy odnieść się do podstawowych informacji klinicznych. Są nimi: stan zaawansowania zakażenia kobiety, dotychczasowe leczenie antyretrowirusowe lub jego brak oraz zaawan‐
sowanie ciąży. W odniesieniu do tych informacji należy przyjąć odpowiedni schemat postępowania. Założeniem zasadniczym jest leczenie antyretrowirusowe każdej ciężarnej. Jest to bądź kontynuacja stosownej dotychczas terapii lub wybór właściwego mo‐
mentu wdrożenia terapii u pacjentki dotychczas nie leczonej [5,6,7]. 19.1.1. Kobieta ciężarna dotychczas nie leczona cART W przypadku wskazań do wdrożenia cART ze względu na stan zdrowia matki leczenie należy rozpocząć natychmiast. W sytuacji kiedy wskazaniem jest tylko profilaktyka zakażenia matczyno‐dziecięcego cART można odroczyć do drugiego trymestru ciąży mając na uwadze minimalizację ewentualnych działań niepożą‐
danych terapii w okresie organogenezy [3,4,5,7]. Wskazania do wdrożenia cART dotyczące stanu zdrowia ciężarnej nie różnią się od generalnych wskazań do rozpoczęcia terapii u osób zakażonych HIV, czyli według aktualnie obowiązujących zaleceń zawsze w chorobie objawowej nieza‐
leżnie od wartości limfocytów CD4 i HIV RNA oraz w chorobie bezobjawowej przy wartościach CD4 < 350 komórek/ml. Standardowy czas wdrożenia cART u ciężarnej bezobjawowej to początek dru‐
giego trymestru ciąży. W ostatnich doniesieniach pojawiły się rozbieżności co do czasu wdrożenia cART. Zalecenia EACS dopuszczają wdrożenie terapii od 28 tygodnia ciąży pod warunkiem wysokich wartości CD4, niskiej wiremii HIV oraz p r o j e k t z a l e c e ń | 239 braku ryzyka porodu przedwczesnego. Podobne zalecenia obejmujące wdroże‐
nie cART nawet w 30 tygodniu ciąży podają również autorzy niemieccy [3,4,7]. Ten późny moment wdrożenia terapii jest kontrowersyjny i może skutkować brakiem osiągnięcia pełnej supresji wiremii w okresie porodu, co jest istotnym celem postępowania profilaktycznego. 19.1.2. Kobieta zachodząca w ciążę na terapii cART Kobieta, która zachodzi w ciążę w trakcie skutecznego leczenia antyretrowiru‐
sowego wymaga utrzymania cART z bezwzględnym zaleceniem natychmiasto‐
wego wyeliminowania ze schematu terapeutycznego leków potencjalnie terato‐
gennych lub zagrażających działaniami ubocznymi. Są nimi EFV oraz łączne sto‐
sowanie ddI+d4T. W praktyce klinicznej założeniem powinno być nie podawanie EFV u kobiet w wieku prokreacyjnym jak również unikanie schematu zawierającego ddI+d4T. W przypadku zmian terapii w przeszłości wybór opcji leczenia należy oprzeć na aktualnym teście oporności lub innych dostępnych testach oporności unikając EFV i ddI+d4T. O ile nie ma przeciwwskazań w terapii ciężarnej zakażonej HIV powinna znaleźć się azydotymidyna /AZT/. Przeciwwskazaniami do jej zastosowania mogą być znana oporność na lek lub znany fakt działań ubocznych w przeszłości [3,4,6,7,10] 19.1.3. Leki stosowane w profilaktyce zakażenia matczyno‐dziecięcego HIV Leki przeciwwskazane w ciąży EFV, ddI+d4T, 3NRTI Nie rozpoczynać ABC, NVP, TDF /można kontynuować jeśli były/ Leki preferowane w ciąży Wśród PI: LPV/r, SQV/r, ATV/r Włączyć AZT jeśli to możliwe Dożylna AZT podczas porodu Korzyści niejednoznaczne jeśli HIV RNA < 50 kopii/ml Pojedyncza dawka NVP podczas porodu Nie rekomendowana 19.1.4. Monitorowanie leczenia antyretrowirusowego w ciąży Ryzyko transmisji zakażenia koreluje z poziomem wiremii HIV, dlatego funda‐
mentalne znaczenie ma osiągnięcie pełnej szybkiej supresji wiremii w trakcie leczenia. Wskazanym jest ścisłe monitorowanie wiremii po 2 i 6 tygodniach, 240 | p r o j e k t z a l e c e ń potem co miesiąc aż do osiągnięcia HIV RNA < 50kopii/ml, potem kontrola co 2 miesiące. Celem terapii jest osiągnięcie 10 krotnego spadku wiremii w 4 tygo‐
dniu leczenia i < 50kopii/ml w 24 tygodniu. Nieosiągnięcie tych celów jest kwali‐
fikowane jako niepowodzenie terapii i wymaga pilnej oceny adherencji i leko‐
oporności oraz modyfikacji schematu terapeutycznego [3,5,6,7] 19.2. Rekomendacje dla okresu porodu Przypadkowość miejsca porodu niosąca za sobą ryzyko niedopełnienia wszyst‐
kich zalecanych procedur jest wyborem ryzykownym. Dotychczasowe doświad‐
czenia uczą, że brak obycia personelu medycznego z wszystkimi aspektami opieki nad rodzącą zakażoną HIV bywa przyczyną niedociągnięć. Najlepiej sprawdza się stała współpraca z jednym bądź kilkoma ośrodkami polegająca na wspólnym prowadzeniu ciężarnej i noworodka przez specjalistów położnictwa i ginekologii, chorób zakaźnych oraz neonatologa i pediatry. Z racji specyfiki epidemiologicznej zakażenia HIV w Polsce i wynikającego z tego faktu, że poród zakażonej ciężarnej jest zjawiskiem sporadycznym w codziennej praktyce gine‐
kologów‐położników i neonatologów, zasadnym jest aby personel medyczny obejmujący opieką ciężarną zakażoną HIV, okres porodu i dziecko był stosownie przeszkolony w zakresie obowiązujących procedur. Współpraca specjalistów, sprawny obieg informacji, opracowana metodyka przygotowania pacjentki do porodu w zależności od jej sytuacji zdrowotnej dotyczącej zakażenia HIV oraz forma przygotowania i przekazania pakietu leków antyretrowirusowych dla matki i dziecka mają fundamentalne znaczenie dla prawidłowego przebiegu porodu. W pakiecie lekowym powinna znaleźć się AZT dla matki z informacją o dawkowaniu w okresie porodu lub cięcia cesarskiego oraz leki dla noworodka również z informacją o dawkowaniu. Dawkowanie azydotymidyny (AZT) w trakcie porodu: • Poród drogami natury: AZT 2mg/kg masy ciała/godzinę, dożylnie, w czasie 1‐szej godziny porodu potem 1mg/kg/godzinę do końca porodu • W przypadku cięcia cesarskiego AZT 2mg/kg/godz – 1‐3godz przed zabie‐
giem potem 1mg/kg/godz w czasie zabiegu aż do urodzenia dziecka Czynnikami ryzyka transmisji zakażenia HIV na dziecko w okresie porodu są: a) Zaawansowanie choroby u matki /wysoka wiremia HIV/ b) •
•
•
Ekspozycja płodu na krew i wydzieliny matki Poród przedłużony Odpłynięcie wód płodowych > 4godz Poród kleszczowy p r o j e k t z a l e c e ń | 241 •
•
•
Nacięcie krocza Poród pochwowy Chorioamnionitis Ekspozycja dziecka po porodzie /np.karmienie piersią/ 19.2.1. Wybór sposobu rozwiązania ciąży Jest ścisła korelacja pomiędzy wiremią HIV matki a ryzykiem transmisji HIV na dziecko • Przy HIV RNA > 100 000 kopii/ml – 41% • Przy HIV RNA < 1000 kopii/ml – < 1% Należy podkreślić, że nie ma bezpiecznego poziomu wiremii ze względu na róż‐
ne czynniki mogące być przyczyną zakażenia dziecka. Poród drogami i siłami natury u kobiety zakażonej HIV zalecany jest jedynie w sytuacji kiedy ciężarna w czasie ciąży otrzymywała cART i w okresie porodu ma niewykrywalną wiremię HIV < 50 kopii/ml oraz nie ma głębokiego niedoboru odporności. Wówczas ewentualne wskazania do cięcia cesarskiego są takie same jak u kobiet nie zakażonych. Planowe cięcie cesarskie w 38 tygodniu ciąży należy przeprowadzić jeśli wiremia HIV przed porodem w 34‐36 tygodniu jest wykrywalna czyli > 50 kopii/ml lub jest nieznana. Ciężarną, u której rozpoznanie zakażenia HIV było postawione bardzo późno lub w okresie porodu należy traktować jak chorą z wysoką wiremią i rozwiązywać cięciem cesarskim.[1,3,4,5,7] W doniesieniach ostatnich lat opartych na dużych populacjach ciężarnych nie stwierdzono różnic ryzyka zakażenia HIV dziecka przy wiremii matki < 1000 kopii/ml porównując poród drogami natury i cięcie cesarskie. Istnieje też ten‐
dencja do rozwiązywania ciąży w takiej sytuacji drogami natury i liczba porodów ta drogą przy wiremii < 1000kopii/ml lub niewykrywalnej w Europie sięga już 30% [11,12,13]. Stąd wynika być może tendencja do późnego, w 28‐30 tygodniu ciąży, wdrażania cART u ciężarnej przy założeniu, że jakikolwiek spadek wiremii zmniejsza ryzyko transmisji zakażenia [7]. Personel medyczny sprawujący opiekę nad rodzącą powinien mieć dostęp do wyników jej aktualnych badań, zalecanego sposobu ukończenia ciąży oraz zale‐
ceń dotyczących planu porodu z uwzględnieniem stosowanych w jego okresie leków antyretrowirusowych. 242 | p r o j e k t z a l e c e ń Piśmiennictwo 1.
Niemiec.T, Kotarski J, Radowicki S i wsp. Rekomendacje zespołu ekspertów PTG w zakresie zapobiegania perinatalnej transmisji HIV. Ginekol Pol 2009, 80, 59‐62. 2.
Hamers F. HIV in Europe 2007. 3.
J.G.Bartlett, J.E.Gallant, P.A.Pham 2009‐2010 Medical Management of HIV Infection MMHIV 2009: 143‐157. 4.
N.Clumeck, N.Dedes, A.Pozniak i wsp. EACS Guidelines Version 5 November 2009: 20‐21. 5.
P.A.Volberding, M.A.Sande, J.Lange i wsp. Globar HIV/AIDS Medicine. Saunders Elsevier 2008: 497‐510. 6.
W.Halota, J.Juszczyk i wsp. HIV/AIDS podręcznik dla lekarzy i studentów. Termedia, Poznań 2006: 85‐86. 7.
C.Hoffmann, J.K.Rockstroh HIV 2009. Medicine Fokus Verlag, Hamburg 2009: 447‐460. 8.
Magder LS i wsp. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;38(1): 87‐95. 9.
Townsend CI i wsp AIDS 2008;28(8): 973‐81. 10. Connor EM, Sperling RS, Gelber R i wsp. Reduction of maternal‐infant transmission of HIV type 1 with zidovudine treatment. N Eng J Med. 1994; 331:1173‐80. 11. Shapiro D, Tuomola R, Pollack H i wsp. Mother‐to‐child transmission risk according to antiretrovirals, mode of delivery and viral load in 2895 U.S. women (PACTG 367) Abstract 99, 11th CROI 2004, San Francisco. 12. Townsend CL, Cortina‐Borja M, Peckham CS i wsp.Trends in management and out‐
come of pregnancies in HIV infected women in the UK and Ireland, 1990‐2006. BJOG,2008;115:1074‐5. 13. Boer K, Nellen JF, Patel D i wsp. The AmRo study: pregnancy outcome in HIV‐infec‐
ted women under effective highly active antiretroviral therapy and a policy of vagi‐
nal delivery. BJOG 2007;114:148‐55. p r o j e k t z a l e c e ń | 243 Magdalena Marczyńska 20. ZALECENIA DOTYCZĄCE ZAPOBIEGANIA WRODZONEMU ZAKAŻENIU HIV – POSTĘPOWANIE Z NOWORODKIEM Wprowadzenie Zalecenia profilaktyki transmisji wertykalnej HIV aktualizowane są co kilka lat. W ostatnim czasie uzupełniono listę czynników ryzyka; poza dotychczas uzna‐
nymi jak: wiremia u matki, liczba limfocytów T CD4+ poniżej 400/µl, odejście wód płodowych ponad 4 godziny przed urodzeniem dziecka, wykonanie amnio‐
centezy, stosowanie w czasie porodu kleszczy położniczych, próżniociągu, kar‐
mienie piersią; dodano nie zastosowanie pełnej terapii antyretrowirusowej podczas ciąży. [1] Na podstawie badań europejskich oceniających skuteczność leków antyretrowi‐
rusowych w profilaktyce transmisji ustalono, że od 2000 r. wzrasta liczba ciężar‐
nych, które w schemacie HAART nie otrzymywały azydotymidyny w czasie ciąży i u ich dzieci nie stwierdzono wyższego ryzyka zakażenia HIV ani ryzyka wad wrodzonych. [1, 2, 3] 20.1. Rekomendacje PTN AIDS dotyczące profilaktyki transmisji wertykalnej 20.1.1. Postępowanie z ciężarną 20.1.1.1. W sytuacji gdy rozpoczynamy HAART w celu zapobieżenia zakażeniu płodu i noworodka, w zaleceniach na rok bieżący azydotymidyna (AZT) jest nadal podstawowym lekiem z grupy NRTI, który powinien być zastosowany u ciężarnej HIV(+). 244 | p r o j e k t z a l e c e ń 20.1.1.2. Nie ma wskazań do zmiany innego NRTI ani konieczności dodania AZT do stosowanego schematu u kobiety wcześniej leczonej. Istotna jest skuteczna terapia, tak by w ostatnim trymestrze osiągnąć spadek VL HIV RNA < 50 kopii/ml. 20.1.1.3. Dyskusje dotyczące sposobu ukończenia ciąży wynikają raczej z do‐
świadczeń lekarzy niż podstaw, uzasadnionych wiedzą medyczną. Nie udowod‐
niono niższego ryzyka zakażenia noworodka przy rozwiązaniu cięciem cesar‐
skim, gdy rodząca ma niewykrywalną wiremię. Nie ustalono jednak granicznej wartości HIV RNA, od której można powiedzieć o całkowitym wyeliminowaniu ryzyka zakażenia noworodka. [1] W tej sytuacji utrzymane zostały zalecenia PTN AIDS z ubiegłego roku: • gdy w 34‐36 tyg. ciąży VL HIVRNA wynosi > 50 kopii/ml należy wykonać planowe cięcie cesarskie (PCC) – przed rozpoczęciem czynności skurczowej, najlepiej w chwili ukończenia 38 tygodnia ciąży. • gdy w 34‐36 tyg. ciąży VL HIV RNA jest < 50 kopii/ml kobieta może rodzić siłami natury (PSN). Lekarz prowadzący leczenie ARV powinien ustalić miejsce porodu i uzgodnić z ginekologiem położnikiem zasady opieki nad ciężarną/rodzącą. 20.1.2. Zalecenia dotyczące postępowania z noworodkiem matki HIV(+) Nie uległy zmianie zasady postępowania w oddziale noworodkowym tj. bezpo‐
średnio po porodzie należy jak najszybciej umyć noworodka, odśluzować zaaspi‐
rowaną treść z górnych dróg oddechowych. W ciągu 4 godzin (nie później niż do ukończenia 48 h życia) rozpocząć profilaktyczne podawanie leków antyretrowi‐
rusowych. W 1 dobie ż. zaszczepić przeciwko wzw B, a jeśli matka jest zakażona HBV to podać noworodkowi również HBIG. Nie należy szczepić BCG (do czasu wykluczenia zakażenia HIV u dziecka tj. z reguły do 4 mies. życia). Obowiązuje zakaz karmienia piersią. [4] Liczba leków antyretrowirusowych stosowanych w profilaktyce u noworodka zależy od skuteczności ARV zastosowanego u ciężarnej: 20.1.2.1. Jeśli kobieta była leczona (HAART) i w 34‐36 Hbd VL HIV RNA < 50 kopii/ml oraz liczba limfocytów CD4+ > 400/µl oraz nie było żadnych z wyżej wymienionych czynników ryzyka w czasie porodu, to noworodek powinien otrzymać tylko AZT przez 4 tygodnie. Dawkowanie leku zależy od wieku płodowego i masy ciała noworodka. • AZT u dzieci urodzonych ≥ 35 tyg. ciąży: 2 mg/kg/6h lub 4 mg/kg/12 h p.o. przez 4 tyg. lub 1,5 mg/kg/6h iv.; • dzieci urodzone < 35 tyg. ciąży 1,5 mg/kg/12h dożylnie lub jeśli doustnie: p r o j e k t z a l e c e ń | 245 •
•
urodzone w 34‐30 tyg.: 2 mg/kg/12 h p.o. przez 2 tyg. następnie, kolejne 2 tyg. 2 mg/kg/8h p.o., urodzone < 30 tyg. ciąży 2 mg/kg/12h p.o. przez 4 tyg. 20.1.2.2. Jeśli rozpoznanie HIV u matki postawiono w momencie porodu lub tuż po, brakuje informacji o VL HIVRNA i CD4 z 34‐36 tygodnia ciąży u matki lub pomimo HAART utrzymuje się stale wykrywalna wiremia – VL HIVRNA > 50 ko‐
pii/ml noworodek powinien otrzymać 3 leki. Dobór leków należy uzgodnić z ekspertem, najczęściej stosowane są: AZT (4 tyg) + lamiwudyna (3TC) (4 tyg.) + newirapina (NVP) (2 tyg.). W sytuacji szczególnie wysokiego ryzyka transmisji zamiast NVP może być zale‐
cony inhibitor proteazy – lopinawir/r (LPV/r). Dawkowanie newirapiny (NVP) zależy od masy ciała noworodka i od ewentual‐
nego przyjmowania tego leku przez matkę w czasie ciąży. Jeśli kobieta nie była leczona tym lekiem w ciąży to noworodkowi podaje się NVP 2mg/kg/24h (1× dziennie) przez pierwsze 7 dni a następnie przez kolejny tydzień 2mg/kg/12 h (2× dziennie). Łączny czas stosowania NVP u dziecka wynosi 2 tygodnie, następ‐
nie stosuje się już tylko 2 leki NRTI. Czas eliminacji NVP wynosi 7‐14 dni od jej odstawienia. Jeśli matka otrzymywała NVP dłużej niż 3 dni przed porodem to noworodek od początku otrzymuje NVP w pełnej dawce, tj. 2mg/kg/12 h (2× dziennie) przez 2 tygodnie. Dawkowanie LPV/r u noworodka oparte jest na doświadczeniach z badań kli‐
nicznych a nie rejestracji leku. Zalecenie podania LPV/r dotyczy zatem sytuacji szczególnie wysokiego ryzyka transmisji kiedy korzyści z zastosowania tego leku przewyższają ewentualne ryzyko działań niepożądanych. Dawkowanie LPV/r zależy od wagi dziecka: dla masy ciała 2‐4 kg: 20 mg/kg /12h, 4‐6 kg: 15 mg/ /kg/12h i gdy m.c. > 6 kg: 12 mg/kg/12h. Czas stosowania wynosi 4 tygodnie. 20.1.2.3. Jeśli poród jest przedwczesny < 32 tygodnia ciąży to ryzyko zakażenia dziecka wzrasta. Równocześnie noworodek najprawdopodobniej nie będzie żywiony doustnie (w związku z ryzykiem NEC). W takiej sytuacji, ze względu na brak możliwości zastosowania profilaktyki 3 lekowej, zaleca się podanie rodzą‐
cej 1 dawki NVP na co najmniej 2 h przed porodem. Ma to zapewnić terapeu‐
tyczne stężenie NVP u noworodka, utrzymujące się przez 5‐7 dni. U kobiety leczonej dotychczasowymi lekami ARV nie powinno to spowodować selekcji mutacji na NVP. U dziecka stosuje się AZT dożylnie1,5 mg/kg/12h przez 4 tygodnie. 246 | p r o j e k t z a l e c e ń 20.2. Diagnostyka w kierunku zakażenia HIV u noworodka matki zakażonej HIV W oddziale noworodkowym, przed wypisaniem dziecka ze szpitala należy ocenić morfologię krwi obwodowej (czy nie ma niedokrwistości wymagającej leczenia) oraz rozpocząć diagnostykę w kierunku zakażenia HIV. Schemat badań w kierunku zakażenia HIV u dzieci matek HIV(+) w zależności od rodzaju stosowanej profilaktyki przedstawiono w tabeli 1. TABELA 1. DIAGNOSTYKA NIEMOWLĄT MATEK HIV (+) W ZALEŻNOŚCI OD ZASTOSOWANEJ PROFILAKTYKI TRANSMISJI Profilaktyka Wiek dziecka HAART u matki i dziecka HAART u matki i ZDV u dziecka AZT u matki i dziecka Bez P – matka Dziecko HAART Bez PCR HIV RNA 5‐7 dni PCR HIV RNA PCR HIV RNA PCR HIV RNA w komórkach w komórkach w komórkach w komórkach VL HIV RNA po hodowli po hodowli po hodowli po hodowli 31 dni PCR HIV RNA PCR HIV RNA w komórkach w komórkach po hodowli po hodowli 3 mies. ż VL HIV RNA VL HIV RNA VL HIV RNA PCR HIV RNA w komórkach VL HIV RNA po hodowli *
VL HIV RNA VL HIV RNA VL HIV RNA * u dzieci z wysokiego ryzyka odmatczynego zakażenia HIV drugie badanie (hodowlę komórkową) należy wykonać jeszcze w trakcie przyjmowanej 3 lekowej profilaktyki, w celu przejścia na dawki terapeutyczne jeśli zostanie potwierdzone zakażenie. Do wykluczenia zakażenia konieczne są dwa badania wykonane powyżej 30 dnia życia, jeśli są wątpliwości, że matka mogła karmić piersią, ostatnie badanie nale‐
ży wykonać w wieku 6 miesięcy. Badanie z okresu noworodkowego nie jest podstawą do wykluczenia zakażenia. U dzieci otrzymujących trzylekową profi‐
laktykę oznaczenie VL HIV‐1 RNA we krwi w czasie jej trwania nie jest miarodaj‐
ne. Zaleca się założenie hodowli komórkowej i oznaczenie metodą PCR materia‐
łu genetycznego wirusa z nadsączu komórkowego. Po zakończeniu profilaktyki lekami antyretrowirusowymi nie można już powrócić do odstawionego schema‐
tu jeśli potwierdzi się zakażenie wertykalne HIV. W zaleceniach PTN AIDS z roku 2009 znalazła się już zmiana dotycząca profilak‐
tyki Pneumocystis jiroveci u dzieci z ekspozycji wertykalnej HIV. Kotrimoksazol p r o j e k t z a l e c e ń | 247 po zakończeniu profilaktyki lekami antyretrowirusowymi (tj. po 4 tygodniach życia) zalecany jest wyłącznie niemowlętom z wysokiego ryzyka transmisji oraz (co oczywiste) dzieciom z potwierdzonym wrodzonym zakażeniem HIV. Zapo‐
bieganie pneumocystozie obowiązuje dzieci, które wymagały 3 lekowej profilak‐
tyki transmisji wertykalnej HIV lub gdy nie otrzymały jej wcale. Kotrimoksazol podaje się 3× w tygodniu do czasu ostatecznego wykluczenia lub przez cały pierwszy rok życia jeśli potwierdzono zakażenie HIV.[5, 6] Podsumowanie Zalecenia PTN AIDS w zakresie profilaktyki transmisji wertykalnej HIV ogranicza‐
ją stosowanie azydotymidyny w monoterapii do sytuacji kiedy ciężarna w 34‐36 tygodniu ciąży miała niewykrywalną wiremię HIV i wartość CD4 ponad 400/µl oraz nie było żadnych czynników ryzyka w czasie ciąży i porodu a także gdy niemożliwa jest podaż doustna leków ARV. W pozostałych przypadkach stosuje się zapobiegawczo 3 leki. Istotne jest rozpoczęcie profilaktycznego po‐
dawania leków u noworodka w ciągu 4 godzin od porodu. Zlecenie skojarzonej terapii antyretrowirusowej u noworodka w ramach profilaktyki transmisji wiru‐
sa z matki na dziecko wymaga zawsze konsultacji z ekspertem. W sytuacji szcze‐
gólnie wysokiego ryzyka wskazane jest wcześniejsze wykonanie badań diagno‐
stycznych w kierunku zakażenia HIV. Profilaktyka PCP u dzieci matek HIV(+) jest zalecana tylko w sytuacji wysokiego ryzyka wertykalnego zakażenia HIV. Piśmiennictwo 1.
England K., Thorne C. for European Collaborative Study.: Use of neonatal antire‐
troviral prophylaxis for Prevention of mother –to‐Child Transmission of HIV is decre‐
asing in Western Europe., CID, 2009, 48, 1797‐99. 2.
European Collaborative Study. Levels and patterns of HIV RNA viral load in untre‐
ated pregnant women. Int Journal Infect Dis 2009 13(2):266‐73. 3.
Newell M.L., Giaquinto C., Rampon O., D’Elia R., De Rossi A., Grosch‐Worner I, Mar‐
czyńska M., Dobosz S., Popielska J., Ołdakowska A.: Time to undetectable Viral load after HAART initiation among HIV‐infected pregnant women. CID, 2007, 44, 1647‐56. 4.
Niemiec T., Kotarski J., Radowicki S., HorbanA., Marczyńska M., Dębski R.: Reko‐
mendacje grupy ekspertów PTG. Zalecenia zapobiegania perinatalnej transmisji HIV z dnia 24.10.2008. Ginekologia po Dyplomie, 2008, 108‐110. 5.
PENTA guidelines for the use of antiretroviral therapy in paediatric HIV infection. 2009, www.pentatrials.org. 6.
Working Grup on Antiretroviral Therapy and Medical Management of HIV –Infected Children. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection, February 23,2009, 1‐139; http://aidsinfo.nih.gov./ContentFiles/ PaediatricGuideli‐
nes.pdf 248 | p r o j e k t z a l e c e ń