Molekularne przesłanki do zastosowania HIPEC Jacek Sznurkowski Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej

Molekularne przesłanki do zastosowania HIPEC Jacek Sznurkowski Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej

Molekularne przesłanki
do zastosowania HIPEC
Jacek Sznurkowski
Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej
Gdański Uniwersytet Medyczny
Konferencji rak jajnika-nowe wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne
Plan prezentacji
•
Komórkowe i molekularne podstawy hipertermii
•
Przesłanki do chemioterapii w hipertermii
•
Kliniczne przesłanki do chemioterapii perfuzyjnej w raku jajnika
•
Co to jest “procedura HIPEC”
•
Kliniczne przesłanki do “procedury HIPEC” w raku jajnika
•
HIPEC metaanliza – Stan wiedzy na dzisiaj
Co wiemy o tej metodzie na dzień dzisiejszy- uznana metoda leczenia czy eksperyment?
MD Anderson Cancer Center. Madrid, Hiszpania
Skutki działania Hipretermii na
komorki i tkanki
4 problem do analizy
• Efekt cytotoksyczny /HCD-Hyperthermic cell death/
• Hipertermia a faza cyklu komórkowego.
• Termotolerancja
• Wpływ hipertermii na perfuzję tkanki rakowej
[1] Hildebrandt B1, Wust P, Ahlers O, Dieing A, et al. The cellular and molecular basis of
hyperthermia. Crit Rev Oncol Hematol. 2002 Jul;43(1):33-56.
Efekt cytotoksyczny in vitro
krzywe śmierci komórek
Zdolność do indukowania
śmierci komórek w
temperaturach 42-42,5 °C
jest znamiennie niższa niż
w temperaturach 43 °C i
wyższych.
Ustalono punkt krytyczny !
Sformułowano równanie
Dawka termiczna /Thermal dose/ (D)=tRT=43
gdzie t- czas ekspozycji; T – zadana temperatura
R=2 dla temperatur >= 43 °C;
R=4 dla temperatur < 43 °C
(140 kcal/mol)
Energia dawka termicznej potrzebna do inducji
śmierci komórkowej jest bardzo zbliżona do wartości
energii wywołującej denaturacje białka.
Dlatego uważa się, że efekt cytotoksyczny hipertermii
(w przedziale temperatur 42°C – 47°C), opiera się na
denaturacji białek cytoplazmy i błony komórkowej.
W wyższych temperaturach występuje apoptoza komórek (48°C – 60°C) lub koagulacja
(powyżej 60°C).
Take home
• efekt cytotoksyczny posiada wyłącznie temperatura od
42,5 do 43,5 0C
• Dla czasu ekspozycji do 150 min (30-120 min w HIPEC)
efekt ten dotyczy 43,0 0C oraz 43,5 0C
Wpływ hipertermii na fazy cyklu komórkowego
USZKADZA
OPORNOŚĆ
USZKADZA
Tolerancja termiczna – reakcja na stres termiczny
Białka szoku cieplnego (heat shock proteins – HSPs)
Źródło: Ciocca DR1, Arrigo AP, Calderwood SK. Heat shock proteins and heat shock
factor 1 in carcinogenesis and tumor development: an update. Arch Toxicol. 2013
Jan;87(1):19-48.
HSP70, HSP 27
• występują w błonie cytoplazmatycznej gdzie pełnią
funkcje antygenów dla komórek NK (natural killer).
• wydzielane na zewnątrz w formie (exosome-like
vesicles) nasilają immune escape (hamują aktywację
CD8+, zwiększają indukcję Tregs).
• W komórkach nowotworowych białkom HSP70, HSP 27
przypisuje się rolę stymulującą proces nowotworzenia:
nasilają MDR,
hamują apoptoza;
modulują funkcję p53
Rylander MN1, Feng Y, Bass J, Diller KR. Thermally induced injury and heat-shock protein expression in cells and tissues. Ann N Y Acad Sci.
2005 Dec;1066:222-42.
Calderwood SK1, Theriault JR, Gong J. How is the immune response affected by hyperthermia and heat shock proteins? Int J Hyperthermia.
2005 Dec;21(8):713-6.
Take home
• Efekt cytotoksyczny hipertermii nie dotyczy wszystkich
komórek (nie obejmie komórek w fazie G1 i G2 ).
• Termotolerancja obniża efekt cytoksyczny hipertermii,
jest czynnikiem promujący nowotworzenie (HSP) oraz
nasila oporność na cytostatyki (MDR)
Hipertermia > 42 0C obniża perfuzje tkanki rakowej
• Obniża utlenowanie
• Obniża Odżywianie
• Nasila kwasicę
Hipertermia < 42 0C nasila perfuzje tkanki rakowej
HIPEC (41- 42 0C w czasie 30-120 min)
(neutral) Brak bezpośredniego efektu cytotoksycznego
wysokiej temperatury.
(negative) Nasilona aktywacja HSP promuje ekspansję
raka oraz zwiększa Multi Drug Resistance /MDR/.
(positive) Zwiększona perfuzja i utlenowanie hamują
neoangiogenezę.
Molekularne przesłanki do chemioterapii w
hipertermii
• zwiększona cytotoksyczność chemioterapeutyków zarówno
w liniach komórkowych jak i w modelach zwierzęcych oraz
spadek oporności na chemioterapeutyki [2]
• zwiększona akumulacja cytostatyków w komórkach
rakowych [3-6].
• Zwielokrotnienie efektu cytotoksycznego poprzez utratę
zdolność do naprawy uszkodzeń DNA na skutek nadmiernej
akumulacji leku [7].
[2] Hahn GM. Potential for therapy of drugs and hyperthermia. Cancer Res 1979;73: 2264–8.
[3] Meyn RE, Corry PM, Fletcher SE, et al. Thermal enhancement of DNA damage in mammalian cells treated with cis-diamminedichloroplatinum (II). Cancer Res 1980;73:1136–9.
[4] Alberts DS, Peng YM, Chen HS, et al. Therapeutic synergism of hyperthermia cisplatinum in a mouse tumor model. J Nat Cancer Inst 1980;73:455–61.
[5] Los G, van Vugt M, Pinedo HM. Response of peritoneal solid tumours after intraperitoneal chemohyperthermia treatment with cisplatin or carboplatin. Br J Cancer
1994;73:235–41.
[6] Akaboshi M, Tanaka Y, Kawai K, et al. Effect of hyperthermia on the number of platinum atoms binding to DNA of HeLa cells treated with 195mPt-radiolabelled
cisdiaminedichloroplatinum (II). Int J Radiat Biol 1994;73:215–20.
[7]. van de Vaart PJ, van der Vange N, Zoetmulder FA, et al. Intraperitoneal cisplatinwith regional hyperthermia in advanced ovarian cancer: pharmacokinetics and cisplatin-DNA adduct
formation in patients and ovarian cancer cell lines. Eur J Cancer 1998;73:148–54.
Kliniczne przesłanki do chemioterapii perfuzyjnej
w raku jajnika
• zwiększona penetracja cystostatyku do tkanki raka,
gdy podawany jest dootrzewnowo zamiast dożylnie
[8].
• IP jest aktualnie najkorzystniejszą metodą leczenia
chorych z R<1 cm [9, 10].
[8] Markman M. Intraperitoneal chemotherapy in the management of malignant disease. Exp Rev Anticancer Ther 2001;1(1):142–8.
[9] Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian
cancer. N Engl J Med Jan 5 2006;354(1):34–43.
[10] Landrum LM, Java J, Mathews CA, Lanneau Jr GS, Copeland LJ, Armstrong DK, et al. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer treated with
intraperitoneal chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol Jul 2013; 130(1):12–8.
Co to jest “procedura HIPEC” – 1980 r.
• Cytoredukcja (CC-0) lub (CC-1)
• dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej (płyn
podawany jest w sposób ciągły w obwodzie
zamkniętym) w warunkach podwyższonej
temperatury (hypertermia).
HIPEC ( ang. Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy ) – jest standardem w
leczeniu dobrze zróżnicowanych guzów wyrostka robaczkowego w tym śluzaka rzekomego
otrzewnej oraz rozsianego do otrzewnej raka żołądka i jelita grubego
•
•
Spratt J.S, Adcock R.A, Muskovin M., Sherill W., Mc Keown J. Clinical Delivery System for Intra-Peritoneal Hyperthermic Chemotherapy. Cancer
Research 1980;40:256-260.
Sugarbacker P.H., New standard of care for appendiceal epithelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrome? Lancet Oncology. 2006;7:69-76.
Schemat HIPEC
Źródło: http://hipec.pl
Źródło: archiwum własne (zdjęcia za pisemną zgodą pacjentów)
Źródło: archiwum własne (zdjęcia za pisemną zgodą pacjentów)
Kliniczne przesłanki do “procedury HIPEC” w
raku jajnika
• Korzystne wyniki leczenia rozsianych do otrzewnej
nowotworów przewodu pokarmowego.
• Znaczenie prognostyczne R<1 cm microscopic.
• Znaczenie prognostyczne IP.
2008
duża liczba publikacji (feasibility studies)
potwierdzających wykonalność kombinacji radykalnej
chirurgii cytoredukcyjnej z HIPEC w raku jajnika [11-25].
Hoskins WJ. Epithelial ovarian carcinoma: principles of primary surgery. Gynecol Oncol 1994;55(3 Pt 2):S91–6.
Bristow RE, et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol
2002;20 (5):1248–59.
Bristow RE, et al. Analysis of contemporary trends in access to high-volume ovarian cancer surgical care. Ann Surg Oncol 2009;16(12):3422–30.
[11] Di Giorgio A, Naticchioni E, Biacchi D, Sibio S, Accarpio F, Rocco M, et al. Cytoreductive surgery (peritonectomy procedures) combined
with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in the treatment of diffuse peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer. Cancer
Jul 15 2008;113(2):315–25.
[12] Pavlov MJ, Kovacevic PA, Ceranic MS, Stamenkovic AB, Ivanovic AM, Kecmanovic DM. Cytoreductive surgery and modified heated
intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for advanced and recurrent ovarian cancer — 12-year single center experience. Eur J
Surg Oncol Nov 2009;35(11):1186–91.
[13] Helm CW, Richard SD, Pan J, Bartlett D, Goodman MD, Hoefer R, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer:
first report of the HYPER-O registry. Int J Gynecol Cancer Jan 2010;20(1):61–9.
[14] Roviello F, Pinto E, Corso G, Pedrazzani C, Caruso S, Filippeschi M, et al. Safety and potential benefit of hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy (HIPEC) in peritoneal carcinomatosis from primary or recurrent ovarian cancer. J Surg Oncol Nov 1 2010;102(6):663–70.
[15] Parson EN, Lentz S, Russell G, Shen P, Levine EA, Stewart JH. Outcomes after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy for peritoneal surface dissemination fromovarian neoplasms. AmJ Surg Oct 2011;202(4):481–6.
[16] DeracoM, Kusamura S, Virzì S, Puccio F,Macrì A, Famulari C, et al. Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy as upfront therapy for advanced epithelial ovarian cancer: multi-institutional phase-II trial. Gynecol Oncol Aug
2011;122(2):215–20.
[17] Frenel JS, Leux C, Pouplin L, Ferron G, Berton Rigaud D, Bourbouloux E, et al. Oxaliplatin-based hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy in primary or recurrent epithelial ovarian cancer: a pilot study of 31 patients. J Surg Oncol Jan 1 2011; 103(1):10–6.
[18] Gonzalez Bayon L, Steiner MA, Vasquez Jimenez W, Asencio JM, Alvarez de Sierra P, Atahualpa Arenas F, et al. Cytoreductive surgery
and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma: upfront therapy, at first
recurrence, or later? Eur J Surg Oncol Oct 2013;39(10):1109–15.
[19] Bakrin N, Bereder JM, Decullier E, Classe JM, Msika S, Lorimier G, et al. FROGHI (FRench Oncologic and Gynecologic HIPEC) Group.
Peritoneal carcinomatosis treated with cytoreductive surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy (HIPEC) for advanced
ovarian carcinoma: a French multicentre retrospective cohort study of 566 patients. Eur J Surg Oncol Dec 2013;39(12):1435–43.
[20] Cascales-Campos PA, Gil J, Gil E, Feliciangeli E, González-Gil A, Parrilla JJ, et al. Treatment of microscopic disease with hyperthermic
intraoperative intraperitoneal chemotherapy after complete cytoreduction improves disease-free survival in patients with stage IIIC/IV
ovarian cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Jun 2 2014; 179C:88–93.
[21] Massari R, Barone M, Basilico R, Carella C, Colasante A, De Tursi M, et al. Peritonectomy and hyperthermic chemotherapy in
patientswith advanced or recurrent epithelial ovarian cancer: a single center cohort study. Minerva Chir Feb 2014; 69(1):17–26.
[22] Fagotti A, Costantini B, Vizzielli G, Perelli F, Ercoli A, Gallotta V, et al. HIPEC in recurrent ovarian cancer patients: morbidity-related
treatment and long-term analysis of clinical outcome. Gynecol Oncol Aug 2011;122(2):221–5.
[23] Carrabin N,Mithieux F, Meeus P, Trédan O, Guastalla JP, Bachelot T, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin
and without adjuvant chemotherapy in stage IIIC ovarian cancer. Bull Cancer Apr 2010;97(4):E23–32.
[24] Furet E, Chéreau E, Lambaudie E, Bannier M, Houvenaeghel G. Feasibility, morbidity and survival of surgery combined with HIPEC in
the management of recurrent ovarian cancer. Gynecol Obstet Fertil Sep 2013;41(9):493–8.
[25] Robella M1, Vaira M, Marsanic P, Mellano A, Borsano A, Cinquegrana A, et al. Treatment of peritoneal carcinomatosis from ovarian
cancer by surgical cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Minerva Chir Feb 2014; 69(1):27–35.
Brak wiarygodnych danych dotyczących
wyników “procedury HIPEC” w C56
• Kilka heterogennych badań oceniało wyniki leczenia
głównie raka nawrotowego.
• Odsetek powikłań 25-35% [26].
• Liczne instytucja na całym świecie zaczęły oferować
HIPEC jako standard opierając się głównie na
przesłankach z leczenia nowotworów GI.
5 Badań randomizowanych III fazy
Kraj
Główny
badacz
Faza
Cytostatyk
Plan badania
/setting/
Liczba do
zrekrutowania
Stan
aktualny
Holandia
Van Driel
III
cisplatyna
IDS
280
205
Korea
Park
III
cisplatyna
PDS/SCR
168
10
Włochy
Di Bergamo
III
Taxol/cisplatin
PDS
94
13
Francja
Classe
III
cisplatyna
nawrót
444
Brak
danych
Włochy
Scambia
III
cisplatyna
Wznowa
platynowrażliwa
158
56
IDS – Operacja odroczona (Interval debulking surgery); PDS- operacja
pierwotna (Primray debulking surgery); SCR- wtórna operacja cytoredukcyjna
(Secondary cytoreductive surgery)
HIPEC metaanliza – Stan wiedzy na dzisiaj
Styczeń 2015
METODA
WYNIKI
Bardzo wysoki poziom deklarowanej cytoredukcji optymalnej R<1cm microscopic
Przeżycia w “front line therapy”.
Przeżycia w “recurrent disease”
Do czego porównać ?
Frontline therapy
ICON 5 (Bookman 2008).
AGO-OVAR (du Bois 2009)
GOG (Winter 2007)
HIPEC
PFS mediana
miesiące
OS mediana
miesiące
16
44
18.2
44.1
17
45.3
14.4
37
Przy R<1cm microscopic – median OS 70-80 miesięcy
Przy R<1cm macroscopic – median OS 44-50 miesięcy
Przy R>1cm – median OS 33-36 miesięcy
Landrum (2013) zbadał dalsze przeżycia pacjentów z GOG114 i GOG172
phase III (mature data): FIGO IIIC I IV z R<1cm microscopic leczonych
IP odnotował dodatkową korzyść - median OS 110 miesięcy
Do czego porównać?
recurrent
Badania with recurrent, platin sensitive cases
OS mediana
miesiące
CALYPSO tylko II-rzut chth.
33
OCEAN tylko II-rzut chth.
35
Chth. + secondary cytoreduction
50
HIPEC
36,5
Autorzy nie potrafią wytłumaczyć tak słabych
rezultatów HIPEC
Zwłaszcza w Front line treatment
• Bardzo wysoki odsetek R<1cm microscopic (HIPEC)
ale
• Duży odsetek chorych nie miał leczenia adjuwantowego
z nieznannych powodów – autorzy tłumaczą to
skłonnością do nieprzestrzegania standardów oraz dużą
liczbą (25%) ciężkich powikłań.
• 37 miesięcy median OS osiągany w HIPEC to wynik dla
cytoredukcji nieoptymalnej R>1cm
WNIOSKI:
Aktualnie żaden ze uznanych na świecie algorytmów
onkologicznych takich organizacji jak GCIG [27], NCCN [28] czy
GEICO [29] nie uwzględnia HIPEC jako opcji w leczeniu
pierwotnego i nawrotowego raka jajnika.
Niemiecka grupa leczenia raka jajnika (AGO-OVAR), w oficjalnym
stanowisku ogłoszonym w 2013, wskazała, że HIPEC nie powinien
być stosowany poza prospektywnymi badaniami kontrolnymi [30].
[27] Stuart GC, Kitchener H, Bacon M, et al. 2010 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus statement on clinical trials in ovarian cancer: report from
the Fourth
[28] Morgan Jr RJ, Alvarez RD, Armstrong DK, Burger RA, Chen LM, Copeland L, et al. National comprehensive cancer networks. Ovarian cancer, version
2.2013. J Natl Compr Canc Netw Oct 1 2013;11(10):1199–209.
[29] González Martín A, Redondo A, Jurado M, De Juan A, Romero I, Bover I, et al. GEICO (Spanish Group for Investigation on Ovarian Cancer) treatment
guidelines in ovarian cancer 2012. Clin Transl Oncol Jul 2013;15(7):509–25.Ovarian Cancer Consensus Conference. Int J Gynecol Cancer 2011;73:750–5.
[30] Harter P, Mahner S, Hilpert F, Runnebaum I, Ortmann O, Mustea A, et al. Statement by the Kommission OVAR of the AGO Study Group on the Use of
HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) to Treat Primary and Recurrent Ovarian Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd Mar 2013;73(3):221–3.
W rozumieniu ustawy o zawodzie lekarza:
• eksperymentem leczniczym - jest wprowadzenie przez lekarza nowych
lub tylko częściowo wypróbowanych metod diagnostycznych, leczniczych
lub profilaktycznych w celu osiągnięcia bezpośredniej korzyści dla
zdrowia osoby leczonej.
Może on być przeprowadzony, jeżeli dotychczas stosowane metody
medyczne nie są skuteczne lub jeżeli ich skuteczność nie jest
wystarczająca. HIPEC w nawrotach
• eksperyment badawczy - ma na celu przede wszystkim rozszerzenie
wiedzy medycznej.
Przeprowadzenie eksperymentu badawczego jest dopuszczalne
wówczas, gdy uczestnictwo w nim nie jest związane z ryzykiem
albo też ryzyko jest niewielkie i nie pozostaje w dysproporcji do
możliwych pozytywnych rezultatów takiego eksperymentu.
HIPEC w badaniach III fazy
Dziękuję za uwagę