Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Dyskusja związana z trudnościami diagnostycz­nymi
w przypadku chorego z toczniem rumieniowatym
układowym i następczo rozpoznanym rakiem płuc
poprzedzonych zawodową ekspozycją na pył krzemowy
Diagnostic difficulties discussed in the case of the patient exposured to dust of silica with
systemic lupus erythematosus and lung cancer
Antoni Hrycek1, Magdalena Olszanecka-Glinianowicz2, Przemysław Życiński1
Klinika Chorób Wewnętrznych, Autoimmunologicznych i Metabolicznych, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
1
Katedra Patofizjologii, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
2
Streszczenie: Na podstawie obserwowanego przypadku przedstawiono problemy diagnostyczne u chorego
z toczniem rumieniowatym układowym (SLE), u którego po kilkuletniej obserwacji gwałtownie rozwinął się rak
płuc z przerzutami do wątroby, poprzedzony wieloletnią ekspozycją na pył krzemowy. W omówieniu podjęto
próbę wzajemnego powiązania obserwowanych zjawisk.
Słowa kluczowe: pylica, rak płuc, toczeń rumieniowaty układowy
Summary: On the basis at the observed case we decided to describe the diagnostic problems in the patient with
systemic lupus erythematosus (SLE) and after a few years of observation the severe development of lung cancer
with hepar metastasis, preceded by long-term exposure to dust of silica. The relations between SLE, lung cancer
and exposure to silica were described in the discussion.
Key words: lung cancer, silicosis, systemic lupus erythematosus
Wprowadzenie
Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym, w patogenezie której ważną rolę
odgrywają czynniki genetyczne i środowiskowe. Do czynników biorących udział w rozwoju SLE zalicza się między innymi ekspozycję na substancje chemiczne (rozpuszczalniki i pestycydy) oraz inne substancje występujące w środowisku pracy, na przykład kryształy krzemu i kwarcu [1]. Finckh i wsp.
[2] sugerują, że praca w środowisku zanieczyszczonym pyłem
krzemowym dłużej niż rok istotnie zwiększa ryzyko zachorowania na SLE. Związek między zaburzeniami autoimmunologicznymi a zawodową ekspozycją na pył krzemowy zauważył
również Mulloy [3].
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Antoni Hrycek, Klinika Chorób Wewnętrznych, Autoimmunologicznych i Metabolicznych, Śląska Akademia Medyczna, ul. Medyków 16, 40-752
Katowice, tel.: 032-252-56-63, fax: 032-25-25-663, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 16.02.2007. Przyjęta do druku: 15.05.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (3): 109-112
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Dyskusja związana z trudnościami diagnostycznymi...
Zgodnie z pewnymi sugestiami SLE może stanowić jeden
z zespołów paraneodysplastycznych w raku płuc. Istnieją też
doniesienia wskazujące na to, że pylica krzemowa może zwiększać ryzyko rozwoju tego nowotworu [4]. Przy tym wyniki innych badań nie potwierdzają takiego związku [5].
W dostępnym piśmiennictwie nie natrafiono na prace opisujące współwystępowanie pylicy krzemowej, SLE i raka drobnokomórkowego płuc. Z tych względów interesujące wydawało
się przedstawienie problemów diagnostycznych obserwowanych u chorego z SLE i z gwałtownym następczym rozwojem
raka płuc, uprzednio przez wiele lat zawodowo eksponowanego na pył krzemowy.
Opis przypadku
Sześćdziesięciodwuletni chory (nr hist. chor. 3495/02) po
raz pierwszy był hospitalizowany w kwietniu 2002 roku z powodu utrzymujących się w ciągu poprzedzających 2 tygodni
dolegliwości bólowych w klatce piersiowej, kaszlu z odkrztuszaniem ropnej plwociny oraz codziennego wzrostu tempera109
OPISY PRZYPADKÓW
tury ciała do 39°C. Objawom tym towarzyszyły silne, unieruchamiające bóle kostno-mięśniowe w okolicy kręgosłupa
piersiowego oraz obejmujące duże stawy kończyn górnych
i dolnych z odczynem zapalnym. W wywiadzie chory zgłaszał utrzymujące się od około 7 miesięcy stany podgorączkowe, ogólne osłabienie, brak łaknienia, ubytek masy ciała
(10 kg) i zaburzenia snu. Spośród chorób przebytych wymieniał zawał serca w 2001 roku oraz nadciśnienie tętnicze.
W badaniu fizykalnym stwierdzono następujące odchylenia od normy: bladość powłok, język obłożony białym nalotem,
liczne ubytki próchnicze i braki w uzębieniu, stłumienie wypuku oraz zniesienie szmeru oddechowego i drżenia głosowego
u podstawy lewego płuca, częstotliwość rytmu serca 98/min,
wzmożoną akcentację drugiego tonu nad zastawką aortalną
oraz prawostronną skoliozę odcinka piersiowego kręgosłupa.
Badanie RTG klatki piersiowej wykazało zmniejszenie
przejrzystości dolnego pola płuca lewego, a USG potwierdziło
obecność płynu w lewej jamie opłucnej. Badanie USG jamy
brzusznej ujawniło pojedynczy złóg w pęcherzyku żółciowym.
W UKG wykonanym techniką doplerowską stwierdzono pogrubienie i hipokinezę przegrody międzykomorowej, drobne
brzeżne zwapnienia płatków zastawki mitralnej oraz niedomykalność zastawki mitralnej z falą zwrotną I stopnia.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono liczne odchylenia od normy (OB 38/54, stężenie CRP 28 mg/l, stężenie
kreatyniny w surowicy-2,17 mg/dl, zawartość białka w moczu
dobowym <1,0, w ocenie osadu moczu powtarzająca się erytrocyturia, aktywność ALAT = 70 U/l). W proteinogramie
wykazano stale zwiększony odsetek α1-globulin, α2-globulin
oraz początkowo zwiększony odsetek γ-globulin do 28,5%,
który w toku prowadzonej terapii uległ zmniejszeniu. Podobny
kierunek zmian stężeń dotyczył IgG (początkowo 2200 mg/dl,
po 2 latach 664,0 mg/dl). Liczba erytrocytów wahała się w granicach od 3,41 do 4,49x106/µl, leukocytów od 5,3 do 16,08
x 103/µl, trombocytów od 137 do 263x103/µl, a stężenie hemoglobiny pozostawało w granicach od 9,9 do 14,4 g/dl w ciągu
kilkuletniej obserwacji. W tym czasie wykryto nieprawidłowości w zakresie badań immunologicznych: w początkowym
okresie choroby stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko
natywnemu (dwuniciowemu) DNA (anty-dsDNA) następnie
przez 2 lata ich nie stwierdzano, po czym pojawiły się ponownie w trzecim roku obserwacji. Stale wykrywano przeciwciała
przeciwjądrowe (ANA). Nie stwierdzano obecności przeciwciał antykardiolipinowych, antymitochondrialnych, skierowanych przeciw komórkom okładzinowym, przeciw mięśniom
gładkim oraz przeciw antygenom mikrosomalnym wątroby
i nerek. Badane dwukrotnie odczyny lateksowy oraz Waalera
i Rosego były ujemne. Ujemny był także wynik posiewu plwociny w kierunku prątków gruźlicy. Stężenie składowej C3 dopełniacza w surowicy pozostawało w granicach normy.
Na podstawie obrazu klinicznego choroby oraz wyników
badań dodatkowych (obecność przeciwciał ANA i anty-dsDNA)
rozpoznano SLE i rozpoczęto terapię prednizonem w dawce 50
mg na dobę. Zastosowane leczenie wpłynęło na znaczną poprawę ogólnego stanu chorego (normalizacja ciepłoty ciała, ustąpie110
nie dolegliwości bólowych mięśni i stawów) oraz normalizację
niektórych wskaźników laboratoryjnych – stężenia hemoglobiny
i stężenia kreatyniny. Po intensywnej terapii glikokortykosteroidami wystąpiła jednak cukrzyca posteroidowa.
Trzeba podkreślić, że przez 3 lata choroba podstawowa
pozostawała w fazie remisji klinicznej. Kontynuowano terapię prednizonem w dawce 15 mg na dobę. Chorego okresowo
hospitalizowano w celu wykonania kontrolnych badań laboratoryjnych i oceny skuteczności leczenia. Oznaczane wielokrotnie stężenie CRP wahało się w granicach od 7,1 do 82 mg/l,
przy czym najczęściej przyjmowało wartości <10 mg/l. Aktywność ALAT uległa zmniejszeniu, pozostawała jednak stale
nieznacznie powyżej normy, podobnie jak aktywność GGTP
w surowicy.
W czasie hospitalizacji w lipcu 2005 roku w badaniu fizykalnym zauważono niewielkiego stopnia sinicę obwodową,
a w USG jamy brzusznej powiększenie i wzmożoną echogeniczność wątroby oraz pogrubienie ścian pęcherzyka żółciowego z uprzednio opisanym złogiem. Obie nerki cechowały
nieregularne obrysy i zatarta struktura.
W badaniu RTG klatki piersiowej w środkowym polu
płuca prawego opisano słabo wysycony, nieostro odgraniczony
cień o średnicy około 2 cm. Z tego powodu poszerzono diagnostykę o tomografię komputerową wysokiej rozdzielczości (TK
– HRCT), w której ujawniono obustronne guzki podopłucnowe ze zwapnieniami, nawarstwienia opłucnowe, obustronne
zrosty opłucnowo-przeponowe i opłucnowo-osierdziowe oraz
zwapnienia w drobnych węzłach śródpiersia. W badaniu spirometrycznym zauważono niewielkie zaburzenia wentylacji typu
restrykcyjno-obturacyjnego.
Na podstawie obrazu TK – HRCT, wyników spirometrii
i wywiadu zawodowego (chory 25 lat pracował przy wierceniu
szybów i przekopów górniczych, gdzie był narażony na duże
stężenia pyłu krzemowego w powietrzu wdychanym) wysunięto podejrzenie choroby zawodowej – pylicy krzemowej.
W Wojewódzkiej Poradni Chorób Zawodowych nie przychylono się jednak do tych sugestii, uznając, że nie ma dostatecznych danych do rozpoznania pylicy; wyznaczono termin badania kontrolnego za 6 miesięcy.
Podczas kolejnej planowej hospitalizacji klinicznej na przełomie grudnia 2005 roku i stycznia 2006 stwierdzono znaczne
pogorszenie ogólnego stanu klinicznego chorego: osłabienie,
nasilone dolegliwości bólowe dużych stawów kończyn górnych
i dolnych, zaburzenia widzenia i duszność wysiłkową.
W USG jamy brzusznej w wątrobie wykryto kilka ognisk
o nieregularnej echogeniczności. W badaniu RTG klatki piersiowej uwidoczniono miernie wysycone zacienienie środkowego pola płuca prawego o kształcie zbliżonym do okrągłego
i średnicy około 8 cm, a w rzucie prawej wnęki dobrze wysycony okrągły cień o średnicy 2,5 cm. W górnych polach obu płuc
również zauważono okrągłe cienie o średnicy do 3 mm.
Powyższe wyniki wskazywały na zaawansowany proces
nowotworowy płuc z przerzutami do wątroby. W TK klatki piersiowej uwidoczniono pojedyncze węzły chłonne okołotchawicze, tchawiczo-oskrzelowe oraz okienka aortalno-płucnego
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)
OPISY PRZYPADKÓW
prawej wnęki o średnicy <10 mm, a także pakiety powiększonych węzłów chłonnych w obrębie prawej wnęki. Opisano ponadto owalną zmianę o gęstości 41 j. H i wymiarach
88 x 41 mm przy tylnej ścianie klatki piersiowej po stronie
prawej. Natomiast w TK jamy brzusznej stwierdzono bogatounaczynione ogniska przerzutowe w wątrobie o różnej średnicy, ulegające miernemu wzmocnieniu kontrastowemu w fazie
tętniczej. Oznaczone surowicze stężenie polipeptydu tkankowego (tisssue polypeptide – specific antigen – TPS) dwukrotnie
przekraczało górną granicę normy.
Konsultujący onkolog zaproponował pobranie materiału do
badania histologicznego za pomocą biopsji transtorakalnej lub
bronchofiberoskopii. W celu dalszej diagnostyki i ewentualnego leczenia przekazano chorego do Kliniki Chorób Płuc
i Gruźlicy Śląskiej Akademii Medycznej. Wykonana tam
bronchofiberoskopia uwidoczniła zwężenie oskrzela górnego
płata płuca prawego o pogrubiałej, żywoczerwonej śluzówce.
Z tego miejsca pobrano wycinek do badania histologicznego,
w którym stwierdzono carcinoma microcellulare. Pobrano także
popłuczyny z drzewa oskrzelowego do badania cytologicznego,
w których także stwierdzono cellulae carcimatosae.
Ze względu na stopień zaawansowania procesu nowotworowego oraz zły ogólny stan chorego rozpoczęto leczenie objawowe i chorego wypisano z zaleceniem ambulatoryjnej opieki
hospicyjnej.
Omówienie
Jak już wspomniano, u chorych z pylicą krzemową zauważano związek między tą chorobą a występowaniem SLE. Badania Browna i wsp. [6], przeprowadzone w Skandynawii u 1052
Szwedów z pylicą krzemową, ujawniły współwystępujący SLE
u 23,8% badanych. Przeprowadzone przez Calverta i wsp. badania związków między ekspozycją na pył krzemowy a występowaniem różnych chorób [7] wykazały u osób eksponowanych na pył krzemowy zwiększoną częstość pylicy, raka płuc,
przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, gruźlicy i reumatoidalnego zapalenia stawów.
W opisywanym przypadku na podstawie stwierdzanych
zmian wielonarządowych (proces chorobowy obejmował układ
kostno-stawowy, płuca, nerki), objawów ogólnych (zmniejszenie masy ciała, utrzymująca się podwyższona ciepłota, osłabienie) oraz wyników testów immunologicznych (obecność
przeciwciał anty-dsDNA i ANA) rozpoznano SLE spełniający
kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego
(ARA) i podjęto terapię prednizonem w dawce 50 mg na dobę.
Do oceny aktywności procesu chorobowego zastosowano skalę SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
Index). Przy tym SLEDAI score wynosiło >10 (bóle stawowe,
uszkodzenie nerek, zmiany płucne, zwiększona ciepłota ciała, zaburzenia immunologiczne, obecność przeciwciał anty-dsDNA i ANA).
Jak już wspomniano, 3 lata choroba pozostawała w fazie
remisji klinicznej.
Dyskusja związana z trudnościami diagnostycznymi...
Obserwowano również poprawę w zakresie parametrów
biochemicznych, zmniejszenie stężenia g-globulin i IgG oraz
brak uprzednio stwierdzanych przeciwciał anty-dsDNA. Jednak stale wykrywano przeciwciała ANA w surowicy krwi.
W terapii przewlekłej kontynuowano podawanie prednizonu
w dawce 15 mg na dobę.
Ze względu na niektóre cechy kliniczne, opis TK – HRCT,
który ujawnił obustronne guzki podopłucnowe ze zwapnieniami, i wywiad zawodowy (wieloletnia praca przy wierceniu
szybów i przekopów górniczych z narażeniem na duże stężenia
pyłu krzemowego w powietrzu wdychanym) podejrzewano zespół Caplana, czyli zmiany guzkowe w płucach położone głównie na obwodzie, składające się z kolagenu, krzemu i typowych
guzków reumatoidalnych. Jednak nie potwierdzono tych podejrzeń w teście serologicznym, gdyż dwukrotnie oznaczany czynnik reumatoidalny przyjmował wartość ujemną. Obecnie wydaje się, że należy częściej wykorzystywać oznaczanie przeciwciał przeciw cyklicznemu peptydowi cytrulinowemu. Warto
przypomnieć, że od dawna u górników chorujących na pylicę
częściej niż w populacji osób zdrowych wykrywano obecność
przeciwciał ANA (u blisko 34% tych chorych) [8]. W obserwacji tej nie potwierdzono związku z zespołem Caplana, uznano
natomiast, że czynnik sprawczy tego zjawiska stanowi zawodowe narażenie obserwowanej grupy pracowniczej na pył krzemowy. W omawianym przypadku zdecydowano się jednak
rozpoznać u chorego SLE z uwagi na wielonarządowy charakter choroby i wykrycie, poza przeciwciałami ANA, przeciwciał
anty-dsDNA; ich ujawnienie stanowi zwykle ważny argument
potwierdzający rozpoznanie tej choroby, a ich miano pozwala
ocenić aktywność procesu chorobowego w toku leczenia.
W grudniu 2005 roku, czyli po 3 latach obserwacji, stan
ogólny chorego uległ znacznemu pogorszeniu. USG jamy
brzusznej ujawniło w wątrobie kilka ognisk o nieregularnej
echogeniczności, w RTG klatki piersiowej uwidoczniono natomiast zacienienie środkowego pola płuca prawego, w rzucie prawej wnęki dobrze wysycony okrągły cień i w górnych
polach obu płuc okrągłe cienie. Obserwacje te wskazywały
na zaawansowany proces nowotworowy płuc z przerzutami
do wątroby, co potwierdzono w TK klatki piersiowej i jamy
brzusznej oraz w toku dalszej diagnostyki prowadzonej w Klinice Chorób Płuc i Gruźlicy.
Jak już wspomniano, sugerowany związek między pylicą
krzemową a zwiększoną częstością występowania nowotworów płuc nie został jednoznacznie udowodniony [4,5]. Brakuje
również dokładnych danych opisujących związek między SLE
a nowotworami płuc, chociaż niektórzy autorzy sugerują, że
toczeń może być zespołem paraneoplastycznym w przebiegu
tych nowotworów [9].
W toku prowadzonego leczenia z powodu SLE w opisywanym przypadku obserwowano niemal stale utrzymującą się
zwiększoną aktywność ALAT oraz GGTP; uznano, że jest to
przejaw uszkodzenia wątroby w przebiegu narządowonieswoistych chorób, do których należy SLE.
Stężenie CRP zwiększone – lecz o wartościach stosunkowo
umiarkowanych, mimo okresowego znacznego nasilenia pro111
OPISY PRZYPADKÓW
cesu zapalnego – nawiązuje do małych stężeń tego wskaźnika
ostrej fazy obserwowanych u chorych z SLE – w odróżnieniu od
chorych na inne choroby o podłożu autoimmunologicznym [10].
Przyczyny tego zjawiska pozostają nieznane.
W ocenie stale stwierdzanej obecności ANA w badanym przypadku należy wziąć pod uwagę nie tylko proces autoimmunologiczny, lecz również stosunkowo częste wykrywanie tych
przeciwciał u osób w wieku podeszłym (chory liczył 62 lata)
i wspomnianą częstszą wykrywalność tych przeciwciał u górników ze stwierdzoną pylicą. Istnieją też dane wskazujące na występowanie ANA u chorych na choroby nowotworowe; sugeruje
się także ich korzystne antynowotworowe oddziaływanie [11].
Niezależnie od tego, czy u chorego rzeczywiście występowała pylica krzemowa, czy też nie (brak badania bezpośredniego – autopsyjnego), uwzględnienie tego czynnika przy
ustaleniu rozpoznania SLE było niezbędne, tzn. należało próbować połączyć fakt rozwoju choroby autoimmunologicznej
i długoletniej zawodowej ekspozycji na pył krzemowy. Kolejny
problem u omawianego chorego leczonego przez kilka lat z powodu SLE stanowił następczy rozwój raka drobnokomórkowego płuc; zostało to dobrze udokumentowane i nawiązuje do
problematyki rozwoju chorób nowotworowych u chorych na
choroby autoimmunologiczne [12]. Problem związków między
chorobami autoimmunologicznymi i nowotworowymi jest złożony. Często nie udaje się określić, jakie objawy i zaburzenia
serologiczne mają charakter pierwotny, a jakie są zjawiskami
wtórnymi. Wydaje się, że wprawdzie obserwowane u chorego
objawy mogą występować w różnych zespołach chorobowych,
jednak na podstawie następstwa czasów ich ujawniania się
najprościej przyjąć, że w obserwowanym przypadku wcześniej rozpoznanej chorobie autoimmunologicznej towarzyszył
następczy rozwój raka płuc. Choć wiedziano, że przeciwciała
ANA nie są wskaźnikiem swoistym, to wielokrotne kontrole tego parametru stale potwierdzały ich obecność, co łącznie
z pojawianiem się przeciwciał anty-dsDNA i obrazem klinicznym choroby pozwoliło na ustalenie proponowanej kolejności
zdarzeń chorobowych. Przy tym nie określano miana wymienionych przeciwciał, lecz na podstawie oceny przeciwciał antydsDNA zaobserwowano zmieniającą się w trakcie trzyletniej
obserwacji aktywność procesu autoimmunologicznego, wyrażoną okresowym ich zanikaniem.
W opisanym przypadku na uwagę zasługuje szybki rozwój
(ok. 6 miesięcy) ogniska pierwotnego i odległych przerzutów.
Wydaje się więc, że pacjenci z SLE i wieloletnią ekspozycją na
pył krzemowy wymagają szczególnego nadzoru klinicznego.
Zmienność i różnorodność zaburzeń w obrębie układu odpornościowego, jaka może u nich występować, sugeruje konieczność prowadzenia dalszych szczegółowych badań doświadczalnych i klinicznych w celu wyjaśnienia powiązań patogenetycznych między opisywanymi chorobami.
112
Piśmiennictwo
1. Parks CG, Cooper GS. Occupational exposures and risk of systemic lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005; 38: 497-506.
2. Finckh A, Cooper GS, Chibnik LB, et al. Occupational silica and solvent exposures
and risk of systemic lupus erythematosus in urban women. Arthritis Rheum. 2006;
54: 3648-3654.
3. Mulloy KB. Silica exposure and systemic vasculitis. Environ Health Perspect. 2003;
111: 1933-1938.
4. Amandus HE, Castellan RM, Shy CM, et al. Reevaluation of silicosis and lung cancer in North Carolina dusty trades workers. Am J Ind Med. 1992; 22: 147-153.
5. Starzyński Z, Marek K, Kujawska A, et al. Mortality pattern in men with pneumoconiosis in Poland. Intern J Occupat Med Environ Health.1995; 8: 223-229.
6. Brown LM, Gridley G, Olsen JH, et al. Cancer risk and mortality patterns among
silicotic men in Sweden and Denmark. J Occup Environ Med. 1997; 39: 633-638.
7. Calvert GM, Rice FL, Boiano JM, et al. Occupational silica exposure and risk variation diseases: an analysis using death certificates from 27 states of the United
States. Occup Environ Med. 2003; 60: 122-129.
8. Lippmann M, Eckert H, Hahon N. Circulating antinuclear and rheumatoid factors in
coal miners. Ann Int Med. 1973; 79: 807-811.
9. Travis WD. Lung cancer. Cancer. 1995; 75: 191-202.
10. Hrycek A, Pochopień – Kenig G, Ścieszka J. Selected acute phase proteins and IL-6
in systemic lupus erythematosus patients treated with low doses of quinagolide.
Autoimmunity. 2007; 40: 217-222.
11. Torchilin VP, Iakubov LZ, Estrov Z. Antinuclear autoantibodies as potential antineoplastic agents. Trends Immunol. 2001; 22: 424-427.
12. Hrycek A, Kokocińska D, Kośmider J, et al. Tissue – polypeptide –specific antygen
in SLE patients treated with low doses of quinagolide. Lupus 2003; 12: 149-152.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (3)