SELEN grudzien 2011 - Read-Gene

Selen w prewencji raków
Katarzyna Jaworska1,3*, Marcin Lener1*, Anna Jakubowska1, Magdalena Muszyńska2,
Grzegorz Sukiennicki1,2, Katarzyna Durda1, Satish Gupta1,3, ElŜbieta Złowocka-Perłowska1,
Józef Kładny4, Anna Wiechowska-Kozłowska5, Tomasz Grodzki6, Ewa Jaworowska7,
Jakub Lubiński7, Barbara Górecka-Szyld8, GraŜyna Wilk8, Tomasz Huzarski1, Tomasz
Byrski1, Cezary Cybulski1, Jacek Gronwald1, Tadeusz Dębniak1, Oleg Oszurek1,
Aleksandra Tołoczko-Grabarek1, Jan Lubiński1,2
1
Międzynarodowe Centrum Nowotworów Dziedzicznych, Zakład Genetyki i Patomorfologii, Pomorski Uniwersytet
Medyczny, Szczecin
2
Read-Gene SA, Grzepnica
3
Studium Medycyny Molekularnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa
4
Klinika Chirurgii Ogólnej i Onkologicznej, Pomorski Uniwersytet medyczny, Szczecin
5
Pracownia Endoskopii, Zakład Opieki Zdrowotnej Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, Szczecin
6
Szpital Specjalistyczny, Szczecin-Zdunowo
7
Klinika Otolaryngologii i Onkologii Otolaryngologicznej, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
8
Katedra i Zakład Radiologii Ogólnej i Stomatologicznej Pomorski Uniwersytet Medyczny, Szczecin
*Dwoje równorzędnych współautorów
Selen naleŜy do mikroelementów niezbędnych do prawidłowego rozwoju i wzrostu
organizmu. W organizmie selen działa poprzez białka, do których jest wbudowany w postaci
selenocysteiny. Jako składnik selenobiałek selen odgrywa rolę enzymatyczną, jak
i strukturalną. Pobudza układ immunologiczny do wzrostu produkcji przeciwciał i powoduje
zwiększoną aktywność komórek immunologicznych [1]. Badania sugerują, Ŝe selen moŜe
wpływać na ryzyko zachorowania na nowotwory jako przeciwutleniacz, chroniąc organizm
przed szkodliwym działaniem wolnych rodników, a takŜe poprzez zwiększenie aktywności
komórek układu odpornościowego i hamowanie rozwoju naczyń krwionośnych guza.
Ochronna rola tego pierwiastka przed pro-oksydantami wynika między innymi z obecności
selenu w centrum aktywnym enzymów antyoksydacyjnych. Jednym z najlepiej poznanych
białek jest enzym – peroksydaza glutationowa – GPX, którego główną funkcją jest ochrona
składników komórkowych (DNA, lipidy) przed uszkadzającym działaniem H2O2 i róŜnych
nadtlenków organicznych wytwarzanych w czasie przemian w organizmie [2, 3]. Stwierdzono
równieŜ, Ŝe selen wpływa hamująco na proces proliferacji komórek nowotworowych poprzez
oddziaływanie na ekspresję genu supresorowego nowotworzenia - p53 oraz poprzez regulację
ekspresji genu supresorowego apoptozy - Bcl-2 [3, 4].
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
2
__________________________________________________________________________________
Badania eksperymentalne wykazały, Ŝe przyswajalność selenu jest ściśle zaleŜna od
chemicznej formy tego pierwiastka, która wpływa na jego wewnątrzkomórkowe
rozmieszczenie w organizmie. Selen, dostarczany do organizmu z Ŝywnością lub
suplementami diety, występuje
zarówno w formach organicznych, jak selenometionina
(Se-Met) i selenocysteina (Se-Cys) oraz nieorganicznych - seleniny lub seleniany [5].
W organizmie przemiany organicznych i nieorganicznych form selenu przebiegają odmiennie,
jednakŜe w obu przypadkach głównym końcowym produktem tych przemian są
-
selenowodorki (H2Se/HSe ), które są bezpośrednim donorem selenu podczas syntezy
selenobiałek. Z egzogennej selenocysteiny (Se-Cys) selen bezpośrednio uwalniany jest w
postaci
selenowodorków,
natomiast
pochodząca
głównie
z
produktów
roślinnych
selenometionina (Se-Met) musi najpierw ulec przemianie do selenocyteiny (formy nie
wbudowywanej do białek), która staje się źródłem selenków wodoru. W przypadku form
nieorganicznych (selenian, selenin), na ogół selen redukowany jest do wodoroselenków
poprzez formę pośrednią – selenoglutation (GS – Se – GS) za pomocą NADPH i reduktazy
glutationowej. Selenowodorki, jak wspomniano powyŜej, są donorem selenu dla aktywnej
fizjologicznej formy selenocysteiny. Biosynteza tego aminokwasu zachodzi przy udziale
unikalnego tRNASec, który łączy się z seryną, do której dobudowywany jest selen pochodzący
z selenowodorków. Dopiero w tej formie selen wbudowywany jest do białek. W badaniach
nad metabolizmem selenu zaobserwowano ponadto, Ŝe jego pochodne metylowe usuwane są
z organizmu z wydychanym powietrzem lub z moczem [6] (Rys. 1).
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
3
__________________________________________________________________________________
Rys.1. Schemat przemian metabolicznych selenu (opracowanie własne na podstawie Jacques, 2001)
Na podstawie powyŜszych danych o przemianach metabolicznych selenu wydaje się,
Ŝe do ewentualnej suplementacji mało przydatne są metylowe związki selenu (ze względu na
ich wydalanie), jak równieŜ selenometionina (ze względu na moŜliwość niespecyficznego
wbudowywania się do białek). Tak więc moŜe nie być korzystne w perspektywie wieloletniej
stosowanie w suplementacji preparatów opartych np. o bardzo popularne droŜdŜe selenowe,
które są mieszaniną róŜnych form selenu z dominacją selenometioniny i duŜym udziałem
zmetylowanych form. Spośród związków selenu formalnie dopuszczonych do stosowania
jako suplementy, szczególnie wartościowe powinny być związki seleninów.
Przeprowadzane na szeroką skalę badania epidemiologiczne wykazały, Ŝe istnieje
ścisła korelacja między geograficznym rozmieszczeniem selenu w glebie i w płodach rolnych
oraz jego ilością spoŜywaną w diecie a zapadalnością i umieralnością ludzi z powodu raka
róŜnych narządów. Schrauzer i wsp. [7], w badaniach oceniających zawartość selenu w diecie
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
4
__________________________________________________________________________________
obejmujących 27 krajów, zaobserwowali odwrotną korelację między ilością spoŜywanego
selenu a umieralnością z powodu raków płuc, jelita grubego, odbytnicy, gruczołu krokowego,
sutka i jajników. Kluczowe znaczenie dla stosowania suplementacji selenem w prewencji
raków mają wyniki badania amerykańskiego NPC (ang. Nutritional Prevention of Cancer
Trial) [8]. Było to badanie randomizowane przeprowadzone w latach 1983-1996 na grupie
1312 osób, w którym część osób otrzymywała 200µg selenu dziennie a część „placebo”.
Długość obserwacji (ang. follow up) sięgała 8 lat. Badania przeprowadzono na grupie
uczestników, w której średni wiek wynosił 63 lata, przy czym większość osób włączonych do
badania stanowili męŜczyźni (74% w grupie selenowanej i 75% w grupie otrzymującej
„placebo”). Ta dysproporcja nie była zamierzona a wynikała jedynie z kryteriów włączenia do
badania – osoby z historią rodzinną wystąpienia jednego lub dwóch raków skóry.
Wykazano, Ŝe w grupie osób suplementowanych selenem zmniejszyła się nie tylko
zachorowalność na raki, ale i śmiertelność z ich powodu [8] (Tab.1).
Tab.1. Liczba zgonów z powodu raków i nowych zachorowań na raki w grupie selenowanej
i placebo – badanie NPC
Śmiertelność
Grupa selenowana
40
Placebo
HR
p
66
0,59
0,008
Placebo
HR
p
137
0,75
0,03
Zachorowalność
Grupa selenowana
105
Niezwykle istotna jest obserwacja, Ŝe skuteczność prewencyjna zaleŜna jest od
wyjściowego poziomu selenu we krwi u osób suplementowanych. W badaniu NPC
statystycznie znamienne zmniejszenie ogólnej zachorowalności na raki wykazano jedynie dla
podgrupy osób, u których wyjściowy poziom selenu wynosił w osoczu <105 µg/l (Tab. 2).
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
5
__________________________________________________________________________________
Tab. 2. Ogólna zachorowalność na raki zaleŜnie od wyjściowego stęŜenia selenu – badanie
NPC
Grupa
selenowana
Placebo
HR
p
≤ 105,2 µg/l
27
54
0,51
0,005
105,3–121,6 µg/l
34
46
0,70
0,11
> 121,6 µg/l
44
37
1,20
0,43
Poziom Se wyjściowy
Skuteczność suplementacji zaleŜała nie tylko od wyjściowego poziomu selenu w
organizmie, ale takŜe od lokalizacji narządowej raków. Selenowanie obniŜało ryzyko raków
prostaty, jelita grubego oraz płuca, jednocześnie wiązało się z niekorzystną tendencją wzrostu
ryzyka raka piersi (Tab. 3).
Tab. 3. Wpływ selenowania na ryzyko raków wybranych narządów – badanie NPC
Grupa
selenowana
Placebo
HR
p
J. grube
9
19
0,46
0,057
Prostata
22
42
0,48
0,005
Płuco
25
35
0,74
0,26
Pierś
11
6
1,89
0,21
Lokalizacja raka
Dla raków prostaty i płuca opisano teŜ tendencję do wzrostu ryzyka raków u osób
selenowanych z wyjściowym poziomem selenu w osoczu powyŜej 120 µg/l (Tab. 4, 5)
(Rys. 2).
Tab. 4. Zachorowalność na raka prostaty zaleŜnie od wyjściowego poziomu selenu – badanie
NPC
Poziom Se
Grupa
selenowana
Placebo
HR
p
≤ 106,4 µg/l
2
15
0,14
0,009
106,8–123,2 µg/l
7
16
0,33
0,02
> 123,2 µg/l
13
11
1,14
0,75
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
6
__________________________________________________________________________________
Tab. 5. Zachorowalność na raka płuca zaleŜnie od wyjściowego poziomu selenu – badanie
NPC
Poziom Se
Grupa
selenowana
Placebo
HR
p
42–106 µg/l
8
19
0,42
0,04
106–122 µg/l
7
8
0,91
0,86
122–220 µg/l
10
8
1,25
0,64
Rys. 2. Ryzyko raka płuca w zaleŜności od poziomu selenu w osoczu/surowicy (na podstawie
wyników badania NPC oraz badań własnych)
Wyniki
badań
NPC
są
zgodne
z
niemal
wszystkimi
innymi
badaniami
przeprowadzonymi w wielu ośrodkach na świecie nad korelacją pomiędzy selenem a
ryzykiem raków. Na podstawie aktualnych danych literaturowych moŜna stwierdzić, Ŝe selen
działa prewencyjnie w stosunku do raka jelita grubego, płuca, krtani, prostaty, Ŝołądka i
przełyku pod warunkiem, Ŝe suplementacja tym mikroelementem stosowana jest w grupach
ludzi o relatywnie niskim (<100 µg /l) wyjściowym stęŜeniu selenu w osoczu/surowicy [8, 9,
10, 11, 12,13]. Suplementacja selenem osób o wyŜszym wyjściowym poziomie tego
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
7
__________________________________________________________________________________
pierwiastka nie przynosi Ŝadnego efektu prewencyjnego do raków lub moŜe spowodować
efekt odwrotny [14,15,16].
Wielkim i częstym nieporozumieniem jest interpretacja wyników badania SELECT
jako stanowiących dowód na brak skuteczności suplementacji selenem w celu prewencji
raków. W badaniu tym podawano selen, z witaminą E lub „placebo” grupie ok. 35 000
męŜczyzn [15,17]. Suplementacja tej grupy nie spowodowała zmniejszenia liczby raków, ale
nie jest to dowód na brak prewencyjnego działania selenu a jedynie jest to wynik
potwierdzający prawidłowość wyników NPC, poniewaŜ wyjściowy poziom selenu wśród
męŜczyzn biorących udział w tym badaniu był zbyt wysoki
Rzeczywiście
pozytywne
efekty
selenowania
mogą
być
– wyniósł 137 µg/l (!).
oczekiwane
tylko
w
grupach/populacjach o odpowiednio niskim poziomie selenu.
Badania ostatnich lat przeprowadzone przez nasz zespół, jak i w innych polskich
ośrodkach [18-22], jednoznacznie wykazują, Ŝe polska populacja naleŜy do populacji o
niskim poziomie selenu. Według naszych danych poziom ten wynosi w surowicy/osoczu ok.
70 µg/l, a róŜnice między regionami nie przekraczają ±10%. U ponad 95% osób w Polsce
poziom selenu jest niŜszy niŜ 105 µg/l. W serii badań asocjacyjnych retrospektywnych
(badanie poziomu selenu przed leczeniem, w momencie stawiania diagnozy raka) na grupach
kolejnych raków o róŜnych lokalizacjach i grupach kontrolnych sparowanych co do głównych
czynników ryzyka, wykazaliśmy bardzo silną korelację pomiędzy stęŜeniem selenu a
ryzykiem raków. Statystycznie istotne wyniki wykazujące znaczące obniŜenie ryzyka raków
(dla wielu grup ponad 10-krotne) przy poziomie selenu wyŜszym stwierdziliśmy dla raków
płuca, krtani, jelita grubego, Ŝołądka, trzustki, prostaty (Tab. 6-9).
Tab. 6. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków płuc niezaleŜnie
od genotypów
Rak
Ćwiartka
StęŜenie Se (µg/l)
Odsetek raków
[% - No]
I
29,0 - 56,41
80,9% (34/42) *
II
III
IV
56,5 - 66,6
66,9 - 77,1
77,2 - 112,7
53,6% (22/41)
40,5% (17/42)
24,4% (10/41) *
Płuca
* p<0.0001 OR 13.18
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
8
__________________________________________________________________________________
Tab. 7. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków krtani niezaleŜnie
od genotypów
Rak
Ćwiartka
StęŜenie Se (µg/l)
Odsetek raków
[% - No]
I
28,4 - 58,9
69,6% (32/46) **
II
III
IV
59,2 - 69,8
69,9 - 80,0
80,3 - 117,4
62,2% (28/45)
39,1% (18/46)
28,9% (13/45) **
Krtani
** p=0,0001 OR=5.6
Tab. 8. Korelacja pomiędzy poziomem selenu a ryzykiem raków jelita grubego i Ŝołądka
niezaleŜnie od genotypów
Rak
Jelita
grubego
i Ŝołądka
Odsetek raków
[% - No]
Ćwiartka
StęŜenie Se (µg/l)
I
15,92-55,25
87,5%
II
56,08-67,05
59,37% (3*/19/32)
III
67,22-75,96
IV
76,45-103,36
*liczba raków Ŝołądka w obrębie wyszczególnionej grupy raków
I vs II p< 0,0219;
OR = 4,79
I vs III p <0,0001;
OR = 21
I vs IV p <0,0001;
OR = 17,9
25%
(5*/28/32)
(0*/8/32)
28,13% (1*/9/32)
Tab. 9. Korelacja pomiędzy poziomem selenu a ryzykiem raków trzustki niezaleŜnie od
genotypów
Rak
Odsetek raków
[% - No]
Ćwiartka
StęŜenie Se (µg/l)
I
25,69-50,09
100%
(15/15)
II
50,72-65,58
60%
(9/15)
III
66,34-73,30
40%
(6/15)
74,07-113,89
I vs II p < 0,017
IV
OR = 21,2
I vs III p < 0,0007
OR = 45,3
I vs IV p < 0,0001
OR = 961
Trzustki
0% (0/15)
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
9
__________________________________________________________________________________
Podobną, choć słabszą tendencję stwierdziliśmy dla raka pęcherza moczowego.
Dla grup ryzyka powyŜszych raków moŜna przyjąć, Ŝe w świetle naszych danych i badania
NPC optymalny poziom selenu jest podobny i wynosi w surowicy/osoczu 100-120 µg/l.
Tak więc dla całej populacji polskiej wskazane jest selenowanie. Zgodnie z danymi
literaturowymi o metabolizmie róŜnych form selenu, najlepiej, by były to seleniny w dawce
ok. 25-50 µg selenu dziennie.
Wyjątek co do potrzeb selenowania stanowią najprawdopodobniej kobiety z grupy
znacząco podwyŜszonego ryzyka raka piersi/jajnika (dodatni wywiad co do występowania
raków piersi/jajnika wśród krewnych, nosicielstwo mutacji BRCA1/2). Według naszych
danych grupa ta powinna być róŜnicowana co do potrzeb selenowania na podstawie
genotypów wybranych selenoprotein. NajwaŜniejsze wydaje się róŜnicowanie na podstawie
wariantów genu SEP15 (rs5845). Wariant SEP15 nGG (AG + AA), który występuje u ok.
40% kobiet w Polsce, wiąŜe się z potrzebą selenowania do poziomu powyŜej 100 µg/l
surowicy. Dla pozostałych kobiet z grup zwiększonego ryzyka raków piersi/jajnika i z
odmiennymi wariantami, optymalny jest najprawdopodobniej niŜszy poziom selenu (Tab. 10).
Tab. 10. Asocjacja pomiędzy poziomem Se we krwi a ryzykiem raków piersi zaleŜnie
od genotypów:
a) kolejne raki piersi
Genotyp
Se
<56 µg/L
Test Chi2
Liczba
raków
kontroli
16
6
Sep15nGG
>95 µg/L
0
p
OR
CI
0.0005
43
2.2–861
8
b) raki piersi u nosicielek mutacji genu BRCA1
Genotyp
Se
Test Chi2
Liczba
raków
kontroli
<56 µg/L
7
5
>95 µg/L
1
13
Sep15nGG
p
OR
CI
0.009
18.2
1.8–188
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
10
__________________________________________________________________________________
Wyniki powyŜszych badań asocjacyjnych są teŜ zgodne z naszymi obserwacjami
w trakcie próby klinicznej suplementowania selenem nosicielek mutacji BRCA1
(dane nieopublikowane).
Obecnie badanie wariantów genów selenoprotein w innych grupach ryzyka ma
charakter poznawczy, jednak moŜliwe, Ŝe w niedalekiej przyszłości tego typu testy DNA będą
uprecyzyjniały wskazanie co do optymalnego poziomu selenu u wielu osób.
Informację
o
najbardziej
korzystnej
dawce
selenu
dobrze
jest
wesprzeć
indywidualnym wynikiem badania poziomu selenu w surowicy u poszczególnej osoby.
Zalecana ogólnie dawka suplementacji 25-50 µg selenu moŜe okazać się sub-optymalna - nie
będzie ona szkodliwa, ale albo zbyt niska albo zbyt wysoka dla najskuteczniejszego z
moŜliwych do osiągnięcia prewencyjnych efektów selenowania.
Wnioski:
1. Optymalne stęŜenie selenu dla całej populacji wynosi 100-120 µg/l surowicy/osocza.
Przy tym stęŜeniu zmniejszona jest śmiertelność z powodu nowotworów, a takŜe
zachorowalność na te choroby.
2. Polska populacja powinna być doselenowana, poniewaŜ w naszym kraju średnie
stęŜenie selenu wynosi ok. 70 µg/l surowicy/osocza
3. Selenowanie najlepiej przeprowadzać za pomocą pełnej i zróŜnicowanej diety lub za
pomocą preparatów seleninowych. Bezpieczna dawka wynosi ok. 25-50 µg selenu
dziennie.
4. Najbardziej korzystne jest indywidualne dobranie dawek selenu dla kaŜdej osoby na
podstawie poziomu selenu w surowicy.
5. Prawdopodobnie szczególną grupę stanowią kobiety, u których dominuje problem
podwyŜszonego ryzyka raka piersi/jajnika (raki piersi/jajnika wśród krewnych,
mutacja BRCA1). MoŜliwe, Ŝe w tej grupie selenowanie jest korzystne jedynie przy
genotypie Sep15 nGG.
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
11
__________________________________________________________________________________
Bibliografia
[1]. Combs GF, Clark LC, Turnbull BW. An analysis of cancer prevention by selenium.
BioFactors 14 2001; 153-9.
[2]. Torun, M., Aldemir, H., Yardim, S.: Serum selenium levels in various cancer types. Trace
Elem. Electrol. 1995;12,186-190.
[3]. Zachara, B. A.: Mammalian selenoproteins. J. Trace Elem. Electrol. Health Dis. 1992;
6,137-151.
[4]. Zachara, B. A., Marchaluk-Wisniewska, E., Maciąg, A., Peplihski, J., Skokowski,-J.;
Lambrecht, W. Decreased selenium concentration and glutathione peroxidase activity in
blood and increase of these parameters in malignant tissue of lung cancer patients. Lung
1997; 175, 321-332.
[5]. Combs, G. F. Jr. Selenium and cancer prevention. In: antioxidants and disease
prevention; H. S. Garewal (red), CRC Press, Boca Raton, New York, 1997; 97- 113.
[6]. Combs G.F., Gray W.P. Chemopreventive agents: selenium. Pharmacol. Ther. 1998; 79,
179 – 192.
[7]. Schrauzer, G. N., White, D. A., Schneider, C. J. Cancer mortality correlation studies. III.
Statistical association with dietary selenium intakes. Bioinorg. Chem. 1977; 7, 23-24.
[8]. Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF Jr, Slate EH, Fischbach LA,
Marshall JR, Clark LC.: Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation
on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional
Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11, 630-9.
[9]. Lajtman Z, Nosso D, Romic Z, Trutin-Ostovic K, Krpan D.: Laryngeal cancer and blood
selenium levels. Eur Arch Otorhinolaryngol. 1994; 251, 170-2.
[10]. van den Brandt, P. A., Goldbohm, R. A., van ’t Veer, P., Bode, P., Dorant, E., Hermus,
R. J., and Sturmans, F. A prospective cohort study on selenium status and the risk of lung
cancer. Cancer Res., 1993; 5, 4860–4865.
[11]. Clark, L. C, Combs, G. F. Jr, Turnbull, B. W., Slate, E. H., Chalker, D. K., Chow, J.,
Davis, L. S., Glover, R. A., Graham, G. F., Gross, E. G. Krongrad, A., Lesher, J. L., Park, H.
K., Sanders, B. B. Jr, Smith, C. L.,Taylor, J. R.: Effects of selenium supplementation for
cancer prevention in patients with carcinoma of the skin: A randomized controlled trial.
JAMA 1996; 276, 1957-1963.
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
12
__________________________________________________________________________________
[12]. Reid M.E., Duffield-Lillico A.J., Garland L., Turnbull B.W., Clark L.C., Marshall J.R.
Selenium supplementation and lung cancer incidence: An update of the nutritional prevention
of cancer trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11, 1285-91.
[13]. Steevens J, van den Brandt PA, Goldbohm RA, Schouten LJ. Selenium status and the
risk of esophageal and gastric cancer subtypes: the Netherlands cohort study.
Gastroenterology. 2010;138, 1704-13.
[14]. Menkes, M. S., Comstock, G. W., Vuilleumier, J. P., Helsing, K. J., Rider. A. A.,
Brookmeyer. R. Serum beta-carotene, vitamins A and E, selenium, and the risk of lung
cancer. N. Engl. J. Med., 1986;3/5, 1250-1254.
[15]. Lippman, S. M, et.al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and
other cancers. The selenium and vitamin E cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009;
301, 39-51.
[16]. Goodman, G. E., Schaffer, S., Bankson, D. D., et.al.: Predictors of selenium in cigarette
smokers and lack of association with lung and prostate cancer risk. Cancer Epidemiology,
2001; 10, 1069-76.
[17]. Klein EA, Thompson IM Jr, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ,
Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM, Karp DD, Lieber MM, Walther PJ, Klotz L,
Parsons JK, Chin JL, Darke AK, Lippman SM, Goodman GE, Meyskens FL Jr, Baker LH.
Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention
Trial (SELECT). JAMA. 2011; 306, 1549-56.
[18]. Jabłonska E, Gromadzinska J, Sobala W, Reszka E, Wasowicz W. Lung cancer risk
associated with selenium status is modified in smoking individuals by Sep15 polymorphism.
Eur J Nutr. 2008; 47, 47-54.
[19]. Borawska MH., Socha K., Łazarczyk B., CzyŜewska E., Markiewicz R., Darewicz B.:
The effects of diet on selenium concentration in serum in patients with cancer. Nutrion and
Cancer, 2009; 61, 629-633.
[20]. Lubiński J, Huzarski T, Byrski T, Cybulski C, Stawicka M, Jakubowska A, Gronwald J,
Górski B, Dębniak T, Wąsowicz W, Kilar E, Szwiec M, Surdyka D, Marczyk E, SerranoFernandez P, Sun P, Narod, SA. Adnexectomy status is the feature for association between
serum selenium level and the risk of cancer in BRCA1 carriers. Eur J Hum Genet 18 Suppl.1;
2010, 192.
[21]. Jaworska K, Durda K, Gupta S, Muszyńska M, Sukiennicki G, Grodzki T, Waloszczyk
P, Jaworowska E, Lubiński J, Kładny J, Wilk G, Górecka B, Sikorski A, Gołąb A,
Wokołorczyk D, Cybulski C, Tołoczko-Grabarek A, Huzarski T, Jakubowska A, Lubiński J.:
K. Jaworska i wsp.: Selen w prewencji raków
13
__________________________________________________________________________________
Selenoprotein genotypes as well as selenium levels in organisms are critical features of
human cancer risk. Wsp. Onkol. 15 (Supl. 1) 2011: 39-43.
[22]. Katarzyna Jaworska, Satish Gupta, Katarzyna Durda, Magdalena Muszynska, Grzegorz
Sukiennicki, ElŜbieta Jaworowska, Tomasz Grodzki, Mieczysław Sulikowski, Piotr
Woloszczyk, Janusz Wójcik, Jakub Lubiński, Cezary Cybulski, Tadeusz Dębniak, Marcin
Lener, Steven A. Narod, Ping Sun, Jan Lubiński, Anna Jakubowska. Selenium and the risk of
cancer of the lung and larynx. A case-control study from a region with low selenium.
(praca wysłana do European Journal of Nutrition).