Humoralne oznaki nowotworów złośliwych

Humoralne oznaki nowotworów
złośliwych
22
Dolores Shoback, MD; Janet L. Funk, MD
Tłumaczenie: prof. dr hab. n. med. Michał Karasek, dr n. med. Magdalena Stasiak
ACTH
ANP
APUD
CRH
FDG-PET
FGF
FSH
GH
GHRH
hCG
HTLV-1
Hormon adrenokortykotropowy,
kortykotropina (adrenocorticotropic hormone)
Przedsionkowy peptyd natriuretyczny
(atrial natriuretic peptide)
Komórki układu APUD (charakteryzujące
się wychwytem i dekarboksylacją amin
biogennych i ich prekursorów) (amine
precursor uptake and decarboxylation cell)
Hormon uwalniający kortykotropinę,
kortykoliberyna (corticotropin-releasing
hormone)
Pozytronowa emisyjna tomografia
z wykorzystaniem 18 F-fluorodeoksyglukozy
( fluorodeoxyglucose positron emission
tomography)
Czynnik wzrostu fibroblastów (fibroblast
growth factor)
Hormon folikulotropowy, folitropina
( follicle-stimulating hormone)
Hormon wzrostu, somatotropina (growth
hormone)
Hormon uwalniający hormon wzrostu,
somatoliberyna (growth hormone-releasing
hormone)
Ludzka gonadotropina kosmówkowa (human
chorionic gonadotropin)
Ludzki wirus typu 1 białaczki T-komórkowej
(human T-cell leukemia virus type 1)
ZESPOŁY EKTOPOWEGO WYDZIELANIA
HORMONÓW I EKTOPOWEJ EKSPRESJI
RECEPTORÓW
856 ❚
Jedne z najtrudniejszych problemów w diagnostyce endokrynologicznej dotyczą pacjentów z pochodzącymi z różnego rodzaju komórek nowotworami złośliwymi, ponieważ guzy – zarówno endokrynne, jak i nieendokrynne
– mogą wydzielać hormony polipeptydowe. Pojęcie ektopowego wytwarzania hormonów powstało, gdy okazało
się, że hormony polipeptydowe mogą być produkowane
przez komórki nowotworowe pochodzące z tkanek, które
w warunkach prawidłowych nie wydzielają hormonów.
Większość nowotworów związanych z zespołami ektopowego wydzielania hormonów pochodzi z komórek, które
normalnie są zdolne do produkcji hormonów peptydowych. Początkowo sądzono, że ektopowe wytwarzanie
hormonów przez komórki nowotworowe jest zjawiskiem
IGF
IGF-BP3
IL
LH
MEPE
MR
POMC
PTH
PTHrP
SIADH
TK
TNF
VIP
Insulinopodobny czynnik wzrostowy,
somatomedyna (insulin-like growth factor)
Białko-3 wiążące insulinopodobny czynnik
wzrostowy (insulin-like growth factor binding
protein-3)
Interleukina (interleukin)
Hormon luteinizujący, lutropina (luteinizing
hormone)
Białko MEPE, fosfoglikoproteina macierzy
zewnątrzkomórkowej (matrix extracellular
phosphoglycoprotein)
Rezonans magnetyczny (magnetic resonance
imaging)
Proopiomelanokortyna (proopiomelanocortin)
Parathormon (parathyroid hormone)
Peptyd o właściwościach parathormonu
(parathyroid hormone-related protein)
Zespół niedostosowanego wydzielania
hormonu antydiuretycznego [syndrome of
inappropriate antidiuretic hormone (secretion)]
Tomografia komputerowa (computed
tomography)
Czynnik martwicy guza (tumor necrosis factor)
Wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive
intestinal peptide)
rzadkim. Jednakże w ciągu ostatnich dekad dzięki zastosowaniu nowoczesnych metod biochemicznych i biologii molekularnej stwierdzono, że synteza hormonów
peptydowych i transkrypcja ich genów w komórkach
nowotworowych są w rzeczywistości zjawiskami dość
częstymi. Komórki nowotworowe mogą się różnić od
komórek prawidłowych pod względem posiadania zdolności do przekształcania cząsteczek prekursorowych lub
jej braku, co może być odpowiedzialne za występowanie
lub niewystępowanie nadmiaru hormonów oraz za profil
form i fragmentów hormonów peptydowych w krążeniu
obwodowym i w ekstraktach komórek nowotworowych.
Jednakże wytwarzanie fragmentów bądź prekursorów
hormonów jest znacznie częstsze niż występowanie objawów klinicznych nadmiaru hormonów.
Klasyczne kryteria stosowane do potwierdzenia, że
nowotwór jest źródłem nadmiaru hormonu są następujące: 1) oznaki endokrynopatii u pacjenta z nowotworem;
❚
Humoralne oznaki nowotworów złośliwych
TABELA 221. Hormony polipeptydowe wytwarzane
przez łagodne i złośliwe nowotwory oraz towarzyszące
im endokrynopatie
Hormon
Peptyd o właściwościach
parathormonu
Parathormon (rzadko)
Hormon antydiuretyczny
Adrenokortykotropina
Kortykoliberyna
Kalcytonina
Somatoliberyna
Somatostatyna
Polipeptyd trzustkowy
Zespół/objawy
Hiperkalcemia
Hiperkalcemia
Hiponatremia
Zespół Cushinga
Zespół Cushinga
Brak specyficznego zespołu
Akromegalia
Brak specyficznego zespołu
Biegunka, zaburzenia gospodarki elektrolitowej
Insulina i insulinopodob- Hipoglikemia
ne czynniki wzrostowe
Wazoaktywny peptyd
Biegunka
jelitowy
Ludzka gonadotropina
Dzieci: przedwczesne dojrzekosmówkowa
wanie płciowe
Mężczyźni: zaburzenia wzwodu, ginekomastia
Kobiety: krwawienia z dróg
rodnych niezwiązane z miesiączką
Czynnik wzrostu fibroOsteomalacja nowotworowa
blastów (FGF-23)
2) ustąpienie endokrynopatii po usunięciu guza; 3) wykrycie gradientu tętniczo-żylnego w guzie i 4) udokumentowanie wytwarzania białka hormonu i ekspresji
mRNA w komórkach nowotworu.
Oprócz klasycznego stanu nadmiaru hormonu, wynikającego z ektopowego lub nieprawidłowego jego wydzielania przez guz endokrynny bądź nieendokrynny,
endokrynopatie mogą powstawać w wyniku ektopowej
ekspresji receptora hormonu. Przykładem tego zjawiska
może być wystąpienie zespołu Cushinga w okresie ciąży lub w związku z posiłkami, spowodowane ektopową
ekspresją w nadnerczach, odpowiednio, hormonu luteinizującego (LH) lub polipeptydu hamującego czynność
żołądka. Udokumentowano wiele innych przykładów
zespołów ektopowej ekspresji receptorów. Niektóre
z nich będą omówione poniżej, szczególnie jako przyczyna nietypowych postaci ACTH-niezależnego zespołu
Cushinga.
Jak podano w tabeli 22-1, nowotwory zarówno łagodne, jak i złośliwe mogą wytwarzać wiele peptydów.
Szlaki biochemiczne i mechanizmy prowadzące do syntezy, przetwarzania i wydzielania do krążenia hormonów
peptydowych są obecne we wszystkich komórkach. Przeciwnie, wieloetapowe procesy enzymatyczne prowadzące
do wytwarzania wysoce aktywnych hormonów steroidowych (np. kortyzolu czy 1,25-dihydroksywitaminy D) są
ograniczone, z rzadkimi wyjątkami, do komórek wytwarzających steroidy lub ich komórek prekursorowych. Stąd
występowanie nadmiaru 1,25-dihydroksywitaminy D
wywołane przez nowotwór jest wyjątkowo rzadkie, obserwowane niekiedy w nowotworach złośliwych układu
krwiotwórczego i to tylko w tych, które mają zdolność
do 1-hydroksylacji 25-hydroksywitaminy D, bezpośredniego prekursora 1,25-dihydroksywitaminy D. Zespoły
ektopowego wydzielania hormonów – najczęstsze zespoły paranowotworowe – w przeważającym stopniu
odzwierciedlają więc stany nadmiaru hormonów peptydowych. Najczęstsze zespoły ektopowego wydzielania
hormonów peptydowych opisano bardziej szczegółowo
w następnych częściach tego rozdziału.
KONCEPCJA UKŁADU APUD DOTYCZĄCA
NOWOTWORÓW Z KOMÓREK NEUROENDOKRYNNYCH
Przez lata od momentu stwierdzenia, że nowotwory nieendokrynne mogą być źródłem wydzielania hormonów
w ektopowych zespołach endokrynnych, rozwinęło się
przekonanie, że hormony te powstają w wysoce wyspecjalizowanych komórkach neuroendokrynnych, występujących w tych guzach. Uważano, że komórki te pochodzą
z grzebienia nerwowego i postulowano, że są one zdolne do syntetyzowania oraz magazynowania amin biogennych i dlatego zostały nazwane komórkami układu
APUD (od pierwszych liter ich angielskiego określenia –
amine precursor uptake and decarboxylation). Właściwości
komórek układu APUD mają komórki neuroendokrynne, takie jak komórki C wydzielające kalcytoninę czy
komórki chromafinowe nadnerczy, ale tkanki, z których
wywodzą się zespoły ektopowego wydzielania hormonów (np. płuca i przewód pokarmowy), także posiadają
rozsiane komórki układu APUD. Początkowo uważano, że komórki nowotworowe wytwarzające nadmierne
ilości hormonów peptydowych wywodzą się wyłącznie
z komórek układu APUD w narządach, w których powstały (np. komórki płuc wytwarzające ACTH).
Nowsze spojrzenie na biologię komórek nowotworowych doprowadziło do lepszego zrozumienia patogenezy
i etiologii stanów ektopowego wytwarzania hormonów.
Badania wykazały, że nie wszystkie komórki APUD pochodzą z grzebienia nerwowego. Niektóre z nich mają
bowiem pochodzenie endodermalne. W dodatku po dokładnych badaniach tych guzów okazało się, że hormony peptydowe są często wytwarzane przez komórki inne
niż komórki układu APUD. Wyraźne klinicznie jawne
stany hipersekrecji hormonów są jednak powodowane przez guzy, które rzeczywiście pochodzą z komórek
układu APUD. Komórki te mają bowiem pełną zdolność
do wytwarzania i magazynowania hormonów peptydowych w ziarnach wydzielniczych i uwalniania biologicznie istotnych ilości hormonów do krwi.
HIPERKALCEMIA W NOWOTWORACH
ZŁOŚLIWYCH
Hiperkalcemia, najczęstszy paranowotworowy zespół endokrynny, występuje w 20-30% przypadków nowotworów złośliwych. U przeważającej większości pacjentów
❚ 857
❚
Rozdział 22
(98%) obecność guza jest już oczywista w momencie
wystąpienia hiperkalcemii, a rokowanie jest bardzo złe;
większość pacjentów z hiperkalcemią nowotworową nie
przeżywa 6 miesięcy.
PATOGENEZA
Główną przyczyną hiperkalcemii związanej z obecnością nowotworu złośliwego jest zwiększona resorpcja
kości. Czynniki pochodzenia nowotworowego powodują ten wzrost resorpcji zależnej od osteoklastów na drodze dwóch odrębnych mechanizmów: 1) humoralnego
efektu wywołanego przez zwiększone stężenie czynników pochodzenia nowotworowego w całym organizmie
i 2) lokalnego efektu autokrynnych lub parakrynnych
czynników wytwarzanych przez przerzuty komórek nowotworowych do kości, które powodują miejscową osteolizę. Chociaż ten drugi mechanizm wydawał się być
dominującą przyczyną hiperkalcemii nowotworowej
w momencie jego odkrycia w latach 20. XX wieku, badania przeprowadzone w ciągu ostatnich dwóch dekad
wskazały jednak na podłoże humoralne jako najczęstszą (80%) przyczynę, nawet w takich przypadkach jak
rak sutka, w którym występują osteolityczne przerzuty
do kości. W patogenezie może także mieć znaczenie obniżone wydalanie wapnia przez nerki albo z uwagi na
hipokalciuryczny wpływ pewnych humoralnych mediatorów hiperkalcemii, takich jak peptyd o właściwościach
parathormonu (omówiony poniżej), albo ze względu na
zmniejszony przepływ kłębuszkowy, który występuje
w nerkopochodnej moczówce prostej, spowodowanej hiperkalcemią.
MEDIATORY HUMORALNE
858 ❚
Fuller Albright, opisując w latach 40. XX wieku przypadek hiperkalcemii związanej z nowotworem złośliwym,
występującej przy braku istotnych przerzutów do kości,
okazał się pierwszym autorem, który zasugerował istnienie humoralnej przyczyny tego zespołu. Jednak dopiero pod koniec lat 80. XX wieku określono ten czynnik
humoralny. W przeciwieństwie do większości innych
endokrynnych zespołów paranowotworowych, które są
skutkiem ektopowego wytwarzania znanych hormonów
o dobrze poznanych funkcjach fizjologicznych, ogromna większość przypadków humoralnej hiperkalcemii
nowotworowej jest spowodowana nadmierną ekspresją
PTHrP. PTHrP jest peptydem, którego nie zidentyfikowano przed wyizolowaniem z guzów zwykle związanych
z humoralną hiperkalcemią nowotworową – raka płaskonabłonkowego płuc, raka sutka i raka nerek.
Aminowa końcowa część PTHrP charakteryzuje się
silną homologią do PTH i wiąże się z równym powinowactwem z receptorami PTH (oznaczanymi obecnie jako
podtyp PTH/PTHrP-1) w kościach i nerkach. Zatem
markery biochemiczne zależnej od PTHrP hiperkalcemii in vivo są podobne do markerów nadczynności przytarczyc i obejmują spadek stężeń fosforanów oraz wzrost
stężeń nerkopochodnego cAMP w surowicy. Pewne niewyjaśnione różnice są jednak widoczne w hiperkalcemii
towarzyszącej nowotworowi złośliwemu, w której pośredniczy PTHrP (w porównaniu z pierwotną nadczynnością przytarczyc) i obejmują normalne lub obniżone
poziomy 1,25-dihydroksywitaminy D oraz rozdzielenie
procesów resorpcji i tworzenia kości, co prowadzi do
poważnej ich utraty. Przyczyny tych różnic nie są dotąd
znane, ale mogą obejmować zdolność do obniżenia stężeń 1,25-dihydroksywitaminy D na skutek przewlekłej
stymulacji PTHrP (w przeciwieństwie do przerywanej
stymulacji przez PTH) lub głębokiej hiperkalcemii per se
oraz udział w procesie resorpcji kości dodatkowych cytokin pochodzących z guza, takich jak interleukina (IL)-1α
lub IL-6.
Prawidłowe funkcje fizjologiczne PTHrP są wciąż
badane. Chociaż PTHrP i PTH mają geny spokrewnione pod względem pochodzenia, wyewoluowały one
oddzielnie i pełnią zasadniczo różne funkcje. Zgodnie
z tym PTH wytwarzany jest przede wszystkim w jednym miejscu, tj. w przytarczycach, i działa jako hormon
kalciotropowy. Z drugiej strony PTHrP jest produkowany przez różnorodne typy komórek, działa lokalnie
w miejscu powstania i pełni rozmaite funkcje, z których
większość nie jest związana z homeostazą wapniową.
Poznane funkcje PTHrP obejmują: 1) regulowanie śródchrzęstnego tworzenia kości podczas rozwoju; 2) wzrost
i różnicowanie gruczołu sutkowego, skóry i wysp trzustkowych; 3) rozkurczanie mięśni gładkich naczyń i położonych poza naczyniami; 4) efekty cytokinopodobne
podczas reakcji na stany zapalne; 5) działanie neuroprotekcyjne przeciw toksyczności związanej z nadmiernym
pobudzeniem i niedokrwieniem oraz 6) transport wapnia przez nabłonek w łożysku.
Chociaż PTHrP jest najbardziej powszechnym mediatorem hiperkalcemii związanej z nowotworami złośliwymi, również inne hormony kalciotropowe mogą
wywołać ten zespół. Dotychczas ektopowe wytwarzanie
PTH, jako przyczynę hiperkalcemii nowotworowej, opisano tylko w ośmiu izolowanych przypadkach, w tym
w kilku guzach neuroendokrynnych i rakach drobnokomórkowych. Ponadto podwyższone stężenia krążącej
1,25-dihydroksywitaminy D, które – jak się uważa – są
wywołane zwiększoną aktywnością 1α-hydroksylazy
w proliferujących komórkach limfoidalnych, mogą powodować humoralną hiperkalcemię nowotworową w różnych typach chłoniaków. Inne pochodzące z nowotworu
czynniki resorpcji kości, takie jak prostaglandyny, mogą
również przyczyniać się w pewnych przypadkach do hiperkalcemii towarzyszącej nowotworom złośliwym.
NOWOTWORY LITE ZWIĄZANE Z HIPERKALCEMIĄ
Hiperkalcemia nowotworowa występuje najczęściej
w przypadku pewnych częstych guzów litych (80%
przypadków), w tym w raku płaskonabłonkowym płuc
i raku sutka (tab. 22-2). Z drugiej strony hiperkalcemia
jest rzadko obserwowana w innych często występujących
nowotworach (np. okrężnicy, żołądka, tarczycy i raku
drobnokomórkowym płuc), w tym w takich nowotworach, jak rak gruczołu krokowego, które często dają przerzuty do kości.
❚
Humoralne oznaki nowotworów złośliwych
A. Raki płaskonabłonkowe
Raki płaskonabłonkowe są odpowiedzialne za ponad
jedną trzecią wszystkich przypadków hiperkalcemii
związanej z nowotworami złośliwymi. Efekty humoralne PTHrP pochodzenia nowotworowego odpowiadają
za większość przypadków hiperkalcemii w tej grupie, nawet jeśli występują przerzuty do kości. U 25% pacjentów
z rakami płaskonabłonkowymi płuc rozwija się hiperkalcemia, w której pośredniczy PTHrP, a raki płaskonabłonkowe o innej lokalizacji (głowa, szyja, przełyk, szyjka macicy, srom i skóra) są podobnie związane z często
występującą hiperkalcemią.
B. Rak nerki
Rak nerki jest innym nowotworem litym, który jest często związany z hiperkalcemią. Występuje ona na ogół
w zaawansowanym stadium choroby i wynika bądź
z humoralnego działania PTHrP (50% przypadków),
bądź z osteolitycznych przerzutów do kości. Chociaż odnotowano, że 100% przypadków raków nerki wykazuje
pozytywne barwienie na immunoreaktywny PTHrP, hiperkalcemię obserwuje się tylko w 3-20% przypadków.
C. Rak sutka
Hiperkalcemia występuje u około 30% pacjentów z zaawansowanym rakiem sutka, ale jest tylko rzadko obserwowana przy braku przerzutów do kości. Jednak
u większości pacjentów z przerzutami do kości (tj. 70%
zaawansowanych przypadków) hiperkalcemia nie występuje. Pomimo częstych przerzutów do kości u pacjentów
z hiperkalcemią, jest ona w tych przypadkach nierzadko
uwarunkowana humoralnie. Wykazano, że humoralne
efekty PTHrP odpowiadają za około 65% przypadków
hiperkalcemii towarzyszącej rakowi sutka, o czym świadczą podwyższone stężenia krążącego PTHrP występujące w połączeniu z podwyższonymi poziomami nerkopochodnego cAMP. W pozostałych przypadkach przyczyną hiperkalcemii jest miejscowa osteoliza, wywołana
czynnikami wytworzonymi przez komórki przerzutu nowotworu do kości. Jednak nawet w tej grupie PTHrP ma
związek z etiologią hiperkalcemii – wykazano, że 97%
przypadków przerzutów raka sutka do kości jest PTHrPdodatnich. W istocie, lokalne czynniki kostne, takie jak
transformujący czynnik wzrostu β, uwolnione z substancji międzykomórkowej kości przez inwazyjne komórki
nowotworowe, mogą wzmagać ekspresję PTHrP w przerzutowych komórkach nowotworowych do kości, nawet
jeśli guz pierwotny jest PTHrP-ujemny. Ten miejscowy
wzrost produkcji PTHrP wzmaga destrukcję przylegającej kości, w której pośredniczą osteoklasty. Ponadto
miejscowo wytwarzane cytokiny kości, takie jak IL-1α,
IL-6 i czynnik martwicy guza (TNF)-α działają prawdopodobnie wspólnie z PTHrP w miejscach przerzutów
i wzmagają destrukcję lityczną kości, w której pośredniczy PTHrP, przyczyniając się w ten sposób do hiperkalcemii. Hiperkalcemia obserwowana w późnych stadiach
raka sutka jest zwykle nieodwracalna i wiąże się z czasem
przeżycia od tygodni do miesięcy.
Ponadto przejściowa hiperkalcemia może występować
jako reakcja na terapię estrogenami lub antyestrogenami
i wiąże się z pozytywną reakcją na leczenie. Dowody
in vitro na wzmożoną ekspresję PTHrP w komórkach
raka sutka, w odpowiedzi na podanie estrogenów lub tamoksyfenu sugerują, że w tych epizodach hiperkalcemii
przejściowej może również pośredniczyć PTHrP.
D. Inne guzy lite
Hiperkalcemia jest również związana – chociaż rzadziej
– z innymi guzami litymi. W większości tych przypadków przyczyną jest humoralny wpływ PTHrP. Hiperkalcemię wywołaną PTHrP obserwowano w przypadkach raków jajnika. Odnotowano także jeden przypadek
raka jajnika, w którym powodem hiperkalcemii był PTH
pochodzący z guza. Wykazano, że rak pęcherza moczowego, wielkokomórkowy rak i gruczolakorak płuc oraz
guzy endokrynne (w tym guzy z komórek wysp trzustki,
guz chromochłonny i rakowiaki) także mogą wydzielać
PTHrP.
NOWOTWORY ZŁOŚLIWE UKŁADU KRWIOTWÓRCZEGO
ZWIĄZANE Z HIPERKALCEMIĄ (TAB. 22-2)
A. Szpiczak mnogi
U większości pacjentów ze szpiczakiem mnogim występuje rozległa destrukcja kości. Jednak tylko u 30% z nich
rozwija się hiperkalcemia, która może być przejściowa.
Chociaż u około 30% pacjentów z hiperkalcemią odnotowano ogólnoustrojowy wzrost krążącego PTHrP, to
sądzi się, że w tym nowotworze układu krwiotwórczego
raczej lokalnie wytwarzane czynniki osteolityczne, a nie
mediatory humoralne odpowiadają za większość przypadków hiperkalcemii. W komórkach szpiczaka w szpiku kostnym ekspresji ulegają czynniki cytokinopodobne, takie jak chemokiny MIP (macrophage inflammatory
peptide-1), TNF-α, IL-1, IL-6 i PTHrP, które oddziałują
miejscowo, pobudzając aktywność resorpcyjną przylegających osteoklastów. Ponieważ w szpiczaku często występuje uszkodzenie nerek na skutek filtrowania białek
Bence’a Jonesa (fragmenty lekkiego łańcucha IgG), postawiono hipotezę, iż pacjenci z zaburzoną czynnością
nerek mogą mieć predyspozycje do rozwoju hiperkalcemii ze względu na zwiększoną resorpcję kości.
B. Chłoniak i białaczka
Hiperkalcemię stwierdzono u około 15% pacjentów
z chłoniakiem, głównie u tych, u których doszło do zajęcia kości. Może się ona pojawić w chłoniakach/białaczkach z różnego typu komórek. Z wyjątkiem, opisanych
poniżej, białaczki lub chłoniaka z komórek T, indukowanych przez ludzki wirus typu 1 (HTLV-1), występujących u osób dorosłych, około połowa przypadków hiperkalcemii chłoniakopochodnej jest prawdopodobnie
spowodowanych lokalnym litycznym oddziaływaniem
czynników pochodzenia nowotworowego, tak jak opisano powyżej w przypadku szpiczaka. Wydaje się, że w pozostałych przypadkach działa mechanizm specyficzny dla
chłoniaka – humoralne oddziaływanie 1,25-dihydroksywitaminy D pochodzenia nowotworowego. Uznaje się,
że mechanizm prowadzący do wzrostu 1,25-dihydroksywitaminy D w krążeniu obwodowym u pacjentów
❚ 859