Alergologia Współczesna

Komentarze

Transkrypt

Alergologia Współczesna
Alergologia
Współczesna
Problemy alergologii stosowanej
kwartalnik
dla lekarzy
alergologów
Katowice
IV − 2000
1 (04)
Alergologia współczesna nr 1 (04)
OD REDAKCJI
Spis treści
prof. nadzw. dr hab. med.
K. Jahnz–Różyk
Od redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 1
prof. nadzw dr hab. med.
D. Jurkiewicz
Alergiczne zapalenie błony śluzowej
nosa wywołane przez roztocza
kurzu domowego . . . . . . . . . . . .str. 2
Szanowni Państwo!
Czwarty numer „Alergologii Współczesnej” będzie głównie poświęcony szeroko
rozpowszechnionym w otoczeniu roztoczom kurzu domowego oraz alergenom
grzybów pleśniowych. Uczulenie na roztocza jest niezwykle dokuczliwe dla chorego niezależnie od lokalizacji narządowej. Objawy choroby trwają najczęściej przez
cały rok. Największym utrudnieniem jest ich eliminacja z otoczenia chorego.
Prof. D. Jurkiewicz omówi zasady rozpoznawania i leczenia całorocznego zapalenia błony śluzowej nosa wywołanego właśnie alergią na roztocza kurzu domowego. Dr J. Nizio-Mąsior wprowadzi Państwa natomiast w problem znaczenia alergologicznego rzadziej rozpoznawanych roztoczy spiżarnianych.
Szczepienia stanowią istotny element zapobiegania wielu chorobom. O zastosowaniu szczepionek przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych w chorobach układu oddechowego opowie prof. T.Płusa.
Leki podawane wziewnie są stosowane powszechnie w leczeniu astmy oskrzelowej. Czy w okresie odchodzenia od leków zawierających freon, chorzy na astmę w Polsce będą leczeni innymi lekami inhalacyjnymi? Odpowiedź znajdziecie
Państwo w artykule prof. J.Alkiewicza.
W literaturze fachowej coraz więcej miejsca poświęca się problemie alergii na
zarodniki grzybów pleśniowych. W kolejnych opracowaniach omówimy postępy
w standaryzacji alergenów pleśniowych oraz ich roli w powstawaniu ciężkiej astmy oskrzelowej.
W dalszym ciągu obserwujemy, jak zachowują się stężenia alergizujących pyłków
roślin. Tym razem dr A. Lipiec i dr P. Rapiejko omówią problem monitorowania stężeń zarodników grzybów pleśniowych.
Kontynuujemy także rubrykę prawną. W tym numerze o błędzie leczniczym podczas prowadzenia swoistej immunoterapii pisze adw. A. Różyk.
Pozdrawiam wszystkich czytelników i zachęcam do wspólnej redakcji pisma
Karina Jahnz-Różyk
Redaktor Naczelna
e-mail: [email protected]
lek. med. J. Nizio–Mąsior
Znaczenie alergologiczne
roztoczy spiżarnianych . . . . . . .str.7
Astma zawodowa wywołana
przez Lepidoglyphus destructor
- opis przypadku . . . . . . . . . . . .str. 9
K.U.Blank, F.M.Kniest, ERC Bischof,
Allergopharma.
Jak zwalczać roztocza
spiżarniane . . . . . . . . . . . . . . . . str. 10
Czy wiesz, że…? . . . . . . . . . . . str. 11
prof. dr hab. med. T. Płusa.
Leczenie szczepionkami
przeciwwirusowymi
i przeciwbakteryjnymi . . . . . . str. 13
prof. dr hab. med. J. Alkiewicz
Czy na przełomie wieków dokonuje
się istotny postęp we współczesnej
aerozoloterapii? . . . . . . . . . . . . . str. 19
Postępy w standaryzacji
ekstraktów pleśni . . . . . . . . . .str. 25
Czy uczulenie na Alternaria
alternata jest czynnikiem ryzyka
ciężkiej astmy? . . . . . . . . . . . . str. 26
dr A. Lipiec, dr P. Rapiejko
Stężenie alergogennych zarodników
z rodzaju Alternaria i Cladosporium
w powietrzu atmosferycznym
w 1999 roku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . str. 27
adw. A. Różyk
Błąd leczniczy w immunoterapii
swoistej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 32
Wydawca:
NEXTER Sp. z o.o.
ul Jordana 7b
40-056 Katowice
tel. (0-32) 251-43-19
257-13-01
251-54-19
fax (0-32) 251-41-13
http//www.nexter.alergen.net
e-mail: [email protected]
NEXTER Sp. z o.o.
jest autoryzowanym
dystrybutorem firmy
Allergopharma
Skład, redakcja techniczna, korekta:
ARTIS, tel. 0502 404 765
e-mail:
[email protected]
Druk:
Drukarnia TRIADA
K-ce, ul. Gliwicka 224
tel. (032) 254 17 90
fot. na okładce - P. Rapiejko, Allergopharma
ISSN 1507 - 6898
Alergologia współczesna nr 1 (04)
dr hab. med.
Dariusz Jurkiewicz,
prof. nadzw. CSK WAM
Z Kliniki
Otolaryngologicznej
CSK WAM w Warszawie
Kierownik Kliniki:
prof. dr hab. med.
A. Ligęziński
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa
wywołane przez roztocza kurzu domowego
Zapalenie błony śluzowej nosa (rhinitis), zwane też nieżytem nosa, charakteryzuje się występowaniem jednego lub
więcej z następujących objawów: niedrożność nosa, wydzielina, kichanie
i świąd. Definicja ta została przedstawiona przez międzynarodową grupę ekspertów w 1994 roku w Kopenhadze (5).
Przedstawiona definicja opiera się na
występowaniu określonych objawów
chorobowych, nie wnika w patomechanizm choroby oraz nie określa zmian patologicznych w obrębie nosa. Wśród
nieżytów nosa dużą grupę stanowią nieżyty alergiczne, które z kolei dzielimy na
całoroczne i sezonowe. Całoroczne alergiczne nieżyty nosa wywołane są przez
roztocza kurzu domowego, sierści zwierząt, pleśnie, a sezonowe — przez pyłki
kwitnących roślin. Ich sezonowe występowanie związane jest z okresem pylenia poszczególnych roślin.
Szczególne znaczenie w całorocznym
zapaleniu błony śluzowej nosa mają
roztocza kurzu domowego. Roztocze są
pajęczakami o wielkości kilkuset mikrometrów do 1 mm, występującymi najczęściej w glebie. Obecnie rozpoznano
około 30.000 gatunków roztoczy i ciągle
się również wiek chorych, w którym
występują objawy wywołane roztoczami kurzu domowego. Prowadzone badania wskazują, że uczulenie na roztocze występuje częściej w młodym wieku (ok. 5-14 lat) w porównaniu
z pyłkowicą u dzieci starszych (15-19
lat). Stężenie alergenu odgrywa istotną
rolę w wywoływaniu i nasilaniu objawów nosowych. Stężenie roztoczy, które wywołuje objawy kliniczne choroby,
wynosi u atopików 2 mg/gram kurzu
domowego, natomiast u niealergików
stężenie to wynosi 80 mg/gram kurzu.
Wśród objawów klinicznych całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa przeważa kichanie, wodnisty
wyciek, świąd i niedrożność nosa (3,4,
6,10). Niekiedy może występować napadowe kichanie o charakterze salw. Czasami mogą występować uporczywe blokady nosa z rzadkimi napadami kichania
i z niewielką ilością wodnistej wydzieliny.
Powyższe objawy mogą występować razem lub każdy osobno. Za objawy te odpowiedzialne są mediatory alergiczne
(1,2,11). W tabeli I. przedstawiono wpływ
poszczególnych mediatorów na występowanie objawów nosowych.
Tabela I.
Wpływ poszczególnych mediatorów na występowanie objawów nosowych
Objawy nosowe
Świąd
Kichanie
Wyciek z nosa
Niedrożność nosa
Nadwrażliwość
błony śluzowej nosa
Strona 2
są opisywane nowe. Aktualnie znanych
jest ponad 130 gatunków roztoczy występujących w domach. Alergeny te częściej niż pyłki roślin wywołują objawy
ze strony dolnych dróg oddechowych.
Różna wielkość cząsteczek alergenów
roztoczy powoduje, że część z nich zatrzymywana jest w nosie, natomiast
reszta przenika do oskrzeli. W ostatnich
latach obserwujemy wzrost uczulenia
na roztocza kurzu domowego. Zmienia
Mediatory
histamina, prostaglandyny
histamina, leukotrieny
histamina, leukotrieny
histamina, leukotrieny,
prostaglandyny, VIP, PAF, SP
białka eozynofila
Często chorzy z niedrożnością nosa
skarżą się na wyciek zanosowy, spowodowany spływaniem wydzieliny z nosa
przez nozdrza tylne do nosogardła.
W związku z obrzękiem ujść naturalnych zatok przynosowych może występować ból nad zatokami przynosowymi
lub uogólniony ból głowy. Obserwuje
się także utratę przez chorych węchu
i smaku, co spowodowane jest obrzękiem błony śluzowej nosa i w związku
Alergologia współczesna nr 1 (04)
z tym trudnością dotarcia substancji zapachowych do okolicy węchowej nosa,
która jest umieszczona w jego górnej
części. Zatkanie uszu i niedosłuch typu
przewodzeniowego są wynikiem zaburzenia funkcji trąbki słuchowej, spowodowanego obrzękiem jej ujścia gardłowego. W tabeli II. przedstawiono objawy mogące występować w alergicznym
nieżycie nosa.
Tabela II.
blada, czasami żywoczerwona, obrzęknięta, rozpulchniona, pokryta śluzową
wydzieliną. W okresie późniejszym mogą tworzyć się przerosty małżowin nosowych.
Testy skórne u chorych na alergiczne
zapalenie błony śluzowej nosa są dodatnie. Występuje podwyższone stężenie
całkowite oraz obecność swoistych
przeciwciał klasy IgE w surowicy.
Objawy całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
NIEDROŻNOŚĆ NOSA
WYCIEK Z NOSA
KICHANIE
ŚWIĄD NOSA
WYCIEK ZANOSOWY
BÓL NAD ZATOKAMI PRZYNOSOWYMI
BÓL GŁOWY
UTRATA WĘCHU
UTRATA SMAKU
ZATYKANIE USZU
NIEDOSŁUCH
W tabeli III. przedstawiono metody
diagnostyczne stosowane w rozpoznawaniu całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.
Zastosowanie rynomanometrii do
oceny drożności nosa pozwala na
obiektywizację badania oraz umożliwia
wykonanie swoistej próby prowokacyj-
Tabela III.
Metody diagnostyczne stosowane w rozpoznawaniu całorocznych alergicznych
zapaleń błony śluzowej nosa
v
v
v
v
v
v
v
v
v
v
WYWIAD
BADANIE LARYNGOLOGICZNE
TESTY SKÓRNE
POZIOM CAŁKOWITY PRZECIWCIAŁ IGE W SUROWICY
OBECNOŚĆ SWOISTYCH PRZECIWCIAŁ IGE W SUROWICY
RYNOMANOMETRIA
CYTOLOGIA BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA
OCENA CZYNNOŚCI APARATU ŚLUZOWO-RZĘSKOWEGO
DIAGNOSTYKA OBRAZOWA ZATOK PRZYNOSOWYCH (RTG, CT)
KONSULTACJA PNEUMONOLOGICZNA
Wywiad obejmuje ustalenie charakterystycznych dolegliwości oraz wpływ
kurzu domowego na ich występowanie.
Badanie laryngologiczne powinno
obejmować pełne badanie nosa, gardła,
krtani i uszu. Najczęściej zmiany występują w obrębie nosa. Badaniem rynoskopowym obserwujemy różny obraz
błony śluzowej nosa. Błona śluzowa
może być o prawidłowym zabarwieniu,
nej (roztocze kurzu domowego), a także pozwala na ocenę zastosowanego leczenia.
Ocena cytologiczna błony śluzowej
nosa wykazuje u tych chorych występowanie eozynofilii miejscowej. Występowanie eozynofili wskazuje na wysoką
skuteczność leczniczą kortykosteroidoterapii miejscowej. Poprawa stanu chorego koreluje z odsetkiem tych komó-
Strona 3
Alergologia współczesna nr 1 (04)
rek występujących na powierzchni błony śluzowej nosa.
Ocena czynności aparatu śluzowo-rzęskowego umożliwia różnicowanie
z chorobami wywołanymi zmianami
w obrębie tego aparatu (np. zespół Kartagenera).
Diagnostyka obrazowa zatok przynosowych (RTG, CT) umożliwia określenie, czy zmiany chorobowe obejmują
oprócz nosa także zatoki przynosowe.
Konsultacja pneumonologiczna jest
konieczna u chorych ze współistniejącymi z zapaleniem błony śluzowej nosa
objawami ze strony dolnych dróg oddechowych. Ma to na celu wczesne wykrycie astmy oskrzelowej.
W przebiegu całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w zależności od czasu trwania ekspozycji na
czynniki wywołujące chorobę oraz reak-
cji organizmu na te czynniki, można
prześledzić występowanie poszczególnych etapów rozwoju zmian w organizmie. Początkowo kichanie i wodnista
wydzielina zmieniają się w znaczną niedrożność nosa oraz zmiany przerostowe
w nosie i zatokach szczękowych, rzadko
występują polipy nosa.
Najczęstsze powikłania towarzyszące
alergicznemu zapaleniu błony śluzowej
nosa to zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok przynosowych, polipy nosa i astma (15).
W diagnostyce różnicowej całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa należy uwzględnić całoroczne niealergiczne nieżyty nosa (np. naczynioruchowe, eozynofilowe niealergiczne nieżyty nosa, hormonalne czy
strukturalne) (9,13,14). W tabeli IV.
przedstawiono cechy różnicujące cało-
Tabela IV.
Różnicowanie całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa
i całorocznego niealergicznego nieżytu nosa
CECHY
RÓŻNICUJĄCE
PRZYCZYNA
MECHANIZM
WYSTĘPOWANIE
WSPÓŁISTNIENIE
CHORÓB
ALERGICZNYCH
WYSTĘPOWANIE
RODZINNE
OBJAWY
OCENA
RYNOSKOPOWA
Strona 4
WPŁYW
CZYNNIKÓW
ZEWNĘTRZNYCH
TESTY SKÓRNE
IgE CAŁKOWITE
IgE ALERGENOWO
SWOISTE
WYSTĘPOWANIE
POLIPÓW NOSA
CAŁOROCZNY
CAŁOROCZNE
NIEALERGICZNY
ALERGICZNE ZAPALENIE
NIEŻYT NOSA
BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA
Nieznana
Alergeny
Niezależny od IgE
Zależny od IgE
Całoroczne
Całoroczne
Tak
Nie
Tak
Nie
Często wodnisty wyciek z
nosa i łzawienie, rzadziej
niedrożność nosa
Z reguły zasinienie błony
śluzowej nosa, obrzęk,
zwiększone wydzielanie
gruczołów śluzowych
Często niedrożność nosa,
rzadziej wodnisty wyciek
z nosa i łzawienie
Prawidłowe zabarwienie
błony śluzowej nosa,
znaczny obrzęk,
niewielka ilość lub brak
wydzieliny
Zależy od stężenia
alergenu i środowiska
Zależy od zmian
temperatury i ciśnienia
Dodatnie
Podwyższone
Podwyższone na jeden
lub kilka alergenów
Ujemne
W normie
Nieobecne
Rzadko
Często
Alergologia współczesna nr 1 (04)
roczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i całoroczny niealergiczny
nieżyt nosa.
W leczeniu całorocznych alergicznych
zapaleń błony śluzowej nosa możemy
wyróżnić profilaktykę, leczenie przyczynowe, objawowe i chirurgiczne (7,8,12).
Szczególne znaczenie w leczeniu całorocznego alergicznego zapalenia błony
śluzowej nosa ma eliminacja alergenu.
Polega to głównie na utrzymaniu pomieszczeń w odpowiedniej czystości
(odkurzacz ze specjalnym filtrem) i odpowiednie urządzenie mieszkania (bez
kotar, zasłon i dywanów). Najbardziej
znanym i najczęściej stosowanym środkiem roztoczobójczym jest Acarosan, dostępny w formie proszku, pianki i aerozolu. Jest to środek usuwający roztocza
i ich alergeny z dywanów, wykładzin,
mebli tapicerowanych, wykorzystujący
roztoczobójcze działanie benzoesanu
ścieli powinno odbywać się w temperaturze co najmniej 60°C. Do prania
wstępnego w pralce automatycznej oraz
do namoczenia przed praniem ręcznym
można użyć Acarilu, który znacznie eliminuje alergen roztoczy podczas prania.
Immunoterapia swoista pozwala na
przyczynowe leczenie choroby. Zadaniem immunoterapii jest wywołanie tolerancji i podwyższenie progu wrażliwości na określone alergeny. W wyniku
stosowania stopniowo wzrastających
dawek alergenu, podawanych podskórnie bądź doustnie, dochodzi do korzystnej zmiany odpowiedzi immunologicznej u chorych atopowych. Wskazaniem
do immunoterapii jest silna nadwrażliwość na alergeny szeroko rozpowszechnione, potwierdzona danymi
z wywiadu, wynikami testów skórnych
i immunologicznych (wykrycie w surowicy odpowiednich przeciwciał IgE)
Tabela V.
Leczenie całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa
Profilaktyka
- eliminacja alergenu
Leczenie przyczynowe
- swoista immunoterapia
Leczenie objawowe
- kortykosteroidy donosowe
- leki przeciwhistaminowe
- antydegranulanty
- pseudofedryna
- miejscowe leki obkurczające błonę śluzową nosa
- kapsaicyna
- bromek ipratropium
- leki przeciwleukotrienowe
Leczenie chirurgiczne
- operacja przegrody nosa
- operacja polipów nosa
- konchoplastyka
- czynnościowa chirurgia endoskopowa zatok przynosowych (FESS)
benzylu. Preparat zawiera także środki
czyszczące, które ułatwiają późniejsze
usuwanie za pomocą odkurzacza zmienionych cząstek alergenu. Skuteczne
również może być zastosowanie specjalnej, nieprzepuszczalnej dla roztoczy pościeli (Allergocover, Mitecare). Najlepszą
metodą usunięcia roztoczy z zabawek
pluszowych jest dobowe zamrożenie zabawek w temperaturze -15°C. W tej temperaturze przeżywa przez 6 godzin zaledwie 40% roztoczy. Pranie odzieży i po-
oraz – ewentualnie – prób prowokacyjnych. Pacjent musi być przygotowany
do otrzymywania zastrzyków przez wiele miesięcy, a niekiedy lat. Najlepsze
efekty immunoterapii uzyskuje się
u osób młodych (5-35 lat), z niezbyt zaawansowanym w czasie procesie chorobowym, bez przewlekłych zakażeń
i zmian organicznych w narządach. Bardzo ważnym warunkiem skuteczności
leczenia odczulającego jest odpowiednio długi okres immunoterapii oraz od-
Strona 5
Alergologia współczesna nr 1 (04)
powiednio duża dawka sumaryczna zastosowanego alergenu. Jak wynika
z licznych opracowań, leczenie odczulające powinno być prowadzone przez
3 do 5. lat. Oczywiście znacznie wcześniej, z reguły już po roku terapii, można przekonać się o celowości przedłużenia leczenia, zależnie od uzyskanych
wyników klinicznych. Należy podkreślić, że najczęstszą przyczyną niepowodzenia immunoterapii jest zbyt wczesne
zaniechanie jej prowadzenia lub też zastosowanie zbyt małych dawek. Podobnie jak w stosowaniu innych leków,
wielkość dawki powinna być indywidu-
alizowana w zależności od stopnia nadwrażliwości chorego na dany alergen.
Wyciągi alergenów przeważnie podaje
się podskórnie, rozpoczynając od małych dawek, stopniowo zwiększanych.
Leczenie objawowe jest podstawową
metodą leczniczą powodującą doraźne
ustąpienie dolegliwości nosowych. Leczenie chirurgiczne jest leczeniem wspomagającym, usuwającym zmiany wtórne powstałe w następstwie długotrwałego przebiegu nieżytu nosa. W tabeli V. przedstawiono metody leczenia całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.
PIŚMIENNICTWO:
1. Anggard A.: Basic mechanisms in autonomic nervous responses in specific and non specific nasal hyperactivity.
Acta Otolaryngol., 1993, 113, 394.l.
2. Baumgarten C.R., O'Connor A., Dokic D., Schultz K.D., Kunkel G.: Substance P. is generated in vivo following
nasal challenge of allergic individuals with bradykinin. Clin. Exp. Allergy, 1997, 27, 1322.
3. Hofman J.: Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Terapia 1998,60;30.
4. Ligęziński A., Jurkiewicz D. (red.): Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób górnych dróg oddechowych o
podłożu immunologicznym. Urban&Partner, Wrocław, 1999.
5. Lund V.J.: International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. Allergy, 1994, 49, 19,
(supl.).
6. MacKay I.S.: Classification and differential diagnosis of rhinitis. Eur. Resp. Rev., 1994, 4, 245.
7. Meltzer E.O.: An overviev of current pharmacotherapy in perennial rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol.,
1995,5,1097.
8. Meltzer E.O.: The pharmacological basis for the treatment of perennial allergic rhinitis and non-allergic rhinitis
with topical corticosteroids. Allergy, 1997, 52, 33.
9. Mullarkey M., Hill J., Webb D.: Allergic and non allergic rhinitis, their characterisation with attention to the
meaning of nasal eosinophilia. J. Allergy Clin. Immunol., 1980, 65, 122.
10. Mygind N., Nacleiro R.M.: Allergic and non-allergic rhinitis - clinical aspects. Munksgaard, Copenhagen, 1993.
11. Mygind N.: Pathophysiology of allergic rhinitis. Eur Respir Rev 1994, 4: 248-51.
12. Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K.: Alergologia. Urban&Partner, Wrocław, 1998.
13. Rowe-Jones J.M.: The link between the nose and lung, perennial rhinitis and asthma - is it the same disease?
Allergy, 1997, 52, 20, supl. 36.
14. Sanico A.M., Philip G., Proud D., Naclerio R.M., Togias A.: Comparison of nasal mucosal responsiveness to
neuronal stimulation in non-allergic and allergic rhinitis: effects of capsaicin nasal challenge. Clin. Exp. Allergy,
1998, 28, 92.
15. Simola M., Malmberg H.: Sensation of nasal airflow compared with nasal airway resistance in patients with
rhinitis. Clin. Otolaryngol., 1997, 22, 260.
Strona 6
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Znaczenie alergologiczne roztoczy
spiżarnianych
Kliniczne znaczenie roztoczy znane
jest w medycynie od ponad 100 lat.
Podstawowe znaczenie w rozwoju alergii całorocznej przypisuje się ekspozycji
na dwa gatunki roztoczy kurzu domowego: Dermatophagoides farinae i Dermatophagoides pteronyssinus z rodziny
Pyroglyphidae.
Pod koniec lat 70-tych zaczęto publikować coraz więcej doniesień na temat
tzw. roztoczy spiżarnianych (ang. storage mites, niem. Vorratsmilben), do których zalicza się: Acarus siro i Tyrophagus putrescentiae z rodziny Acaridae
oraz Lepidoglyphus destructor z rodziny
Glyciphagidae. Ich rozwój wymaga środowiska o dużej wilgotności (80 –
100%) i wysokiej temperaturze (20 –
25°C), a głównym siedliskiem są składy
zboża, stodoły, siano i słoma [5,9].
Nic dziwnego, że pierwsze badania
na temat częstości alergii na roztocza
spiżarniane przeprowadzono w populacji farmerów, m.in. w Skandynawii
i Niemczech. Okazało się, że mogą one
wywoływać alergiczny nieżyt nosa i spojówek, astmę, atopowe zapalenie skóry
i pokrzywkę, a w środowiskach wiejskich alergia na te roztocza może być
bardziej rozpowszechniona niż na roztocza kurzu domowego. Na szwedzkiej
wyspie Gotland u 15,4% farmerów z objawami nadreaktywności drzewa oskrzelowego stwierdzono dodatnie wyniki testów skórnych i obecność IgE swoistego
dla co najmniej jednego z roztoczy spiżarnianych, natomiast u 10% potwierdzono uczulenie na D. pteronyssinus.
Ostatnio okazało się również, że roztocza spiżarniane wywołują częściej niż
się spodziewano objawy alergiczne
u mieszkańców miast, zwłaszcza żyjących w zawilgoconych mieszkaniach
oraz eksponowanych zawodowo na
produkty zbożowe, np. piekarzy [6,8,10].
Badanie Kroidla i wsp. w grupie 3213
pacjentów z 8. ośrodków pulmonologiczno-alergologicznych na terenie Niemiec (głownie w dużych miastach) wykazało wyraźnie dodatni odczyn w teście skórnym (równy lub większy od
odczynu po histaminie) w 26% przypadków z ekstraktem roztoczy kurzu domo-
lek.med.
Joanna Nizio-Mąsior
Nexter / Allergopharma
wego, a w 12% przypadków z roztoczami spiżarnianymi (28% pacjentów miało
dodatni test z co najmniej jednym z tych
roztoczy)[7]. Autorzy wnioskują ko nieczność przebadania każdego pacjenta z alergią całoroczną w kierunku uczulenia na roztocza spiżarniane.
Alergia na obie grupy roztoczy, tzn.
spiżarniane i kurzu domowego, często
współistnieje. Stwierdzono nawet, że im
większe nasilenie uczulenia na D. pteronyssinus, tym częściej u pacjenta wykrywa się swoiste alergenowo IgE dla innych roztoczy.
Acarus sir o
w powiększeniu ×250
Wyniki takie uzyskali m.in. Bravo
i wsp. Przebadali grupę 133 pacjentów
(69 mężczyzn i 64 kobiet) w wieku śr.
17,6±10,6 lat, uczulonych na D. pteronyssinus i/lub D. farinae. U 48,29% pacjentów występowały w wywiadzie objawy
całorocznego alergicznego nieżytu nosa
i spojówek, u 17,68% objawy atopowej
astmy oskrzelowej, u 34,03% objawy obu
tych schorzeń łącznie. Pacjenci nie byli
narażeni w miejscu pracy na roztocza spiżarniane i zamieszkiwali zarówno w środowiskach miejskich, jak i wiejskich. Pochodzili z atlantyckiego wybrzeża Hiszpanii, gdzie główną przyczyną schorzeń
alergicznych dróg oddechowych jest
uczulenie na roztocza Dermatophagoides.
W surowicy pacjentów oznaczono
swoiste IgE dla D. pteronyssinus, D. farinae, Lepidoglyphus destructor, Glycyphagus domesticus, Acarus siro i Tyrophagus putrescentiae. Wartości powyżej
klasy 1 uważano za dodatnie. U 98. pacjentów (73,6%) stwierdzono swoiste
Strona 7
Alergologia współczesna nr 1 (04)
IgE dla co najmniej jednego gatunku
roztoczy spiżarnianych, najczęściej dla
L. destructor (68,42%). Rzadziej stwierdzano wynik dodatni dla T. putrescentiae (64,66%), G. domesticus (57,14%),
A. siro (48,12%). Średni poziom swoistych przeciwciał był wyraźnie wyższy
dla roztoczy kurzu domowego niż spiżarnianych. Spośród roztoczy spiżarnianych najwyższe miana przeciwciał
stwierdzono dla L. destructor.
Analiza korelacji stężeń przeciwciał dla
poszczególnych gatunków roztoczy
wskazuje na podobieństwo alergenowe
wszystkich roztoczy z wyjątkiem L. destructor a Dermatophagoides. Podobieństwo pomiędzy L. destructor, G. domesticus i T. putrescentiae wydaje się większe
niż pomiędzy tymi gatunkami a A. siro [2].
W innych badaniach największy stopień reaktywności krzyżowej wykazano
dla A. siro i T. putrescentiae, co zgadza
się z ich ścisłym pokrewieństwem biologicznym. L. destructor wiąże tylko 50%
IgE swoistych dla tych dwóch gatunków. Stopień reaktywności krzyżowej
pomiędzy D. pteronyssinus i roztoczami
spiżarnianymi nie jest jeszcze wyjaśniony, ponieważ wyniki kilku opublikowa-
nych badań są sprzeczne. Niektóre podważają istnienie wspólnych komponentów alergenowych, inne podają, że
ekstrakt D. pteronyssinus wiąże 60% IgE
swoistych dla roztoczy spiżarnianych,
natomiast ekstrakt z roztoczy spiżarnianych tylko minimalnie wychwytuje IgE
swoiste dla D. pteronyssinus [5,8].
Własne badania na ten temat przeprowadził również dział naukowy firmy
Allergopharma. Metodą Immunoblot
rozdzielono ekstrakty alergenowe L. destructor, T. Putrescentiae, A. siro, a następnie w badaniu z surowicami uczulonych pacjentów uzyskano alergogramy.
Alergeny główne o masie ok. 14 kDa
wykazały zróżnicowaną reaktywność
krzyżową. Wiązanie IgE swoistych dla
alergenu 14 kDa A. siro było częściowo
hamowane przez alergeny pozostałych
gatunków oraz D. pteronyssinus i D. farinae. We wszystkich badanych surowicach stwierdzono bardzo wysokie miano przeciwciał IgE dla alergenu głównego L. destructor — Lep d 2 oraz niski
stopień inhibicji (a więc niską reaktywność krzyżową) przez ekstrakty innych
roztoczy. Wysoką reaktywność wykazywały natomiast alergeny o m. cząst. ok.
20 kDa. Nie znaleziono reaktywności
krzyżowej pomiędzy alergenami głównymi rozotoczy kurzu domowego Der p 2 /
Der f 2 a wyizolowanymi alergenami
roztoczy spiżarnianych [3].
Dotychczas przeprowadzono dwa badania kliniczne z ekstraktami roztoczy spiżarnianych zastosowanymi w immunoterapii swoistej. W obu uzyskano dobre wyniki, które skłaniają do zainteresowania
nie tylko diagnostyką, ale i skutecznym leczeniem tej grupy pacjentów [1,4].
PIŚMIENNICTWO:
Strona 8
1. Armentia A, Tapias JA, Martin JF, Ventas P, Fernandez A.: Immunotherapy with the storage mite Lepidoglyphus
destructor. Allergol Immunopathol(Madr) 1995; 23(5): 211-23.
2. Bravo M., Ortiz L., Outon A. Allergy to storage mites. Allergy 1999; 54: 769-770.
3. Cromwell O., Teppke M., Fiebig H, Weber B.: Comparison of purified allergens of storage mites Lepidoglyphus
destructor, Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae.(w przygotowaniu do druku)
4. Cuthbert O.D, Brighton W.D., Ayuso R., Trivino E., Carreira J.: Controlled activity mite vaccines for „barn”
allergy. Ann Allergy 1986; 56: 261-6.
5. Fernandez-Caldas E.: Mite species of allergologic importance in Europe. Allergy 1997: 52: 383-387.
6. Franz J-Th, Masuch G., Msken H., Bergmann K-Ch.: Mite fauna of German farms. Allergy 1997: 52: 1233-1237.
7. Kroidl R.F. Sensibilisierung gegen Vorratsmilben — Untersuchungen zur Hufigkeit der Sensibilisierung gegen
Vorratsmilben im Vergleich zu Hausstaubmilben. Pneumologie 52 (1998) 205-208.
8. van der Heide S., Niemeijer N.R., Hovenga H., de Monchy J.G.R., Dubois A.E.J., Kauffman HF.: Prevalence of
sensitization to the storage mites Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae and Lepidoglyphus destructor in allergic
patients with different degrees of sensitization to the house-dust mite Dermatophagoides pteronyssinus. Allergy
1998: 53: 426-430.
9. van Bronswijk J.E.M.: House dust biology for allergists, acarologists and mycologists.
10. van Hage — Hamsten M., Johansson S.G.O., Hoglund S., Tull P., Wiren A., Zetterstrom O.: Storage mite allergy
is common in a farming population. Clinical Allergy, 1985: 15: 555-564.
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Astma zawodowa wywołana przez
Lepidoglyphus destructor
- opis przypadku
Poniżej przedstawiono opis przypadku 30-letniego mężczyzny z negatywnym wywiadem osobniczym i rodzinnym w kierunku atopii, od 10. lat zatrudnionego w magazynie rolnym.
W trakcie pracy stykał się z ziarnem
kilku gatunków zbóż, min. pszenicą,
jęczmieniem, soją, kukurydzą oraz z nasionami słonecznika i burakami. Pracował w miejscu przestronnym i dobrze
wentylowanym. Nie używał żadnych
środków ochronnych. W ciągu ostatnich
8. lat, szczególnie przy pracy z jęczmieniem, rozwijała się u niego natychmiastowa reakcja obejmująca pokrzywkę
kontaktową i nieżyt nosa. Od dwóch lat
występowały również objawy ze strony
dolnych dróg oddechowych: kaszel,
świszczący oddech, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, ustępujące po
przerwaniu ekspozycji w miejscu pracy.
Nie było dolegliwości w trakcie spożycia przetworów zbożowych. W badaniu
fizykalnym i w RTG klatki piersiowej
nie stwierdzono odchyleń.
Testy diagnostyczne przeprowadzono po
dwumiesięcznej przerwie w pracy. W pierwszym dniu wykonano testy skórne z alergenami inhalacyjnymi: roztoczami kurzu domowego i spiżarnianymi, różnymi gatunkami mąki, pyłkami traw, ekstraktami pleśni,
a - amylazą w stężeniu 1mg/ml oraz próbkami kurzu i ziaren jęczmienia dostarczonymi przez pacjenta. Wyniki dodatnie uzyskano tylko dla Lepidoglyphus destructor i kurzu
jęczmienia (najdłuższa średnica bąbla odpowiednio 9 i 5mm ), bąbel po histaminie - 4 mm. W tym samym dniu wykonano również test prowokacji dooskrzelowej z metacholiną, pobrano próbki krwi
i plwociny. W następnym dniu przeprowadzono prowokację dooskrzelową pyłem mąki jęczmiennej, 2 tygodnie później ekstraktem L. destructor. Po 30. minutach i 18. godzinach po prowokacji
alergenowej pobierano próbki plwociny,
po 18. godzinach również próbki krwi,
po 24. godzinach wykonywano prowokację metacholiną. Plwocinę indukowano inhalacją 5% roztworu soli przez nebulizator ultradźwiękowy (3 serie inhala-
cji po 10 minut każda, po których proszono pacjenta o odkrztuszanie).
Liczba eozynofilów i stężenie ECP w surowicy wynosiły odpowiednio 559/mm3
i 13,65 µg/l w próbce wyjściowej,
534/mm3 i 15,48 µg/l 18 godzin po prowokacji dooskrzelowej jęczmieniem
oraz 639/mm3 i 20,05 µg/l 18 godzin po
prowokacji dooskrzelowej wyciągiem L.
destructor. Całkowite stężenie IgE w surowicy wynosiło 254 kU/l, stężenie IgE
swoistej dla L. destructor - 2,1 kU/l. Nie
stwierdzono obecności przeciwciał swoistych dla jęczmienia i D. pteronyssinus.
Lepidoglyphus destructor
w powiększeniu ×250
Wyjściowa spirometria była prawidłowa,
dooskrzelowy test prowokacyjny z jęczmieniem negatywny, natomiast L. destructor wywołał izolowaną wczesną reakcję skurczową oskrzeli. Wartość PD20FEV1
wynosiła 20,08BU/ml. Natomiast PD20FEV1
dla metacholiny obniżyła się 24 godziny po
teście z L. destructor, nie uległa zmianie
w drugim badaniu.
Pył mąki jęczmiennej nie wpłynął na
skład komórkowy oraz zawartość ECP
i tryptazy w indukowanej plwocinie. 24
godziny po prowokacji z L. destructor
wzrósł natomiast odsetek eozynofilów
i komórek nabłonkowych oraz stężenie
ECP (odpowiednio trzy-, dziewięcioi pięciokrotnie). Najwyższe stężenie
tryptazy — markera aktywacji komórek
tucznych — stwierdzono po 30. minutach: wzrost czterokrotny w stosunku
do wartości wyjściowych.
W opisanym przypadku stwierdzono
izolowaną nadwrażliwość na jeden z gatunków roztoczy spiżarnianych –
Strona 9
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Lepidoglyphus destructor. Potwierdzono
również przydatność badania indukowanej plwociny w diagnostyce astmy zawodowej. W celu oceny jego swoistości
równolegle prowadzono badania z ekstraktem jęczmienia. Przedstawiony pacjent
cierpiał na łagodną astmę oskrzelową,
z prawidłowym wynikiem spirometrii i
jedynie łagodną odpowiedzią natych-
miastową w teście prowokacji alergenowej. Mimo to w badaniu indukowanej
plwociny wykazano zarówno zmiany
odpowiadające reakcji wczesnej (poziom tryptazy) jak i późnej (poziom ECP,
odsetek eozynofilów i nabłonków), korelujące ze wzrostem nieswoistej nadreaktywności oskrzeli na metacholinę.
Opracowano na podstawie:
M. J. Alvarez, R. Castillo, A. Rey, N. Ortega, C. Blanco, T. Carrillo.: Occupational asthma in a grain worker due to
Lepidoglyphus destructor, assessed by bronchial provocation test and induced sputum. Allergy 1999; 54: 884-889.
K.U. Blank,
F.M. Kniest,
E.R.C. Bischoff
Allergopharma Joachim
Ganzer KG
Strona 10
Jak zwalczać roztocza spiżarniane?
Roztocza kurzu domowego należą do
rodziny Pyroglyphidae, natomiast spiżarniane do dwóch oddzielnych rodzin: Acaridae i Glycyphagidae.
Roztocza spiżarniane występują przeważnie w pomieszczeniach gospodarczych
i magazynach żywności na wsi, jednakże
stają się coraz bardziej rozpowszechnione
również w środowiskach miejskich.
Środki roztoczobójcze o zawartości 5% i
1,9% benzoesanu benzylu (Acarosan®
proszek i Acarosan® spray) wykazują dużą skuteczność w eliminacji roztoczy kurzu
domowego. Celem badania było sprawdzenie ich działania na 3 gatunki roztoczy
spiżarnianych: Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae (rodzina Acaridae), Lepidoglyphus destructor (rodzina Glycyphagidae).
Materiał i metody
Do oddzielnych szalek Petriego o powierzchni 25 cm2 przełożono po ok. 2000
żywych roztoczy każdego gatunku. W tym
celu użyto 50 mg T. putrescentiae, 100 mg
L. destructor i 200 mg A. siro. Część szalek
z 3. gatunkami roztoczy spryskano 160 mg
Acarosanu w sprayu (1,9% roztwór benzoesanu benzylu) z odległości 1. metra lub
posypano 190 mg Acarosanu w proszku
(5% zawartość benzoesanu benzylu). Do
drugiej połowy szalek użyto placebo zawierające wszystkie składniki Acarosanu
bez benzoesanu benzylu.
Szalki pozostawiono następnie w temperaturze pokojowej z wilgotnością powietrza 50%. Liczbę żywych roztoczy oceniano po 5, 10, 20, 30, 40. i 60. minutach
oraz po 72. godzinach.
Wyniki
Najbardziej wrażliwym gatunkiem był
L destructor; stwierdzono 100% śmiertelność w ciągu 10-20 minut po kontakcie
z benzoesanem benzylu. Największą
oporność wykazał A. siro - ginął po 40.
minutach po zastosowaniu Acarosanu.
Preparat z placebo nie zabijał żadnego
z badanych gatunków roztoczy.
Wnioski
Środki roztoczobójcze zawierające
1,9% oraz 5% benzoesanu benzylu skutecznie eliminują roztocza kurzu domowego i spiżarniane. Konieczne jest jed-
Alergologia współczesna nr 1 (04)
100% śmiertelność po
Gatunek
Proszek
Proszek
Spray
(5% benz benzylu) placebo (1,9% benz. benzylu)
L. destructor
20 minut
> 72 h
10 minut
A. siro
40 minut
> 72 h
40 minut
T. putrescentiae
30 minut
> 72 h
10 minut
nakże usunięcie alergenów zawartych
w odchodach i ciałach martwych roztoczy. Składniki Acarosanu zawierają elementy wywołujące adsorpcję alerge-
Spray
placebo
> 72 h
72 h
72 h
nów i ułatwiające ich usunięcie zwykłymi zabiegami oczyszczającymi. Działanie tych środków utrzymuje się przez
ok. 6 miesięcy.
Czy wiesz że...
...alergen główny Der p 1 jest przenoszony nie tylko przez odchody roztoczy
O ile w hodowlach 95% alergenu Der p 1
jest związane z cząstkami odchodów, jego dystrybucja w próbkach powietrza
kształtuje się zupełnie inaczej: 45% – odchody (średnica 10 – 40µm), włókna –
11% (śr 10 - 85µm), inne cząstki stałe –
44% (śr. 3 - 80µm). Zdecydowaną większość stanowią więc cząstki o średnicy
> 10µm, które teoretycznie nie dostają
się do pęcherzyków płucnych. Depozycja płucna zależy jednakże również od
właściwości aerodynamicznych; włókna
i inne cząstki zachowują się jak cząstki
mniejsze niż wskazywałby ich maksymalny wymiar. Obecność w ich składzie
alergenu Der p 1 tłumaczy się jego uwalnianiem w warunkach dużej wilgotności
z cząstek odchodów na leżące w pobliżu struktury.
Na podstawie: S.D.Lucca, R. Sporik, T.J.O’Meara i
wsp.: Mite allergen ( Der p 1 ) is not only carried on mite feces, J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 174-5.
i syntetycznej - używanych przez tę samą osobę przez dwa lata. Poduszki syntetyczne zawierały pięciokrotnie więcej
alergenów roztoczy. Być może przyczyną tego szokującego wyniku jest fakt, że
poduszki z pierza zaopatrzone są w pokrowce z gęsto tkanego materiału wykazującego pewne właściwości barierowe. Wynik ten zgadza się z publikowanymi już uprzednio badaniami epi-
demiologicznymi, w których posiadanie
pościeli z wkładami syntetycznymi było
jednym z czynników ryzyka ciężkiej astmy. Dotychczas rutynowym zaleceniem
dla pacjentów z astmą było usunięcie
pościeli z pierzem. W świetle przytoczonych badań korzystniejsze wydaje się
zalecanie wkładów naturalnych z pokrowcami przeciwroztoczowymi.
Na podstawie: C. Hallam, A. Custovis, B. Simpson i
wsp.: Mite allergens in feather and synthetic pillows.
Allergy 1999; 54: 407-8.
...zawartość roztoczy w poduszkach
z pierza jest niższa niż w poduszkach
z wkładem syntetycznym
Porównano zawartość alergenów Der p 1
i Der p 2 w próbkach uzyskanych przez
odkurzanie dwóch poduszek - z pierza
…swoista immunoterapia u uczulonych na roztocza kurzu domowego stosowana w dzieciństwie zmniejsza trzykrotnie występowanie astmy oskrzelowej u dorosłych
Porównano retrospektywnie 2. grupy
chorych astmatyków: pierwsza grupa
(n=48) była w dzieciństwie leczona
swoistą immunoterapia, a druga (n=42)
miała stosowane inne leczenie farmako-
Strona 11
Alergologia współczesna nr 1 (04)
logiczne. Oceny klinicznej chorych dokonano w czasie ok. 10. lat po odstawieniu leczenia odczulającego w pierwszej grupie. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych astmy było trzy razy
wyższe u chorych nie odczulanych. Nie
wykazano natomiast różnic statystycznie
znamiennych dla wielkości odczynów
skórnych i wskaźników wentylacji. Autorzy wnioskują, że swoista immunoterapia stosowana w dzieciństwie w znacznym stopniu eliminuje występowanie
astmy u dorosłych.
Łączyły przy tym właściwości barierowe
z dobrą przepuszczalnością powietrza
i pary wodnej, zapewniającą właściwy
komfort snu pacjenta. Pokrowce pokryte warstwą poliuretanu (np. ACb) nie tylko są przyczyną wzmożonego pocenia,
ale również, ze względu na obecność
szwów i zamków błyskawicznych, nie
stanowiły bynajmniej bariery dla alergenów. Standardy amerykańskie spełniają
natomiast pokrowce firmy Allergopharma — Allergocover®, wykonane z po-
odchody
ro z t o c z y
Na podstawie: M. Cools i wsp.: Long-term effects of
specific immunotherapy, administred during childhood, in asthmatic patients allergic to either house-dust
mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy, 2000, 55, 69-73.
...wielkość porów decyduje o właściwościach pokrowców przeciwalergicznych
Grupa amerykańskich naukowców
opublikowała analizę właściwości kilkunastu dostępnych w USA pokrowców
dla alergików. Pokrowce o średnicy porów < 10 µm zatrzymywały praktycznie
w 100% alergeny roztoczy kurzu domowego, poniżej 6 µm stanowiły również
barierę dla alergenu głównego kota Fel d 1.
Strona 12
Allergocover
w powiększeniu ×250
liestrowej mikrofazy o wielkości porów
5,4 µm. Są one nieprzepuszczalne dla alergenów roztoczy i Fel d 1, przepuszczalność powietrza wynosi 10 l/min/m2, co zapewnia wysoki komfort użytkowania.
Na podstawie: J.W.Vaughan, T.E.McLaughlin,
M.S.Perzanowski, T.A.E. Platts-Mills.: Evaluation of materials used for bedding encasement: Effect of pore size
in blocking cat and dust mite allergen. J, Allergy Clin
Immunol 1999; 103: 227-31.
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Leczenie szczepionkami
przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi
Tysiące lat przed erą antybiotykoterapii stosowano szereg związków
i substancji wykazujących działanie
przeciwko mikroorganizmom. W starożytnych Chinach podawano do leczenia zakażeń skóry — czyraków i karbunkułów — kożucha zsiadłej soi.
W Egipcie natomiast ok. 2500 r. p.n.e.
do leczenia miejscowego ran była stosowana mira, zaś w papirusie z 2000 r.
p.n.e. opisano przydatność miodu
i tłuszczu, a z 1500 r. p.n.e. — malachitu i chryzolitu (obydwa zawierają sole
miedzi) do uzyskiwania korzystnych
efektów w zakażonych zmianach skórnych po urazach wojennych(2).
W 1876r. Robert Koch wyizolował
bakterie wywołujące u zwierząt wąglika. Hodował je, a po wszczepieniu innym zwierzętom obserwował wystąpienie tejże choroby. Rok później Lu dwik Pasteur, „fizjologiczny chemik”
z Ecole Normale Superieure w Paryżu,
wykazał istnienie antagonizmu między
bakteriami, co wiele lat później doprowadziło do odkrycia antybiotyków. Zaś
w 1898r. bakteriolog Rudolf Emmerich
z Uniwersytetu w Monachium wyizolował z pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) substancję piocyjanazę, którą stosował z dużym powodzeniem u chorych zakażonych tą
bakterią. Niemal w tym samym czasie
etylohydrokupreina (optochina) była
stosowana w leczeniu pneumokokowego zapalenia płuc. Niestety, ze
względu na dużą toksyczność obu substancji, podawanie ich zostało zarzucone w 1917 r. (Moore – 2).
W ciagu ostatnich 40. lat odkryto ponad 20 klas nowych czynników wykazujących działanie skierowane przeciw
mikroorganizmom, a wśród nich: chloramfenikole, tetracykliny, makrolidy,
polyeny, glikopeptydy, linkozamidy, cykloseryny, streptolydyginy, kumaryny
(novobiocyna), ryfamycyny, monobaktamy, karbapemy, lipopeptydy. Poszukiwania trwają nadal, czego przykładem
jest wprowadzenie nowej grupy preparatów fluorochinolonowych o dużej
skuteczności przeciwbakteryjnej.
Jednakże obserwuje się narastanie
oporność bakterii na stosowane antybiotyki, co spowodowane jest na ogół przez
nieprawidłowe ich stosowanie. Wśród
mechanizmów prowadzących do wytworzenia oporności najczęściej wymienia się wytwarzanie enzymów przez bakterie, w wyniku czego dochodzi do
strukturalnych zmian antybiotyku. Obecnie wiadomo, że oporność drobnoustrojów w stosunku do antybiotyków i chemioterapeutyków jest uwarunkowana
obecnością informacji genetycznej
w chromosomach lub w ruchomych fragmentach pozachromosomalnego DNA
o pełnej autonomii (transpozonach i plazmidach) (4). Przykładem tego typu
przemian jest:
a) oporność chromosomalna kształtowana w wyniku mutacji jedno- (np. fluorochinolony, ryfampicyna) lub wielostopniowych (linkozamidy, 5-fluorocytozyna);
b) oporność plazmidowa (plazmidy
umiejscowione w protoplazmie bakterii mają informację dotyczącą oporności na antybiotyki) jest przenoszona
na drodze koniugacji, transdukcji
(u bakterii Gram-dodatnich) lub transformacji z komórki do komórki, nawet odległych od siebie gatunków
(10). Oporność na antybiotyki b-laktamowe obserwowana jest wówczas,
gdy szczepy bakteryjne wytwarzają blaktamazę (8,9).
Należy mieć świadomość, że na skutek zaistniałych zmian w informacji genetycznej kształują się odmienne mechanizmy biochemiczne oporności, które z kolei powodują utratę wrażliwości
bakterii na uszkadzające działanie antybiotyków. Spowodowane jest to:
l mechanizmem omijania polegającym
na wytworzeniu zmodyfikowanego
enzymu, który zastępuje działanie
enzymu zablokowanego przez antybiotyk (np. w przypadku oporności
na sulfonamidy);
l wytwarzaniem enzymów powodujących unieczynnienie antybiotyku (np.
w przypadku oporności na antybiotyki beta-laktamowe);
prof. dr hab. med.
Tadeusz Płusa
Strona 13
Alergologia współczesna nr 1 (04)
l
l
l
Strona 14
niedostępnością miejsc docelowych
dla antybiotyku (np. modyfikacja
w podjednostkach rybosomalnych
23S powodująca niedostępność dla
markolidów);
utrudnieniem lub wręcz całkowitą
niemożliwością wnikania antybiotyku
do wnętrza komórki bakteryjnej, z
powodu dokonania zmian w kanalikach ściany komórkowej;
nadmiernym wydalaniem antybiotyku z komórki bakteryjnej (np. fluorochinolonów i tetracyklin), co uniemożliwia wytworzenie skutecznego
bakteriobójczego stężenia leku (9).
Obecnie, w erze stosowania coraz
silniejszych i szerzej działających antybiotyków, bardziej niż kiedykolwiek
w przeszłości poszukuje się innych
dróg wpływania na zjawisko zapalenia.
Podnosi się tu m.in. problem niewielkiej możliwości podawania antybiotyków w celach zapobiegawczych, a także supresyjnego ich wpływu na „niepatogenną” florę bakteryjną (13,24).
Z praktycznego punktu widzenia mechanizmy współdziałania między bakteriami a mechanizmami odpornościowymi organizmu mogą być rozpatrywane
jako korzystne. Wiele danych wskazuje
na takie możliwości, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ujawniono,
że Streptococcus viridans ma zdolność
hamowania kolonizacji i replikacji
Streptococcus pneumoniae (13), Staphylococcus aureus i Streptococcus b-hemolyticus (24). Tak więc, zgodnie z kon-
cepcją interferencji bakteryjnej, można
rozważać stosowanie w celach leczniczych szczepów Streptococcus viridans
u chorych z nawracającymi zakażeniami układu oddechowego (24). W celu
praktycznego potwierdzenia tego poglądu konieczne jest przeprowadzenie
badań klinicznych wspartych doskonałym warsztatem mikrobiologicznym
i immunologicznym.
Swego rodzaju próbą spojrzenia na powyższy problem jest stosowanie preparatów o zdolnościach immunostymulujących, a raczej — immunomodulujących. Wpływają one swoiście lub
nieswoiście na mechanizmy odporności humoralnej i komórkowej. Udokumentowano m.in., że
pochodne teofiliny
mają zdolność hamowania
aktywności
limfocytów T in vitro,
ale przy dłuższym
stosowaniu
leku
w średnich dawkach
można spowodować
wzrost liczby limfocytów T supresyjnych
(CD8+) we krwi obwodowej (1) wraz ze
zmniejszeniem liczby
pobudzonych eozynofilów w obrębie błony podstawnej ściany
oskrzela (25). Z kolei limfokiny, np. IL2, biologicznie czynne białka, wyciągi
antygenów bakteryjnych i tzw. autoszczepionki powodują ponad wszelką
wątpliwość pobudzenie mechanizmów
fagocytozy makrofagów oraz wpływają
znacząco na indukowanie wytwarzania
swoistych przeciwciał (5,17). O ile można przyjąć, że samo pobudzenie fagocytozy zachodzi na zasadzie zjawisk
nieswoistych, to wytwarzanie przeciwciał ukierunkowanych przeciwko danym antygenom bakteryjnym wymaga
jednak swoistości.
Na rynku farmaceutycznym od dawna pojawiają się preparaty (Broncho-Vaxom, Ribomunyl, IRS-19, Polyvaccinum, Luivac itd.) wpływające na mechanizmy obronne organizmu, w tym
i na odporność przeciwbakteryjną (4,7,
10,16,19). W ich składzie znajdują się
Alergologia współczesna nr 1 (04)
antygeny najczęściej występujących 8
bakterii odpowiedzialnych za występowanie ostrych i przewlekłych stanów
zapalnych dróg oddechowych. Trwające dyskusje, komentarze i kontrowersje
wynikają z faktu braku w pełni obiektywnych naukowych ocen problemu.
Udowodniono, że pod wpływem działania antygenów bakteryjnych wzmaga
się wewnątrzkomórkowe zabijanie
bakterii, a także pobudzenie zjawisk
utleniania wewnątrzkomórkowego w granulocytach wraz ze zwiększeniem wytwarzania interferonu-gamma (5,21).
Obserwacje zmienności reaktywności
skórnej pod wpływem stosowania wyciągów antygenów bakteryjnych oraz
skuteczności klinicznej wskazują na
korzystny efekt końcowy (4,7,22). Podobnie obserwowana ekspresja cząsteczek adhezywnych (MAC-1, ICAM-1,
LFA-1) na powierzchni ludzkich fagocytów oraz wytwarzanie czynnika martwicy guza — alfa (TNF- a-tumor necrosis factor)) i IL-2 (17) wskazują na
głębszy patomechanizm przemian. Potwierdzeniem tego są wyniki uzyskane
u chorych leczonych wyciągami antygenów bakteryjnych, wskazujące na
zwiększanie wytwarzania nadtlenków
w komórkach zapalnych uzyskiwanych
z materiału z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (10,17) oraz w badaniach doświadczalnych (20).
Należy jednoznacznie wskazać, że największe piśmiennictwo dotyczy preparatu Broncho-Vaxom (OM-85, OM Laboratory, Szwajcaria). Przeprowadzone wieloośrodkowe oceny skuteczności preparatu
oraz szereg badań etiopatogenetycznych wskazują na wysoką przydatność
tego preparatu do stosowania prewencyjnego zwłaszcza u chorych, u których
występują częste zakażenia bakteryjne
układu oddechowego, zwłaszcza
u dzieci i młodzieży. Dyskusyjnym natomiast może być podawanie w celach
leczniczych preparatu Broncho-Vaxom
i innych tego typu immunomodulatorów chorym w okresie zaostrzenia objawów ze strony układu oddechowego.
Zalecane jest jednakże przez niektóre
ośrodki nieprzerywanie podawania preparatu w czasie zaostrzenia bakteryjnego, a jedynie podanie dodatkowe antybiotyku.
Różne są ponadto schematy podawania preparatów immunomodulujących.
Należy jednak przyjąć, uwzględniając
ich mechanizm działania, że należy podać taką dawkę preparatu, aby była
ona immunogenna (miała zdolność pobudzenia wytwarzania przeciwciał),
a także działała na aktywność fagocytarną makrofagów i pobudzenie limfocytów T i B. Z tego wynika, że podanie
preparatu w dawce podstawowej przez
21 dni powinno spowodować uzyskanie oczekiwanej odpowiedzi immunologicznej, pod warunkiem, że chory ma
sprawny układ odpornościowy.
Problem wytworzenia pamięci odpo wiedzi immunologicznej w obrębie
MALT stanowi przedmiot wielu badań.
Wykazano, że odpowiedź antygenowo-swoista w zakresie IgA jest krótkotrwała i ponowna immunizacja nie zawsze
prowadzi do jej zwiększenia i potęgowania (18). W mechanizmie regulującym utrwalanie swoistej odpowiedzi
immunologicznej uczestniczy wiele
czynników, w tym cytokin uwalnianych
zarówno z limfocytów T jak i B (14,15).
Większość prowadzonych badań wskazuje, że podstawowym zadaniem immunoterapii jest wytworzenie populacji
limfocytów B i T obdarzonych pamięcią w stosunku do podawanych antygenów bakteryjnych (3,12). Stwierdzono, że komórki dendrytyczne obecne
w ośrodkach limfatycznych są w stanie
zatrzymywać antygen, najczęściej w postaci kompleksów antygen—przeciwciało (26,27), i w ten sposób podtrzymywać stymulację w stosunku do limfocytów B (3,26,27). W tym miejscu
należy rozważyć, czy droga podawania
wyciągów antygenów bakteryjnych nie
wpływa na uzyskanie skuteczności stymulacji. Stosuje się bowiem najczęściej
wyciągi bakteryjne doustnie (6,11), ale
także donosowo (6), dooskrzelowo
(3,19) i podjęzykowo (23). Ocena ich
skuteczności klinicznej wymaga z pewnością badań wieloośrodkowych.
W wielu ośrodkach stosowane są nadal preparaty typu Panodyna i Delbeta,
których działanie na układ odpornościowy jest wysoce dyskusyjne. Obserwowane powikłania po tego typu terapii, podawane przez ośrodki akademickie (brak publikacji kompleksowych),
Strona 15
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Strona 16
w tym pod postacią zapaleń mięśnia
serca czy zapalenia kłębkowego nerek,
nakazują zachowanie szczególnej ostrożności w ich stosowaniu.
Z kolei preparat torfowy Tołpy (PTT),
oceniany w badaniach wieloośrodkowych, został zakwalifikowany także do
grupy immunomodulatorów. Pierwotne
kwalifikowanie go jako skutecznego
w leczeniu chorób nowotoworowych
spowodowało
wiele niepotrzebnych rozczarowań i szkód
moralnych. Aktualnie dostępny PTT jest
wskazany do stosowania profilaktycznego u chorych z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych, bowiem – jak
wykazano — pobudza on makrofagi do
fagocytozy, nasila wytwarzanie przeciwciał oraz wpływa na inne populacje komórek zapalnych kontrolując przebieg
procesu zapalnego.
Obcenie coraz częściej zaleca się stosowanie szczepionek przeciw zakażaniu wirusem grypy, a także szczepionkę
przeciw pneumokokową, zwłaszcza
w grupach chorych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego, u których
zaostrzenie wywołane wspomnianym
czynnikiem stanowić może poważne
zagrożenie dla zdrowia i życia.
Szczepionka przeciw grypie (Vaxigrip, Pasteur Merieux oraz Influvac,
SmithKline Beecham) w Polsce znalazła
już swoje miejsce, bowiem w ciągu
5. lat dostępności na polskim rynku zaszczepiło się ponad 300 000 osób. Sporządzana jest ona z nieaktywnych szczepów wirusa grypy, które są określane
przez WHO jako zalecane (kolejność
mutacji wirusa grypy została szczegółowo poznana i z tego powodu można
przewidywać z dużym prawdopodobieństwem charakter przemian). Co roku szczepionka zawiera trzy szczepy
wirusa (zwykle dwa typu A i jeden typu
B). Jedna dawka uodparniająca szczepionki 0,5 ml zawiera wirusy grypy hodowane na jajach, rozszczepione, inaktywowane formaldehydem, oczyszczone. Wytworzone miano przeciwciał po
podaniu szczepionki zabezpiecza jedynie na jeden sezon i dlatego zalecane
jest powtarzanie szczepienia przed każ-
dym sezonem infekcyjnym. Dla pełnej
skuteczności stosowanego szczepienia
preparat należy podawać co najmniej na
15 dni przed rozpoczęciem sezonu epidemicznego. W czasie trwania epidemii
można w wyjątkowych sytuacjach przeprowadzić szczepienia u osób, które na
pewno nie zostały zarażone.
Nie obserwuje się praktycznie istotniejszych działań ubocznych po podaniu
szczepionki,
poza miejscowym odczynem — ból
w miejscu iniekcji, zaczerwienienie i obrzęk.
Ewentualne reakcje uogólnione (gorączka
lub dreszcze) mogą być jedynie wiązane
ze stosowanymi nośnikami.
Do szczepienia powinny być kwalifikowane przede wszystkim osoby z grup
zwiększonego ryzyka powikłań pogrypowych, a w tym:
l osoby powyżej 65. roku życia,
l przebywający w domach opieki
i z przewlekłymi schorzeniami ograniczającymi sprawność,
l dorośli i dzieci z przewlekłymi chorobami układu oddechowego i układu
krążenia, w tym chorzy na astmę
oskrzelową,
l dorośli i dzieci wymagający stałego
nadzoru medycznego lub częstej hospitalizacji z powodu chorób metabolicznych (włącznie z cukrzycą), zaburzeń czynności nerek, hemoglobinopatii lub immunosupresji,
l dzieci i nastolatki (od 6. m-cy do 18.
lat) otrzymujące długoterminowe leczenie aspiryną i u których łatwiej po
zakażeniu wirusem grypy może rozwinąć się zespół Reye’a,
l kobiety będące w drugim i trzecim
trymestrze w ciąży w czasie sezonu
grypowego.
Odrębną grupę stanowią osoby, które z racji wykonywanego zawodu łatwiej mogą przenosić zakażenie wirusem grypy, a w tym:
l lekarze, pielęgniarki i pozostały personel szpitali i poliklinik,
l pracownicy domów opieki i ośrodków rehabilitacji,
l osoby zajmujące się opieką nad chorymi w domach (pielęgniarki środowiskowe),
Alergologia współczesna nr 1 (04)
osoby przebywające w domach (włącznie z dziećmi) z grup zwiększonego
ryzyka wystąpienia powikłań po zakażeniu wirusem grypy.
Zalecane dawkowanie szczepionki
przeciwko grypie powinno być następujące (zgodnie z rekomendacjami
ACIP — Advisory Committee on Immunization Practices):
l
Wiek
Preparat
6-35 m-cy
typu „split”
3-8 lat
typu „split”
9-12 lat
typu „split”
ponad 12 lat typu „split„/„whole”
l
l
u osób między 2. a 64. rokiem życia
z zaburzeniami czynnościowymi lub
organicznymi śledziony i z przewlekłymi chorobami wątroby (włącznie
z marskością), przy czym rewakcynacja jest możliwa raz na 3 lata,
u osób między 2. a 54. rokiem życia
przebywających w zbiorowiskach
ludzkich bardziej narażonych na za-
Dawka
0,25 ml
0,50 ml
0,50 ml
0,50 ml
Jedynym przeciwwskazaniem do przeprowadzenia szczepień jest uczulenie na
białko jaja kurzego i ostre stany zakażenia
bakteryjnego lub wirusowego.
Szczepionka przeciw pneumokokowa (Pneumo 23, Pasteur Merieux) znajduje się obecnie na etapie badań dopuszczających do stosowania w Polsce,
a w Europie, Stanach Zjednoczonych
i w Kanadzie jest od dawna zalecana
przez grupy ekspertów, mimo trwających wciąż dyskusji. Jednakże zakażenie paciorkowcem jest bardzo częste
i może stanowić szczególne niebezpieczeństwo dla chorych z ciężkimi niedoborami i zaburzeniami odporności,
w tym z chorobami metabolicznymi, nowotworowymi, używkami itp.
Stosowane metody oddziaływania na
układ odpornościowy są obecnie akceptowane w większości krajów świata
(24). Zaleca się ich stosowanie:
l u osób powyżej 65. roku życia, które
otrzymywali szczepienia do 5. lat
wstecz,
l u osob między 2. a 64. rokiem życia
z przewlekłymi chorobami układu krążenia, układu oddechowego (w tym
COPD i rozedmą pluc) i z cukrzycą,
przy czym rewakcynacja jest zalecana,
Liczba dawek
1 lub 2
1 lub 2
1
1
Droga podania
i.m.
i.m.
i.m.
i.m.
każenie, przy czym rewakcynacja jest
zalecana.
U chorych z niedoborami odpornościowymi, w tym zakażonym HIV, chorym na białaczkę, ziarnicę, nowotwory,
otrzymującym leczenie immunosupresyjne, kortykosteroidy, po przeszczepach narządów i szpiku można rozważać podawanie szczepionek raz na
3 lata.
Skuteczność stosowania czynnej immunoterapii zostało potwierdzone
w badaniach wieloośrodkowych i jest
akceptowane przez medyczne towarzystwa naukowe.
Strona 17
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Piśmiennictwo
1. Barnes P.J., Pauwels R.A.: Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur.Respir.J.,1994,7,579-91.
1. Busse W.W.: Viral infections and allergic diseases. Clin.Exp.Allergy, 1991, 21(suppl.1), 68-76.
2. Crimi E., Voltolini S., Troise C. et al.: Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. J.Allergy
Clin.Immunol.,1991,87,721-8.
3. Czerniawska-Mysik G., Adamek-Guzik T., Dyczek A., Kotlinowska T.: Double-blind clinical study with Broncho-Vaxom in the treatment of recurrent bronchitis and bronchial asthma.Int.J.Immunother.,1992,7,153-9.
4. .Czerniawska-Mysik G., Adamek-Guzik T., Guzik T.: Bacterial and viral infections in intrinsic asthma and the
immunomodulatory properties of oral bacterial lysates. . Int.Rev. Allergol. Clin.Immunol., 1996,2,31-7.
5. D’Amato G., Lobefalo G., Liccardi G., Cazzola M.A.: A double-blind placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria pollen. Clin.Exp.Allergy, 1995, 25,141-8.
6. .Danek K., Feluś E.: Influence of oral bacterial lysate stimulation on local humoral immunity in bronchial asthma patients. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.,1996,2,42-8.
8. Dunkley M., Pabst R., Cripps A.: An important role for interstitially derived T cells in respiratory defence. Immunol.Today,1995,16,231-6.
9. Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna. Alfa-medica press, Bielsko-Biała,1994,18.
10. Emmerich B., Pachmann K., Milatovic D. et al.: Influence of OM85 BV on different humoral and cellular immune defence mechanisms of the respiratory tract. Respiration,1992,59(S3),19-23.
11. Giovane A.L., Bardare M., Passalaqua G. et al.: A three-year double-blind placebo-controlled study with specific
oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clin.Exp.Allergy,1994,24,53-59.
12. Gray D., Matzinger P.: T cell memory is short-lived in the absence of antigen. J.Exp.Med.,1991,174,969-74.
13. Johnson G., Blackstock A., Pierce A.K., Sanford J.: The role of bacterial antagonism in pneumococcal colonization of the human pharynx. J.Lab.Clin.Med.,1970,75,946-52.
14. Krall W.J., Braun J.: In vivo retroviral marking of antigen-specific B lymphocytes. Semin.Immunol.,1992,4,19-28.
15. Liu Y.J., Johnson G.D., Gordon J., MacLennan I.C.M.: Germinal centres in T-cell dependent antibody responses.
Immunol.Today,1992,13,17-21.
16. Małolepszy J., Chyrek-Borowska S., Siwińska-Gołembiowska H. et al.: Multicenter clinical trial of Broncho-Vaxom in chronic bronchitis and asthma. Acta Therapeutica,1991,17,273-82.
17. Mauel J.: Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A review of results from in vivo and in
vitro studies. Respiration,1994,61(S1),8-15.
18. McGhee J.R., Kiyono H.: New perspectives in vaccine development: mucosal immunity to infections. Infect.Agents Dis., 1993,2,55-73.
19. Moscato G., Rossi G., Dellabianca A. et al.: Local immunotherapy by inhalation of a powder extract in asthma
due to house dust mite Dermatophagoides pteronyssinus: a double-blind comparison with parenteral immunotherapy. J.Invest.Allergol.Clin.Immunol., 1991,1,383-94.
20. Nauck M., Matthys H., Emmons L.R. et al.: The immunomodulators broncho-vaxom and uro-vaxom stimulate
the bacterial killing and oxidative metabolism of polymorphonuclear leukocytes by the activation of phosphatidylinositol turnover. Int.J.Exp.Clin.Chemother., 1991, 4(1), 1-11.
21. Norn S., Skov P.S.,Jansen C.: Bacterial and viral infections in asthma. Allergy Today,1985,1,37-42.
22. Rak S.: The mechanism of specific immunotherapy in allergic disease caused by inhaled allergen. - in Progress in asthma and allergy (ed.: Kowalski M.L.),Łódź,1996,179-84.
23. Sabbah A., Hassoun S., Le-Sellin J. et al.: A double-blind placebo-controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standarized grass pollen extract. Allergy, 1994,49,309-13.
24. Sanders E.: Bacterial interference.I. Its occurence among respiratory tract flora and characterization of inhibitors of group A Streptococcus by viridans strptococci. J.Infect.Dis.,1970,120,698-707.
25. Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al.: Anti-inflammatory effects of low dose oral theophylline in atopic asthma.
Lancet,1994,343,8904-8.
26.Szakal A.K., Kosco M.H., Tew J.G.: Microanatomy of lymphoid tissue during humoral immune responses: structure function relationships. Annu.Rev.Immunol.,1989,7,91-109.
27. Tew J.G., Phipps R.P., Mandel T.E.: The maintenance and regulation of the humoral immune response: persisting antigen and the role of follicular antigen-binding dendritic cells as accessory cells. Immunol.Rev.,1980,53,175-201.
Strona 18
Alergologia współczesna nr 1 (04)
CZY NA PRZEŁOMIE WIEKÓW
DOKONUJE SIĘ ISTOTNY POSTĘP
WE WSPÓŁCZESNEJ AEROZOLOTERAPII?
Aerozoloterapia jest dziedziną wiedzy
rozwijającą się niezwykle dynamicznie.
Wpływa na to nie tylko postęp techniczny dotyczący nowych metod generacji
aerozoli, lecz także fakt, że najczęstsza
przewlekła choroba układu oddechowego — astma oskrzelowa, leczona jest
obecnie przede wszystkim inhalacyjnie.
Źródła literaturowe podają, że na astmę oskrzelową cierpi na całym świecie
przeszło 300 milionów osób. Zakłada
się, że u podobnej ilości osób występuje przewlekła obturacyjna choroba płuc
— COPD. W większości krajów jako
podstawowy środek leczniczy przepisuje się w tych przypadkach stosowanie
indywidualnych inhalatorków ciśnieniowych MDI, zawierających jako nośnik
freony CFC. Ocenia się, że w ten sposób
leczonych jest stale około 80 milionów
pacjentów. Są oni z reguły przyzwyczajeni do określonego rodzaju inhalatorków MDI i niechętnie akceptują jakiekolwiek substytuty, podczas gdy nowe,
bezfreonowe MDI są zupełnie innym
urządzeniem, gdyż zmiana nośnika pociąga za sobą zmiany nie tylko receptury (np. nowe emulgaty, nowe ko-rozpuszczalniki), ale i nowego systemu zaworków do odmierzania dawek leku.
Problemy z nową techniką rozpraszania
są niejednokrotnie trudne do rozwiązania, ponieważ nie wszystkie leki stosowane dotychczas w postaci MDI, zawierające freony jako nośniki, można używać w postaci bezfreonowych MDI lub
innych systemów dozowania. Bezfreonowe MDI oraz nowe systemy dozowania leków astmatycznych są poza
tym z reguły o wiele droższe, co stanowi dodatkową barierę w ich stosowaniu. Zgodnie z zaleceniami Protokołu
Montrealskiego w sprawie substancji zubożających warstwę ozonową (SZWO),
którego Polska stała się Stroną w 1990
roku, wszystkie kraje rozwinięte zostały
zobowiązane do całkowitej eliminacji
zużycia podstawowych freonów CFC.
Zgodnie z Decyzją IV/25 Stron Protokołu, kraje te ubiegać się mogą o pozwolenie na zużycie określonych, coraz
mniejszych ilości CFC do zastosowań
niezbędnych ze względów zdrowotnych, socjalnych i ekonomicznych. Należy do nich zużycie CFC jako nośnika
w aerozolowych inhalatorkach przeciwastmatycznych MDI. Na Spotkaniach
Stron Protokołu w 1997 i 98 roku podjęto szereg decyzji określających działania, jakie powinny podjąć Strony w celu
wycofywania zużycia MDI zawierających CFC. Opracowana Decyzja IX/19
zobowiązuje kraje rozwinięte, w tym
również Polskę, do przedstawienia strategii wycofywania tych aerozoli.
Przedstawiona powyżej sytuacja stwarza więc poważne problemy natury socjalnej, etycznej i medycznej, które
utrudniają wycofywanie CFC z po-
wszechnie dotąd stosowanych MDI. Panel Techniczno-Ekonomiczny Protokołu
Montrealskiego jest zdania, że już
w 2000 roku w krajach rozwiniętych powinno się dążyć do wycofania przeważającej ilości MDI, zawierających CFC.
Podstawowym problemem, jaki należy
rozwiązać przy wycofywaniu MDI zawierających CFC, jest duża różnica cen między
urządzeniami bezfreonowymi i zawierającymi freony. Można ocenić, że pacjenci
prof. dr hab. med.
Jerzy Alkiewicz
Kierownik Kliniki
Pneumonologii
Dziecięcej Instytutu
Pediatrii
Akademii Medycznej
im. Karola
Marcinkowskiego
w Poznaniu
Strona 19
Alergologia współczesna nr 1 (04)
będą mogli zaakceptować nowy inhalatorek MDI, jeżeli jego cena nie będzie
przekraczać ceny o więcej niż 5% jego
odpowiednika zawierającego freony.
Dostosowanie się do tego będzie wymagać zwiększonych dotacji państwa do
każdego bezfreonowego MDI przynajmniej w przejściowym okresie 24 miesięcy, gdy będzie on na rynku łącznie ze
swoim odpowiednikiem zawierającym
freony. Ta sytuacja sprawia, że w naszym kraju nowe urządzenia bezfreono-
Strona 20
we powinny być powszechnie dostępne
dopiero od 2003 roku. Strategia dla Polski jest aktualnie opracowywana przez
Biuro Ochrony Ozonowej we współpracy z Ministerstwem Ochrony Środowiska.
Wobec założeń, że nowe, bezfreonowe nośniki mogą doprowadzić do
zmniejszenia dawek leków inhalacyjnych w porównaniu do leków rozpraszanych z użyciem nośników freonowych, rozpoczęto badania kliniczne
w tym zakresie. Pierwsze badania dotyczące formuły Salbutamolu bez nośników freonowych zastosowanych u pacjentów z astmą ogłosił Dockhorn
i wsp. (3). W prezentowanym badaniu
autorzy porównywali efekty bronchodi-
latacyjne 100 i 200 µg Salbutamolu
w pozbawionym freonów gazie nośnikowym (HFA134a) z efektami bronchodilatacyjnymi tej samej dawki Salbutamolu z nośnikiem freonowym. Uzyskane wyniki sugerowały, że Salbutamol
z nowym nośnikiem (tetrafluoroetan)
może stanowić alternatywę dla tego samego leku rozpraszanego metodą freonową. Badania wykazały ponadto brak
znaczących różnic odnośnie tolerancji
i bezpieczeństwa między wspomnianymi systemami nośników. Dalsze badania przeprowadził Tinkelman i wsp.
(16), którzy wykazali, że codzienne podawanie 16. puffów nośnika HFA134a
było dobrze tolerowane przez chorych
z astmą oskrzelową i nadreaktywnością
oskrzeli.
Kolejne badania nad nową aplikacją
leku inhalacyjnego do dużych i małych
oskrzeli przeprowadził Leach (12). Badał
on efekty inhalacyjne dwupropionianu
beklomethazonu (BDP) stosowanego
w inhalatorkach z nośnikiem freonowym
i bezfreonowym. Jak stwierdził, inhalatory z nośnikiem freonowym produkują
cząsteczki o średnicy 3,4 – 4,0 µm i zazwyczaj dostarczają nie więcej niż 10%
dawki do płuc, a 90% deponuje się w jamie ustno-gardłowej. W przeciwieństwie
do tego nowy, drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy ma przeciętną wielkość cząstek 1,1 µm, a frakcję wdychaną
do płuc około 60%. W cytowanych badaniach wykazano, że średni procent
całkowitej radioaktywności w płucach
był większy dla nośników niefreonowych niż dla nośników freonowych,
z depozycją płucną wynoszącą odpowiednio 51% i 4%. W przeciwieństwie
do tego depozycja leku w jamie ustnogardłowej była zdecydowanie mniejsza
dla nowego nośnika (30%) niż dla freonowego (94%). Obrazowanie za pomocą g-kamery potwierdziło, że depozycja
leku w przypadku nowego nośnika była
widoczna wzdłuż centralnych, pośrednich i obwodowych dróg oddechowych,
podczas gdy depozycja nośników freonowych była najbardziej widoczna
w jamie ustnogardłowej i w dużych,
centralnych drogach oddechowych. Autorzy tłumaczą to faktem, że w przeciwieństwie do freonów nowe nośniki niefreonowe są roztworem a nie zawiesiną;
Alergologia współczesna nr 1 (04)
oznacza to, że roztwór w momencie parowania nośnika tworzy drobnocząsteczkowy aerozol bardzo małych kropelek.
Z pracy wynika wniosek, że przy znamiennie niższej dawce dobowej i redukcji
potencjalnych efektów ubocznych, drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy
gwarantuje taką samą skuteczność jak istniejące dotąd aerozole freonowe.
Powyższe dane pozwoliły na dalsze
prace nad skutecznością kliniczną, które
miały na celu określenie, czy dwupropionian beklometazonu rozpraszany nośnikiem niefreonowym (HFA134a) dostarcza
takiej samej kontroli ciężkości astmy, jak
ten lek rozpraszany za pomocą freonów,
lecz w połowie dawki dziennej. Badania
takie przeprowadził Davies i wsp. (1),
randomizując 233. pacjentów do leczenia
wspomnianym lekiem przez 12 tygodni,
z tym że połowa tej liczby chorych otrzymywała lek rozpraszany nowym nośnikiem w dawce 800 µg dziennie, a połowa w dawce 1500 µg dziennie (metoda
freonowa). Autorzy stwierdzili, że przy
połowie dawki dobowej i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa drobnocząsteczkowy aerozol bezfreonowy dostarcza takiej samej kontroli ciężkiej astmy
jak aerozol freonowy, co sugeruje poprawę indeksu terapeutycznego. Stwierdzono to na podstawie równoważnej kontroli porannego PEF, oznaczeniu FEV1 oraz
samej kontroli objawów wheezingu,
kaszlu, duszności i ucisku w klatce piersiowej; dodatkowo analizowano z podobnym efektem zaburzenia snu oraz
użycie b-agonistów. Podobne prace kliniczne wykonano również w innych
ośrodkach.
Wykazały one, że nowy, drobnocząsteczkowy aerozol, deponujący na
wszystkich piętrach układu oddechowego łącznie z obwodowymi oskrzelikami,
pozwala na zredukowanie dawki leku
inhalacyjnego o 50%. Stanowi to olbrzymi postęp w aerozoloterapii zarówno ze
względów terapeutycznych, jak również
tak istotnych ostatnio względów ekonomicznych.
Kolejnym problemem terapii inhalacyjnej stało się zwrócenie uwagi na frakcję drobnocząsteczkową przez Gradonia
w 1997 roku. Problem ten dotyczy roli
drobnych cząstek aerozoli w procesie
depozycji leku. Jak wiadomo, trzy zasad-
nicze czynniki odgrywają w nim podstawową rolę: bezwład inercyjny, sedymentacja i dyfuzja. Depozycja aerozoli ma
wielokierunkowe uwarunkowania, zależy jednak przede wszystkim od geometrii dróg oddechowych, charakterystyki
cząstek i przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Przepływ ten może być
albo turbulentny – występujący w tchawicy, oskrzelach głównych i płatowych,
jak i laminarny – występujący od oskrzeli segmentarnych do pęcherzyków płucnych. Według Gradonia i Yu (8) zjawisko
dyfuzji ma znaczenie w przypadku cząstek submikronowych, zjawisko inercji
bezwładnościowej w przypadku cząstek
dużych, zatrzymywanych przede wszystkim w nosogardzieli i dużych oskrzelach,
a sedymentacja w oskrzelach małych,
przewodach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Skuteczność depozycji
w nosogardle rośnie ze wzrostem średnicy cząstek oraz częstości i prędkości oddychania. W obwodowych drogach oddechowych na skuteczność depozycji
wpływa mała średnica cząstek i powolny
tor oddychania; podstawowym mechanizmem jest tam sedymentacja. Wykazano,
że optymalna średnica cząstek dla skuteczności terapii inhalacyjnej wynosi 0,1
– 3 µm (7), natomiast w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc cząstki aerozolu powinny mieć średnicę najwyżej 3 µm (17). Większa liczba cząstek
o średnicy 0,5 – 1,0 µm deponujących
w drogach oddechowych podczas spokojnego oddychania prowadzi w efekcie
do większego efektu fizjologicznego, tzn.
większa liczba cząstek reaguje z receptorami docelowymi (14). Jak wykazano, na
depozycję wpływa również przepływ
Strona 21
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Strona 22
turbulentny, zależny od ogólnej szybkości przepływu. W warunkach prawidłowych turbulencji możemy spodziewać
się w tchawicy oraz w miejscach podziału, wokół ostróg oskrzeli głównych i płatowych (2, 14). Rosnąca prędkość przepływu może wywołać znaczną zmianę
przepływu laminarnego (uporządkowanego) w turbulentny (chaotyczny),
a zatem zwiększyć depozycję w centralnych drogach oddechowych. W oskrzelu
o węższym kalibrze może zachodzić
również zjawisko turbulencji, a tym samym zwiększonej depozycji cząstek (6).
Cecha ta ma istotne znaczenie w przypadku stosowania aerozoloterapii u chorych z zwężonymi oskrzelami na skutek
skurczu lub przebudowy ścian dróg oddechowych. Natomiast cząstki o średnicy
mniejszej niż 2 µm mają dużą szansę deponować w oskrzelach obwodowych.
Według Pirożyńskiego i Gradonia (14),
rozważając kwestię depozycji w drogach
oddechowych należy również zwrócić
uwagę na wpływ panującego w nich środowiska na wielkość samych cząstek
oraz – pośrednio – na ich depozycję. Środowisko panujące w drogach oddechowych jest wilgotne i ciepłe, dotychczas
nie dokonano jednak pomiarów określających precyzyjnie wartości temperatury
i wilgotności.
Leki stosowane w terapii inhalacyjnej
w większości przypadków są silnie higroskopijne (9). Po wchłonięciu pary
wodnej cząstki tych leków powiększają
swoje wymiary, kształt i gęstość, a tym
samym zmieniają swoją charakterystykę
depozycyjną (4, 5, 13). Zjawisko chłonięcia wilgoci przez cząstki higroskopijne lub zjawisko kondensacji pary wodnej na cząstkach hydrofobnych ma duże znaczenie dla skutecznej terapii
inhalacyjnej.
W przyszłości, opierając się na powyższych przesłankach, można będzie stosować aerozol zawierający drobne cząstki,
pozwalający zredukować dawkę leku
przy jednoczesnej redukcji występowania niepożądanych objawów systemowych (12). Przeprowadzone ostatnio badania wykazały zdecydowanie większą
depozycję płucną aerozoli niefreonowych dzięki zwiększeniu frakcji drobnocząsteczkowej (10, 11, 15). Pozwoli to na
uzyskanie zdecydowanie lepszych efek-
tów klinicznych oraz podniesienie bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej.
Z nową teorią drobnych cząstek łączy
się też zagadnienie depozycji aerozolu
w drogach oddechowych tak u osób
zdrowych, jak i chorych. Inhalatorki
MDI oraz używane do nich spejsery były wielokrotnie badane przy użyciu różnych metod, np. impaktorów kaskadowych. Pierwsze badania dotyczące depozycji leku in vivo ze zintegrowanym
spejserem przeprowadził zespół Western Reserve University oraz University
Hospitals of Cleveland we współpracy
z firmą Rhone-Poulenc Rorer. Dzięki
połączeniu trójwymiarowej spiralnej tomografii komputerowej oraz pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) otrzymano ilościowe dane dotyczące depozycji
steroidu inhalacyjnego in vivo. Zdaniem
K. Younga najbardziej pionierskie w pracy, jaką wykonał Donald Heald z wyżej
wymienionym zespołem, jest to, że wykorzystano w badaniach najbardziej nowoczesne metody obrazowania trójwymiarowego w celu przedstawienia depozycji płucnej wziewnego steroidu –
acetonidu triamcinolonu, podawanego
przez spejser oraz bez jego użycia,
w sposób dotychczas niemożliwy do
osiągnięcia.
Pozytronowa tomografia emisyjna
(PET) jest najnowocześniejszą metodą
molekularnego obrazowania zastosowaną w badaniach depozycji leku inhalacyjnego. Metoda ta umożliwia precyzyjne pomiary depozycji leku w organizmie człowieka. Osiągnięto to poprzez
zastosowanie cząsteczki badanego leku,
gdzie jeden z atomów zastąpiono promieniotwórczym izotopem tego samego
pierwiastka. Dzięki zastosowaniu metody „pomiaru koincydencji” uzyskano
dużą precyzję i wysoką rozdzielczość.
Metoda ta obrazuje in vivo zachowanie
samego leku, a nie jego nośnika. W połączeniu ze spiralną tomografią komputerową PET dostarcza precyzyjnej informacji o depozycji leku wraz z odsetkami dawki leku docierającymi do
poszczególnych odcinków dróg oddechowych. Jest to podstawowa różnica
w porównaniu z innymi metodami służącymi do pomiaru depozycji.
Jakie są więc założenia tej metody?
Metoda PET opiera się na substytucji
Alergologia współczesna nr 1 (04)
pierwiastków w cząsteczkach związków
chemicznych i leków izotopami, które
emitują wysokoenergetyczne pozytrony,
np. tlen 15O, azot 13N, węgiel 11C i fluor
18
F. Można na przykład zastąpić atom
węgla izotopem emitującym pozytrony,
nie zmieniając przy tym właściwości
cząsteczki leku. Dochodzi wówczas do
interakcji pozytronów z wolnymi elektronami i ich anihilacji. To powoduje
powstanie pary wysokoenergetycznych
fotonów, które są emitowane z organizmu pod kątem 180° względem siebie
i odbierane jako impulsy. Odbiór jednoczasowych impulsów nazywany jest
„pomiarem koincydencji”. Gdy obraz
PET zostanie prawidłowo skojarzony
z anatomicznym obrazem uzyskanym
przy pomocy rezonansu magnetycznego lub spiralnej tomografii komputerowej, istnieje możliwość dokładnego
uwidocznienia badanych okolic. Detekcja niosących informację fotonów w połączeniu z pomiarem koincydencji prowadzi do precyzyjnego określenia ilości
i rozmieszczenia leku w organizmie.
Jakie jest więc
porównanie metody PET z badaniami scyntygraficznymi stosowanymi dotąd?
Gamma-scyntygrafia jest przydatnym i często
stosowanym narzędziem dla zrozumienia podstaw
dystrybucji leku
w płucach, niestety dostarcza ona
jedynie ograniczonych informacji.
W metodzie tej wykorzystuje proces
opłaszczania cząsteczek leku izotopem
technetu 99mTc, tworząc zastępczy marker dla aktywnych i nieaktywnych składowych badanego preparatu. Izotop
(marker) nie jest jednak na trwałe związany z cząsteczką leku. W rezultacie
niemożliwe jest rozróżnienie, czy pomiar dotyczy depozycji badanego leku,
czy też samego izotopu (markera),
szczególnie jeżeli dojdzie do dysocjacji
cząsteczki. Zdaniem Newmana badanie
scyntygraficzne wykrywa obecność preparatu, jednak marker nie jest chemicznie związany z samym lekiem. Może on
zachowywać się inaczej niż sam lek, pozostając w badanych odcinkach dróg
oddechowych dłużej lub krócej niż substancja lecznicza. Innym ograniczeniem
w zastosowaniu scyntygrafii jest fakt, że
tworzy ona obraz dwupłaszczyznowy,
podczas gdy metoda pozytronowej tomografii emisyjnej daje obraz trójwymiarowy. Zastosowanie tej nowoczesnej
metody badania zmian depozycji i dystrybucji leków przyczyniło się w ostatnich latach do lepszego zrozumienia losów leku inhalacyjnego w drogach oddechowych. Jest to niewątpliwie osiągnięcie mające podstawowe implikacje
kliniczne.
Przedstawione jedynie w zarysie zastosowanie nowych nośników bezfreonowych i poznanie teorii drobnych
cząstek przekonuje, że umożliwiają one
zdecydowanie większą depozycję aerozolu w najdrobniejszych drogach oddechowych, prowadząc do uzyskania lepszych efektów
klinicznych; zmniejszenie dawki leków inhalacyjnych jest na
pewno wielkim
osiągnięciem
obecnego okresu. Nowe metody obrazowania przyczynią się do poznania zawiłych problemów depozycji
aerozoli w drogach oddechowych, a nowoczesne konstrukcje współczesnych
urządzeń generujących aerozole ciśnieniowe i proszkowe pozwolą na dalsze
zwiększenie efektywności i bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej.
Reasumując więc powyższe, można
z przekonaniem na postawione w tytule
pytanie odpowiedzieć twierdząco.
Strona 23
Alergologia współczesna nr 1 (04)
PIŚMIENNICTWO
1. Davies R.J., Stampone P., OConnor: Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol
provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half
the total daily dose. Respir. Med. 1998; 92 (Supplement A): 23-31.
2. Dekker E.: Transition between laminar and turbulent flow in the human trachea. J. Appl. Physiol. 1961; 16:
1060-1064.
3. Dockhorn R. et all: Clinical equivalence of a novel non-chlorofluorocarbon-containing salbutamol sulphate
metered-dose inhaler and a conventional chlorofluorocarbon inhaler in patients with asthma. J. Allergy Clin.
Immunol. 1995; 96: 50-56.
4. Ferron G.A., Oberdorster G., Hennenberg R.: Estimation of the deposition of aerosolised drugs in the human
respiratory tract due to hygroscopic growth. J. Aerosol. Med. 1989; 2: 271.
5. Ferron G.A.: The size of soluble aerosol particles as a function of the humidity of the air. J. Aerosol. Sci 1977; 8:
251.
6. Goldberg I.S., Lourenco R.V.: Deposition of aerosols in pulmonary diseases. Arch. Intern. Med. 1973; 131: 88-91.
7. Gonda I.: Development of a systemic theory of suspension inhalation aerosols. Int. J. Pharm. 1985; 27: 99-116.
8. Gradoń L.: Optymalizacja warunków podawania leków metodami wziewnymi. W: Postępy w Aerozoloterapii,
red. T. Płusa, Medpress, Warszawa 1996; 18-26.
9. Hickey A.J., Martonen T.B.: Behaviour of hygroscopic pharmaceutical aerosols and the influence of hydrophobic
additives. Pharm. Res. 1993; 10, 1.
10. Leach C.L., Davidson P., Boudreau R.: Increased lung and decreased mouth deposition from a CFC-free HFAbeclomethasone MDI compared to CFC-beclomethasone MDI. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998.
11. Leach C.L., Davidson P.J., Poudreau R.J.: Enhanced delivery performance of HFA-beklomethasone from a breath
activated metered dose inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998.
12. Leach C.L.: Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. Respir. Med. 1998; 92
(Supplement A): 3-8.
13. Martonen T.B.: Analytical model of hygroscopic particle behaviour in human airways. Bull. Math. Biol. 1982;
44: 425-442.
14. Pirożyński M., Gradoń L.: Wpływ frakcji drobnocząsteczkowej aerozolu na czynność układu oddechowego.
Post. Aerozoloter. 1999; 7: 66-70.
15. Purewal T.S., Dahya H., Gabrio B.J.: Metered dose inhaler technology improvements introduced by a non-CFCbeklomethasone dipropionate inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona 1998.
16. Tinkelman D.G. et all: Proventil HFA and Ventolin have similar safety profiles during regular use. Chest 1998;
113: 290-296.
17. Zanen P., Go L.T., Lammers J.W.: Optimal particle size for beta-2-agonist and anticholinergic aerosols in patients
with severe airflow obstruction. Thorax 1996; 51: 977-980.
Strona 24
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Postępy w standaryzacji
ekstraktów pleśni
Alergeny pleśni, szczególnie Alternaria alternata, Cladosporium herbarum,
Aspergillus spp i Penicillium spp wywołują dolegliwości u ok. 20% pacjentów
z alergią IgE-zależną.
Wyciągi alergenowe otrzymywane
z pleśni odznaczają się znaczną heterogenicznością z uwagi na zróżnicowane
warunki hodowli i procedury ekstrakcji.
Jak dotychczas nie powiodły się próby
ustalenia międzynarodowego standardu
A. alternata oraz określenia optymalnego panelu alergenów do diagnostyki i
terapii. W ostatnich latach udało się
sklonować najważniejsze alergeny pleśni i ocenić ich strukturę molekularną
Alt a 1 jest alergenem głównym ekstraktu A. alternata, reagującym z surowicą ponad 80% uczulonych pacjentów.
Jest to cząsteczka o masie 29 kDa i strukturze dimeru.
W 1999r. dział naukowo-badawczy
firmy Allergopharma opisał metodę uzyskiwania przeciwciał monoklonalnych
dla Alt a 1. Pochodziły one z własnych
hodowli komórek mysich (tzw. hybrydoma = linie komórkowe powstałe z pojedynczych komórek macierzystych
przez klonowanie). Przy ich użyciu
przeprowadzono ilościowe oznaczenie
zawartości alergenu Alt a 1 w ekstraktach pleśni. Część przeciwciał wykorzystano do opłaszczenia mikropłytek,
część związano z biotyną. W czasie inkubacji ekstraktu na mikropłytkach alergen wiązał się z przeciwciałem. Następnie przyłączano do niego przeciwciała
z biotyną. Powstawał kompleks: przeciwciała opłaszczone na płytce – alergen
– przeciwciała z biotyną. Dodawano koniugat streptawidyna-peroksydaza (wykorzystano tu silne powinowactwo biotyny i streptawidyny), a następnie substrat dla peroksydazy, która wówczas
wyzwalała reakcję barwną.
W poszczególnych seriach wyciągu
zawartość Alt a 1 wynosiła od 2% do
4,7% całkowitej ilości białka. Wykazano
również zależną od stężenia odpowiedź
w ilościowych testach skórnych. Ekstrakt zawierający 3,7 µg/ml Alt a 1 wywoływał reakcję równoważną z 1% roztworem histaminy.
Zalecenie ilościowego oznaczania
alergenów głównych w preparatach terapeutycznych znalazło się w ostatnich
wytycznych WHO dotyczących immunoterapii swoistej.
Oprócz opisanego powyżej alergenu
Alternarii, Allergopharma ocenia też
w analogiczny sposób zawartość alergenu głównego tymotki (Phl p 5), żyta (Sec
c 5), parietarii (Par o 1A, Par o 1B), brzozy (Bet v 1), roztoczy (Der p 1, Der p 2,
Der f 1, Der f 2), kota (Fel d 1).
Dane te nie są jeszcze umieszczane
w ulotkach i na opakowaniach szczepionek, ponieważ metodyka oznaczeń nie
jest ujednolicona. Nie ma jednego producenta przeciwciał monoklonalnych,
każda z wiodących firm farmaceutycznych otrzymuje je we własnym zakresie
i stąd mogą powstawać różnice pomiędzy pomiarami poszczególnych wytwórców szczepionek alergenowych.
Opracowano na podstawie: E. Aden, B. Weber, J. Bossert, M. Teppke, E. Frank, R. Wahl, H. Fiebig, O. Cromwell.:
Standardization of Alternaria alternata: extraction and quantification of Alt a 1 by using an mAb-based 2-site binding assay. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 128-35.
Strona 25
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Czy uczulenie na Alternaria alternata
jest czynnikiem ryzyka ciężkiej astmy?
Sezonowe różnice ilości hospitalizacji
i śmiertelności z powodu astmy, z wysokim odsetkiem zaostrzeń jesienią, były
już kilkakrotnie opisywane. Stwierdzono,
że w dniach, w których występowały
zgony z powodu astmy, poziomy zarodników pleśni w atmosferze były szczególnie wysokie. Nie wykazano tej relacji
dla pyłków drzew, traw lub ambrozji.
W badaniu 11. pacjentów z epizodami
nagłego zatrzymania oddychania, u 10.
(91%) wykazano dodatni odczyn w teście skórnym z Alternaria alternata.
U 99. pacjentów z astmą odsetek ten wynosił tylko 31% [1].
Opisana poniżej analiza stanowi
część badania epidemiologicznego w kierunku chorób układu oddechowego w krajach Unii Europejskiej (European Community Respiratory Health Survey).
W badaniu wzięło udział 3152. wybranych losowo mieszkańców Paryża
i 3774. mieszkańców Montpellier w wieku od 20. do 44. lat. Otrzymali oni drogą pocztową kwestionariusz na temat
astmy i jej objawów. Na podstawie kwestionariuszy część osób zakwalifikowano do spirometrii i testów skórnych.
U 108. osób stwierdzono astmę oskrzelową, średnia wieku tej grupy wynosiła
33,5 lat, 42,6% stanowili mężczyźni,
26,2% było palaczami papierosów,
19,6% paliło w przeszłości. 43. chorowało na łagodną astmę (39,8%) 44. na
umiarkowaną (40,7%), u 21 stwierdzono
astmę ciężką (19,4%). Odsetek pozytywnych wyników w testach skórnych
z Alternaria alternata, Dermatophago-
Strona 26
ides pteronyssinus, ekstraktem tymotki,
oliwki i sierścią kota wzrastał wraz
z ciężkością choroby. Nie stwierdzono
takiej zależności dla karalucha, Blatta
germanica. W przypadku Cladosporium
herbarum, Aspergillus spp, Parietaria judaica, brzozy i ambrozji uzyskano zbyt
mało wyników pozytywnych, by podjąć
analizę statystyczną.
Ciężkość astmy nie zależała od płci,
wieku, palenia tytoniu lub miejsca zamieszkania. Pacjenci z ciężką astmą częściej podawali w wywiadzie astmę u matki — astma u ojca nie była czynnikiem
obciążającym. Spośród alergenów wykorzy- stanych w testach skórnych tylko
uczulenie na Alternaria alternata było
niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiej
astmy; zależność na poziomie granicy
istotności statystycznej stwierdzono również dla Dermatophagoides pteronyssinus.
Podobne wyniki stwierdzono także
w grupie australijskich dzieci w regionie
o dużej ekspozycji na zarodniki Alternaria spp. Uczulenie na Alternaria tenuis stanowiło czynnik ryzyka rozwoju
astmy i występowania ciężkiej nadreaktywności oskrzeli [2].
Waga uczulenia na Alternaria spp. jako
czynnika ryzyka ciężkiej astmy może być
zróżnicowania. Konieczne są dalsze badania populacyjne w regionach o zróżnicowanej ekspozycji na zarodniki pleśni.
1. O’Hollaren M.T., Yunginger J.W., Offord K.P.:
Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young
patients with asthma. N. Engl. J. Med. 1991;
324: 359-63.
2. Peat J.K., Tovey E., Mellis C.M.: Importance of
house dust mite and Alternaria allergens in
childhood asthma: an epidemiological study
in two climatic regions of Australia. Clin. Exp.
Allergy 1993; 23: 812-20.
Opracowano na podstawie: C. Neukirch, C Henry, B. Leynaert, R. Liard, J. Bousquet, F. Neukirch.: Is sensitization
to Alternaria alternata a risk factor for severe asthma? A population-based study. J Allergy Clin. Immunol. 1999;
103: 709-711.
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Stężenie alergogennych zarodników
grzybów z rodzaju Alternaria
i Cladosporium w powietrzu
atmosferycznym w 1999 roku
Zarodniki grzybów stanowią największą część cząstek biologicznych zawieszonych w powietrzu atmosferycznym
w każdej ze stref klimatycznych. Dostając
się podczas każdego wdechu do dróg
oddechowych, stają się u osób nadwrażliwych – podobnie jak ziarna pyłku roślin czy alergeny roztoczy kurzu domowego – przyczyną alergii wziewnej.
Dolegliwości obejmować mogą zarówno górne, jak i dolne drogi oddechowe, gdzie zarodniki penetrują szczególnie łatwo ze względu na bardzo niewielkie rozmiary. W populacji chorych
na alergiczne zapalenie błony śluzowej
nosa odsetek osób, u których stwierdza
się nadwrażliwość na grzyby, sięga 10 %.
Objawy alergicznego zapalenia błony
śluzowej nosa u osób nadwrażliwych na
alergeny grzybów są dość typowe dla
tej jednostki chorobowej: występuje
wodnisty wyciek z nosa, kichanie
i świąd nosa, zdecydowanie dominująca
jest jednak jego blokada. Często współwystępują objawy ze strony dolnych
dróg oddechowych, m.in. przewlekły
kaszel, znacznie rzadziej objawy ze strony spojówek. Alergeny grzybów, penetrując głęboko do dolnych dróg oddechowych, mogą być również przyczyną
zewnątrzpochodnej astmy oskrzelowej.
Nie dysponujemy aktualnymi polskimi
danymi epidemiologicznymi dotyczący-
dr Piotr Rapiejko
Klinika
Otolaryngologiczna CSK
WAM w Warszawie
Ośrodek Badania
Alergenów
Środowiskowych
w Warszawie
Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Warszawie
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 1.
mi skali udziału alergenów grzybów
w etiopatogenezie astmy oskrzelowej.
Nadwrażliwości na grzyby często towarzyszy nadwrażliwość na pyłek roślin
lub roztocze kurzu domowego.
Alergia wziewna u osób nadwrażliwych na alergeny grzybów może mieć
charakter zarówno sezonowy, jak i całoroczny. Najczęściej obserwuje się występowanie objawów przez cały rok, z wyraźnym nasileniem w okresie letnim i jesiennym. Związane jest to z cyklem
występowania zarodników grzybów
w powietrzu.
Zarodniki tzw. wewnątrzdomowe, do
grupy których należy m.in. rodzaj Aspergillus i Penicillium, obecne są w powietrzu w zbliżonej ilości przez cały
rok. Ich źródło stanowi mikrośrodowisko pomieszczeń zamkniętych o dużej
wilgotności i ograniczonej wentylacji –
domy mieszkalne, w tym głównie pomieszczenia piwniczne, pralnie, łazienki
czy kuchnie oraz pomieszczenia gospodarskie na wsi. Drewniane domy letniskowe, altanki, sauny i baseny również
stanowią istotne źródło alergenów grzybów wewnątrzdomowych.
Natomiast w przypadku zarodników
zewnątrzdomowych, reprezentowanych
głównie przez rodzaj Alternaria i Cladosporium, obserwuje się w naszej strefie klimatycznej sezonowość ich wystę-
dr Agnieszka Lipiec
Poradnia Alergologiczna
Kliniki Otolaryngologii
CSK AM w Warszawie
Ośrodek Badania
Alergenów
Środowiskowych
w Warszawie
Strona 27
Alergologia współczesna nr 1 (04)
powania. Wynika ona z określonych
wymagań życiowych grzybów. Są one
organizmami heterotroficznymi, rozwijającymi się tam, gdzie w podłożu znajdą odpowiednią ilość substancji odżywczych. W środowisku zewnętrznym najintensywniej zamieszkałym siedliskiem
jest gleba, gdzie saprofitują na resztkach
roślinnych i zwierzęcych. Do wzrostu
grzybów niezbędna jest ponadto wysoka wilgotność względna powietrza
(optimum powyżej 70%) i odpowiednia
temperatura (optimum 16-25 st.C). Tak
więc stężenie zarodników grzybów zewnątrzdomowych w powietrzu zależy
od wielu oddziaływujących na siebie
czynników, tj. warunków lokalowych,
klimatycznych (temperatura, ilość opadów, wiatry i stopień wilgotności), pory
dnia oraz rodzaju ludzkiej aktywności.
Zdecydowanie najczęściej wywołującym nadwrażliwość jest kosmopolityczny grzyb Alternaria alternata, będący
jednym z dominujących gatunków zewnątrzdomowych. Obecny jest również
w pomieszczeniach zamkniętych, gdzie
bytuje w kurzu, kolonizuje zawilgocone
ściany. Zarodniki konidialne Alternaria
alternata mają charakterystyczny elipsoidalny kształt, jeden z końców obejmujący trzecią część długości jest nieco
węższy. Zarodniki osiągają rozmiary 1883 x 7-18 mikronów. Gatunek ten należy do najlepiej przebadanych pod
względem składu alergenowego. Główny alergen Alt a I jest niejednorodną glikoproteiną o masie cząsteczkowej 14 000,
punkcie izoelektrycznym 4,0-5,0. Obecny
jest zarówno w cytoplazmie, jak i grzyb-
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 2.
Strona 28
ni. Wyizolowane zostały również dwa
inne alergeny gatunku: Alt a II – białko
o masie cząsteczkowej 6 000 i punkcie
izoelektrycznym 9,5-9,8 oraz białko
o masie cząsteczkowej 70 000 i punkcie
izoelektrycznym 3,5.
Cladosporium herbarum to również
gatunek kosmopolityczny należący do
kserofilnych grzybów niedoskonałych.
Zdecydowanie dominuje w środowisku
zewnętrznym. Stężenie zarodników tego gatunku w powietrzu atmosferycznym osiąga bardzo wysokie wartości.
Uczula natomiast z nieco mniejszą częstością niż gatunek Alternaria alternata.
Najchętniej bytuje w lasach, gdzie kolonizuje glebę i obumierającą roślinność.
Jest również grzybem wewnątrzdomowym; duże ilości zarodników odnotowywane są w domostwach wilgotnych,
o słabej wentylacji, z tapetami i boazerią. Jest tu tzw. wtórnym kolonizatorem,
szczególnie chętnie atakuje drewno
oraz parapety i ramy okienne. Grzybnia
Cladosporium herbarum produkuje olbrzymie ilości łatwo uwalnianych zarodników o kształcie owalnym i niewielkich wymiarach 3 do 5 mikronów. Gatunek ten należy również do dobrze
poznanych pod względem składu alergenowego. Dwa główne alergeny to Cla h I
i Cla h II. Cla h I jest niejednorodnym
białkiem o masie cząsteczkowej 13 kDa
i punkcie izoelektrycznym od 3,4 do
4,4. Cla h I — alergen, któremu przypisywane jest nieco mniejsze znaczenie,
jest glikoproteiną z częścią białkową
stanowiącą ok. 20% całości, o masie
cząsteczkowej 19 kDa i punkcie izo-
Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Szczecinie
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Opolu
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 3.
elektrycznym 5,0. Oba alergeny wykrywane są zarówno w obrębie zarodników jak i grzybni. Z ekstraktów Cladosporium herbarum wyizolowano, obok
wyżej wymienionych, blisko 60 innych
alergenów mających mniejsze znaczenie
kliniczne.
Metodą badawczą pozwalającą na
ocenę ekspozycji na alergeny grzybów
zewnątrzdomowych jest analiza zawartości zarodników grzybów w powietrzu
atmosferycznym w cyklu rocznym. Celowi temu służy stosowana standardowo w krajach europejskich metoda wolumetryczna ciągła przy wykorzystaniu
aparatu typu Burkard (Wielka Brytania).
Urządzenie to zasysa określoną objętość
powietrza wraz z zawartymi w nim cząstkami naturalnego bioaerozolu w określonej jednostce czasu. Powierzchnia wychwytu aparatu poddana zostaje ocenie
mikroskopowej, a uzyskane wyniki wyrażone liczbą zarodników danego ga-
Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Warszawie
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 4.
tunku w metrze sześciennym powietrza
w wybranej jednostce czasu. Gatunkami
standardowo poddawanymi ocenie, ze
względu na rolę alergogenną i osiągane
wartości stężeń zarodników, są omawiane powyżej Alternaria alternata i Cladosporium herbarum.
Wyniki obserwacji prowadzonych
w ostatnich latach w Polsce zbliżone są
do obserwacji poczynionych w innych
krajach naszej części Europy. Zarodniki
grzybów zewnątrzdomowych pojawiają
się zazwyczaj w powietrzu wczesną
wiosną, wraz z budzącą się do życia roślinnością. Szczytowe stężenia osiągają
najczęściej późnym latem i wczesną jesienią, a liczba ich może spaść do zera
po obfitych opadach śniegu zimą. W zakresie powyższej prawidłowości obserwowane mogą być pewne różnice pomiędzy poszczególnymi latami — dotyczące długości sezonu intensywnego
zarodnikowania oraz wartości osiąga-
Strona 29
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Szczecinie
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 5.
nych stężeń – co wyraźnie widoczne
jest w latach charakteryzujących się nietypowymi warunkami pogodowymi.
Zarodniki rodzaju Cladosporium i Alternaria należą do spor tzw „suchych“,
które po wytworzeniu podlegają zwiększonemu uwalnianiu wraz ze spadkiem
wilgotności względnej i zwiększonym
ruchem powietrza. A więc najwięcej
tych zarodników pojawia się w powietrzu, gdy po okresie ciepłej i wilgotnej
pogody nadchodzą dni pogodne, suche
i wietrzne. Obserwowane mogą być
również pewne różnice lokalne, które
zależne są od różnic pogodowych.
Udział zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium i Alternaria w cyklu
klimatyczno – wegetacyjnym 1999 roku
charakteryzowało obfite występowanie
i cykliczność.
Najliczniej, jak co roku, występowały
zarodniki z rodzaju Cladosporium. Poja-
zawartość w 1 m3 powietrza
Ryc. 6.
Strona 30
wiały się w powietrzu przez cały rok, ale
okres zwartego ich występowania obejmował miesiące od kwietnia do października. Poziom dobowego stężenia
zarodników Cladosporium w 1m3 powietrza wykazywał bardzo duże zróżnicowanie w ciągu roku: od 0 do 14200
zarodników. Sezon najbardziej obfitego
zarodnikowania obejmował okres od
czerwca do sierpnia. Najwyższe średnie
dobowe stężenia odnotowano w całej
Polsce w lipcu i sierpniu.
Rozkład średnich dobowych stężeń
zarodników z rodzaju Cladosporium
w okresach 10-dniowych poszczególnych miesięcy 1999 roku, odnotowanych w punktach pomiarowych Ośrodka Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie, Szczecinie i Opolu,
przedstawiają ryciny 1-3. Miasta te należy traktować jako reprezentatywne dla
poszczególnych regionów Polski.
Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria
w 1 m3 powietrza w roku 1999 w Opolu
Alergologia współczesna nr 1 (04)
Obecność 3000 zarodników z gatunku Cladosporium herbarum w metrze
sześciennym powietrza uważane jest za
stężenie odpowiedzialne za wystąpienie
objawów uczuleniowych u osób z nadwrażliwością na ten alergen.
Występowanie zarodników z rodzaju
Alternaria w powietrzu atmosferycznym w 1999 roku również cechowała
wyraźna cykliczność. Zarodniki te od
lipca do sierpnia występowały w znacznie większej ilości, niż wyniosła średnia
dla całego roku. Od stycznia do marca
oraz w listopadzie i grudniu poziom ich
pozostawał na bardzo niskim poziomie,
bliskim 0. Obserwowano znaczne zróżnicowanie liczby spor w skali roku, pozostające w zakresie od 0 do 562 zarodników w metrze sześciennym powietrza, którą to wartość odnotowano
w punkcie pomiarowym w Opolu.
Rozkład średnich dobowych stężeń
zarodników z rodzaju Alternaria w okresach 10-dniowych poszczególnych mie-
sięcy 1999 roku, odnotowanych w punktach pomiarowych Ośrodka Badania
Alergenów Środowiskowych w Warszawie, Szczecinie i Opolu, przedstawiają
ryciny 4 - 6.
Stężenie zarodników Alternaria alternata o wartości 100 w metrze sześcien-
nym powietrza uważane jest za stężenie
progowe, odpowiedzialne za wystąpienie objawów chorobowych u osób
uczulonych na ten gatunek.
Informacje o aktualnym stężeniu zarodników grzybów w powietrzu atmos-
ferycznym w różnych miastach Polski
dostępne są w Internecie pod adresem
www.alergen.info.pl
oraz
www.astma.org.
Zalecenia dotyczące postępowania
profilaktycznego osoby uczulone na
alergeny grzybów znajdą natomiast pod
adresem www.nexter.alergen.net.
PIŚMIENNICTWO:
1. D’Amato G.: Spieksma FThM. Aerobiologic and clinical aspects of mould allergy in Europe. Allergy 1995; 50:
870-877.
2. Gravesen S., Frisvad JC., Samson RA.: Microfungi. Copenhagen: Munksgaard, 1994.
3. Horner WE., Helbling A., Salvaggio JE., Lehrer SB.: Fungal allergens. Clin. Microbiol Rev. 1995; 8: 2: 161-179.
4. Lacey J.: Fungi and Actinomycetes as allergens. (W:) Kay AB. Allergy and allergic diseases. London: Blackwell
Science 1997.
5. Spieksma RThM.: Airborne mould spores of allergenic importance. (W:) Aerobiological and clinical aspects of allergenic moulds. EAACI Aerobiology Subcommittee Course Syllabus, Rhodes 1997.
6. Spieksma FThM.: Outdoor atmospheric mould spores in Europe. (W:) Proceedings Book of the XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology 1995.
7. Zawisza E., Lipiec A.: Alergeny grzybów. W: Zawisza E. , Samoliński B.: Choroby alergiczne. PZWL, Warszawa
1998.
Strona 31
Alergologia współczesna nr 1 (04)
adwokat
Andrzej Różyk
Błąd leczniczy w immunoterapii swoistej
Błąd leczniczy, potocznie określany
mianem błędu w sztuce lekarskiej, definiowany jest jako niezgodne z aktualną,
przeciętnie dostępną wiedzą medyczną
postępowanie (mające charakter działania lub zaniechania) pracownika służby
zdrowia lub innej osoby wykonującej
czynności lecznicze. Błąd ten może być
wynikiem:
a) lekkomyślności, to jest zaistnieniem
takiej sytuacji, gdy sprawca możliwość popełnienia czynu zabronionego przewiduje, lecz bezpodstawnie
przypuszcza, iż go uniknie,
b) niedbalstwa, o którym mówimy wówczas, gdy sprawca możliwości takiej
nie przewiduje, choć powinien i może przewidzieć.
W sytuacji, gdy zachodzi podejrzenie
popełnienia błędu leczniczego, zainteresowane osoby mogą powiadomić organy ścigania i wymiaru sprawiedliwości. Organy te zwracają się do biegłych,
przeważnie są to zakłady medycyny sądowej, celem dokonania oceny, czy postępowanie w danym przypadku jest
zgodne z ustalonymi regułami. Stwierdzenie przez biegłych sądowych naruszenia tych reguł może być podstawą
do odpowiedzialności karnej za błąd
leczniczy, jak również odpowiedzialności cywilnej (materialnej).
Warto przypomnieć, że stosowanie
swoistej immunoterapii wymaga przestrzegania następujących reguł:
– prowadzenie procesu leczniczego
przez osobę do tego uprawnioną.
W polskich warunkach taką osobą
jest alergolog,
– przestrzeganie wskazań i przeciwwskazań do tego leczenia,
– uzyskana być musi zgoda chorego
lub jego przedstawiciela ustawowego
na leczenie odczulające,
– szczepionka musi być podana w stosownym czasie i odpowiedniej dawce,
Strona 32
– szczepionka powinna być podana
przez lekarza lub pielęgniarkę pod
nadzorem lekarza,
– po każdej iniekcji chory musi być obserwowany przez co najmniej 30 minut,
– w miejscu, w którym prowadzone jest
leczenie odczulające, musi być dostępny pełny zestaw przeciwwstrząsowy,
– ze względu na sporadyczne, późne
reakcje alergiczne, chory musi mieć
zapewniony kontakt z lekarzem prowadzącym oraz powinna być stworzona możliwość hospitalizacji w oddziale intensywnej terapii,
– proces leczenia musi być odpowiednio udokumentowany.
Ostatnio środki masowego przekazu
podają liczne informacje o zdarzeniach
dotyczących odpowiedzialności służby
zdrowia za zgony pacjentów. Informacje
te z całą pewnością kształtują roszczeniową postawę pacjentów wobec lekarzy.
Taka postawa może ujawnić się niewątpliwie u chorych poddanych swoistej immunoterapii, w szczególności wtedy, gdy
nastąpią ujemne skutki tego leczenia. Jest
więc rzeczą nieodzowną, by prowadzący
to leczenie przestrzegali wszelkich wskazań, o których była mowa wyżej. Pamiętać więc należy, aby osoba prowadząca
leczenie posiadała wszelkie formalne
uprawnienia. Warto też wspomnieć, że wykonanie zabiegu leczniczego bez zgody pacjenta jest przestępstwem, zagrożonym karą
do 2. lat pozbawienia wolności. Z posiadanej dokumentacji powinno natomiast wynikać, jak realizowane było leczenie. Dokumentacja lecznicza powinna być przechowywana przez okres co najmniej 5. lat,
bowiem w tym okresie może być ona potrzebna lekarzowi dla wykazania swoich racji. Takie postępowanie powinno uchronić
lekarza przed odpowiedzialnością karną
i cywilną.

Podobne dokumenty