farmakologia ogólna i kliniczn t1 r 21

CZĘŚĆ V
Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy
ROZDZIAŁ
Wprowadzenie
do farmakologii
leków działających
na ośrodkowy układ
nerwowy (OUN)
21
Roger A. Nicoll, MD
Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
były jednymi z pierwszych leków odkrytych przez ludzi
pierwotnych i są nadal najczęściej stosowaną grupą środków farmakologicznych. Dodatkowo wiele z nich to leki
stosowane bez recepty w celu poprawy samopoczucia.
Mechanizm, dzięki któremu różne leki działają
w OUN, nie zawsze był zrozumiały. Jednak w ostatnich
dziesięcioleciach poczyniono znaczne postępy w zakresie
metodologii farmakologii ośrodkowego układu nerwowego. Obecnie stało się możliwe badanie działania leków
na poszczególne komórki, a nawet pojedyncze kanały
jonowe w synapsach. Informacje uzyskane z tych badań
stanowią podstawę rozwoju wiedzy na temat OUN.
Po pierwsze jest oczywiste, że prawie wszystkie leki
wpływające na OUN działają na specyficzne receptory,
które regulują transmisję synaptyczną. Nieliczne środki,
np. stosowane do znieczulenia ogólnego i alkohol, mogą
wywierać niespecyficzne działania na błonę komórkową
(chociaż wyjątki te nie są w pełni akceptowane), ale pomimo że pozbawione są pośrednictwa receptorów, prowadzą do oczywistych zmian w transmisji synaptycznej.
Po drugie leki należą do najważniejszych narzędzi badania wszystkich aspektów fizjologii OUN, od wyjaśnienia mechanizmu drgawek do ustanawiania pamięci długotrwałej. Jak opisano poniżej, agoniści, którzy naśladują
naturalne przekaźniki (w wielu przypadkach są bardziej
selektywne od endogennych substancji), i antagoniści są
w takich badaniach niezwykle przydatni. W ramce: „Naturalne toksyny: narzędzia do charakteryzowania kanałów jonowych” opisano niektóre z tych substancji.
Po trzecie odkrycia dotyczące działania leków o znanej klinicznej skuteczności doprowadziły do wysunięcia niektórych najbardziej owocnych hipotez w zakresie
wyjaśnienia mechanizmów choroby. Na przykład informacje na temat działania leków przeciwpsychotycznych
na receptory dopaminowe dostarczyły podstaw do wyjaśnienia patofizjologii schizofrenii. Badania nad wpływem różnych agonistów i antagonistów na receptory
kwasu γ-aminomasłowego (GABA) przyczyniły się do
powstania nowych koncepcji dotyczących patofizjologii
wielu chorób, w tym stanów lękowych i epilepsji.
Rozdział ten stanowi wprowadzenie do opisu funkcjonalnej organizacji OUN i jego synaptycznych przekaźników jako podstawy do zrozumienia działania leków opisanych w kolejnych rozdziałach.
Metody badań farmakologii OUN
Jak w wielu dziedzinach nauki, znaczący postęp w badaniach leków ośrodkowego układu nerwowego jest uzależniony od rozwoju nowych technik eksperymentalnych.
Pierwszy szczegółowy opis transmisji synaptycznej był
407
Rozdział 21
•
Wprowadzenie do farmakologii leków działających na ośrodkowy układ nerwowy (OUN)
A
B
Glutaminian
C
Glutaminian + STG
409
D
Glutaminian
Glutaminian + STG
τszybki = 5,9 ms
τwolny = 26 ms (22%)
τ = 2,9 ms
10 pA
50 ms
20 pA
50 ms
4 pA
50 ms
RYCINA 21-1. Natężenie prądu w całej komórce i pojedynczym kanale. Nowoczesne techniki pozwalają rejestrować przekaźnictwo
neuronalne w odpowiedzi na zastosowanie transmiterów i modulatorów przekaźnictwa. A. Średnia i suma wyładowań w całej komórce
spowodowana dodaniem glutaminianu (wewnętrzne natężenie skierowane w dół). B. Natężenie po dodaniu glutaminianu w obecności
modulatora (stargazyna – STG). C. Natężenie w pojedynczym kanale wywołane przez sam glutaminian. D. Natężenie w pojedynczym
kanale po dodaniu glutaminianu i stargazyny. Należy zwrócić uwagę na wydłużony czas otwarcia kanałów w obecności stargazyny.
(Zmodyfikowano za zgodą z: Tomita et al: Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by disctinct domains. Nature
2005; 435: 1052).
Napięciowo-zależne kanały reagują na zmiany potencjału błony komórkowej. Przykładem pierwszych kanałów tego typu są napięciowo-zależne kanały sodowe
serca opisane w rozdziale 14. W komórkach nerwowych
kanały te są skoncentrowane na początku segmentu
oraz w aksonie i odpowiadają za szybki potencjał czynnościowy, który przesyła sygnał z ciała komórki do zakończenia nerwowego. Istnieje wiele rodzajów napięciowo-wrażliwych kanałów wapniowych i potasowych
na ciele komórki nerwowej, dendrytach i początkowym
segmencie, które działają w krótszym czasie i modulują tempo wyładowań neuronów. Na przykład niektóre
rodzaje kanałów potasowych otwierane przez depolaryzację komórki powodują spowolnienie depolaryzacji
i działają jako hamulec narastania dalszego potencjału
czynnościowego.
Neuroprzekaźniki wywierają wpływ na neurony
przez wiązanie się do dwóch odrębnych klas receptorów.
Pierwsza klasa jest określana jako kanały ligando-zależne albo receptory jonotropowe. Receptor składa się
z podjednostek, a związanie liganda bezpośrednio otwiera kanał, który jest integralną częścią kompleksu receptora (patrz ryc. 22-6). Kanały te są niewrażliwe lub słabo
wrażliwe na potencjał błonowy. Ich aktywacja zazwyczaj
powoduje krótkie otwarcie (kilka do kilkudziesięciu milisekund).
Druga klasa receptorów neuroprzekaźnikowych jest
określana jako receptory metabotropowe. Połączenie
się neurotransmitera z receptorem nie powoduje bezpośredniego otwarcia kanału. Raczej angażuje białko G,
co prowadzi do powstania drugich przekaźników, które modulują kanały napięciowo-zależne. Te interakcje
mogą występować wyłącznie na powierzchni błony i są
określane jako szlak metabotropowy kanałów jonowych bez wtórnego przekaźnika wewnątrzkomórkowego
(membrane delimited) (ryc. 21-2C). W tym przypadku
białko G (często podjednostki βγ) współdziała bezpośrednio z napięciowo-zależnymi kanałami jonowymi.
W istocie dwa rodzaje napięciowo-zależnych kanałów
jonowych: wapniowe i potasowe, są celami tego typu
sygnalizacji. Kiedy białko G oddziałuje z kanałem wapniowym, hamuje funkcję kanału. Mechanizm ten polega
na hamowaniu presynaptycznym, które występuje, gdy
aktywowane zostają presynaptyczne receptory metabotropowe. Jednak w przypadku receptorów postsynaptycznych aktywacja (prowadząca do otwarcia) kanałów
potasowych powoduje powolne hamowanie postsynaptyczne. Receptory metabotropowe mogą także wpływać
pośrednio na kanały napięciowo-zależne przez generowanie dyfundujących drugich przekaźników (patrz
ryc. 21-2D). Sztandarowym przykładem tego typu działania jest receptor β-adrenergiczny, który poprzez aktywację cyklazy adenylanowej wytwarza cAMP (patrz
rozdz. 2). Podczas gdy efekty błonowo-zależne (membrane-delimited) zachodzą wyłącznie poprzez mikrodomeny w błonie komórkowej, to efekty wywierane przez
drugie przekaźniki mogą występować w znacznej odległości. W końcu ważną konsekwencją zaangażowania
białka G w sygnalizację receptorową jest to, że w przeciwieństwie do krótkotrwałego efektu receptorów jonotropowych skutki aktywacji receptora metabotropowego mogą trwać kilkadziesiąt sekund do kilku minut.
W ośrodkowym układzie nerwowym receptory metabotropowe dominują w rozproszonym systemie neuronów
(patrz poniżej).
CZĘŚĆ V
410
A
Napięciowo-zależne
B
•
Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy
Ligando-zależny
kanał jonowy (jonotropowy)
++
––
C
Błonowo-zależne metabotropowe kanały jonowe
bez wtórnego przekaźnika wewnątrzkomórkowego
++
––
α
βγ
Białko G
Receptor
D
Dyfundujący drugi przekaźnik metabotropowych kanałów jonowych
++
––
α
Receptor
βγ
Białko G
Enzym
Dyfundujący przekaźnik
RYCINA 21-2. Rodzaje kanałów jonowych i receptorów neuroprzekaźnikowych w OUN. A. Kanały napięciowo-zależne, w których
białkowy czujnik napięcia kontroluje bramkowanie kanału (przerywana strzałka). B. Kanał ligando-zależny, w którym wiązanie neuroprzekaźnika do kanału receptora jonotropowego kontroluje bramkowanie kanału (przerywana strzałka). C. Receptor sprzężony z białkiem G (metabotropowy), który po związaniu aktywuje białko G, a następnie bezpośrednio moduluje kanał jonowy. D. Receptor sprzężony z białkiem G, który po związaniu aktywuje białko G, a następnie enzymy. Zaktywowane enzymy generują dyfundujące drugie
przekaźniki, np. cAMP, który współdziała w modulowaniu kanałów jonowych.
Synapsy i potencjał synaptyczny
Komunikacja między synapsami w OUN zachodzi
w znacznej mierze poprzez synapsy na drodze chemicznej. (Udokumentowano także kilka przykładów elektrycznego sprzęgania między neuronami, które może
pełnić rolę w synchronizacji wyładowań neuronalnych,
jednak jest mało prawdopodobne, by te elektryczne połączenia miały istotne znaczenie w działaniu leków). Poszczególne etapy transmisji synaptycznej streszczono poniżej.
Potencjał czynnościowy we włóknie presynaptycznym
rozprzestrzenia się do końca synapsy, aktywując napięciowo-zależne kanały wapniowe (patrz ryc. 6-3). Kanały
wapniowe odpowiedzialne za uwolnienie przekaźników
są zazwyczaj odporne na blokujące te kanały środki omówione w rozdziale 12 (werapamil i inne), ale są wrażliwe
na różnego rodzaju toksyny morskie i jony metali (patrz
tab. 21-1 i 12-4). Wapń przechodzi do zakończenia aksonu, podwyższając jego wewnątrzkomórkowe stężenie
i prowadząc do fuzji pęcherzyków synaptycznych z błoną
presynaptyczną. Transmitery zawarte w pęcherzykach
synaptycznych są uwalniane do szczeliny synaptycznej
i dyfundują do receptorów na błonie postsynaptycznej.
Połączenie się przekaźników z receptorami powoduje
krótkie zmiany w przewodnictwie błony (szczególnie dla
jonów) w komórce postsynaptycznej. Czas potrzebny na
przepływ presynaptycznego potencjału czynnościowego do początkowej odpowiedzi postsynaptycznej wynosi około 0,5 ms. Większość tego opóźnienia jest zużyta
na proces uwalniania, a konkretnie na czas potrzebny na
otwarcie kanałów wapniowych.
Pierwszej analizy potencjałów synaptycznych OUN
dokonał we wczesnych latach 50. XX wieku Eccles
ze współpracownikami – zarejestrowali oni wewnątrzkomórkowy potencjał rdzeniowych neuronów motorycznych. Wykazali, że kiedy mikroelektroda wchodzi do
komórki, nagle zmienia się rejestrowany potencjał, który zazwyczaj wynosi -70 mV (ryc. 21-3). Jest to potencjał
spoczynkowy błony neuronu. Na neurony motoryczne
wpływają dwa rodzaje szlaków: pobudzający i hamujący.