Część III

Część III: Poszukiwanie chemoterapeutyków
5. MECHANIZM DZIAŁANIA LEKÓW NA
POZIOMIE MOLEKULARNYM
Chociaż każda grupa leków posiada swój
indywidualny mechanizm działania, to jednak możliwe jest
znalezienie elementów wspólnych występujących we
wszystkich lub wielu grupach leków. Takim właśnie ogólnym
prawidłowościom poświęcona będzie niniejsza Część.
5.1. Dotarcie do miejsca działania
Problem dotarcia związku biologicznie czynnego do
jego miejsca działania rozpatrywać można na kilku różnych
poziomach.
Jednym
z
nich
jest
poziom
f i z j o l o g i c z n y . Jedynie wyjątkowo, przy podaniu
domiejscowym, np. na otwartą ranę lub oczyszczone
chirurgicznie miejsce infekcji, chemoterapeutyk działa
bezpośrednio w miejscu podania. W większości przypadków
jest on podawany z dala od miejsca działania, np. w formie:
∗ zastrzyku domięśniowego
∗ drogą pokarmową
∗ zastrzyku lub wlewu dożylnego.
Związek biologicznie czynny musi być resorbowany z miejsca
podania (w przypadku drogi pokarmowej lub domięśniowej),
a następnie rozprowadzony wraz z prądem krwi lub innych
płynów ustrojowych. Nawet po dotarciu do zainfekowanego
narządu musi on jeszcze dotrzeć w pobliże komórki patogena.
Po drodze musi chociaż raz (przy podaniu dożylnym) lub
wielokrotnie przeniknąć przez ściany naczyń krwionośnych.
Odbywa się to najczęściej dzięki wniknięciu ze światła
naczynia do komórek ściany, a następnie z wnętrza komórki
do płynów lub komórek po drugiej stronie ściany naczynia.
Kolejnym
poziomem
jest
poziom
k o m ó r k o w y . Nawet jeśli analizujemy sytuację
występującą w teście in vitro to i tak cel molekularny z
którym związek biologicznie czynny ma oddziaływać
znajduje się zwykle wewnątrz komórki1
Tak więc czy to na poziomie fizjologicznym czy to
komórkowym problem sprowadza się do przejścia związku
przez lipidową, hydrofobową ze swej natury, błonę
komórkową, Rys.5.1. Zdecydowana większość leków, w tym
również większość chemoterapeutyków, przenika przez błony
komórkowe na drodze b i e r n e j
d y f u z j i . Do
wyjątków
należą
związki
transportowane
poprzez
mechanizmy d y f u z j i u ł a t w i o n e j . Chemoterapeutyki transportowane mechanizmem dyfuzji ułatwionej
narażone są na łatwe pojawienie się szczepów opornych w
stosunku do nich poprzez zanik odpowiedniej permeazy.
Dotychczas nie stwierdzono ani jednego przypadku by
chemoterapeutyk
transportowany
był
do
komórki
mechanizmem t r a n s p o r t u a k t y w n e g o , czyli z
jednoczesnym wydatkiem energetycznym.
Zrąb błony komórkowej stanowi biwarstwa
lipidowa zbudowana z fosfolipidów, a w przypadku komórek
eukaryotycznych również steroli. Bierna dyfuzja przez błonę
odbywa się właśnie poprzez biwarstwę lipidową. W strukturze
tej zakotwiczone są różnorodne białka błonowe. Niektóre z
nich przebijają biwarstwę i mogą odgrywać rolę przenośników białkowych lub tworzyć selektywne struktury
1 Wyjątek wśród chemoterapeutyków stanowią antybiotyki z
grupy penicylin i cefalosporyn dla których cel molekularny
znajduje się w ścianie komórkowej. Celem tym jest enzym
hydrolizujący wiązanie peptydowe D-Ala-D-Ala w
peptydoglikanie.
kanałowe. Przenośniki białkowe i pory (kanały)
odpowiedzialne są za dyfuzję ułatwioną.
Dyfuzja bierna przez błonę komórkową stawia
transportowanemu związkowi pewne specyficzne wymagania.
Powinien to być związek małocząsteczkowy. W przypadku
chemoterapeutyków ograniczenie to sprowadza się do
wymogu, aby związek tworzył roztwory rzeczywiste
(monomolekularne) lub, co najwyżej kilkucząsteczkowe
asocjaty. Związki wielkocząsteczkowe lub związki tworzące
wielocząsteczkowe micelle wykazują bardzo słabe zdolności
do dyfuzji biernej poprzez błonę lipidową. Większość
rozpuszczalnych w wodzie chemoterapeutyków spełnia ten
wymóg, nie jest to więc istotne ograniczenie.
błona komórkowa
biwarstwa
lipidowa
białko
transbłonowe
ściana naczynia
Rys.5.1: Schemat budowy ściany naczynia krwionośnego i
błony komórkowej.
Związek powinien charakteryzować się odpowiednim
współczynnikiem podziału pomiędzy fazę wodną i lipidową.
Dla związków polarnych, a szczególnie niosących
wypadkowy ładunek elektryczny nie zawierająca białek
transbłonowych biwarstwa fosfolipidowa jest praktycznie
nieprzepuszczalna (dotyczy to również wody). Z drugiej
strony związki lipofilowe będą bardzo łatwo wnikać do błony,
ale będą się w niej kumulowały. Jest to korzystne tylko dla
związków, których miejscem działania jest błona komórkowa
lub zlokalizowane w niej enzymy. Kumulacja związków
niepolarnych w biwarstwie może być tak znaczna, że zmianie
ulega struktura lub właściwości błony2. Dla związków,
których cel molekularny znajduje się w cytoplazmie lub
organellach komórkowych nadmierna lipofilowość zmniejsza
szansę dotarcia do miejsca przeznaczenia.
5.2. Oddziaływanie związku biologicznie
czynnego z celem molekularnym
Jest to najistotniejszy etap działania leku. Wydaje
się, że na tym etapie możliwy jest ciągle jeszcze duży postęp.
Należy pamiętać, że celem molekularnym mogą być:
∗ makromolekuły (enzymy)
∗ struktury złożone z makromolekuł
∗ struktury złożonymi z cząsteczek średniej wielkości,
ale wykazującymi organizację wyższego rzędu (błona
biologiczna).
2Na tej zasadzie działają klasyczne anestetyki: chloroform,
eter etylowy, alkohol: zmiana właściwości błony prowadzi do
zaburzenia funkcji transportu jonów w komórkach kory
mózgowej i zaniku świadomości.
1
Część III: Poszukiwanie chemoterapeutyków
5.2.1. Rola struktury trójwymiarowej związku
biologicznie czynnego
Cel molekularny charakteryzuje się pewną
trójwymiarową strukturą, a w ramach tej struktury
przestrzennym rozkładem miejsc aktywnych (miejsc
wiązania, centrów reakcji enzymatycznych) oraz pól
elektrycznych. Aby związek biologicznie czynny mógł
oddziaływać z celem molekularnym musi posiadać
odpowiednią trójwymiarową strukturę oraz odpowiedni
rozkład własnego pola elektrycznego. Należy podkreślić, że
pod pojęciem "struktura" czy to celu czy związku biologicznie
czynnego powinno się w tym wypadku rozumieć nie tyle
układ wiązań chemicznych, ile raczej kształt zewnętrzny
cząsteczki.
Takie
traktowanie
"struktury" związku
biologicznie czynnego pozwala zrozumieć, dlaczego często
związki o zdecydowanie różnej budowie chemicznej są
traktowane przez cel komórkowy jako bardzo podobne3,4. W
wielu przypadkach struktura "naturalna" jest peptydem, a jej
analogi znajdujące zastosowanie farmakologiczne należą do
zupełnie
innego
typu
związków
chemicznych.
Nieprzypadkowo są to często wielopierścieniowe związki
heterocykliczne (niekoniecznie aromatyczne) o utrwalonej,
sztywnej konformacji. Taka sztywna konformacja zapewnia
dobre naśladowanie aktywnej konformacji peptydu.
Oprócz struktury duże znaczenie ma rozkład pola
elektrycznego wokół cząsteczki. Oddziaływanie pól
elektrycznych związku małocząsteczkowego i biopolimeru
zapewnia rozpoznanie się partnerów i prawidłowe ich
wzajemne ustawienie w przestrzeni. Tak więc można z pewną,
choć niezbyt wielką, przesadą powiedzieć, że budowa
chemiczna (układ wiązań chemicznych) potrzebna jest tylko
po to, aby zapewnić powstanie odpowiedniego pola
elektrycznego w odpowiednich punktach przestrzeni. Budowa
chemiczna jest czymś w rodzaju konstrukcji nośnej, na której
dopiero rozpięta jest właściwa powłoka pól elektrycznych. I
tak jak można zbudować różne konstrukcje nośne dla
podtrzymywania takiej samej powłoki, tak samo różne układy
wiązań chemicznych mogą tworzyć bardzo podobne rozkłady
pól elektrycznych.
5.2.2. rodzaje oddziaływań z celem molekularnym
Oddziaływanie związku biologicznie czynnego z
jego celem polega bardzo często na utworzeniu z nim szeregu
odpowiednich wiązań. Natura tych wiązań może być
różnoraka.
Poczynając
od
słabych
oddziaływań
Van der Waalsa, poprzez oddziaływania pól elektrycznych
(wiązania dipol-dipol, dipol-jon, wiązania jonowe jon-jon) aż
do silnych wiązań kowalencyjnych. Te ostatnie powstają
najczęściej dopiero w drugim etapie po odpowiednim
zorientowaniu cząsteczki przez utworzenie innych, słabszych
wiązań.
W zależności od konkretnego celu molekularnego i
mechanizmu działania związku biologicznie czynnego, jego
połączenie z biopolimerem (receptorem) może mieć różny
charakter i powodować różne skutki:
∗ efekt allosteryczny: oddziaływanie opiera się na
wielu stosunkowo słabych wiązaniach. Wymagana jest duża
zgodność strukturalna. Efektem oddziaływania jest zmiana
struktury biopolimeru prowadząca do zahamowania lub
uruchomienia jego funkcji.
3Klasyczny przykład takiej sytuacji, choć nie dotyczy on
chemoterapii, mamy w przypadku alkaloidów opium i
enkefalin.
4Najbardziej znanym przykładem na polu chemoterapii jest
analogia strukturalna układu β-laktamowego w penicylinach i
cefalosporynach do fragmentu dipeptydowego D-Ala-D-Ala.
∗ inhibicja kompetytywna: wymagana tu jest większa
moc połączeń, lecz zgodność strukturalna może być mniejsza.
W efekcie dochodzi do mechanicznego zajęcia miejsca
przeznaczonego na jeden z substratów i w ten sposób
zahamowania funkcji enzymatycznej.
∗ inhibicja nieodwracalna (inaktywacja): proces
przebiega zwykle w dwóch etapach: i) wymagane są słabe lub
średnie połączenia przy lokalnie bardzo dużej zgodności
strukturalnej;
ii) utworzenie
silnego,
kowalencyjnego
wiązania z enzymem. Efektem jest nieodwracalne
unieczynnienie enzymu (inaktywacja).
5.3. Farmakofor
Przez analogię do znanego w chemii organicznej od
ponad 100 lat pojęcia "chromofor" wprowadzono niedawno w
farmakologii molekularnej pojęcie "farmakofor". W myśl
akceptowanej przez większość zainteresowanych, nieścisłej
jeszcze definicji, jest to minimalny fragment cząsteczki
związku biologicznie czynnego odpowiedzialny za
wystąpienie danego efektu biologicznego.
Pomimo krótkiej historii tego pojęcia (ok. 40 lat) w chwili
obecnej konkurują z sobą dwa podejścia (punkty widzenia) do
pojęcia farmakoforu:
∗ podejście tradycyjne, chemiczne: farmakoforem jest
układ atomów połączony konkretnymi wiązaniami
chemicznymi
∗ podejście elektronowe (teoretyczne): farmakoforem jest
odpowiedni rozkład pola elektrycznego niezależnie od
wytwarzającego go układu atomów i ich wiązań.
Wg wersji tradycyjnej może być wiele farmakoforów (czytaj
struktur chemicznych) oddziałujących z tym samym
biopolimerem docelowym. W wersji elektronowej dla danego
celu molekularnego istnieje tylko jeden farmakofor (twór
wyidealizowany - rozkład pola elektrycznego), ale może on
być realizowany na wiele sposobów (struktury chemiczne). Z
punktu widzenia poszukiwania i projektowania nowych leków
dużo bardziej obiecujące wydaje się być podejście
teoretyczne: poznanie struktury pola elektrycznego i
wymogów strukturalnych farmakoforu stanowić może
podstawę do poszukiwania (doświadczalnie lub na drodze
obliczeń) nowych struktur chemicznych spełniających
niezbędne wymogi.
6. Nowe chemoterapeutyki
Chemoterapia jest swego rodzaju wojną pomiędzy
walczącym o przeżycie patogenem, dla którego organizm
chorego jest środowiskiem niezbędnym do życia lub
rozmnażania, a wysiłkami lekarzy, farmakologów i chemików
zmierzających do zlikwidowania patogenu w organizmie
chorego. Podobnie jak w rzeczywistej wojnie obie strony
stosują wszelkie możliwe sposoby, aby zapewnić sobie
zwycięstwo.
Obecny stan chemoterapii nie jest zadawalający. Główne
problemy związane są z:
∗ brakiem skutecznych chemoterapeutyków w stosunku do
niektórych patogenów (wirusy, nowotwory)
∗ w przypadku wielu chemoterapeutyków ze względu na
ich niską selektywną toksyczność występują liczne
niepożądane efekty uboczne
∗ rozwój szczepów opornych wymuszający np. w grupie
chemoterapeutyków przeciwbakteryjnych wprowadzanie
co 5÷7 lat nowych leków o odmiennym mechanizmie
działania.
W tej sytuacji istnieje potrzeba ciągłego poszukiwania
nowych, lepszych chemoterapeutyków.
6.1. Strategie poszukiwania chemoterapeutyków
2
Część III: Poszukiwanie chemoterapeutyków
Poszukiwanie
nowych
chemoterapeutyków
prowadzić można wieloma różnorodnymi metodami.
Praktycznie każdy zespół badawczy wypracowuje z czasem
swoją własną strategię poszukiwań. Strategia taka jest zwykle
stosowanym w określonym porządku zespołem kilku
standardowych technik. Poszczególne strategie różnią się
przede wszystkim naciskiem kładzionym na poszczególne
techniki. Dlatego też poniżej omówimy najważniejsze
techniki stanowiące składniki strategii poszukiwania nowych
chemoterapeutyków.
6.1.1. metoda przesiewowa
Najprostsza i najstarsza technika poszukiwania
związków biologicznie czynnych, w tym również
chemoterapeutyków, polega na badaniu możliwie szerokiego
zestawu potencjalnie aktywnych substancji. Substancje te
mogą być:
♦ preparatami (mieszaninami indywidualnych związków
chemicznych) izolowanymi ze źródeł naturalnych:
zwierząt, roślin, drobnoustrojów, kopalin itp.
związkami syntetyzowanymi w
♦ indywidualnymi
laboratoriach chemicznych.
W historii poszukiwania nowych chemoterapeutyków
wykorzystywano różnorodne źródła substancji potencjalnie
aktywnych. Duże nadzieje wiązano swego czasu z
preparatami medycyny ludowej w tym również medycyny
ludów pierwotnych. Najłatwiejsze do wykorzystania źródła
nowych chemoterapeutyków zostały już jednak praktycznie
wyeksploatowane.
Niezależnie od sposobu pozyskiwania potencjalnych
chemoterapeutyków wszystkie one wymagają przetestowania
aktywności. Testowanie to polega przede wszystkim na
eliminacji substancji nieaktywnych. Stąd nazwa tej techniki:
badania
przesiewowe
(ang. screening).
Stosowanie badań przesiewowych jest stosunkowo mało
wydajna. Zaledwie jedna substancja na kilka tysięcy
przebadanych dociera do poziomu badań klinicznych i ma
szansę zostać lekiem. Tak niska wydajność metody
przesiewowej wymaga zorganizowania placówek badawczych
zdolnych do testowania ogromnej liczby substancji.
Najsłynniejsza placówka tego typu jest prowadzona przez
Narodowy Instytut Rakowy USA (National Cancer Institute)
w Bethesda w stanie Maryland. W ramach tych badań
przesiewowych
finansowanych przez rząd Stanów
Zjednoczonych testuje się rocznie wiele tysięcy preparatów o
potencjalnej
aktywności
przeciwnowotworowej
i
przeciwwirusowej.
6.1.2. zależności struktura - aktywność
Aby zachować i być może nawet umocnić pozycję
chemoterapii w "wojnie" z patogenami należy wdrożyć
bardziej
wydajne
metody
poszukiwania
nowych
chemoterapeutyków. Jedną z technik bardziej efektywnych
niż
metoda
przesiewowa
jest
wykorzystanie
zależności
struktura - aktywność
(SAR od ang. Structure - Activity Relationships)
Zestaw zależności pomiędzy budową chemiczną
pewnej grupy związków a ich aktywnością biologiczną
stanowić może bardzo cenne źródło wiedzy przydatnej przy
planowaniu syntez kolejnych związków z tej grupy.. Pierwsze
tego typu obserwacje pochodzą z II połowy XIX w. i dotyczą
zależności pomiędzy budową chemiczną a toksycznością
niektórych
grup
związków
chemicznych
(głównie
alkaloidów). Do połowy lat '60 XX w. były to prawidłowości
opisywane jakościowo: stwierdzano, że dla danego typu
aktywności konieczna jest struktura danego typu z takimi to a
nie innymi podstawnikami w takich to a takich pozycjach. Np.
w Katedrze Technologii Leków i Biochemii PG rozpoczęto w
latach '50 pod kierunkiem Prof. Zygmunta Ledóchowskiego
poszukiwania pochodnych akrydyny o właściwościach
przeciwnowotworowych. Badania te kontynuowane następnie
przez Prof. Andrzeja Ledóchowskiego doprowadziły, po
zsyntetyzowaniu i przebadaniu kilkuset związków, do
konkluzji, że dla wysokiej aktywności cytotoksycznej
potrzebne są:
∗ grupa nitrowa w pozycji 1
∗ podstawnik aminoalkiloaminowy w pozycji 9.
CH
3
CH
3
(C H ) N
NO2
1
2 3
N
9
N
H
Rys.6.1: Struktura chemiczna pierwszego polskiego związku
przeciwnowotworowego Ledakrinu otrzymanego w zespole prof.
Andrzeja Ledóchowskiego.
W tej sytuacji dalsze syntezy ograniczono do pochodnych
1-nitroakrydyny poszukując reguł rządzących łańcuchem
bocznym. Po zsyntetyzowaniu dalszych kilkuset związków
stwierdzono, że optymalny jest łańcuch n-propylowy i
przystąpiono do optymalizacji zestawu podstawników na
azocie terminalnym. Metoda taka, choć bardzo pracochłonna,
prowadzi jednak do otrzymywania związków średnio coraz
aktywniejszych.
Wykorzystanie wiedzy o mechanizmie działania
związków biologicznie czynnych z danej grupy może również
przyczynić się do szybszego projektowania potencjalnych
chemoterapeutyków. Np. w zespole kierowanym przez Prof.
Edwarda Borowskiego w Katedrze Technologii Leków i
Biochemii PG stwierdzono pod koniec lat '70, że pochodne
kwasu 3-N-(fumaroilo)diaminopropanowego silnie hamują
enzymatyczną syntezę glutaminy - podstawowego składnika
ściany komórkowej bakterii i grzybów. Problemem było
wprowadzenie tego związku do wnętrza komórki: silnie
polarny, zwitter-jonowy charakter cząsteczki wykluczał jej
wnikanie poprzez dyfuzję bierną. Postanowiono wykorzystać
znaną niską selektywność permeaz dipeptydów w komórkach
grzybów. Rozpoczęto syntezy i oznaczanie aktywności
przeciwgrzybowej różnych dipeptydów zawierających
pochodne
kwasu
3-N-(fumaroilo)-L-2,3-diaminopropanowego. Stwierdzono, że najlepszym wnikaniem
charakteryzują się dipeptydy zawierające jako fragment
N-terminalny aminokwas z długim, alifatycznym łańcuchem
bocznym (np. leucynę). Przyspieszyło to poszukiwanie
dalszych związków o działaniu przeciwgrzybowym.
6.1.3. ilościowe zależności struktura - aktywność
(QSAR)
Omówiona powyżej metoda SAR pozwala
zaproponować struktury związków o przypuszczalnej
aktywności biologicznej określonego typu. Nie pozwala
jednak przewidzieć ilościowo aktywności proponowanych
związków. Ponadto wymaga zwykle dużej liczby pochodnych
dla ustalenia określonych reguł SAR. Wynika to z faktu, że na
danym etapie określa się wpływ tylko jednego elementu
struktury, np. optymalnego podstawnika w określonym
miejscu pierścienia.
Zastosowanie
obliczeń
statystycznych
(regresyjnych) pozwala w pewnych sytuacjach wyeliminować
obydwie, omówione powyżej trudności. Szczegółowemu
omówieniu tego typu metod znanych w literaturze przedmiotu
jako metody QSAR (od ang. Quantitative Structure-Activity
Relationships) poświęcone będą Części IV i V.
3
Część III: Poszukiwanie chemoterapeutyków
6.2. Podstawy projektowania leków
Bazą do racjonalnego projektowania leków, w tym
również chemoterapeutyków, są z jednej strony informacje o
zależnościach struktura - aktywność (SAR i/lub QSAR)
uzyskane na wcześniejszych etapach badań, a z drugiej
informacje o mechanizmie działania badanej grupy leków i to
zarówno na poziomie komórkowym jak i molekularnym.
Istnieją bardzo różnorodne metody projektowania
leków. Można jednak wyróżnić kilka typowych sytuacji:
∗ znana struktura aktywna: na mniej lub bardziej
przypadkowej drodze (metody przesiewowe lub przypadek)
natrafiono na związek o poszukiwanym typie aktywności.
Teraz na drodze modyfikacji chemicznych należy uzyskać
pochodne lub analogi o wyższej aktywności. Problem
sprowadza się w praktyce do o p t y m a l i z a c j i
s t r u k t u r y . Duże usługi oddają tu metody QSAR
pozwalające na szybkie znalezienie struktury optymalnej.
∗ znane empiryczne reguły aktywności: w oparciu o
zbadaną aktywność grupy związków wyprowadzono
empiryczne reguły SAR lub lepiej QSAR. Należy teraz z ich
pomocą zaprojektować syntezę nowych pochodnych o
spodziewanej
wysokiej
aktywności
(selektywnej
toksyczności), aby spośród nich wyselekcjonować związki o
najkorzystniejszych właściwościach farmakologicznych. W
pierwszym etapie badań dążymy przede wszystkim do
uzyskania związków o możliwie wysokiej aktywności.
Dopiero w etapach następnych, dysponując już związkiem o
wysokiej aktywności optymalizujemy pozostałe jego
właściwości,
np.:
toksyczność,
wchłanialność
czy
rozpuszczalność w wodzie. Problem jest o rząd trudniejszy,
gdyż poszukujemy struktury optymalnej 0 ze względu na
wiele, często wykluczających się parametrów. Pewną pomocą
mogą tu być nowoczesne metody chemometryczne omówione
w Części V.
∗ znana struktura molekularna biopolimeru docelowego:
w oparciu o badania nad mechanizmem działania pewnej
grupy chemoterapeutyków ustalono ich cel molekularny (np.
enzym). Poznana została struktura chemiczna i przestrzenna
tego celu (badania rentgenostrukturalne) oraz miejsce
wiązania chemoterapeutyków. W takiej sytuacji można się
pokusić o zaprojektowanie związku o spodziewanej wysokiej
zdolności do oddziaływania z tym biopolimerem. Wymaga to
zastosowania
zaawansowanych technik modelowania
molekularnego
z
wykorzystaniem
współczesnych
superszybkich
komputerów.
Jeśli
jednocześnie
zaprojektowany związek nie będzie działał na inne cele i
będzie w stanie dotrzeć do pożądanego celu ukrytego we
wnętrzu komórki, to mamy dużą szansę na nowy lek.
4
Część III: Poszukiwanie chemoterapeutyków
PRZYKŁADOWE ĆWICZENIA:
Zadanie 1 : W oparciu o zamieszczoną poniżej tabelę struktur i aktywności
przeciwgrzybowych pochodnych etylobenzenu określ, jaki podstawnik powinien się
znajdować w każdej z modyfikowanych pozycji, aby uzyskać pochodną o najwyższej
spodziewanej aktywności. Podaj uzasadnienie dla każdego z sugerowanych podstawników.
pMIC oznacza ujemny logarytm z minimalnego stężenia hamującego wzrost grzybów.
Związek
B1
B2
B3
B4
B5
B6
B7
B8
B9
B10
B11
B12
B13
B14
B15
B16
B17
B18
B19
X
OH
NH2
OH
OH
NH2
OH
OH
OH
OH
OH
OH
NH2
NH2
NH2
NH2
Podstawniki
R2
R4
Me
Me
Me
Me
Me
Cl
Cl
Cl
OMe
Cl
OMe
Cl
OMe
OMe
Me
OMe
OMe
Me
Cl
Me
Cl
Cl
OMe
Me
OMe
Me
Cl
OMe
X
CH2 CH2
R6
R2
pMIC
R6
Me
Me
Me
Cl
Me
OMe
Cl
Cl
OMe
OMe
2,54
1,83
3,04
1,93
2,28
0,18
1,27
1,59
1,51
2,50
0,53
0,70
1,49
0,80
1,09
2,05
1,48
0,99
0,57
R4
5