pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u

Poznań, 08.03.2015 r.
Prof. dr hab. n. med. Piotr Milecki
Recenzent pracy doktorskiej
Lek. Med. Bogumiła Szyszka-Charewicz
RECENZJA
rozprawy doktorskiej lek. med. Bogumiły Szyszki-Charewicz
pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu
u chorych na czerniaka.”
1. Wprowadzenie
Opracowania recenzji rozprawy doktorskiej lek. med. Bogumiły Szyszki-Charewicz
pracownika Kliniki Radioterapii Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Krakowie przyjąłem się z dużym zadowoleniem, chociaż nie ukrywam, że z pewną
obawą. Powyższe spowodowane było faktem, że tematem pracy doktorskiej jest
niezwykle trudne zagadnienie, które zostało podjęte w niniejszej rozprawie.
Lekarz
medycyny Bogumiła Szyszka-Charewicz pracuje w ośrodku onkologicznym, mającym
długą tradycję oraz reprezentującym bardzo wysoki poziom naukowy. Należy jeszcze raz
także podkreślić, że doktorantka wzięła na swój warsztat naukowy bardzo ważne
praktyczne zagadnienie w onkologii jakim jest leczenie u chorych z przerzutami do mózgu
w przebiegu czerniaka złośliwego.
Czerniak
złośliwy
jest
jednym
z
najczęstszych
nowotworów
złośliwych
charakteryzującym się dużym ryzykiem występowania przerzutów do ośrodkowego układu
nerwowego.
Niestety
przerzuty
do
mózgu
ograniczają
znacząco
możliwości
1
terapeutyczne, co sprawia, że jedynie niewielki odsetek chorych przeżywa 2 lata od ich
zdiagnozowania. Nadal nie udało się opracować efektywnego leczenia systemowego, ale i
również miejscowego w grupie chorych z przerzutami do mózgu. W związku z tym każda
próba optymalizacji tego co posiadamy w arsenale terapeutycznym jest niezwykle cenna.
Poszukuje się między innymi wiarygodnych modeli prognostycznych pozwalających lepiej
dostosować metody leczenia do konkretnego obrazu klinicznego czerniaka oraz obrazu
klinicznego chorego. Radioterapia w tej grupie chorych ma swoją dobrze ustaloną pozycję,
niemniej nadal pozostaje szereg pytań które oczekują na odpowiedzi.
Lekarz medycyny Bogumiła Szyszka-Charewicz wybrała temat pracy doktorskiej,
który ma bardzo duże znaczenie dla codziennej praktyki klinicznej, ale jest również bardzo
wymagający z punktu widzenia metodologii badań naukowych. W tym miejscu należy
podkreślić, że praca została oparta na solidnym materiale badawczym jakim niewątpliwie
stanowią dane pochodzące z jednego ośrodka onkologicznego o ustalonej strategii
leczenia oraz dobrze dokumentowanych wynikach leczenia. Podkreślenia w tym miejscu
wymaga także to, że przeprowadzenie takiej analizy jest obarczone dużą ilością pracy jaką
niewątpliwie musiała włożyć doktorantka. Niezwykle istotnym jest wzięcie dużej
odpowiedzialności przez doktorantkę za otrzymane wyniki i płynące z nich wnioski, które
mogą stać się wskazówkami dla leczenia przyszłych chorych z czerniakiem złośliwym u
których doszło do przerzutów do mózgu.
Niestety czerniak złośliwy należy do tej grupy nowotworów złośliwych w którym wyniki
leczenia pozostają nadal na dość stabilnym poziomie. W sytuacji kiedy analizujemy wyniki
leczenia chorych w bardzo wczesnym stadium zaawansowania klinicznego, to wówczas
możemy je określić jako dobre, a w bardzo wczesnych stadiach jako bardzo dobre, bo
sięgające 100% wyleczalności ocenianej w 5 letnim okresie obserwacji. Poprawa wyników
leczenia obserwowana na przestrzeni dekad zachodzi bardzo wolno, a w sytuacji kiedy
dochodzi do uogólnienia procesu nowotworowego niezwykle trudno uzyskać długoletnie
przeżycie chorych. Niestety nadal zbyt dużo diagnozowanych jest chorych w
zaawansowanych stadiach choroby u których nowotwór charakteryzuje się dużym
ryzykiem obecności przerzutów odległych. W takiej sytuacji współczesna onkologia nadal
jest bezradna, a jedynie co możemy zrobić to wydłużyć czas przeżycia i poprawić jego
jakość.
Należy jeszcze raz podkreślić, że czerniak złośliwy należy do tych nowotworów,
którego wyniki leczenia oceniane wskaźnikiem przeżyć 5-letnich uległy na przestrzeni
2
ostatnich dekad jedynie niewielkiej poprawie, a zwłaszcza w podgrupie chorych z
zaawansowanym stadium choroby, co samo w sobie stanowi szczególne wyzwanie dla
chirurga oraz onkologa klinicznego i onkologa radioterapeuty będących w podstawowym
składzie zespołu terapeutycznego.
Z tego też względu próba poznania zależności klinicznych pomiędzy znanymi
parametrami charakteryzującymi nowotwór jakim jest czerniak złośliwy, parametrami
opisującymi stan kliniczny, a efektywnością leczenia przerzutów do mózgu w jego
przebiegu jest niezwykle istotnym zagadnieniem teoretycznym, ale przede wszystkim
mającym swoje implikacje praktyczne w codziennej pracy. Z tego tez powodu należy
pochwalić doktorantkę za podjęcie się tego niezwykle trudnego zadania.
2. Materiał źródłowy do przygotowania recenzji i jego strona formalna
Materiałem źródłowym do opracowania niniejszej recenzji jest oprawiony maszynopis
dysertacji doktorskiej pt. „Analiza skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u
chorych na czerniaka”. Praca została napisana w strukturze 12 numerowanych rozdziałów
typowych dla rozpraw doktorskich na 120 stronach; zawiera 5 rycin, 30 tabel oraz 206
pozycji piśmiennictwa.
3. Ocena merytoryczna rozprawy doktorskiej:
Wstęp pracy
Przedmiot pracy ujęto w wprowadzeniu liczącym 4 strony maszynopisu. Wprowadzenie
poświęcone zostało podstawowym informacjom dotyczącym epidemiologii przerzutów
czerniaka złośliwego do mózgu. W dalszej kolejności autorka wprowadza nas w obraz
populacyjny oraz kliniczny przerzutów do mózgu w przebiegu czerniaka.
W mojej ocenie wspominane zagadnienia zostały przedstawione w sposób logiczny i
konsekwentnie wprowadzając we właściwe zagadnienia pracy doktorskiej. W sposób
wyczerpujący zostały przedstawione punkty dotyczące najistotniejszych aspektów
wspomnianych zagadnień. W oczywisty sposób powinna to być jedna z najbardziej
rozwiniętych części pracy doktorskiej.
3
Uwagi recenzenta do punktu 3
W podsumowaniu, wstęp zawiera szereg istotnych informacji, jednak mam kilka
istotnych uwag:
a) Uważam, że koncepcja pracy nie jest przejrzysta. W mojej ocenie treść zawarta
na kolejnych stronach pracy po punkcie jakim jest cel pracy powinna stanowić
integralną całość wstępu i być kontynuowana dalej po punkcie: Obraz
populacyjny i kliniczny BMM. Struktura pracy przedstawiona przez autorkę
jest zawiła i z tego względu utrudnia konsekwentne wejście w zagadnienia
merytoryczne pracy. Jest to oczywiście mój punkt widzenia.
b) Brakuje mi danych dotyczących epidemiologicznych odnoszących się do Polski,
Europy i wreszcie do regionu z która pochodzi materiał uwzględniony w pracy.
c) Również logistyka cytowania referencji w pracy moim zdaniem utrudnia
orientacje w piśmiennictwie. Lepszym zapewne byłoby stosowanie zasady
przypisywania kolejnego numeru pozycji piśmiennictwa które pojawia się w
pracy (Vancouver System).
Cele pracy
Struktura w jakiej są zaprezentowane przez autorkę cele pracy równię budzą
pewne zastrzeżenia.
Na stronie 5 pracy wymieniono 6 celów pracy: 1. Określenie optymalnych metod
leczenia, 2. Analiza skuteczności leczenia, 3. Ocena powikłań po leczeniu, 4.
Analiza
przyczyn
niepowodzenia
leczenia,
5.Identyfikacja
czynników
prognostycznych, 6. Walidacja stosowanych klasyfikacji prognostycznych.
Z kolei na stronie 25 pracy w pkt. 5 „Szczegółowe cele pracy” wymieniono 3
podpunkty. Wobec powyższego mam pytanie, które z nich są właściwymi celami
pracy autorki?
Również styl i merytoryczne ujęcie tego ważnego fragmentu pracy budzi moje
zastrzeżenie: „Podjęto jednak próbę, jeśli nie rozstrzygnięcia, to przynajmniej
szczegółowego rozważenia, wybranych, kontrowersyjnych zagadnień…”
Również niezbyt czytelnym jest pierwszy cel pracy, opisany przez autorkę jako
„ocena skuteczności”. Moim zdaniem byłoby pożądane precyzyjniejsze określenie
4
tego co badaczka będzie analizowała.
4. Materiał i metody badań
Analiza materiału badawczego polegała na retrospektywnej ocenie 110 chorych,
którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu czerniaka złośliwego w latach 1980 –
2013 w krakowskim Oddziale Centrum Onkologii. Do analizy włączono chorych
spełniających szereg kryteriów włączenia, co w oczywisty sposób daje gwarancje, że
pozyskane w ten sposób dane kliniczne charakteryzuje wysoki standard jakości.
Autorka w sposób rzetelny przyjęła zarówno kryteria włączenia jak i dyskwalifikacji do
analizy badawczej. Na szczególne podkreślenie zasługuje fakt, że paleta wybranych
czynników mogących wpływać na wyniki leczenia pozwoliły autorce na przeprowadzenie
wiarygodnej analizy statystycznej. Zwraca również uwagę na dobre przygotowanie
charakterystyki wspomnianych czynników w oparciu o szereg tabel, co niewątpliwie
ułatwia dokonanie szybkiej analizy porównawczej oraz wzbogaca samą pracę.
Zastosowane metody statystyczne są dobrane prawidłowo, co oczywiście podnosi jakość
pracy i obiektywizuje uzyskane wyniki.
Uwagi recenzenta do punktu 4
a. Panel badawczy, w tym zaproponowane metody statystyczne są dobrane dobrze i
pozwalają w pełni zrealizować cele jakie założono w pracy.
b. Mam jednak pytanie odnośnie arbitralnie przyjętego kryterium oceny skuteczności
leczenia, którym jest w pracy 6-miesięczne przeżycie całkowite. Dlaczego przyjęto
taki czas, skoro bardziej logicznym byłby całkowity czas przeżycia? oceniany
krzywymi przeżycia?, a skoro 6-miesięcy, to dlaczego nie np. 5-, czy 9-miesięcy?
c. Mam także pytanie dotyczące kryterium oceny przeżyć chorych: dlaczego przyjęto
jako punkt końcowy jedynie przeżycie całkowite? a nie uwzględniono także
przeżycia swoistego, czy efektywności miejscowej? Prawdopodobnie nie sposób
byłoby pozyskać takich informacji retrospektywnie?
d. Na stronie 28 pracy, chyba chodziło o „poziom istotności statystycznej”?
e. Na stronie 30 podano, że leczenie prowadzono w latach 1980-2012, a na stronie 26
1980-2013 ?
5
f. Pewną wątpliwość budzi włączenie chorych do analizy u których rozpoznano
przerzuty w oparciu o arteriografię mózgową, proszę o komentarz do tego faktu.
g. Również moją wątpliwość budzi włączenie do analizy chorych, którzy zmarli w
trakcie
napromieniania
(5
chorych),
ale
z
powodu
rozsiewu
procesu
nowotworowego, proszę o komentarz do tego faktu.
h. Niezrozumiałe jest określenie: „popromiennych powikłań leczenia operacyjnego” ?
na stronie 36 pracy.
5. Wyniki badań
Wyniki badań
zostały
przedstawione
przez doktorantkę
w formie
opisowej,
tabelarycznej i rycin. Analiza tego kluczowego dla dysertacji doktorskiej rozdziału w
sposób syntetyczny, przemyślany i konsekwentny podaje charakterystykę badanej grupy
w której dokonano oceny leczenia napromienianiem chorych z przerzutami do mózgu w
przebiegu czerniaka złośliwego.
Uwagi recenzenta do punktu 5
a.
Przede wszystkim zamierzam pochwalić doktorantkę za dużą estetykę zarówno
wyrażanych myśli jak i tekstu (w sensie wydruku), przemyślaną formę graficzną
tabel oraz pewną konsekwencję w prezentowaniu wyników. Pozwala to na
uszeregowanie uzyskanych informacji. To wszystko zachęca do analizy
uzyskanych wyników.
b.
Mam uwagę odnośnie opisu jaki zawarła autorka w odniesieniu do wykresów
przedstawiających przeżycia leczonych chorych. Mianowicie, moim zdaniem
należy opisać je jako rycina (Ryc.1. ……), a nie np. Wykres 1. Ponadto
powyższy opis powinien znajdować się pod wykresem, a nie nad nim.
c.
Autorka stwierdziła, że okres obserwacji wynosił dla chorych żyjących 24
miesiące, a z wykresów obrazujących przeżycie całkowite okres obserwacji
kończy się na 12 miesiącach. Proszę o komentarz.
6. Dyskusja
6
Doktorantka na 29 stronach przedstawiła dyskusję, w której zawarła poprawnie
przygotowany przegląd aktualnego piśmiennictwa. Dowodzi on jej gruntownej wiedzy w
zakresie prowadzonego badania własnego.
Ocena wyników leczenia onkologicznego oraz intensywności objawów ubocznych
leczenia jest jednym z fundamentalnych zadań przed jakimi stoi każdy zespół prowadzący
swój program badawczy. Z analizy takiej wynikają wnioski co dalszego postępowania w
praktyce klinicznej. Ponadto analiza wyników staje się tematem do dalszej analizy i
wyboru kierunków badawczych przez macierzysty ośrodek prowadzący badanie lub przez
inne ośrodki.
W badaniach własnych doktorantka podkreśliła rolę najbardziej istotnych czynników
klinicznych mogących wpływać na wyniki leczenia napromienianiem chorych z przerzutami
do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego.
Zakres piśmiennictwa przedstawiony w dysertacji stanowi dowód na to, że doktorantka
wykazała się ogromną znajomością tematu w obrębie którego poruszała się w trakcie
przygotowania tematyki pracy, a dalej jej realizowania i na etapie podsumowania wyników
badań. Dysertacja napisana jest bez zastrzeżeń merytorycznych i stylistycznych.
Zwięzłość wyrażanych myśli pozwala na logiczne zorientowanie się w opracowanym
materiale. Na uwagę zasługuje duża przejrzystość zagadnień od wprowadzenia, a
zwłaszcza, co jest szczególnie istotne, w zakresie przedstawionego materiału, metod
statystycznych, prezentacji wyników i oczywiście dyskusji.
7. Wnioski
Doktorantka formułując wnioski w pełni odpowiedziała na określone założenia i cele
pracy. Należy podkreślić wiarygodność podanej analizie materiału badawczego, który jak
już uprzednio podkreślono oparto na bazie danych pochodzących z jednego ośrodka o
ustalonym wzorcu postępowania klinicznego. W związku z tym praca ma dużą wartość
poznawczą i edukacyjną, a co najważniejsze posiada wnioski istotne dla codziennej
praktyki klinicznej. Powyższa praca doktorska jest to o tyle istotna, że jest to dotychczas
jedyne polskie opracowanie naukowe w takim zakresie tego niezwykle ważnego
zagadnienia klinicznego.
7
8. Piśmiennictwo
W zbiorze 206 prac ujętych w rozdziale większość dotyczy aktualnego piśmiennictwa
zagranicznego. Uważam, że dobór jest właściwy i został dobrze wykorzystany w pracy.
9. Konkluzja końcowa recenzenta
Rozprawa doktorska lekarz medycyny Bogumiły Szyszki-Charewicz pt. „Analiza
skuteczności napromieniania przerzutów do mózgu u chorych na czerniaka” jest bardzo
interesującym opracowaniem naukowym weryfikującym zastosowanie napromieniania w
leczeniu chorych z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka złośliwego.
Praca jest cennym uzupełnieniem dotychczasowej wiedzy w tym zakresie dokonanej
na gruncie populacji polskiej.
Rozprawa spełnia tym samym kryteria jakości określone w ustawie o tytułach i
stopniach naukowych.
Z pełnym przekonaniem wnioskuję do
Rady Naukowej – Komisji ds. Przewodów Doktorskich Centrum Onkologii Instytut w
Warszawie
o dopuszczenie doktorantki do dalszych etapów przewodu doktorskiego.
8