Pobierz numer - Alergologia współczesna

Transkrypt

PROBLEMY ALERGOLOGII STOSOWANEJ
ISSN 1507–6989
Katowice G grudzieñ 2013 r. G nr 31
Pó³rocznik dla lekarzy alergologów
Koszty leczenia
potencjalnych
dzia³añ
niepo¿¹danych
leków na podstawie
wybranych programów
lekowych w Polsce.
Analiza zagadnienia
w dziedzinie
alergologii
Procesy autoimmunizacyjne
a choroby alergiczne
Mechanizmy
i objawy (fenotypy)
nadwra¿liwoœci
na ASA/NLPZ
Co powinien wiedzieæ
pacjent? (cz. I)
Diagnostyka ró¿nicowa atopowego
zapalenia skóry (cz. II)
alergologia wspó³czesna
G
nr 31
Pó³rocznik ISSN 1507– 6989
Rada naukowa:
prof. dr hab. med. Anna Bodzenta-£ukaszyk (Bia³ystok)
dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice)
prof. dr hab. med. Marek Jutel (Wroc³aw)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
prof. dr hab. med. Boles³aw Samoliñski (Warszawa)
prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa)
G
G
G
Zasady recenzowania prac. Wstêpnej oceny tekstu
dokonuje Redakcja. Prace zostaj¹ zakwalifikowane
do druku po pozytywnej opinii wydanej przez dwóch
recenzentów. Proces recenzowania jest ca³kowicie
anonimowy.
G
G
G
Redaktor naczelna:
prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
Sekretarz redakcji: dr med. Joanna Nizio-M¹sior
Redaktor jêzykowy: mgr Katarzyna Kocoñ
Redaktor statystyczny: dr n. techn. Joanna Lis
Recenzenci:
dr hab. med. Gra¿yna Bochenek (Kraków)
dr med. Ewa Bogacka (Wroc³aw)
dr hab. Marcin Czech (Warszawa)
dr hab. med. Rados³aw Gawlik (Katowice)
dr med. Aleksandra Kucharczyk (Warszawa)
dr hab. med. Marcin Moniuszko (Bia³ystok)
prof. dr hab. med. Tadeusz P³usa (Warszawa)
prof. dr hab. med. Tomasz Targowski (Warszawa)
dr med. Krzysztof Zabiegliñski (Gdañsk)
G
G
G
G
G
G
G
G
G
Adres w Internecie:
www.alergologiawspolczesna.pl
Warunki przyjmowania prac do druku
w pó³roczniku „Alergologia Wspó³czesna”
(szczegó³owy opis na stronie internetowej pisma):
Manuskrypt pracy w dwóch egzemplarzach
wraz z wersj¹ elektroniczn¹ nale¿y przes³aæ
do Redaktor Naczelnej:
prof. dr hab. med. Kariny Jahnz-Ró¿yk,
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej WIM,
ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa,
[email protected]
Wydawca
Allergopharma – Nexter
ul. Graniczna 66,
44-178 Przyszowice
www.allergopharma-nexter.pl
e-mail: [email protected]
3,58
pkt.
Konflikt interesów. Jednoczeœnie ze z³o¿eniem manuskryptu autorzy prac zobowi¹zani s¹ do ujawnienia
Ÿróde³ finansowania pracy badawczej oraz roli potencjalnych sponsorów w planowaniu i opracowaniu wyników badania.
Pozwolenie na druk. Do nadsy³anego artyku³u konieczne jest do³¹czenie oœwiadczenia podpisanego przez
wszystkich autorów, dotycz¹cego praw autorskich, ewentualnie zgody poprzedniego wydawcy, jeœli materia³ by³
ju¿ publikowany. Nale¿y te¿ do³¹czyæ zgodê kierownika
instytucji, w której przeprowadzano badanie.
Przygotowanie artyku³u. Artyku³ nale¿y przygotowaæ
w postaci wydruku komputerowego, jednostronnie na
bia³ym papierze formatu A4, po oko³o 30 wierszy na
stronie, margines min. 3 cm. Zalecany uk³ad tekstu:
1. Tytu³.
2. Nazwiska autorów (autora) wraz z tytu³ami akademickimi i adresem instytucji, nazwisko i tytu³
kierownika instytucji.
3. Streszczenie w jêzyku polskim i angielskim,
maks. 250 s³ów.
4. Tekst pracy. Prace oryginalne powinny zawieraæ
wstêp, opis materia³u i metod, wyniki, omówienie
i wnioski. Prace pogl¹dowe mog¹ mieæ uk³ad tekstu
stosowny do omawianych treœci. Na zakoñczenie tekstu mo¿na umieœciæ podziêkowania.
5. Piœmiennictwo powinno byæ u³o¿one i ponumerowane wed³ug kolejnoœci cytowania w tekœcie pracy,
a nie w porz¹dku alfabetycznym. Skróty tytu³ów
czasopism powinny byæ zgodne z Index Medicus.
6. Ryciny, tabele i fotografie powinny byæ umieszczone na
oddzielnych kartkach, ponumerowane wed³ug kolejnoœci omawiania w tekœcie, opisane równie¿ nazwiskiem
autora i tytu³em artyku³u. W wersji elektronicznej nale¿y
zapisaæ je w innych plikach ni¿ tekst artyku³u.
Wersja drukowana jest wersj¹ pierwotn¹.
tel. 32 257-13-01
faks 32 251-41-13
Sk³ad, redakcja techniczna:
Magdalena Wardak, Zbigniew Cieœliñski
Drukarnia:
Zak³ad Poligraficzny Moœ&£uczak
w Poznaniu
2
pkt.
03
04
G
nr 31
Od Redakcji
Szanowni Pañstwo
ostatnim czasie toczy się dyskusja na temat zjawisk autoimmunologicznych w chorobach przewlekłych, także w kontekście
coraz powszechniej stosowanego leczenia biologicznego. Ten numer „Alergologii Współczesnej” rozpoczynamy artykułem redakcyjnym autorstwa J. Mazurek
o roli procesów autoimmunizacyjnych w chorobach
alergicznych. Przybliżymy również mechanizmy
i problemy diagnostyki nadwrażliwości na niesteroidowe leki przeciwzapalne. Kolejny artykuł odnosi
się do diagnostyki różnicowej atopowego zapalenia
skóry. Ta część publikacji jest poświęcona analizie
porównawczej omawianego schorzenia z łuszczycą.
Przedstawiamy także pracę dotyczącą potencjalnych
kosztów powikłań występujących po lekach stosowanych w ramach programów lekowych. Najnowsze
ciekawostki z alergologii są tematem materiału „Czy
wiecie, że”, a w rubryce prawnej znajdziecie Państwo kilka słów na temat granic odpowiedzialności
lekarza związanej z przyjęciem korzyści majątkowej.
Życzę przyjemnej lektury oraz wszystkiego najlepszego w 2014 roku.
W
Spis treœci
04
Spis treœci
Od Redakcji
K. Jahnz-Ró¿yk
05
J. Mazurek
13
Nadwra¿liwoœæ na kwas acetylosalicylowy
(ASA) i niesteroidowe leki przeciwzapalne
(NLPZ). Czêœæ I. Mechanizmy i objawy
(fenotypy) nadwra¿liwoœci na ASA/NLPZ. Co
powinien wiedzieæ pacjent?
A. Kucharczyk, P. Grabowska-Krawiec, P. Kucharczyk
31
Diagnostyka ró¿nicowa atopowego
zapalenia skóry. Czêœæ II. Atopowe
zapalenie skóry / ³uszczyca
E. Paluchowska, A. Terlikowska-Brzósko
40
Koszty leczenia potencjalnych dzia³añ
niepo¿¹danych leków na podstawie
wybranych programów lekowych w Polsce.
Analiza zagadnienia w dziedzinie alergologii
M. Szkultecka-Dêbek, M. Drozd, K. Jahnz-Ró¿yk,
N. Kiepurska, J. Mazurek, B. Paluchowska, A. Janowska,
P. Paprzycki, M. Adamczyk-Korbel, S. Woœko
47
Czy wiecie, ¿e…
49
Przyjêcie korzyœci maj¹tkowej przez lekarza
– granice odpowiedzialnoœci
J. Nizio-M¹sior
D. Ró¿yk
Prof. Karina Jahnz-Ró¿yk
Redaktor Naczelna
e-mail: [email protected]
Dr med. Joanna Mazurek
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Zak³adu:
prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
G
nr 31
Streszczenie
Przez wiele lat panowało powszechne przekonanie, że nie
ma żadnego powiązania patogenetycznego między alergią
i autoimmunologią. W podręcznikach akademickich można
zazwyczaj znaleźć opisy dwóch odrębnych mechanizmów
odgrywających istotną rolę w patogenezie chorób alergicznych i autoimmunologicznych. Uproszczona hipoteza o równowadze Th1/Th2 jest podstawą wyjaśniania patofizjologicznego modelu wielu schorzeń, takich jak astma czy reumatoidalne zapalenie stawów. Jednakże wyniki badań z ostatnich
lat wskazują na brak jednoznacznej dychotomii między alergią i autoimmunologią. Przyczyną obu typów schorzeń jest
bowiem rozregulowanie układu immunologicznego. W niniejszym artykule przeglądowym wskazano wspólne patologiczne i kliniczne punkty obu procesów. W ostatnich latach
zainteresowanie badaczy skupia się na takich kluczowych
elementach biorących udział w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej w wielu chorobach, zarówno alergicznych,
jak i autoimmunologicznych, jak: komórki tuczne, autoprzeciwciała, limfocyty T, cytokiny i czynniki genetyczne. Komórki tuczne, które odgrywają ważną rolę w zapaleniu alergicznym, wydają się wywierać istotny wpływ na przebieg wielu
schorzeń autoimmunologicznych. Oddziaływanie środowiska
oraz cytokiny prozapalne mogą aktywować określone kinazy
proteinowe w obu typach procesów. Obecność autoprzeciwciał w niektórych schorzeniach alergicznych, takich jak astma
czy atopowe zapalenie skóry, może świadczyć w pewnych
przypadkach o ich autoimmunologicznym podłożu. Ostatnie
doniesienia wskazują na możliwość nowego spojrzenia na rolę limfocytów Th17 i Treg. Oczywiste jest, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w rozwoju i przebiegu schorzeń immunologicznych. Niektóre badania sugerują związek między
05
06
G
nr 31
polimorfizmem genów dla HLA i cytokin oraz rozwojem autoagresji i alergii. Ten polimorfizm genów może być czynnikiem ryzyka, jak również mieć znaczenie ochronne. Określone infekcje także mogą odgrywać istotną rolę w indukowaniu
zarówno procesu alergicznego, jak i autoimmunologicznego.
Podobne objawy kliniczne obu patologii mogą być przyczyną problemów diagnostycznych.
Dogłębna wiedza na temat przypuszczalnych powiązań
między złożonymi ścieżkami sygnałów immunologicznych
wspomnianych procesów wskazuje na immunomodulację jako potencjalnie skuteczną terapię w leczeniu obu typów
schorzeń.
Słowa kluczowe: alergia, autoimmunologia, autoprzeciwciało, leki immunomodulujące
Summary
There has been a strong belief for many years that there is no
pathogenic connection between allergy and autoimmunity.
Academic books usually describe the disparate immune
mechanisms playing pivotal role in pathogenesis of allergic
and autoimmune diseases. A simplified hypothesis of
Th1/Th2 balance represents a model of pathophysiology of
many diseases such asthma or rheumatoid arthritis.
However, in recent years, findings of some studies have
suggested that there is not a clear dichotomy between allergy
and autoimmunity. Both of them results from dysregulation of
the immune system. This review article illustrates the
podręcznikach akademickich wyznaczono ostrą granicę między patogenezą chorób alergicznych i schorzeń wynikających z autoagresji. Wskazują one na
najbardziej prawdopodobne hipotezy, potwierdzone wieloma
rzetelnymi badaniami, z których wynika, że proces zapalenia
alergicznego charakteryzuje się zwiększoną aktywnością limfocytów pomocniczych Th2, a jego przebieg jest mediowany wytwarzanymi przez nie cytokinami, m.in.: IL-4, IL-5 i IL-13. Za
główną komórkę efektorową jest uważany eozynofil, który odpowiada za patologiczne zmiany w obrębie błony śluzowej, czego wyrazem są charakterystyczne objawy kliniczne. Chorobom
o podłożu autoimmunologicznym przypisuje się natomiast patogenezę związaną ze zwiększonym wytwarzaniem IL-2 i interferonu przez limfocyty Th1. Ten niepodważalny schemat może
sugerować, że nie ma żadnych wspólnych cech ani możliwości
nakładania się obu procesów [1].
Zebrane przez dziesięciolecia dane kliniczne wskazują
jednak, że proces zapalenia alergicznego jest skomplikowany
i zależy od trudnej do policzenia liczby komórek, receptorów, cytokin i mediatorów. Dodatkowo o jego przebiegu decydują czynniki genetyczne i środowiskowe (np. narażenie
W
pathologic and clinical intersection of allergic and
autoimmune conditions. In recent years interests of
investigators are focused on the key elements that regulate
the immune response in many allergic and autoimmune
diseases: mast cells, autoantibodies, T-cells, cytokines and
genetic determinants. Mast cells, which play important role in
allergic inflammation, make it likely that they have profound
effects on numerous autoimmune conditions. Environmental
stress and proinflammatory cytokines may activate the
protein kinases in both allergic and autoimmune diseases.
The presence of autoantibodies in some allergic conditions
such as asthma or atopic dermatitis may point out an
autoimmune background in some cases. Some recent
discoveries have provided additional insight into roles of
Th17 cells and T regulatory cells. It is obvious that genetic
factors play an important role in the development and
process of immunopathological diseases. Several studies
suggest a close relation between gene polymorphism of HLA
and cytokines and development of autoimmunity and allergy.
The gene polymorphisms act as risk or as protective factors.
The infection also may play an important role in the induction
of allergy and autoimmunity. Similar clinical manifestations of
both immunopathologies result sometimes in diagnostic
problems. Better knowledge about the considerable
communication between complex signalling pathways point
out immunomodulation as the key to successful therapy of
both allergic and autoimmune conditions.
Key words: allergy, autoimmunity, autoantibody, immunomodulatory drugs
na alergeny lub infekcja) [2, 3]. W przewlekłym zapaleniu
alergicznym zaczyna się zacierać granica między procesami
Th2- i Th1-zależnymi. W procesie odpowiedzi zapalnej układ
immunologiczny może w pewnym momencie skierować
działania przeciwko własnym antygenom, ułatwiając rozwój
choroby autoimmunologicznej. W kilku przeprowadzonych
badaniach dotyczących przebiegu zapalenia w ciężkiej astmie zidentyfikowano określone antygeny oraz skierowane
przeciwko nim przeciwciała [4].
Na podstawie dotychczas uzyskanych danych można
stwierdzić, że oba typy zaburzeń – zarówno alergia, jak autoagresja – wynikają przede wszystkim z rozregulowania układu immunologicznego [3].
Dane epidemiologiczne a powi¹zania
miêdzy procesami autoimmunologicznymi
i alergicznym zapaleniem
Dane epidemiologiczne na ten temat nie są jednoznaczne.
Brakuje badań populacyjnych, a nielicznym, mającym takie
miano, zarzuca się brak reprezentatywności. Przykładem
może być praca Tirosh i wsp., którzy przeanalizowali dane
07
z prawie trzyletniej obserwacji. Objęto nią około 450 tys. izraelskich żołnierzy w wieku od 18 do 21 lat. Badania wykazały
odwrotną korelację między występowaniem astmy i chorób
autoimmunologicznych. Te ostatnie częściej dotyczyły kobiet. W trakcie obserwacji choroby zapalne jelit, naczyń i stawów oraz małopłytkowość autoimmunologiczną stwierdzano
częściej u kobiet, które wcześniej nie chorowały na astmę,
natomiast cukrzycę typu 1 u mężczyzn, u których także nie
występowała ta patologia [5]. Zdaniem niektórych ekspertów, ekstrapolowanie wyników tego badania na całą populację może prowadzić do błędnych wniosków [2]. Można znaleźć jeszcze kilka publikacji, które wskazują na rzadsze występowanie schorzeń z autoagresji u chorych na alergię lub
atopię albo na nieistotne różnice w pojawianiu się zaburzeń
autoimmunologicznych u osób z rozpoznaną chorobą alergiczną lub bez takich obciążeń [6]. Od wielu lat pojawiają się
jednak doniesienia, których autorzy przekonują o możliwości istnienia związku między występowaniem obu rodzajów
schorzeń lub ryzyka rozwoju choroby z autoagresji. W badaniu populacji dzieci, u których stwierdzono choroby alergiczne, częściej niż w grupie kontrolnej obserwowano zwiększone miano przeciwciał przeciwko peroksydazie [7, 8] oraz
przeciwciał antykardiolipinowych [9]. Podobne wyniki uzyskano w grupie dwustu irańskich kobiet, z których połowa
była chora na astmę. U znaczącego odsetka kobiet chorych
na astmę stwierdzono zwiększone stężenie przeciwciał przeciwtarczycowych, najczęściej bez towarzyszących objawów
klinicznych choroby tarczycy [10]. Agache i wsp. na podstawie własnych obserwacji wskazali na częstsze występowanie
przeciwciał przeciwjądrowych u chorych na ciężką astmę [11].
Podobne wyniki przedstawili badacze kanadyjscy, którzy obserwowali trzy grupy chorych na: astmę atopową, astmę nieatopową oraz astmę z współistniejącym toczniem układowym
(SLE). W grupie chorych na astmę nieatopową częściej niż
w grupie alergików występowały przeciwciała przeciwjądrowe,
choć o znacznie niższych mianach w porównaniu z grupą chorującą dodatkowo na SLE. Ponadto częściej stwierdzano dodatni wynik próby skórnej z zastosowaniem surowicy autologicznej w grupie chorych na astmę nieatopową i astmatyków chorych na SLE, co może sugerować udział autoagresji w patogenezie zapalenia w przypadku astmy nieatopowej [12]. Współwystępowanie obu typów chorób nadal uważa się za niezbyt
częste, choć możliwe zjawisko. W opracowaniach można
znaleźć także informację o równoczesnym zwiększaniu się
liczby zachorowań na astmę i cukrzycę typu 1 w krajach
dynamicznie się rozwijających [4].
Mechanizmy immunologiczne wskazuj¹ce
na zwi¹zek zjawisk autoimmunologicznych
i alergii
Oba procesy mają wiele wspólnego nie tylko na poziomie klinicznym, o czym świadczy możliwość współwystępowania
zarówno alergii, jak i autoagresji u jednego chorego, lecz dotyczy to także mechanizmów immunologicznych, w których
biorą udział podobne komórki, cytokiny, mediatory i prze-
ciwciała [3, 4, 13, 14]. Najnowsze badania wykazały również
podobne umiejscowienie niektórych genów regulujących
występowanie i przebieg obu rodzajów chorób [15].
Mastocyt, komórka tuczna, występuje głównie we wczesnej
fazie reakcji alergicznej. Pod wpływem alergenu łączącego
się ze swoistymi IgE, związanymi na powierzchni mastocytów z receptorami o wysokim powinowactwie, dochodzi do
degranulacji komórek i uwolnienia mediatorów wcześniej
zgromadzonych w ziarnistościach. Rozpoczyna się wówczas
wczesna faza reakcji alergicznej. Kontakt z alergenem daje też
sygnał do powstawania licznych mediatorów i cytokin, które
będą sukcesywnie uwalniane, sprzyjając rozwojowi tzw. późnej fazy zapalenia alergicznego. Jest ona bardzo skomplikowana, i zależy od licznych komórek, receptorów, cytokin i mediatorów. Rola mastocytów w patogenezie chorób alergicznych została więc dość dokładnie poznana [1, 16]. Jednak badania z ostatnich lat wykazały ich udział także w takich procesach chorobowych, jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, pęcherzyca, zespół Sjögrena, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy czy twardzina [2, 3, 14,
17, 18]. W dotychczasowych badaniach ustalono, że nie tylko
czynniki egzogenne, takie jak alergen czy oziębienie, mogą aktywować komórki tuczne. Kontakt z innymi komórkami, na
przykład z pobudzonymi limfocytami T, również prowadzi do
ich degranulacji [18, 19]. Ponadto niezależne od IgE sygnały
mogą powodować aktywację mastocytów, w tym współoddziaływanie receptora powierzchniowego Fc I i III, anafilatoksyn czy niskocząsteczkowych peptydów, takich jak substancja
P lub peptyd zależny od genu kalcytoniny [14, 18, 19]. Obecność obu typów komórek (mastocytów i limfocytów B) wykazano w płynie stawowym u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, przy czym ciężkość zapalenia ściśle korelowała
z liczbą mastocytów. Na specjalnie utworzonym mysim modelu tego zapalenia udowodniono, że u wyhodowanych myszy
08
G
nr 31
transgenicznych pozbawionych komórek tucznych przebieg
choroby jest łagodniejszy. Poza tym wiadomo, że mastocyty
są źródłem TNF-α, który jest głównym mediatorem występującym w stawach objętych procesem chorobowym. Pobudza
on proces wytwarzania i uwalniania takich czynników zapalnych, jak proteazy niszczące macierz, prostanoidy, IL-6 i GM-CSF. Podobnie większą liczbę mastocytów oraz zwiększone
stężenie tryptazy stwierdzano w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym od chorych na stwardnienie rozsiane. Chociaż ich obecność w tkankach zajętych przez proces autoimmunologiczny wydaje się bezsporna, ciągle jeszcze toczy się
dyskusja nad ich bezpośrednim udziałem w patogenezie tego rodzaju zapalenia [14].
Kolejnym ogniwem mogącym spajać oba procesy są limfocyty T. Od dawna wiadomo, że limfocyty Th1 i Th2 to niejedyne komórki, które wyznaczają określone kierunki zapalenia. Coraz częściej badacze skupiają uwagę na limfocytach
Th17, które biorą udział w przewlekłym zapaleniu. Ich różnicowanie następuje pod wpływem silnych prozapalnych cytokin, takich jak: IL-6, IL-21, IL-13 czy TGF-β. Są źródłem grupy
cytokin IL-17, które mogą pełnić rozbieżne funkcje w reakcji
zapalnej. IL-17F pozytywnie korelowała z ciężkością astmy,
natomiast IL-17A brała udział w ograniczaniu zapalenia,
zmniejszając odpowiedź na ponowny kontakt z alergenem.
Wskazuje to na jej kontrolną rolę w procesach zapalnych [20,
21]. Podkreślano także znaczenie Th17 i IL-17 w takich chorobach, jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie
stawów, cukrzyca typu 1, łuszczyca i SLE. Zwiększoną aktywność tych limfocytów obserwowano – i to zarówno w skórze,
jak i we krwi – u chorych na alergiczny nieżyt nosa i z obecnością polipów oraz na atopowe zapalenie skóry (AZS).
W przypadku AZS liczba komórek Th17 pozytywnie korelowała z ciężkością choroby, być może na skutek wpływu na
zmniejszenie ekspresji mRNA dla filagryny, co wykazano
w innych badaniach [13]. Ciekawym zagadnieniem jest tzw.
plastyczność niektórych limfocytów T. Pod wpływem różnych czynników środowiskowych może ulec zmianie ich
charakter i funkcja. Z obserwacji wynika, że w czasie odpowiedzi na alergen środowiskowy może dojść do przekształcenia komórek uwalniających IL-17 w komórki Th1 [20]. Ciekawe spostrzeżenie z ostatnich lat (udowodnione, co prawda, na razie na modelu zwierzęcym) dotyczy faktu, że toksyny niektórych drobnoustrojów, na przykład krztuśca, mogą
stymulować receptory Toll podobne, zwłaszcza TLR4. Powodują ich aktywację, co z kolei przyczynia się do wzrostu aktywności komórek Th1 i Th17, które potencjalnie biorą udział
w ułatwianiu wystąpienia chorób z autoagresji [13].
Limfocyty T regulacyjne/regulatorowe (CD+CD25+FoxP3+) wydają się odpowiadać za homeostazę u zdrowych
osobników oraz procesy ograniczające rozwój choroby
w środowisku zapalenia. Jest to heterogenna grupa komórek,
które mają różne pochodzenie w zależności od miejsca powstania oraz inny układ cząsteczek powierzchniowych. Prawidłowo działające ograniczają więc zarówno procesy alergiczne, jak i immunologiczne. W organizmach pozbawionych
tych komórek częściej rozwijały się choroby alergiczne,
a także z autoagresji. Mutacja genu Foxp3+ prowadzi do do-
brze zdefiniowanych zaburzeń immunologicznych pod postacią poliendokrynnej enteropatii oraz zespołu X (X-linked
syndrom; immunodysregulation polyendocrinopathy entheropathy X-linked syndrome – IPEX) [13]. Dysregulacja sieci
cytokinowej może powodować aktywację autoreaktywnych
komórek T. Niektóre z cytokin, na przykład IFN-γ, mogą wywoływać nadekspresję MHC klasy II i w związku z tym prowadzić do destrukcji określonych komórek [1].
Autoreaktywne limfocyty T rozpoznają epitopy pochodzące z autoantygenu w połączeniu z autologiczną cząsteczką MHC. Największe zagrożenie autoimmunizacją stanowią
autoreaktywne limfocyty pomocnicze CD4+, ponieważ kontrolują one inne komórki układu immunologicznego. Wiadomo też jednak, że dzięki zjawisku autotolerancji zarówno
przeciwciała, jak i limfocyty autoreaktywne stanowią prawidłową składową układu odpornościowego. Klasyczna teoria
odpowiedzi autoimmunizacyjnej wskazuje na utratę zdolności rozróżniania własnych i obcych antygenów [1]. Wydaje
się coraz bardziej prawdopodobne, że do aktywacji procesu
chorobowego z autoagresji przyczynia się tzw. sygnał niebezpieczeństwa (danger signal), który każe komórce prezentującej antygen uznać go za obcy, wymagający eliminacji. Sygnały te mogą mieć charakter egzo- lub endogenny. Często może
być nim nieswoisty proces zapalny [22, 23].
Nie można przy tym pominąć kluczowej roli limfocytów
B w obu typach zapalenia. Mogą one pełnić rolę komórek
prezentujących antygen we wczesnych etapach reakcji, a następnie – różnicując się w komórki plazmatyczne – stają się
źródłem różnorodnych przeciwciał wielu klas (IgG, IgM, IgA,
IgD, IgE) w zależności od charakteru reakcji. Występują także subpopulacje tych limfocytów, zwane Breg (B regulacyjne/regulatorowe), wytwarzające IL-10, której przypisuje się
istotną rolę w kontrolowaniu i ograniczaniu zapalenia. Istnieją dowody, że komórki te wpływają bezpośrednio na różnicowanie Treg oraz supresję Th1 i Th17. Z najnowszych badań
wynika, że istnieje kilka subpopulacji tych limfocytów, co
świadczy o złożoności ich roli w procesie zapalenia [13].
Znaczenie przeciwciał klasy IgE w procesach alergicznych
jest oczywiste. Zauważono jednak, że w przypadku zapalenia
alergicznego mogą pojawiać się przeciwciała innych klas, najczęściej IgG, przeciwko własnym antygenom. Dotychczas opisano
przeciwciała przeciwko receptorom β2 adrenergicznym u niektórych chorych na astmę alergiczną i alergiczny nieżyt nosa, które
mogą odpowiadać za osłabiony efekt bronchodilatacyjny β2-mimetyków [2]. W kilku badaniach zidentyfikowano autoantygeny,
przeciwko którym została skierowana odpowiedź organizmu.
Nahm i wsp. opisali dwa rodzaje autoantygenów (cytokeratynę
18 i α-enolazę) obecnych na komórkach nabłonka dróg oddechowych u chorych na astmę niealergiczną, zwłaszcza o ciężkim
przebiegu. Wykryto ponadto przeciwciała reagujące z nimi [24,
25]. W innym badaniu u znacznego odsetka chorych na astmę,
zwłaszcza na ciężką jej postać i z ujemnymi wynikami testów
skórnych, zidentyfikowano przeciwciała przeciwko antygenowi
o masie 55 kD, występującemu powszechnie na komórkach
śródbłonka i płytkach krwi [2, 4]. Wiele prac wskazuje na obecność przeciwciał przeciwjądrowych u chorych na astmę. Wśród
nich są często cytowane badania profesora Szczeklika i wsp.,
09
w których wykazali oni obecność przeciwciał przeciwjądrowych u 55% chorych na astmę aspirynową, u 39% – na astmę
alergiczną i u 41% – na astmę niealergiczną w porównaniu z grupą kontrolną, w której u 11% badanych stwierdzono te przeciwciała [26]. Z drugiej strony, obserwowano specyficzne przeciwciała IgE w chorobach z autoagresji, m.in. anty-CCP przeciwko
cyklicznemu polipeptydowi zawierającemu cytrulinę u chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów, anty-GAD65 przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego u chorych na cukrzycę typu 1, przeciwko receptorowi TSH w chorobie Gravesa-Basedowa
oraz przeciwko peptydom mieliny w stwardnieniu rozsianym.
Nie udało się jednak dotychczas ustalić ich roli w patogenezie
wymienionych chorób [13].
Regulacja odpowiedzi immunologicznej następuje na poziomie genów. Badania przesiewowe genomu umożliwiają
identyfikację poszczególnych genów odpowiedzialnych za wytwarzanie określonych cytokin i mediatorów nadających kierunek reakcji zapalnej. Dobrze zdefiniowano rolę w kontrolowaniu alergicznego zapalenia wielu czynników transkrypcyjnych,
m.in. STAT1, STAT4 i GATA3. Ostatnie wyniki badań naukowców, opublikowane w „Nature” w 2013 roku, wskazują na możliwe polimorfizmy pojedynczego genu w nowo odkrytym czynniku transkrypcyjnym BACH2. Mogą one prowadzić do rozwoju zarówno chorób alergicznych, jak i z autoagresji. Ekspresja
tego czynnika dotyczy głównie limfocytów B i odpowiada za
kontrolowanie różnicowania komórek T w kierunku Th1, Th2
i Th17 [27]. Podobnie w jednym z wcześniejszych badań wykryto wspólny gen warunkujący zarówno odpowiedź Th1-, jak
Th2-zależną. Wykazano, że pojedyncza mutacja decyduje
o kierunku odpowiedzi immunologicznej. Co prawda wnioski
z tego badania wskazują, że dana mutacja wywołuje tylko jeden określony typ odpowiedzi immunologicznej [15]. Można
jednak uznać, że bliskość położenia genów odpowiadających
za przebieg reakcji zapalnej w alergii i autoagresji jest kolejnym
ogniwem łączącym te procesy. Czy stanowi to mechanizm
ochrony przed rozwojem obu typów reakcji, czy wręcz może
predysponować do ich współistnienia? Odpowiedź z pewnością przyniosą wyniki kolejnych badań.
Udzia³ autoagresji w patogenezie astmy
i atopowego zapalenia skóry
Hipoteza dotycząca współistnienia procesu autoimmunologicznego w patogenezie astmy pojawiła się już dawno. Obserwacje
kliniczne rozwoju choroby, zwłaszcza nieatopowej i o ciężkim
przebiegu, słabo reagującej na standardową terapię, gdy nie
można znaleźć związku z żadnym egzogennym antygenem, skłoniły badaczy, aby dokładniej przyjrzeć się patofizjologii tego zapalenia. Wskazywano na obecność przeciwciał przeciwko receptorom dla β2-mimetyków, co odpowiadało za słabszą odpowiedź na leczenie. W kolejnych badaniach, już przedstawianych,
zidentyfikowano obecność autoprzeciwciał [3, 4, 26]. Niektóre
z nich były skierowane przeciwko autoantygenom umiejscowionym w drogach oddechowych [4, 24, 25]. Kolejne odkrycie dotyczyło występowania tych samych komórek oraz cytokin i mediatorów, które obserwowano w tkankach objętych jednym lub
drugim typem zapalenia [3, 4, 13]. Szczególne zainteresowanie
budziły komórki regulujące przebieg zapalenia, zwłaszcza ich
heterogenność oraz niedawno odkryta cecha limfocytów T – plastyczność, czyli możliwość zmiany funkcji i profilu cytokinowego pod wpływem odpowiedniego sygnału [20]. Zwracano także uwagę na udział infekcji, zwłaszcza wirusowych, w zaostrzeniu przebiegu choroby. Znane są wyniki badań wskazujące na wpływ infekcji na modyfikacje odpowiedzi immunologicznej. Stan zapalny, w czasie którego dochodzi do
uwolnienia autoantygenów, może stać się tzw. sygnałem niebezpieczeństwa, który uruchomi proces autoagresji [22, 28].
10
G
nr 31
Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów na autoimmunologiczną hipotezę patogenezy astmy, biorąc jednak pod uwagę
wszystkie wymienione czynniki, nie można jej zaprzeczyć. Wydaje się, że potrzebne są dalsze badania prowadzone na poziomie molekularnym.
Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem związanym z atopią, ale o skomplikowanej patogenezie
i heterogennym przebiegu reakcji immunologicznej.
U jego podstaw leżą czynniki genetyczne, strukturalne
oraz środowiskowe, które wpływają na przebieg zapalenia. W przypadku AZS wykazano bezsprzeczny udział obu typów odpowiedzi: Th2- i Th1-zależnej. Ponadto stwierdzono
obecność autoprzeciwciał w klasie IgE i IgG. Wskazano również
na autoagresję jako jeden z czynników biorących udział w nasilaniu zmian. U tych chorych można zauważyć heterogenność
patologii. W przypadkach o ciężkim przebiegu trudno dopatrzeć się związku z określonym antygenem środowiskowym,
natomiast obraz kliniczny sugeruje chorobę z autoagresji. Z tego też powodu przewiduje się stosowanie w AZS terapii immunomodulującej [29].
Przewlek³a pokrzywka a choroba
autoimmunologiczna
Przewlekła pokrzywka może stanowić unikalny przykład
współistnienia różnorodnych mechanizmów immunologicznych. W patogenezie choroby podkreśla się rolę mastocytów
jako głównych komórek efektorowych, które – uwalniając
mediatory pod wpływem różnych czynników – powodują
wystąpienie charakterystycznych objawów klinicznych. O ile bąbel pokrzywkowy jest na tyle charakterystycznym objawem, że
pacjent często sam stawia rozpoznanie, to ustalenie czynnika
przyczynowego sprawia trudności nawet najbardziej doświadczonemu w tej dziedzinie klinicyście. U części chorych można
wykryć autoprzeciwciała przeciwko FcεRI lub IgE za pomocą
prostego testu z zastosowaniem surowicy autologicznej. Przewlekła pokrzywka często występuje u chorych na choroby:
autoimmunologiczne tarczycy, tkanki łącznej i rozrostowe
układu chłonnego. Także przewlekłe zakażenia określonymi
patogenami, takimi jak Helicobacter pylori, CMV i HCV, predysponują do pojawiania się pokrzywki o charakterze przewlekłym. W tym przypadku nie ma wątpliwości co do możliwości
jednoczesnego jej występowania z chorobami autoimmunologicznymi, natomiast otwarta pozostaje kwestia jej autoimmunologicznego charakteru. Nie udało się bowiem jednoznacznie
wykazać bezpośredniego udziału określonych przeciwciał
występujących w poszczególnych chorobach z autoagresji
w patogenezie pokrzywki [13, 30, 31].
Rola terapii modyfikuj¹cych odpowiedŸ
immunologiczn¹ w chorobach alergicznych
W chorobach alergicznych wywołanych przez konkretny
alergen najskuteczniejszą formą terapii byłoby jego wyeliminowanie lub wytworzenie tolerancji, na przykład metodą im-
munoterapii. Jest to oczywiście możliwe w wybranych przypadkach. Klasyczne leczenie kontrolujące objawy, głównie
z użyciem glikokortykosteroidów miejscowych, jest zazwyczaj skuteczne, ale pozostaje bez wpływu na remodeling
w astmie. Nie pozwala przy tym na osiągnięcie trwałej remisji choroby. Mimo optymalnego leczenia u części chorych
nie jest możliwa nawet częściowa kontrola schorzenia. Dlatego biorąc pod uwagę złożoność reakcji alergicznej, jej postępujący i ciężki przebieg oraz uwzględniając możliwość udziału procesów autoimmunologicznych, próbowano od dawna
wdrażać terapie modyfikujące odpowiedź immunologiczną.
Próby takie dotyczyły zwłaszcza pacjentów o bardzo ciężkim
przebiegu choroby, nieodpowiadających na standardowe terapie (np. astma oporna na leczenie glikokortykosteroidami).
Już w latach 80. ubiegłego wieku próbowano leczyć astmę
metotreksatem, a następnie cyklosporyną, solami złota, troleandomycyną, jednak mały współczynnik korzyści – ryzyko
nie pozwalał rekomendować tego sposobu leczenia [4]. W raporcie GINA 2013 zamieszczono wzmiankę o tych formach terapii z uwagą, że nie są one powszechnie zalecane [16]. Terapia cyklosporyną nadal jest stosowana, zwłaszcza w uporczywych formach przewlekłej pokrzywki immunologicznej.
Ostatnie badania nie wykazały jednak istotnych różnic w porównaniu z przewlekłą terapią glikokortykosteroidami [30].
Obecnie w centrum zainteresowania znalazły się terapie
nowymi lekami biologicznymi [35]. Leczenie anty-TNF-α nie
przyniosło bowiem oczekiwanych rezultatów w terapii astmy, a w przypadku chorych na AZS wyniki są sprzeczne [13,
16]. Natomiast zastosowanie omalizumabu w wielu schorzeniach związanych z nadwrażliwością przynosi obiecujące
efekty. Lek ten stosuje się powszechnie jako terapię uzupełniającą u chorych na ciężkie postacie astmy atopowej.
Wśród korzyści takiego leczenia wymienia się: istotną poprawę kontroli choroby, zmniejszenie liczby zaostrzeń, redukcję
dawek glikokortykosteroidów doustnych i wziewnych,
a w niektórych przypadkach zwiększenie parametrów wentylacyjnych i lepszą jakość życia chorych. Na temat długofalowego wpływu leku na przebieg choroby nie ma jednoznacznych
informacji [16]. Omalizumab był też z powodzeniem stosowany
u wybranych chorych na przewlekłą pokrzywkę immunologiczną. Okazał się szczególnie skuteczny w sytuacji współistnienia nadreaktywności oskrzeli [30]. Zastosowanie leku
u chorych na AZS miało różną skuteczność i podobnie jak
w przypadku immunoterapii swoistej tylko w określonych
grupach pacjentów odnotowywano istotną poprawę. Lek
przynosił najlepsze efekty wówczas, gdy AZS współistniało
z astmą, a immunoterapia – gdy była stosowana w przypadku alergii monowalentnej i określonej roli alergenu w zaostrzaniu objawów choroby [29]. Były też obiecujące próby
jego wprowadzenia do terapii alergicznego nieżytu nosa
i eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń
(dawniej zespół Churga i Strauss) w celu zapobiegania reakcjom anafilaktycznym w przebiegu alergii pokarmowej,
w mastocytozie i uczuleniu na jady owadów błonkoskrzydłych [4, 13]. Niektórzy eksperci postulują, by podjąć próbę
leczenia omalizumabem także chorych na ciężką astmę ze
zwiększonym stężeniem całkowitego IgE, ale z ujemnymi wynikami punktowych testów skórnych oraz w sytuacji niewystępowania swoistych IgE w surowicy. Jako uzasadnienie
przytaczają badania wskazujące na miejscowe wytwarzanie
swoistych IgE bezpośrednio w błonie śluzowej oskrzeli oraz
udział mastocytów i tych przeciwciał w patogenezie astmy
niealergicznej oraz w procesach autoimmunologicznych
[4]. W dalszych próbach terapii lekami biologicznymi jako
cel obrano kluczowe cytokiny zapalenia alergicznego lub
określone receptory (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-5R, CD125, IL-17R, CD20). Część tych leków stosowano już wcześniej
z powodzeniem w leczeniu chorób autoimmunologicznych, na przykład tocilizumab (anty-IL-6). Osiągane dobre
efekty kliniczne w leczeniu atopowego zapalenia skóry
przysłaniały komplikacje związane z ciężkimi skórnymi powikłaniami w postaci infekcji gronkowcowych [13, 29]. Wiele leków biologicznych, które próbowano wprowadzić do
terapii chorób alergicznych, wycofano z powodu poważnych działań niepożądanych (m.in. alefacept, efalizumab).
Mepolizumab zmniejszał eozynofilię zarówno u chorych
na astmę, jak i AZS, ale nie wpływał na wartość parametrów klinicznych w obu schorzeniach [13, 29]. Brodalumab
– przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi dla IL-17
– również nie wykazywał skuteczności w leczeniu astmy
[32]. Obiecujące są natomiast efekty działania dupilumabu,
blokującego podjednostkę receptora dla IL-4 i hamującego
w ten sposób działanie IL-4 oraz pośrednio IL-13, mających
kluczowe znaczenie w patogenezie chorób alergicznych.
W badaniach chorych na astmę stwierdzono jego wpływ
na zmniejszenie liczby zaostrzeń oraz poprawę wartości
parametrów wentylacyjnych [33]. Skąpe dane dotyczą
ewentualnych korzyści zastosowania rituximabu w leczeniu atopowego zapalenia skóry [29]. Przeciwciało monoklonalne blokujące CD20 (anty-CD20) praktycznie eliminuje działanie limfocytów B. Biorąc pod uwagę istnienie sub-
G
nr 31
populacji Breg, wytwarzających IL-10 o właściwościach
ograniczających zapalenie, można podać w wątpliwość
skuteczność terapii, a na pewno konieczne jest uważne monitorowanie jej wyników [13].
Ostatnio zwraca się uwagę na potrzebę określenia tzw.
wrodzonego endotypu odpowiedzi immunologicznej (innate
immune response – IIR) u danego chorego na astmę przed
włączeniem określonego leku biologicznego. Jest to element
tzw. medycyny spersonalizowanej – leczenie dobiera się odpowiednio dla chorego na podstawie określonych badań. Takie
podejście uwzględnia heterogenność zapalenia w przypadku
choroby o podłożu immunologicznym oraz cechy osobnicze
pacjenta. Zawęża to, co prawda, grupę chorych, u których dany
lek może być zastosowany, ale zwiększa szansę powodzenia terapii. Przykładem prospektywne badanie oceniające skuteczność lebrikizumabu (anty-IL-13) w leczeniu ciężkiej astmy.
Przed podaniem leku oznaczano wskaźniki mające związek
z odpowiedzią Th2-zależną: IgE całkowite oraz osteopontynę
(OPN – biomarker uwalniany pod wpływem IL-13, jego obecność świadczy o udziale tej cytokiny w patogenezie choroby).
Okazało się, że w badanej grupie odnotowano jedynie minimalną poprawę. Natomiast w podgrupie, w której stwierdzono
zwiększone wartości osteopontyny, wzrost wartości FEV1 mierzonej przed podaniem bronchodilatora był znamienny po
12 tygodniach leczenia lebrikizumabem [34].
Podsumowanie
Wyniki dotychczasowych badań wskazują na złożoność mechanizmów alergicznej reakcji zapalnej oraz na udział tych samych komponentów zarówno w chorobach alergicznych, jak
i autoimmunologicznych. Oba typy schorzeń wynikają z dysregulacji układu immunologicznego. Na ich rozwój i przebieg
wpływają nie tyko czynniki genetyczne, lecz także środowiskowe (np. infekcje). Sprawia to, że główne mechanizmy zależne od
przewagi oddziaływania określonych typów komórek Th1/Th2
zacierają się w toku przewlekłej reakcji zapalnej. Ten sam rodzaj
komórek wydaje się regulować oba typy zapalenia (Treg, Breg),
pojawiają się podobne cytokiny, mediatory i przeciwciała. Dodatkowo czynniki zewnętrzne mogą wpływać na charakter odpowiedzi immunologicznej. Czy można zatem być pewnym, że
nie zostanie ona skierowana przeciwko własnym antygenom?
Chociaż dotychczasowe badania epidemiologiczne nie potwierdziły jednoznacznie współistnienia określonych chorób alergicznych i autoimmunologicznych, nie można jednak wykluczyć
komponenty autoagresji przynajmniej w niektórych chorobach
z nadwrażliwości. Jest wiele dowodów na jej współistnienie
w astmie, zwłaszcza tej zwanej dawniej endogenną (nieatopową), w atopowym zapaleniu skóry i przewlekłej pokrzywce.
Chociaż rezultaty dotychczasowych badań dotyczących terapii lekami biologicznymi w chorobach alergicznych są dyskusyjne,
a długoterminowe skutki leczenia nieznane, to wydaje się, że jest to
dobry kierunek poszukiwań nowych możliwości immunomodulacji odpowiedzi zapalnej. Coraz dokładniejsze techniki badawcze na
poziomie molekularnym z pewnością pomogą znaleźć taką formę terapii, która będzie optymalna dla danego chorego. I
11
12
G
nr 31
Piœmiennictwo
1. Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. PWN, Warszawa 2008.
2. Zweiman B.: Asthma and autoimmunity: is there a connection? Curr. Allergy Asthma Rep. 2007; 7(3): 157-158.
3. Rottem M., Shoenfeld Y.: Asthma as a paradigm for autoimmune disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 2003; 132(3):
210-214.
4. Tedeschi A., Asero R.: Asthma and autoimmunity: a complex but intriguing relation. Expert Rev. Clin. Immunol.
2008; 4(6): 767-776.
5. Tirosh A., Mandel D., Mimouni F.B. et al.: Autoimmune diseases in asthma. Ann. Intern. Med. 2006; 144(12): 877-883.
6. Bartůnková J., Kayserová J., Shoenfeld Y.: Allergy and
autoimmunity: parallels and dissimilarity: the yin and
yang of immunopathology. Autoimmun. Rev. 2009; 8(4):
302-308.
7. Pedullá M., Miraglia Del Giudice M., Fierro V. et al.: Atopy
as a risk factor for thyroid autoimmunity in children. J.
Biol. Regul. Homeost. Agents. 2012; 26 (supl. 1): S9-14.
8. Lindberg B., Ericsson U.B., Fredriksson B. et al.: The coexistence of thyroid autoimmunity in children and adolescents with various allergic diseases. Acta Paediatr. 1998;
87(4): 371-374.
9. Ricci G., Maldini M.C., Patrizi A. et al.: Anticardiolipin antibodies in children with atopic dermatitis. J. Autoimmun.
2005; 24(3): 221-225.
10. Samareh Fekri M., Shokoohi M., Gozashti M.H. et al.: Association between anti-thyroid peroxidase antibody and
asthma in women. Iran J. Allergy Asthma Immunol. 2012;
11(3): 241-245.
11. Agache I. et al.: Systemic Significance in Patients with
asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (supl. 1): S85.
12. Fouda E.E. et al.: Potential role for autoimmunity in non-atopic (intristic) asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;
125(2); supl. 1: AB48.
13. Shah A.: The pathologic and clinical intersection of atopic
and autoimmune disease. Curr. Allergy Asthma Rep. 2012;
12(6): 520-529.
14. Reinstein E., Mekori A., Mor A.: Autoimmunity and mast
cell-related diseases. Expert Rev. Clin. Immunol. 2008;
4(2): 267-274.
15. Li X., Ampleford E.J., Howard T.D., Moore W.C. et al.: Genome-wide association studies of asthma indicate opposite immunopathogenesis direction from autoimmune diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 130(4): 861-8Z.
16. www.ginastma.com. Global Initiative for Asthma. Global
Strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. National Heart, Lung and Blood Institute. Updated 2013.
17. Gregory G.D., Brown M.A.: Mast cells in allergy and autoimmunity: implications for adaptive immunity. Methods
Mol. Biol. 2006; 315: 35-50.
18. Bachelet I., Levi-Schaffer F., Mekori Y.A.: Mast cells: not
only in allergy. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2006;
26(3): 407-425.
19. Christy A.L., Brown M.A.: The multitasking mast cell: positive and negative roles in the progression of autoimmunity. J. Immunol. 2007; 179(5): 2673-2679.
20. Lloyd C.M., Saglani S.: T cells in asthma: influences of genetics, environment, and T-cell plasticity. J. Allergy Clin.
Immunol. 2013; 131(5): 1267-1274.
21. Robinson D.S.: The role of the T-cell in asthma. J. Allergy
Clin. Immunol. 2010; 126(6): 1081-1091.
22. Matzinger P.: The danger model: a renewed sense of self.
Science 2002; 296(5566): 301-305.
23. Matzinger P.: The evolution of the danger theory. Interview by Lauren Constable, Commissioning Editor.
Expert Rev. Clin. Immunol. 2012; 8(4): 311-317.
24. Nahm D.H., Lee K.H., Shin J.Y. et al.: Identification of alpha-enolase as an autoantigen associated with severe
asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 118(2): 376-381.
25. Nahm D.H., Lee Y.E., Yim E.J. et al.: Identification of cytokeratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asthma. Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 2002; 165(11): 1536-1539.
26. Szczeklik A., Nizankowska E., Serafin A. et al.: Autoimmune phenomena in bronchial asthma with special reference to aspirin intolerance. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
1995; 152(6 Pt 1): 1753-1756.
27. Roychoudhuri R., Hirahara K., Mousavi K. et al.: BACH2
represses effector programs to stabilize T(reg) – mediated
immune homeostasis. Nature. 2013; 498(7455): 506-510.
28. Root-Bernstein R., Fairweather D.: Complexities in the relationship between infection and autoimmunity. Curr. Allergy Asthma Rep. 2014; 14(1): 407.
29. Eyerich K., Novak N.: Immunology of atopic eczema:
overcoming the Th1/Th2 paradigm. Allergy 2013; 68(8):
974-982.
30. Stitt J.M., Dreskin S.C.: Urticaria and autoimmunity:
where are we now? Curr. Allergy Asthma Rep. 2013;
13(5): 555-562.
31. Kurt E., Aktas A., Aksu K. et al.: Autologous serum skin
test response in chronic spontaneous urticaria and respiratory diseases and its relationship with serum interleukin-18 level. Arch. Dermatol. Res. 2011; 303(9):
643-649.
32. Busse W.W., Holgate S., Kerwin E. et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab,
a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2013; 188(11): 1294-1302.
33. Hambly N., Nair P.: Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma. Curr. Opin. Pulm. Med. 2014;
20(1): 87-94.
34. Brasier A.R.: Identification of innate immune response
endotypes in asthma: implications for personalized medicine. Curr. Allergy Asthma Rep. 2013; 13(5): 462-468.
35. O’Mahony L., Akdis M., Crameri R., Akdis C.A.: Novel immunotherapeutic approaches for allergy and asthma. Autoimmunity 2010; 43(7): 493-503.
Dr med. Aleksandra Kucharczyk 1
Dr med. Patrycja Grabowska-Krawiec 1
Dr Piotr Kucharczyk 2
1
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny
kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
2
Centrum Medyczne Kszta³cenia Podyplomowego, Wojskowy Instytut Medyczny
kierownik Centrum: dr med. Stefan Antosiewicz
G
nr 31
Nadwrażliwość na kwas acetylosalicylowy (ASA)
i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
Mechanizmy
i objawy (fenotypy)
nadwra¿liwoœci
na ASA/NLPZ
Co powinien
wiedzieæ pacjent? (cz. I)
Streszczenie
Summary
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to najczęściej stosowana grupa środków farmakologicznych w związku z dużą ich
skutecznością, jak również łatwym dostępem. Niestety, dość
często są odnotowywane działania niepożądane po NLPZ (zajmują pod tym względem drugie miejsce po antybiotykach).
Niektóre są typowe i dadzą się przewidzieć. Inne, na przykład
reakcje nadwrażliwości, zależą od skłonności osobniczej.
W artykule opisano mechanizmy nadwrażliwości, których zrozumienie pozwoli na właściwe zaplanowanie postępowania
diagnostycznego i terapeutycznego w odniesieniu do różnych
fenotypów nadwrażliwości. Jest to niezwykle istotne, ponieważ
u osób wrażliwych NLPZ mogą powodować zróżnicowane skutki i to zarówno pod względem czasu od przyjęcia leku do pojawienia się objawów, jak i zajmowanych narządów, czy nasilenia
dolegliwości – od łagodnych do zagrażających życiu, a nawet
śmiertelnych. Właściwa klasyfikacja reakcji jest warunkiem koniecznym do ustalenia racjonalnego postępowania. Dlatego
w pracy przedstawiono najnowszy Position paper [1], zawierający nie tylko wprowadzaną nową terminologię, lecz przede
wszystkim praktyczne podejście do diagnostyki i postępowania
w nadwrażliwości na niesteroidowe leki przeciwzapalne.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are the most currently
used group of medications, as a result of not only high
efficiency of their pharmacological action, but also the
wide availability. Unfortunately, the consequence are
pretty frequently reported adverse events (second only to
antibiotics). Some of them are typical and predictable,
whereas others, such as hypersensitivity reactions,
depend on the individual's propensity. In the first part of
this article mechanisms of hypersensitivity reactions are
described. Their understanding will allow for proper
planning of diagnostic and therapeutic procedures in
a variety of phenotypes of hypersensitivity, especially that
individuals sensitive to NSAIDs may have extremely varied
symptoms after ingestion, starting from timing, by organ
manifestation, until severity of symptoms: from mild to
life-threatening or even fatal. Proper classification of reactions
is a prerequisite to further rational proceedings, therefore the
paper also presents the latest position paper [1], containing
not only the proposed new terminology, but above all
practical approach to the diagnosis and management of
hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs.
Słowa kluczowe: NLPZ, aspiryna, nadwrażliwość, NERD,
NESD
Key words: NSAID, aspirin, hypersensitivity, NERD, NESD
13
14
G
nr 31
adwrażliwością określa się powtarzalne objawy wywoływane ekspozycją na bodziec, który w normalnych warunkach i w określonej dawce jest dobrze tolerowany przez osoby zdrowe [2]. Mechanizmy nadwrażliwości mogą być różne. W odniesieniu do alergii reakcja nadwrażliwości jest inicjowana w mechanizmie immunologicznym. Nietolerancja pokarmów może wynikać z niedoborów
enzymatycznych. Natomiast często obserwowana nadwrażliwość
na leki może zależeć od indywidualnej odpowiedzi immunologicznej, zaburzeń metabolicznych, jak również wrażliwości
uwarunkowanej genetycznie.
ASA/NLPZ mogą wywoływać wiele działań niepożądanych, które zależą od ich własności farmakologicznych.
W przypadku osób wrażliwych często są przyczyną reakcji
nadwrażliwości. W krótkim czasie od zsyntetyzowania
pierwszego niesteroidowego leku przeciwzapalnego – Aspi-
N
ryny okazało się, że może ona wywoływać ciężki skurcz
oskrzeli. W 1922 roku po raz pierwszy zaobserwowano i opisano zespół, w którym nadwrażliwości na ASA towarzyszyły
astma i polipy nosa [3]. W kolejnych latach opublikowano
wiele prac dotyczących innych objawów nadwrażliwości
(zmiany skórne, reakcje anafilaktyczne) związanych z przyjmowaniem zarówno ASA, jak i innych wprowadzanych na rynek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
Objawy nadwrażliwości na ASA/NLPZ są zróżnicowane.
Można je podzielić ze względu na czas pojawienia się od
przyjęcia leku (wczesne i opóźnione), zajmowane narządy
(objawy ze strony dróg oddechowych, skóry, zmiany narządowe, anafilaksja) oraz stopień nasilenia (reakcje łagodne,
ciężkie i śmiertelne). Ponieważ salicylany występują w wielu
roślinach, w których pełnią funkcje ochronne (działanie
przeciwgrzybicze, przeciwbakteryjne, ochrona przed insektami), nadwrażliwość na ASA/NLPZ może przyjmować również formę nietolerancji pokarmowej.
Ryc. 1. Wp³yw ASA/NLPZ na œcie¿ki przemian kwasu arachidonowego u chorych z nadwra¿liwoœci¹ na te leki [22]
Po aktywacji komórek fosfolipaza A 2 uwalnia kwas arachidonowy z fosfolipidów błony komórkowej i łączy się w kompleks
z białkiem aktywującym 5-lipooksygenazę (FLAP). Ulega on następnie rozpadowi pod wpływem 5-lipooksygenazy, która wykorzystuje FLAP w konwersji kwasu arachidonowego do kwasu 5-S-hydroperoksy-6,8-trans-11,14-cis-eikozatetraenowego (5-HPETE). Z kwasu tego mogą powstać dwa związki: pod wpływem peroksydazy glutationowej dochodzi do redukcji do kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego (5-HETE) lub przy ponownym udziale 5-lipooksygenazy powstaje nietrwała pochodna epoksydowa – leukotrien A 4
(LTA 4). W komórkach wyposażonych w hydrolazy LTA 4, takich jak neutrofile i monocyty, przekształca się w leukotrien B 4 – silny
czynnik chemotaktyczny dla neutrofilów. Natomiast w komórkach wytwarzających syntazę LTC 4 lub mikrosomalną glutationo-S-transferazę II (GSTM-II) LTA 4 ulega sprzężeniu ze zredukowanym glutationem i tworzy pierwszy z leukotrienów cysteinylowych –
leukotrien C 4 (LTC 4). W przestrzeni zewnątrzkomórkowej LTC4 przy udziale enzymu odszczepiającego kwas glutaminowy (γ-glutamylotranspeptydaza) jest przekształcany kolejno do leukotrienu D4 (LTD4) i leukotrienu E4 (LTE4), zachowujących aktywność biologiczną. ASA/NLPZ hamują cyklooksygenazy – główne enzymy odpowiedzialne za syntezę prostaglandyny H2 (PGH2), co z jednej
strony prowadzi do niehamowanej syntezy leukotrienów i uwalniania z komórek tucznych i eozynofilów preformowanych mediatorów, z drugiej zaś do zmniejszonego wytwarzania prostaglandyn, prostacyklin i tromboksanów.
Mechanizm i patomechanizm dzia³ania NLPZ
Niesteroidowe leki przeciwzapalne są powszechnie stosowane ze
względu na ich silne działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Efekt ten jest wynikiem hamującego wpływu tych preparatów na cyklooksygenazy (COX), czyli enzymy uczestniczące w wytwarzaniu prostaglandyn (PG)
oraz tromboksanów z fosfolipidów uwalnianych z błon komórkowych, między innymi podczas reakcji zapalnych.
Obecnie znane są przynajmniej dwie cyklooksygenazy: wytwarzana stale (konstytutywnie) COX-1 oraz indukowalna
COX-2, której synteza odbywa się wyłącznie w komórkach zapalnych pod wpływem różnych czynników stymulujących, takich jak: cytokiny, czynnik wzrostu, bakteryjne lipopolisacharydazy i wiele innych. Znana jest również COX-3 oraz dwie mniejsze formy COX-1: PCOX-1a i PCOX-1b [4]. Ponieważ przemiana
kwasu arachidonowego uwalnianego z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2 (PLA-2) odbywa się dwutorowo, zahamowanie syntezy prostaglandyn może prowadzić do
uaktywnienia ścieżki 5-lipooksygenazy (5-LO) oraz do nadmiernej syntezy leukotrienów cysteinylowych (ryc. 1). Leukotrieny
należą do grupy biologicznie aktywnych, wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych, zwanych eikozanoidami. Ich działanie,
do którego dochodzi pod wpływem stymulacji swoistych receptorów znajdujących się na powierzchni komórki (cysLT1
i cysLT2), powoduje skurcz mięśniówki gładkiej oskrzeli, naczyń i przewodu pokarmowego, a także nasilenie wydzielania
śluzu w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych oraz
zwiększenie przepuszczalności drobnych naczyń krwionośnych
(wpływ na endotelium). Leukotrieny wykazują również działanie
chemotaktyczne – zwiększają przepływ leukocytów do ognisk
stanu zapalnego. Zdolność do wytwarzania leukotrienów mają
komórki wywodzące się ze szpiku kostnego. Należą do nich: neutrofile, eozynofile, monocyty, bazofile, makrofagi i komórki tuczne. Klinicznie działanie leukotrienów przejawia się w nasilonym,
utrzymującym się i słabo reagującym na leczenie skurczu oskrzeli, któremu często towarzyszy blokada nosa (nacieki komórkowe)
oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego.
Do blokowania cyklooksygenazy pierwszej dochodzi
u wszystkich osób stosujących ASA/NLPZ. Rodzi się więc pytanie, z czego wynika nadwrażliwość na te leki tylko niektórych
pacjentów [5]. Przynajmniej częściową odpowiedź można znaleźć w badaniach oceniających stężenie eikozanoidów w drogach oddechowych osób chorujących na astmę. Pomocne są
również informacje o funkcjach, jakie pełnią produkty przemian kwasu arachidonowego w układzie oddechowym. W wielu badaniach potwierdzono, że objawy nadwrażliwości wynikają z zahamowania izoenzymów COX-1 i, prawdopodobnie,
COX-3, chociaż w tym przypadku reakcja pojawia się w wyniku ekspozycji na inne leki, takie jak pyrazolony (z tym najprawdopodobniej jest związana zła tolerancja tych leków przez chorych na astmę) oraz aminophenazon, chociaż w odniesieniu
do tego leku tylko większe jego dawki mogą powodować zaostrzenie dolegliwości bronchospastycznych.
Z kolei blokada COX-2 przez selektywne inhibitory cyklooksygenazy 2 zazwyczaj nie powoduje wystąpienia charakterystycznych dolegliwości. Zaobserwowano również, że u chorych
G
nr 31
z nadwrażliwością na NLPZ, w przeciwieństwie do chorujących
na astmę bez nadwrażliwości, w tkance polipów oraz w komórkach ściany oskrzeli aktywność i ekspresja izoenzymu COX-2 są
znacznie zmniejszone. Na tej podstawie wysunięto hipotezę, że
skoro cyklooksygenazy nawzajem się uzupełniają, to jeśli wyjściowo obserwuje się niedobór jednej z nich (w tym przypadku
COX-2), zahamowanie wytwarzania drugiej, na przykład dzięki
zastosowanym lekom, spowoduje całkowity brak prostaglandyn
w drogach oddechowych. Mechanizm ten przekonująco wyjaśnia również opisywaną dobrą tolerancję inhibitorów COX-2
przez większość chorych. W sytuacji gdy wyjściowo stężenie
COX-2 w układzie oddechowym jest małe lub bardzo małe,
dodatkowa blokada przez ekspozycję na lek nie powoduje
większych zmian – zaburzeń równowagi w metabolizmie
eikozanoidów.
Ponieważ w wyniku stosowania NLPZ dochodzi z jednej
strony do zwiększenia stężenia leukotrienów, z drugiej – do
znacznego, często prawie całkowitego zmniejszenia stężenia produktów działania cyklooksygenaz, przeprowadzono wiele badań w celu ustalenia, jakie znaczenie może mieć ich brak w pojawianiu się objawów nadwrażliwości. Najciekawsza okazała się
prostaglandyna E2. Znane są od dawna prozapalne działanie tej
cytokiny i jej znaczenie w ciężkich stanach zapalnych (sepsa, zapalenia stawów). Zaobserwowano, że podanie PGE2 w trakcie
dooskrzelowej, wziewnej próby prowokacyjnej z użyciem ASA
istotnie osłabia przewidywaną reakcję zapalną oraz działa
ochronnie na oskrzela, w znacznym stopniu zapobiegając reakcji spastycznej. Działanie to tłumaczy się bezpośrednim wpływem PGE2 na blokowanie syntezy leukotrienów i proces uwalniania mediatorów z komórek tucznych (MC). PGE2 przez działanie agonistyczne w stosunku do EP3R (receptor dla eikozanoidów), znajdujących się w nabłonku oskrzeli i na komórkach
tucznych, redukuje naciek zapalny oraz ogranicza uwalnianie
mediatorów z MC.
W patomechanizmie astmy aspirynowej ważną rolę odgrywają leukotrieny cysteinylowe. Praktycznie u wszystkich chorych
obserwuje się zwiększenie stężenia ostatecznego produktu ich
przemian (LTE4) w moczu. Dodatkowo wzrasta ono gwałtownie
po próbie prowokacyjnej z ASA/NLPZ. Inne dowody wskazujące
na udział cysLT w występowaniu objawów nadwrażliwości to:
zwiększone stężenie syntazy LTC4 – kluczowego enzymu dla przemian leukotrienów cysteinylowych w błonie śluzowej oskrzeli czy
zwiększona liczba receptorów cysLT1 na makrofagach, limfocytach T, eozynofilach, netrofilach i komórkach tucznych, co zwiększa ich zdolność do aktywacji. Komórki tuczne wykazują również
ekspresję cysLT2R. Liczba tych receptorów istotnie się zwiększa
po pobudzeniu komórek przez IL-4. Autokrynne oddziaływanie
leukotrienów przez receptory cysLT2 na komórki tuczne, które same są bogatym źródłem leukotrienów, może prowadzić do swoistego uwolnienia interleukiny-8 (IL-8), chemokiny odpowiedzialnej za napływ neutrofilów – najważniejszych komórek występujących w nacieku zapalnym w oskrzelach chorych, u których gwałtowny atak astmy zakończył się zgonem.
Duże znaczenie mają także lipoksyny, będące produktem
przemiany kwasu arachidonowego, powstające pod wpływem
podwójnej lipooksygenacji. Dzięki nim dochodzi do ustępowania
stanu zapalnego. Co ciekawe, w przypadku ostrego uszkodzenia
15
16
G
nr 31
funkcji płuc głównym źródłem lipooksygenaz jest COX-2. Niezwykłą cechą tej cyklooksygenazy jest zdolność lipooksygenacji kwasu arachidonowego do HETE (15-(R)-hydroxyeicosatetraenoic acid) – izomeru podlegającego, po zahamowaniu
przez ASA lub inne NLPZ, przemianie do 15-epi-lipoksyn. Co
ciekawe, lipoksyny powstające z udziałem ASA wykazują
znacznie silniejsze działanie niż lipoksyny A 4, na skutek czego
mogą nasilać działanie przeciwzapalne NLPZ. Są również czynnościowymi, częściowymi antagonistami receptorów dla cysLT.
Ponieważ chorych na astmę z nadwrażliwością na NLPZ cechuje niedobór COX-2, po podaniu im ASA nie dochodzi do syntezy 15-epi-lipoksyn – prowadzi to do niedoboru tych substancji,
co może mieć niekorzystny wpływ na proces zapalny.
Podsumowanie wiedzy na temat mechanizmu i patomechanizmu działania NLPZ można ująć w następujących punktach:
G W przypadku chorych na astmę aspirynową farmakologiczne działanie inhibitorów COX-1 powoduje znacznie szybsze,
w porównaniu z chorymi na astmę bez nadwrażliwości, wyczerpywanie się prostaglandyny PGE2 – substancji pełniącej
funkcję ochronną w drogach oddechowych. Zjawisko to w dużym stopniu wynika z funkcjonalnego niedoboru izoenzymu
COX-2, obserwowanego u pacjentów z nadwrażliwością. Niedobór PGE2 prowadzi również bezpośrednio do zwiększonej
syntezy leukotrienów.
G Badania potwierdzają stałą nadprodukcję LTE 4 (mocz) z towarzyszącą nadekspresją 5-LO. Leukotrieny działające przez receptory cysLT1 (zlokalizowane wyłącznie w obrębie dolnych dróg
oddechowych) i cysLT2 są odpowiedzialne za charakterystycz-
ne objawy nadwrażliwości: ciężki, słabo reagujący na leki skurcz
oskrzeli oraz blokadę nosa. Możliwe jest również nasilanie stanu
zapalnego przez autokrynne działanie na komórki wykazujące
ekspresję cysLT2R (np. komórki tuczne). Zjawisko to może być
powodem występowania w tej grupie chorych epizodów astmy
zagrażającej życiu (near fetal asthma).
G Zauważono, że podanie ASA/NLPZ nieco paradoksalnie prowadzi, przy udziale COX-2, do zwiększonego wytwarzania z kwasu arachidonowego działających ochronnie lipoksyn (15-epi-lipoksyny). Obserwowany w NERD (NSAIDs exacerbated respiratory disease) niedobór COX-2 może prowadzić do całkowitego
zahamowania syntezy lipoksyn oraz nasilenia stanu zapalnego.
U chorych na NERD obserwuje się ciągły niedobór lipoksyny A 4
w leukocytach krwi obwodowej.
G Nieznana jest przyczyna zmian metabolicznych obserwowanych w nadwrażliwości na ASA. Jedna z hipotez wskazuje jako
przyczynę rozwoju i utrzymywania się stanu zapalnego infekcję
wirusową w połączeniu z czynnikami genetycznymi [6].
G Brak jednoznacznych dowodów na wpływ określonych polimorfizmów genów na powstawanie i przebieg NERD.
Patogeneza zmian w obrêbie b³ony œluzowej
nosa i zatok przynosowych
Opisywane mechanizmy biochemiczne, przede wszystkim nadmierne gromadzenie się leukotrienów w obrębie błon śluzowych układu oddechowego, prowadzą do hiperplastycznego za-
Ryc. 2. Eikozanoidy – znaczenie w patogenezie skurczu oskrzeli u chorych na astmê aspirynow¹
Ponieważ u chorych z nadwrażliwością na ASA/NLPZ wyjściowo występuje niedobór izoenzymu COX-2, ekspozycja na inhibitory COX-1
powoduje praktycznie całkowite zablokowanie wytwarzania prostaglandyn (nieczynne obie ścieżki syntezy). W rezultacie dochodzi do
znacznego zwiększenia stężenia leukotrienów, wynikającego nie tylko z zaburzenia równowagi enzymatycznej, lecz także z prawie
całkowitego zużycia PGE2 – prostaglandyny o silnym, bezpośrednim wpływie hamującym na syntezę cysLT oraz uwalnianie mediatorów
z komórek tucznych.
17
Tabela 1. Klasyfikacja NLPZ w zale¿noœci od selektywnoœci dzia³ania w stosunku do izoenzymów COX
Selektywność/siła działania
Słabe hamowanie COX, dodatkowe oddziaływanie
hamujące na izoenzym COX-3
Lek
acetaminophen
salsalat*
Nieselektywne inhibitory COX-1 i COX-2
piroxicam, indometacyna, sulindac, tolmentin, ibuprom, naproksen,
fenoprofen, kwas mefenamowy, ketoprofen, diclofenac ketorolac,
etodolac, nabumeton, oxaprozin, flurbiprofen
Preferencyjne inhibitory COX-2
(niewielkie oddziaływanie na COX-1)
nimesulid
Selektywne inhibitory COX-2
celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, parecoxib, lumiracoxib
*Kursywą zaznaczono leki niedostępne w Polsce.
palenia błony śluzowej nosa i powstawania polipów. W wycinkach zmienionej zapalnie śluzówki występuje intensywny naciek eozynofilowy. Na jego powstawanie wpływa wiele czynników. Leukotrieny wraz z IL-3, IL-5 i GM-CSF stymulują proliferację i różnicowanie eozynofilowych komórek progenitorowych
w szpiku, co powoduje wzrost ich puli ogólnoustrojowej. Zwiększone stężenie IL-5 oraz pobudzenie ścieżki Th2 zapalenia prowadzi do zwiększonej rekrutacji eozynofilów do dróg oddechowych. Z kolei leukotrieny, które działają również jako czynniki
chemotaktyczne, powodują przemieszczanie się komórek kwasochłonnych do błon śluzowych układu oddechowego. Zjawiskom zwiększonego wytwarzania i chemotaksji eozynofilów do
dróg oddechowych towarzyszy znaczne opóźnienie apoptozy
tych komórek. Wymienione czynniki są powodem nasilonego,
utrzymującego się zapalenia eozynofilowego w obrębie błon śluzowych dróg oddechowych. Przewlekły naciek prowadzi do
uszkodzenia okolicznych tkanek, aktywacji fibroblastów oraz
ścieńczenia błon podstawnych. Wprawdzie nie jest znany dokładny mechanizm powstawania polipów eozynofilowych, przypuszcza się jednak, że na ich tworzenie duży wpływ mają cytokiny wydzielane przez eozynofile, które – pod wpływem wytwarzanych w przebiegu stanu zapalnego eotaksyn i IL-5 – kumulują się
i ulegają aktywacji w błonie śluzowej nosa i zatok przynosowych.
Eozynofile uwalniają z ziarnistości wiele aktywnych białek, takich jak ECP (eosinophil cationic protein), MBP (major basic
protein), EDN (eosinophil-derived neurotoxin) i EPO (eosinophil
peroxidase). Substancje te wywołują między innymi zwiększenie
przepuszczalności naczyń oraz uszkodzenie nabłonka. Powoduje
to zatrzymywanie wody, z jednoczesną ucieczką albumin i fibronektyn poza obszar komórki. W ten sposób powstają pseudocysty, których macierz stanowią wyciekające białka. Pseudocysty są
intensywnie naciekane nie tylko przez eozynofile, lecz także
przez inne komórki, między innymi komórki tuczne i fibroblasty.
Prowadzi to do ich stopniowego rozrostu. Całemu procesowi towarzyszy nieodwracalne włóknienie, nasilane dodatkowo oddziaływaniem aktywowanych przez eozynofile miofibroblastów.
Znaczenie receptorów dla leukotrienów
Leukotrieny cysteinylowe wywierają działanie przez pobudzanie swoistych receptorów: cysLT1 i cysLT2.
Receptory cysLT1 znajdują się w komórkach mięśniówki gładkiej oskrzeli, komórkach endotelium, gruczołach wytwarzających
śluz oraz eozynofilach (dojrzałych i progenitorowych). Obserwuje
się je również na makrofagach płucnych. Są to jedyne receptory dla
cysLT, które występują w dolnych drogach oddechowych.
Receptory cysLT2 są obecne natomiast na licznych komórkach biorących udział w odpowiedzi immunologicznej, czyli:
eozynofilach, komórkach tucznych, neutrofilach, makrofagach,
limfocytach T, komórkach endotelium i – co ciekawe, zwłaszcza
w kontekście tworzenia leków swoiście blokujących cysLT2R –
w obrębie włókien Purkinjego mięśnia serca.
Kliniczne znaczenie rozmieszczenia receptorów dla leukotrienów u chorych z nadwrażliwością na NLPZ można ująć w następujących punktach:
G Ponieważ cysLT1R występują w górnych i dolnych drogach
oddechowych, natomiast cysLT2R można znaleźć jedynie
w nosie i zatokach przynosowych, wybiórcze zablokowanie
cysLT1 ma istotny wpływ na hamowanie skurczu oskrzeli,
ale już tylko umiarkowany lub niewielki na blokadę nosa
i tworzenie wydzieliny.
G Reakcja dolnych dróg oddechowych na NLPZ. W obrębie
dolnych dróg oddechowych występują jedynie cysLT1R, odpowiedzialne za silny skurcz oskrzeli. Ich aktywacja nie prowadzi do uwalniania histaminy. Dlatego reakcje bronchospastyczne obserwowane po przyjęciu NLPZ zależą wyłącznie od
działania leukotrienów. Skurcz oskrzeli jest bardzo silny
(znacznie silniejszy niż w przypadku histaminy), utrzymuje
się przez kilka godzin i tylko częściowo odpowiada na leki rozszerzające oskrzela. Natomiast leki przeciwhistaminowe nie
wykazują działania ochronnego.
G Reakcja górnych dróg oddechowych na NLPZ. Ze względu na
obecność komórek, które pod wpływem leukotrienów za pośrednictwem cysLT2R uwalniają histaminę, poza objawami charakterystycznymi dla leukotrienów, a wynikającymi z nacieku
zapalnego (nasilony obrzęk nosa), pojawiają się również typowe
objawy zależne od histaminy: kichanie, intensywny, wodnisty
wyciek z nosa, swędzenie w obrębie błon śluzowych nosa, oczu
i gardła czy też zapalenie spojówek. Objawom tym można zapobiec, wcześniej włączając leki przeciwhistaminowe.
G Reakcje systemowe. Głównym mediatorem odpowiedzialnym
za reakcje systemowe u chorych z nadwrażliwością na NLPZ jest
histamina. Dlatego leki antyleukotrienowe nie działają zapobiegawczo w przypadku objawów anafilaksji, podczas gdy po podaniu łącznie H1- i H2-blokerów zaobserwowano taki efekt.
Opisane zróżnicowane działanie leukotrienów, zależne od
rozmieszczenia swoistych receptorów, ma istotne znaczenie kliniczne. Podczas przygotowywania chorego do próby prowokacyjnej z użyciem ASA (temu zagadnieniu będzie poświęcona
część II pracy) zawsze należy włączyć lub kontynuować terapię
lekami antyleukotrienowymi. Zapobiega to w znaczącym stopniu
wystąpieniu silnego skurczu oskrzeli oraz istotnie zwiększa bezpieczeństwo badania. Jednocześnie minimum 7 dni przed wykonaniem próby zaleca się odstawienie leków przeciwhistaminowych. W tym przypadku górne drogi oddechowe stają się celem
prowokacji: podanie ASA powinno u chorych z nadwrażliwością
doprowadzić do pojawienia się niezbyt nasilonych miejscowych
18
G
nr 31
objawów zależnych od działania histaminy. Histamina odpowiada również za reakcje systemowe, do których może dojść w sytuacji nadmiernego jej wytwarzania w drogach oddechowych.
W reakcjach tego typu badania potwierdzają zwiększone stężenie histaminy i tryptazy w surowicy. W przypadku objawów
miejscowych systemowe stężenie tych substancji pozostaje jednak prawidłowe. Ze względu na to, że mediatorem reakcji anafilaktycznej jest histamina, stosowanie leków antyleukotrienowych nie zapobiega występowaniu reakcji uogólnionych (pokrzywka, rush, obrzęk krtani, narządowe objawy anafilaksji).
Si³a i selektywnoœæ dzia³ania NLPZ
Ponieważ działania niepożądane ASA/NLPZ wynikają przede
wszystkim z hamowania COX-1, a selektywne inhibitory COX-2
rzadko powodują wystąpienie poważnych objawów, przy czym
nasilenie ich zależy od siły działania leków, istotna w terapii
chorych oraz w doborze bezpiecznych leków jest wiedza na
temat siły i selektywności ich działania (tab. 1).
Epidemiologia nadwra¿liwoœci na ASA/NLPZ
Reakcje ze strony układu oddechowego. Najczęstszą formą
nadwrażliwości na NLPZ jest choroba układu oddechowego
(NERD) z zaostrzeniami wywoływanymi przez te leki. U dorosłych chorujących na astmę fenotyp ten występuje u 3 do 19%
pacjentów (w zależności od tego, czy oceny dokonano na podstawie wywiadu, czy próby prowokacyjnej z użyciem ASA). Natomiast jeśli astmie towarzyszą polipy nosa, to odsetek ten wzrasta do 25,6%. Coraz więcej prac wskazuje jednak na niedoszacowanie częstości występowania astmy z nadwrażliwością na
aspirynę. Może to wynikać z nieuświadamiania sobie przez pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej NLPZ, możliwości
wystąpienia u nich nadwrażliwości (niektórzy od momentu rozpoznania astmy starają się wyeliminować całkowicie NLPZ
z obawy przed nasileniem objawów). Zdarza się również, że do
pojawienia się nadwrażliwości dochodzi po latach dobrej tolerancji leku. Być może dlatego ocena częstości występowania
NERD, szacowana na podstawie kwestionariuszy, waha się między 4,3 a 11%, natomiast wynosi 21%, jeśli podstawą rozpoznania jest doustna próba prowokacyjna [7].
W Polsce częstość występowania NERD w populacji ogólnej oceniono na 0,6% (badania Kaspera i wsp. [8] przeprowadzone w latach 1998–2000). Wśród chorujących na astmę (około 5,4%) nadwrażliwość na ASA rozpoznano na podstawie
kwestionariusza u 4,3% chorych. Zdecydowanie częściej jej
objawy stwierdzano u kobiet (77%) w porównaniu z mężczyznami (23%). Średni wiek chorych wynosił 44,7 lat, a pierwsze
objawy bronchospastyczne pojawiały się średnio w 31. roku
życia. Przebieg astmy z nadwrażliwością na ASA jest cięższy
niż u pozostałych chorych na astmę: aż u 30% z powodu niekontrolowanych objawów są stosowane systemowe glikokortykosteroidy, a wśród pacjentów, którzy wymagali wentylacji
mechanicznej w związku z near fetal asthma, nadwrażliwość
na ASA rozpoznano u 24% [9].
Do niedawna uważano, że problem ten nie dotyczy dzieci. Wykonanie doustnych prób prowokacyjnych w grupie
chorujących na astmę potwierdziło nadwrażliwość aż u około
5% badanych.
Reakcje skórne. Do zmian skórnych pojawiających się
w związku z przyjmowaniem NLPZ częściej dochodzi u osób
z atopią. Dość często objawem nadwrażliwości na ASA są zmiany pokrzywkowe lub obrzęk naczynioruchowy. Dotyczy to pacjentów, u których wcześniej rozpoznawano samoistną pokrzywkę przewlekłą. Z badań wynika, że u około 30% chorych,
u których okresowo występują objawy pokrzywki, przyjęcie
NLPZ prowadzi do zaostrzenia objawów (NSAIDs exacerbated
skin disease – NESD). Liczba tych chorych dochodzi do 60%
w przypadku dużej aktywności choroby.
Coraz częściej zwraca uwagę związek między pokrzywką
przewlekłą, chorobami autoimmunologicznymi i nadwrażliwością na ASA. U 35–50% pacjentów z przewlekłymi zmianami
pokrzywkowymi obserwuje się funkcjonalne przeciwciała IgG
antyIgE (5–10% chorych), które – łącząc się krzyżowo z receptorami dla IgE – powodują uwolnienie mediatorów z komórek
tucznych (5–10% chorych). Ponadto występują przeciwciała
IgG skierowane przeciwko podjednostce α receptora o wysokim powinowactwie do IgE: FcεRI α (30–40% chorych).
Znacznie rzadziej pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy
pojawiają się u pacjentów, u których nie rozpoznaje się pokrzywki przewlekłej (NSAIDs induced urticaria/angioedema –
NIUA). W tej grupie znacznie częściej jest obserwowana atopia:
alergiczny nieżyt nosa lub alergiczna astma. Wykwity pojawiają
się wprawdzie po różnych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, ale – w przeciwieństwie do NESD – zauważa się częstsze prowokowanie zmian wybiórczo przez określone preparaty
(np.: naproksen, diklofenak, ibuprofen).
Często natomiast pojawiają się reakcje wywołane przez pojedynczy lek (Single-NSAID-induced urticaria/angioedema
or anaphylaxis – SNIUAA), o dużym zróżnicowaniu objawów: od
łagodnych (pokrzywka) do zagrażających życiu (anafilaksja).
Stanowią one aż 30% wszystkich przypadków nadwrażliwości na
NLPZ. Nierzadko (około 30% przypadków) występują u chorych
z pokrzywką przewlekłą. W grupie tej, podobnie jak w NIUA,
częściej obserwowana jest atopia, a częstotliwość pojawiania się
objawów zależy od grupy NLPZ (na przykład znacznie częściej
po pyrazolonach).
Nie ustalono częstości występowania opóźnionych reakcji
na NLPZ. Te najcięższe, takie jak zespół toksycznej nekrolizy
naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona (SJS) czy reakcja
na leki przebiegająca pod postacią eozynofilii i objawów systemowych (DRESS), pojawiają się niezwykle rzadko.
Obraz kliniczny (fenotypy) nadwra¿liwoœci
na ASA/NLPZ
Przez wiele lat aspiryna była jedynym niesteroidowym lekiem
przeciwzapalnym. W dalszym ciągu jest to jeden z częściej stosowanych NLPZ, dlatego w przypadku objawów wynikających
z nadwrażliwości na te leki przyjęto stosować określenie „aspirynowy”, np.: aspirin-induced asthma, aspirin-induced urticaria,
19
Ryc. 3. Typy nadwra¿liwoœci na NLPZ
aspirin-induced respiratory disease. Ponieważ sformułowanie to
dotyczy wszystkich preparatów blokujących cyklooksygenazy,
może być mylące, mimo że stosowane jest od wielu lat. W 2013
roku w Position paper [1], dotyczącym klasyfikacji oraz praktycznego podejścia do rozpoznawania i postępowania w nadwrażliwości na NLPZ, zaproponowano stosowanie szerszego
określenia: „NSAIDs” (nonsteroidal anti-inflammatory drugs).
Termin ten będzie używany w dalszej części artykułu.
Pierwsza klasyfikacja reakcji nadwrażliwości na NLPZ,
przedstawiona przez Stevensona i wsp. [10] w 2001 roku, powstała na podstawie: objawów klinicznych, obecności schorzeń
przewlekłych oraz reaktywności krzyżowej dotyczącej innych
inhibitorów COX-1.
U większości chorych z nadwrażliwością na NLPZ obserwuje się reakcje krzyżowe – objawy pojawiają się niezależnie
od zastosowanego preparatu. Stanowi to potwierdzenie nieimmunologicznego charakteru nadwrażliwości, która w tym
przypadku zależy od wspólnego dla całej grupy zjawiska hamowania enzymów z grupy cyklooksygenaz. Nazwano ją typem
„krzyżowym” nadwrażliwości na NLPZ. Znacznie mniejszą grupę stanowią pacjenci, u których do wystąpienia objawów dochodzi po ekspozycji na jeden lek (lub kilka, ale należących do
tej samej grupy – patrz tabela 2). Podejrzewa się wówczas mechanizm immunologiczny – typ alergicznej reakcji nadwrażliwości. Niezależnie od mechanizmu czas od przyjęcia leku do
pojawienia się zmian może wskazywać na potencjalny immunologiczny (reakcje IgE-zależne lub T-komórkowe) lub nieimmunologiczny charakter objawów [1].
sowych, polipy nosa). Wcześniej ta postać nadwrażliwości nazywana była triadą aspirynową, zespołem Samtersa lub Fernanda
Widala albo astmą z nadwrażliwością na aspirynę. Najczęściej
stosowana w ostatnim czasie w piśmiennictwie nazwa to Aspirin
Exacerbated Respiratory Disease (AERD).
G Choroba skóry ulegająca zaostrzeniu pod wpływem NLPZ
(NSAIDs-exacerbated skin disease – NESD). W tej postaci nadwrażliwości pojawiają się zmiany skórne o charakterze pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego, przy czym występują one u chorych z wcześniej rozpoznawaną pokrzywką
przewlekłą. Inne stosowane określenia tej choroby to: pokrzywka wywoływana przez aspirynę oraz Aspirin-Exacerbated Skin Disease (AESD).
G Pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy wywołane przez
NLPZ (NSAIDs-induced urticaria/angioedema – NIUA).
W tym przypadku objawem podstawowym są również wykwity o charakterze pokrzywki lub obrzęku naczynioruchowego, natomiast w odróżnieniu od NESD dolegliwości pojawiają się u chorych, u których wcześniej nie wystąpiły
zmiany skórne o podobnym charakterze. Tę postać można
rozpoznać jedynie wówczas, gdy udowodniono powtarzalność reakcji po zastosowaniu przynajmniej dwóch leków
z grupy NLPZ, należących do innych grup chemicznych.
Wcześniej stosowane nazwy to: Aspirin–Induced Urticaria
(AIU) oraz Multiple-Drug-Induced Urticarial Angioedema.
Immunologiczne reakcje nadwra¿liwoœci na NLPZ
Pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja wywołane przez jeden lek z grupy NLPZ (Single-NSAIDs-induced
urticaria/angioedema or anaphylaxis – SNIUAA). W tej postaci nadwrażliwości objawy pojawiają się po zastosowaniu jednego lub kilku leków, ale należących do tej samej grupy chemicznej. Charakterystyczne jest występowanie reakcji histaminozależnych, takich jak: pokrzywka, obrzęki naczynioruchowe, a także anafilaksja. Zwykle wywiad w kierunku pokrzywki przewlekłej i astmy jest negatywny.
G Opóźnione reakcje nadwrażliwości wywoływane przez jeden
lek (Single-NSAIDs-induced delayed hypersensitivity reactions –
SNIDHR). Objawy pojawiają się zazwyczaj po 24–48 godzinach
od zażycia leku. Są to zmiany skórne, takie jak wyprysk czy rumień trwały. Rzadko nadwrażliwość może przebiegać w formie
narządowej, obejmującej płuca i nerki, lub pod postacią ciężkich
zmian skórnych (severe cutaneous adverse reactions – SCAR).
G
Typy nadwra¿liwoœci na NLPZ (ryc. 3)
(na podstawie [1])
Nieimmunologiczne (krzy¿owe) reakcje
nadwra¿liwoœci na NLPZ
G Choroba układu oddechowego ulegająca zaostrzeniu pod
wpływem NLPZ (NSAIDs-exacerbated respiratory disease –
NERD). Jest to rodzaj nadwrażliwości, w przypadku którego
główne objawy dotyczą dróg oddechowych. Mogą się pojawiać:
skurcz oskrzeli, duszności i blokada nosa z towarzyszącym wyciekiem. Dolegliwości występują u chorych, u których wcześniej
rozpoznawano przewlekły stan zapalny w obrębie układu oddechowego (astma, zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przyno-
20
G
nr 31
NERD – choroba uk³adu oddechowego
ulegaj¹ca zaostrzeniu pod wp³ywem NLPZ
Patomechanizm i obraz kliniczny. NERD to najczęściej występująca forma nadwrażliwości na NLPZ. W patomechanizmie
podstawowe znaczenie ma zahamowanie COX-1 oraz późniejsza
aktywacja komórek tucznych i eozynofilów, wytwarzających
i uwalniających wiele mediatorów zapalenia. Ponieważ nasilenie
reakcji jest związane przede wszystkim z blokowaniem izoenzymu COX-1, leki, które wybiórczo hamują COX-2, najczęściej nie
wywołują u chorych reakcji. Ważna jest również siła działania
przeciwzapalnego określonego preparatu: im większa, tym gwałtowniejsze mogą być objawy nadwrażliwości.
Timing. Od doustnego przyjęcia leku do pojawienia się pierwszych dolegliwości najczęściej upływa od 30 do 180 minut.
Mediatory. Podstawowym mediatorem reakcji zapalnej są leukotrieny, odpowiedzialne przede wszystkim za silny, oporny na
leczenie skurcz oskrzeli oraz blokadę nosa (nacieki zapalne).
Jednak aktywacja komórek tucznych i eozynofilów może również, w przypadku gwałtowniejszych reakcji, powodować pojawienie się objawów zależnych od histaminy, takich jak: wodnisty
wyciek z nosa, świąd nosa i oczu, zaczerwienienie spojówek, łzawienie. Rzadko obserwuje się reakcje anafilaktyczne.
Naturalny przebieg choroby. Pierwszym objawem, pojawiającym się zazwyczaj około 30. roku życia, jest nieżyt nosa, który
w większości przypadków zależy od stanu zapalnego błony śluzowej. Katar występuje ciągle i jest trudny do leczenia. Szybko dołączają kolejne objawy: zaburzenia lub całkowita utrata powonienia.
Objawy ze strony górnych dróg oddechowych najczęściej o około dwóch lat poprzedzają wystąpienie objawów bronchospastycznych. Dopiero średnio po czterech latach od pojawienia się dolegliwości astmatycznych obserwuje się nadwrażliwość na NLPZ.
W tym okresie polipy nosa są stwierdzane już u ponad 60% chorych. Przebieg choroby nie musi być jednak typowy i u niektórych pacjentów do pierwszego napadu duszności dochodzi po
przyjęciu ASA/NLPZ. Charakterystyczne dla NERD są nasilone
zmiany błon śluzowych w obrębie nosa i zatok przynosowych, ze
znacznym przerostem śluzówki i tworzeniem polipów. Przy czym
choroba górnych dróg oddechowych często ma agresywny i nawrotowy charakter, a zmiany zapalne w krótkim czasie obejmują
wszystkie zatoki przynosowe (pansinusitis). W badaniu metodą
tomografii komputerowej najczęściej obserwuje się całkowite zacienienie w obrębie wszystkich zatok, a prawidłowy obraz tego
badania praktycznie wyklucza rozpoznanie NERD. Nawet po zabiegach laryngologicznych objawy nie ustępują całkowicie. Szybko też dochodzi do nawrotów, którym nie zapobiega włączenie
przewlekłego, miejscowego leczenia przeciwzapalnego. Czasową
poprawę można uzyskać jedynie dzięki okresowemu włączaniu
systemowych glikokortykosteroidów. Średnio raz na trzy lata chorzy wymagają kolejnego zabiegu. Są one często bardzo trudne
technicznie, ponieważ w efekcie nasilonego stanu zapalnego nierzadko dochodzi do destrukcji ścian kostnych w obrębie zatok.
Zaostrzenia infekcyjne prowadzące do nasilenia objawów pojawiają się średnio 5–6 razy w roku.
Podobnie agresywnie może przebiegać astma [11]. Częściej
pojawia się u kobiet ( : – 2:1), trudniej poddaje kontroli mimo
okresowego lub stałego przyjmowania systemowych glikokortykosteroidów oraz nierzadko dochodzi z jej powodu do hospitalizacji i epizodów near fetal asthma, a także zgonów związanych
z astmą [12]. Dane europejskie wskazują na podobną częstość występowania atopii w grupie NERD i w ogólnej populacji (u około 34% chorych stwierdza się dodatni wynik punktowych testów skórnych na przynajmniej jeden alergen). Natomiast u pacjentów z towarzyszącą alergią objawy ze strony
górnych dróg oddechowych i astma występują – odpowiednio
– 6 i 7 lat wcześniej, przy czym do rozwoju nadwrażliwości
na ASA i pojawienia się polipów nosa dochodzi w podobnym
wieku jak u chorych bez alergii.
Inne dane pochodzą ze Stanów Zjednoczonych. W kraju
tym atopię stwierdza się u 66% chorych na NERD. Zaobserwowano przy tym, że odczulanie czy unikanie ekspozycji na alergeny nie przynoszą znaczących korzyści. Ciekawe jest natomiast
spostrzeżenie, że u osób poddanych desensytyzacji na ASA
swoista immunoterapia może mieć istotne znaczenie dla uzyskania pełnej kontroli objawów. Wynika to prawdopodobnie z redukcji alergicznej komponenty resztkowego stanu zapalnego
toczącego się w obrębie dróg oddechowych. Obserwacje te
wymagają jednak dalszych badań.
Ponieważ jednym z głównych (choć niejedynym) mediatorów zapalenia są leukotrieny, pewną poprawę przynosi chorym
stosowanie leków wybiórczo blokujących receptor cysLT1
(montelukast, zafirlukast).
Podsumowanie. Typowy chory, u którego rozwija się NERD, to
osoba dorosła w wieku 20–40 lat, u której między 20. a 30. rokiem życia pojawia się przewlekły nieżyt nosa (pnn), oporny
na leczenie farmakologiczne. Niekiedy wywiad jest charakterystyczny dla alergicznego nieżytu nosa, wówczas można
stwierdzić dodatni wynik SPT potwierdzający atopię. Przewlekły nieżyt nosa ma tendencję do przekształcania się
w przewlekłe eozynofilowe zapalenie błony śluzowej nosa
i zatok przynosowych z tworzeniem polipów. Utrata węchu
jest na tyle charakterystyczna, że brak tego objawu praktycznie wyklucza rozpoznanie NERD. Wynik tomografii komputerowej zatok potwierdza pansinusitis, a chory często jest poddawany zabiegom, które przynoszą tylko ograniczoną i przejściową korzyść. W ciągu kilku lat dołączają objawy astmy,
a następnie nadwrażliwości na NLPZ. Wyeliminowanie tych
leków nie wpływa na stan zapalny, który stopniowo się nasila, często na tyle zaostrzając dolegliwości, że konieczne jest
włączenie systemowych glikokortykosteroidów. Choroba
nie ma tendencji do ustępowania, jej objawy towarzyszą choremu do końca życia.
Diagnostyka. Niezwykle istotny jest wywiad, który pozwala na
ustalenie wstępnego rozpoznania. Jednak u około 16% chorych
dalsze badania nie potwierdzają nadwrażliwości. Dlatego w dalszym ciągu standardem diagnostycznym, a jednocześnie najczulszą i najbardziej swoistą metodą potwierdzenia diagnozy
jest doustna próba prowokacyjna z użyciem ASA. Jej wynik, mimo obecności nadwrażliwości, może być jednak fałszywie ujem-
G
nr 31
zwłaszcza że u chorych z nadwrażliwością nawroty są obserwowane znacznie częściej i występują szybciej.
Terapia musi być jednak prowadzona przewlekle, a do poprawy klinicznej dochodzi dopiero przy stałym stosowaniu ASA
w dawkach 600 do 1200 mg/dobę. Ogranicza to często możliwości leczenia i powoduje, że do 25% chorych rezygnuje z niego
z powodu działań niepożądanych dotyczących górnego odcinka
przewodu pokarmowego.
NESD – choroba skóry ulegaj¹ca zaostrzeniu
pod wp³ywem NLPZ
ny, jeśli chory stosuje od dłuższego czasu systemowe glikokortykosteroidy lub przez dłuższy okres astma była dobrze kontrolowana. Wyniki ujemne należy zatem interpretować ostrożnie. Wygodnym, ale mniej czułym badaniem jest wziewna próba prowokacyjna z użyciem L-ASA. Ponieważ ujemny wynik nie wyklucza
rozpoznania nadwrażliwości na ASA, w każdym takim przypadku należy rozważyć wykonanie doustnej próby prowokacyjnej.
Test prowokacji donosowej z zastosowaniem L-ASA jest zalecany tylko wówczas, gdy są przeciwwskazania (np. ciężki przebieg
astmy czy epizody near fetal asthma po przyjęciu ASA) do wykonania prowokacji doustnej.
Nie są dostępne wiarygodne metody pozwalające na rozpoznanie in vitro nadwrażliwości na ASA.
Postêpowanie terapeutyczne. Podstawowe zalecenie dotyczy
zdecydowanego unikania stosowania nieselektywnych NLPZ,
które mogą prowokować wystąpienie ciężkich objawów nadwrażliwości. Chorym należy udostępnić listę leków, których nie
wolno im przyjmować (tab. 2). Należy także ustalić bezpieczeństwo stosowania ewentualnych alternatywnych leków przeciwbólowych (przeciwzapalnych). W tym przypadku pod uwagę
można brać jedynie selektywne lub wybiorcze inhibitory COX-2. Dopiero po przeprowadzeniu próby prowokacyjnej z wybranym lekiem może on być przepisywany choremu. Bezpiecznie
można również stosować niewielkie dawki paracetamolu (do
1000 mg/dzień). Należy jednak pamiętać, że bezwzględne unikanie leków z grupy NLPZ nie ma wpływu na naturalny przebieg
choroby, czyli przewlekłe objawy astmy oraz zapalenia błony
śluzowej nosa i zatok przynosowych. Takiego wpływu nie ma
również dieta pozbawiona salicylanów lub uboga w nie, dlatego
nie należy zalecać jej stosowania chorym, licząc na lepszą kontrolę choroby układu oddechowego. Leczenie astmy powinno
być zgodne z międzynarodowymi standardami (GINA), w związku z tym zawsze można rozważyć włączenie leków antyleukotrienowych. Wyniki badań dowodzą jednak, że leki te nie są
w tym przypadku skuteczniejsze niż u chorych na astmę bez objawów nadwrażliwości na NLPZ. W każdej sytuacji należy rozważyć możliwość desensytyzacji na ASA. Leczenie to jest ważne
dla chorych, ponieważ daje szansę na:
G zredukowanie dawek leków przeciwzapalnych stosowanych
w celu uzyskania kontroli astmy, w tym zwłaszcza doustnych
glikokortykosteroidów;
G poprawę kontroli astmy ze zmniejszeniem częstości zaostrzeń;
G zmniejszenie częstości nawrotów polipów nosa oraz wyeliminowanie potrzeby przeprowadzania zabiegów operacyjnych,
Zmiany skórne, do których zaostrzenia dochodzi pod wpływem
NLPZ, to pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy, pojawiający
się najczęściej po 30 minutach do 6 godzin od przyjęcia leku.
W tym przypadku możliwe jest zarówno wcześniejsze (w ciągu
15 minut), jak i opóźnione (po kilkunastu godzinach) wystąpienie wykwitów skórnych. Zmiany te ustępują najczęściej w ciągu
kilku godzin, ale mogą utrzymywać się dłużej, nawet przez kilka
dni. Większość objawów polekowych zależy od dawki przyjętego leku. Bardziej nasilone zmiany pojawiają się również wtedy,
gdy obserwuje się znaczną aktywność pokrzywki. Reakcje po
przyjęciu NLPZ są rzadsze i mniej nasilone, gdy pokrzywka jest
w remisji lub dobrze odpowiada na stosowane leczenie.
Nie zawsze przebieg zmian jest typowy. Najpierw są obserwowane objawy pokrzywki przewlekłej, a dopiero potem dochodzi
do rozwoju nadwrażliwości. Bywa, że reakcje polekowe o kilka
lat wyprzedzają pojawienie się przewlekłej pokrzywki. Najczęstszą formą zmian skórnych u chorych z nadwrażliwością na
NLPZ jest pokrzywka samoistna, w przypadku której może dochodzić do znacznego nasilenia objawów również pod wpływem takich czynników, jak: infekcje, stosowanie antybiotyków,
duży wysiłek fizyczny czy stres.
Coraz częściej podkreśla się związek między pokrzywką
przewlekłą, chorobami autoimmunologicznymi i nadwrażliwością na ASA. U 35–50% pacjentów z przewlekłymi zmianami pokrzywkowymi stwierdza się bowiem funkcjonalne przeciwciała
IgG anty-IgE (5–10% chorych), które uwalniają mediatory z komórek tucznych i bazofilów przez krzyżowe wiązanie receptora
wiążącego IgE. Ponadto występują przeciwciała IgG skierowane
przeciwko podjednostce α receptora o wysokim powinowactwie do IgE: FcεRI α (30–40% chorych).
Czynnikami prognostycznymi dotyczącymi utrzymywania
się oraz ciężkiego przebiegu NESD są: obecność obrzęków naczynioruchowych, dodatni wynik testu z zastosowaniem surowicy
autologicznej (potwierdzenie udziału mechanizmu autoimmunologicznego) oraz towarzyszące objawy pokrzywki fizykalnej.
Patomechanizm. Podobnie jak w NERD, reakcje w chorobie skóry nasilanej przez NLPZ nie zależą od zaburzeń immunologicznych,
lecz stanowią typowe reakcje krzyżowe w niealergicznej nadwrażliwości na leki. Panuje przekonanie, że również w tym przypadku
podstawowym mechanizmem jest zahamowanie cyklooksygenaz
oraz nadmierne wytwarzanie leukotrienów. Ponadto, podobnie jak
w chorobie układu oddechowego, większość chorych toleruje selektywne i wybiórcze niesteroidowe leki przeciwzapalne.
21
22
G
nr 31
Tabela 2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne z podzia³em na grupy i uwzglêdnieniem dostêpnych
preparatów [1]
Grupa NLPZ
Substancja czynna
Pochodne kwasu
salicylowego
aspirin
Aspirin-300, -Cardio, -Effect, -Ultra Fast, Acard, Acesan, Alka-Prim, Alka-Seltzer, Aspifox,
Bestpirin, Cardiopirin, Encopirin-Cardio 81, Etopiryna max, Gripblocker, Polopiryna-S, Proficer
preparaty złożone: Aspirin-C, -Extra, -Complex, Polopiryna C, Upsarin C,
Antygrypin, Coffepirine, Kopiryna, Etopiryna, Flu-Control Symptom, Ascalcin Plus,
Pyramidon, Asprocol, Bilokard ASA, Concor ASA, Duoplavin, Axanum, Polopiryna
Complex, Exedrin Migra Stop, Ascalcin, Ascodam, Aspomag
kwas salicylowy
Corn, maść na odciski, Salicylol, Saliderm, Spirytus salicylowy
preparaty złożone: Belasalic, Diprosalic, Polfungicid, Verrumal, Lorinden A, Alpicort,
Hasceral, Mykofar, Antypot, ABE, Alpicort E, Dezoral, Mobilat, Brodacid, Dernilan,
Acifungin, Viprosal B, Elosalic, Cocois, Gargarisma prophylacticum, Capsigel N, Sonol
sulfasalazine
Preparaty
Salazopyrin EN, Sulfasalazin
niedostępne w Polsce: Diflunisal, Sodium salicylate
P-aminophenol
acetaminophen
Acenol, Apap, Calpol, Codipar, Efferalgan, Gemipar, Panadol, Paramax, Pedicetanol,
Perfalgan, Rubital
preparaty złożone: Exedrin Migra Stop, Coldrex Maxi Grip, Apap C
Plus, Fervex, Choligrip, Febrisan, Gripex Hot Active, Solpadeine, Pabialgina, Cefalgin,
Saridon, Antidol, Dafalgan Cofeine, Efferalgan Codeine, Paramax-Cold, Tawosilen,
Ultracod, Grypolek, Choligrip, Tabcin Trend, Apo Patram, Curidol, Delparan, Donetra,
Exbol, Padolten, Paratran, Parcotram, Poltram Combo, Tramapar, Zaldiar, Grippocaps,
Theraflu-Extra GRIP, -zatoki, Kidofen Duo, Metofen, Nurofen Ultima, Flu Control-Hot,
-Max, Vichs Sympto Med Complete
Pochodne kwasu
arylpropionowego
ibuprofen
Aprofen, Brufen, Bufenic, Dolgit, Ibalgin, Ibufen, Ibum, Ibumax, Ibupar, Ibuprofen,
Ibuprom, Iburion, Ifenin, Kidofen, Metafen, MIG, Milifen, Nurofen, Spedifen
preparaty złożone: Acatar-zatoki, Modafen, Rhinafen, Dip Rilif
naproxen
Aleve, Anaprom EC, Apo-Naproxen, Naproxen, Natrax, Neoxen, Opocan, Pabi-Naproxen
flurbiprofen
Strepsils Intensive
ketoprofen
Bi-profenid, Fastum, Febrofen, Ketonal, Ketoprofen, Ketores, Ketospray, Opokam-keto,
Profenid, Zefastum
niedostępne w Polsce: Oxaprozin, Fenoprofen, Piprofen, Fenbuten, Indoprofen, Roxaprozyna
Pochodne kwasu
arylooctowego
diclofenac
Cataflam, Diclac, Dicloabak, Dicloberl, Diclo Duo, Diclofenac, Dicloratio, Dicloreum,
Dicloziaja, Difadol, Diclofenac, Diklonat, Diky 4%, Felogel, Glimbax, Majamil, Naclof,
Naklofen, Olfen, Verol, Voltaren, Vostarpre
preparaty złożone: Venożel, Arthrotec
indometacyna
Elmetacin, Indocollyre, Metindol
nabumeton
Nabuton VP
niedostępne w Polsce: Alclofenac, Fenklofenac, Sulindac, Tolmetin
Pochodne kwasu
pirazonowego
ketorolak
Acular
niedostępne w Polsce: Etodolac
Pochodne
kwasu
enolowego
pyrazolony
difenylbutazon
Butapirazol
niedostępne w Polsce: Dipirone
oksykamy
piroksykam
Feldene, Flamexin, Piroxicam
meloksykam
Aglan, Aspicam, Lormed, Melobax, Meloksam, Melotev, Meloxicam, Meloxiolek,
Meloxistad, Moilec, Movalis, Opokan, Trosicam
lornoksykam
Xeforapid
niedostępne w Polsce: Tenoksykam, Sudoksykam, Izoksykam
Pochodne kwasu
fenamowego
(fenamaty)
kwas mefenamowy
Mefacit
kwas tolfenamowy
Migea
G
nr 31
niedostępne w Polsce: kwasy: meclofenamowy, flufenamowy, nilfuminowy
Selektywne
inhibitory COX-2
(coxyby)
celecoxyb*
Celebrex*
Względnie
wybiórcze
inhibitory COX-2
nabumeton*
Nabuton*
nimesulid*
Aulin, Minesulin, Nimesil*
niedostępne w Polsce: Tenidap, Diacereina
Leki wycofane (względy bezpieczeństwa): Rofecoxib, Valdecoxib, Etorycoxib
*Leki potencjalnie bezpieczne (mogą być stosowane dopiero po przeprowadzeniu prób prowokacyjnych).
Diagnostyka. O rozpoznaniu decyduje w znacznym stopniu
wywiad. Testy skórne są bez znaczenia. Indywidualnie należy rozważyć wskazania do wykonania doustnej próby prowokacyjnej z zastosowaniem leku sprawczego. Nie jest to
badanie, które należy przeprowadzać u każdego chorego:
kwalifikowani powinni być tylko ci pacjenci, u których wywiad jest nieprecyzyjny lub mało charakterystyczny, a ustalenie pewnego rozpoznania jest bardzo istotne dla dalszego
postępowania. W każdym przypadku należy wykluczyć
schorzenia ogólnoustrojowe, które mogłyby mieć wpływ na
wystąpienie objawów. Zalecane badania przesiewowe obejmują: morfologię z rozmazem, ocenę funkcji wątroby, OB
i CRP. W zależności od wywiadu można również rozważyć:
diagnostykę przewlekłych zakażeń, zwłaszcza pasożytniczych, badania w kierunku alergii, przeciwciała przeciwtarczycowe i przeciwjądrowe (wykluczenie chorób z autoagresji), TSH, test z surowicą autologiczną oraz testy w kierunku
pokrzywek fizykalnych.
Próba prowokacyjna
U kogo? Chorzy z niejasnym wywiadem, w przypadku których
ustalenie rozpoznania jest istotne dla dalszego postępowania.
Kiedy? Najlepiej po uzyskaniu remisji zmian skórnych (trwającej
przynajmniej 1–2 tygodnie) i odstawieniu leków przeciwhistaminowych.
Jakie leki? Uwzględnia się lek sprawczy oraz leki alternatywne. Jeśli objawy wystąpiły po zażyciu preparatu innego niż
aspiryna, zawsze należy wykonać test z zastosowaniem ASA,
żeby potwierdzić lub wykluczyć reakcje nadwrażliwości.
Jak? Nie ma konsensusu w sprawie protokołu próby prowokacyjnej. W jednej z metod zaleca się rozpoczęcie próby dawką odpowiadającą 1/10 pojedynczej dawki leku, a następnie, w odstępie
dwóch godzin, chorego poddaje się prowokacji coraz większymi
dawkami badanego preparatu (2–3 kroki) (tab. 3). Próba jest kontynuowana do momentu wywołania objawów lub osiągnięcia
dawki terapeutycznej. Należy podkreślić, że do potwierdzenia
nadwrażliwości u chorych na NESD małe dawki NLPZ są często
niewystarczające.
Tabela 3. Proponowany protokó³ próby
prowokacyjnej z u¿yciem ASA u chorych
na NESD [20]
Pojedyncza
ślepa próba
Próba prowokacyjna z użyciem ASA (w mg) u chorych
z pokrzywką/obrzękiem naczynioruchowym
D1
D2
Placebo
100
71
Placebo
200
117
D3
325
312
D4
650
500
- w dniach: D1 i D2 lek podawany w odstępie dwóch godzin;
- leczenie pokrzywki kontynuowane (jak dotychczas) również
w czasie prowokacji (unikanie wyników fałszywie dodatnich);
- stosowane dawki: USA: 100, 200, 325 i 650 mg; Europa: 71, 117,
312 i 500 mg;
- przeciwwskazania: zaostrzenie zmian skórnych (najlepiej jeśli
przez 1–2 tygodnie bez zmian);
- pomiar FEV1 i FVC dokonywany na początku, a następnie
co godzinę, do trzech godzin od podania leku;
- ocena kliniczna: skóry, nosa i oczu; osłuchiwanie płuc:
wyjściowo i w przypadku pojawienia się objawów
wskazujących na reakcję na lek – powtarzanie badania co
godzinę do ustąpienia objawów;
- sposób oceny zmian skórnych (pokrzywka/obrzęk): procent
skóry zajętej przez zmiany; za dodatni wynik uznaje się
przyrost o ≥ 20%;
G głowa i szyja: 30%
G klatka piersiowa: 20%
G brzuch: 20%
G kończyny górne: 15%
G kończyny dolne: 15%
Postêpowanie terapeutyczne. Zaleca się unikanie stosowania
NLPZ, by zapobiec ostrym zaostrzeniom zmian skórnych. Należy pamiętać, że takie postępowanie nie ma jednak wpływu na
przebieg pokrzywki przewlekłej. W razie konieczności włączenia
leków przeciwbólowych (przeciwzapalnych) należy rozważyć
zastosowanie inhibitorów COX-2, które są dobrze tolerowane
przez większość chorych (75–90%) [13].
23
24
G
nr 31
W każdym przypadku przed włączeniem leku alternatywnego należy wykonać doustną próbę prowokacji – opcjonalnie z użyciem placebo [14]. Dotyczy to nie tylko selektywnych
i wybiórczych inhibitorów COX-2, lecz także paracetamolu. Chorzy
na NESD ogólnie dobrze tolerują również opioidy, ale opisano
wyjątki. Dlatego w uzasadnionych przypadkach wskazane jest
wykonanie próby prowokacyjnej. Jeśli reakcje po paracetamolu
są łagodne, a konieczne jest pilne zastosowanie tego leku,
można rozważyć jego włączenie po premedykacji lekiem
przeciwhistaminowym.
Nie zaleca się stosowania desensytyzacji, ponieważ w tej
grupie chorych jest ona najczęściej nieskuteczna.
Leczenie pokrzywki przewlekłej nie różni się od terapii stosowanej w przypadku pacjentów bez objawów nadwrażliwości
na NLPZ, powinno więc być prowadzone zgodnie z obowiązującymi standardami.
NIUA – pokrzywka/obrzêk naczynioruchowy
wywo³ywane przez NLPZ
Pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy pojawiają się zwykle
w ciągu godziny od przyjęcia leku z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, chociaż i w tym przypadku, podobnie
jak u chorych na NESD, obserwowano zarówno wcześniejsze
(w ciągu 15 minut), jak i opóźnione (po kilku godzinach) występowanie wykwitów. W przeciwieństwie do NESD, w tej grupie
chorych nie stwierdza się pokrzywki przewlekłej, a do pojawiania się zmian skórnych dochodzi wyłącznie po ekspozycji na lek.
Z tego powodu pojawia się pytanie, czy NIUA na pewno stanowi
odrębną postać nadwrażliwości skórnej na ASA czy też formę
NESD, w której pokrzywka występuje z opóźnieniem.
Dotychczasowe obserwacje dostarczają dowodów na to, że
pokrzywka przewlekła rozwija się u chorych na NIUA tak często
jak w grupie kontrolnej (osoby bez cech nadwrażliwości na
NLPZ) i dotyczy, na przykład, 6% chorych w ciągu 12 lat obserwacji. Potwierdza to konieczność wyodrębnienia NIUA jako oddzielnej postaci nadwrażliwości skórnej na ASA [15].
W pokrzywce/obrzęku wywoływanym przez NLPZ aspiryna
i inne silne inhibitory COX-1 prawie zawsze są przyczyną pojawienia się wykwitów skórnych. Natomiast po zastosowaniu słabej blokady (np. paracetamol) objawy pojawiają się u 1/4 chorych, najczęściej w sytuacji, kiedy stosowane są duże dawki tych leków. Selektywne inhibitory COX-2 są zazwyczaj dobrze tolerowane.
Diagnostyka. Dla ustalenia rozpoznania bardzo ważny jest wywiad dotyczący zmian skórnych pokrzywkowych lub obrzękowych, które pojawiły się po raz pierwszy, a następnie nawracają
po każdej ekspozycji na niesteroidowy lek przeciwzapalny
u chorych bez przewlekłych zmian skórnych o charakterze pokrzywki czy obrzęku naczynioruchowego. Objawy skórne uważa się jednak za charakterystyczne dla NIUA tylko w sytuacji,
gdy wystąpią po minimum dwóch lekach z różnych grup chemicznych. Tylko ten warunek pozwala na odróżnienie NIUA od
pokrzywki/obrzęku naczynioruchowego lub anafilaksji, zależnych od przyjęcia pojedynczego NLPZ (SNIUAA). Jak dowodzi
doświadczenie, wywiad ten jest jednak często niejednoznaczny,
dlatego ostatecznie, w wielu przypadkach, rozpoznanie jest możliwe dopiero po wykonaniu OPT (oral provocation test – test
doustnej prowokacji). Prowokację przeprowadza się z zastosowaniem podejrzanego leku. Natomiast jeśli wiadomo, że zmiany skórne pojawiły się na przykład po przyjęciu aspiryny, to
do próby prowokacji wybiera się silny inhibitor COX-1 z innej
grupy chemicznej (np. indometacynę), by jednocześnie potwierdzić reaktywność na leki z różnych grup. Zazwyczaj stosuje się taki sam protokół próby prowokacji jak u chorych
diagnozowanych w kierunku NESD. Testy skórne w diagnostyce NIUA nie mają znaczenia.
Postêpowanie terapeutyczne. Zaleca się unikanie stosowania
nie tylko leku, który wywołał zmiany, lecz także wszystkich
preparatów będących silnymi inhibitorami COX-1. W razie konieczności włączenia terapii przeciwbólowej lub przeciwzapalnej, można stosować blokery COX-2 lub słabe inhibitory
COX-1, jednak – podobnie jak w przypadku NESD – przed zastosowaniem leku w pełnej dawce zawsze należy przeprowadzić
test doustnej prowokacji z preparatem alternatywnym.
SNIUAA – pokrzywka/obrzêk naczynioruchowy
lub anafilaksja, wywo³ane przez jeden
niesteroidowy lek przeciwzapalny
Objawy mają różne nasilenie – od łagodnej pokrzywki i umiejscowionych zmian obrzękowych, do obrzęku krtani i anafilaksji. Pojawiają się zwykle w ciągu kilku minut od przyjęcia leku (większość reakcji występuje w pierwszej godzinie), czyli szybciej niż
w przypadku NIUA. W razie dożylnej drogi podania mogą one
wystąpić nawet w ciągu kilku sekund. Dominują objawy histaminozależne. Chorzy wykazują zazwyczaj pełną tolerancję innych
NLPZ (pochodzących z różnych grup chemicznych), w tym również aspiryny. Zwykle nie stwierdza się objawów pokrzywki
przewlekłej, natomiast w wywiadzie chorzy dość często podają
uczulenie na pokarmy lub inne leki (np. antybiotyki) [16].
Patomechanizm. Charakterystyka objawów, a przede wszystkim czas od przyjęcia leku do pojawienia się dolegliwości,
wskazują na reakcję alergiczną pierwszego typu (IgE-zależną).
Obserwacje dotyczące reakcji na kilka leków, ale należących do
tej samej grupy chemicznej (np. różne pyrazolony), sugerują odpowiedź immunologiczną swoistą dla epitopu. U części chorych
udaje się potwierdzić IgE-zależny mechanizm reakcji (dodatni
wynik testów skórnych, obecność sIgE w surowicy) [17].
Diagnostyka. Rozpoznanie wstępne opiera się na stwierdzeniu
reakcji o charakterze natychmiastowym, do której doszło po
przyjęciu określonego leku z grupy NLPZ, zwłaszcza gdy wywiad wskazuje na tolerancję innych, stosowanych już po zdarzeniu, a niespokrewnionych chemicznie preparatów. Ze względu
na IgE-zależny charakter nadwrażliwości w diagnostyce można wykorzystywać testy skórne. Należy jednak pamiętać,
że odpowiednia walidacja obejmuje tylko grupę pyrazolonów.
W przypadku pozostałych NLPZ wyniki (zarówno ujemne, jak
i dodatnie) należy oceniać ostrożnie. Wadą badania jest również
niedostateczna czułość i swoistość, przy czym czułość testów
dodatkowo zmniejsza się z upływem czasu. Dlatego też diagnostyka powinna być przeprowadzana możliwie szybko po wystąpieniu reakcji. Istnieje również niebezpieczeństwo pojawienia
się, zwłaszcza w czasie testów śródskórnych, reakcji o charakterze uogólnionym. Mimo że u chorych na SNIUAA wykryto sIgE skierowane przeciwko niektórym lekom, pomiar
ich stężenia nie jest zalecany do ustalenia rozpoznania.
Ocena chorego pod kątem rodzaju reakcji nadwrażliwości
wymaga znajomości grup niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku diagnozowania chorego (poszukiwania bezpiecznego leku), kiedy na przykład wywiad wskazuje
na to, że reakcja nadwrażliwości występuje dla wybranego,
pojedynczego preparatu, próbę prowokacyjną można wykonywać z zastosowaniem dowolnego leku (niekoniecznie
selektywnego inhibitora COX-2), ale należącego do innej
grupy chemicznej.
W diagnostyce SNIUAA można również rozważyć przeprowadzenie doustnej prowokacji z niespokrewnionym chemicznie, silnym inhibitorem COX-2 (najlepiej z aspiryną)
w celu wykluczenia nadwrażliwości krzyżowej.
Postêpowanie terapeutyczne. Jeśli rozpoznanie jest pewne,
chory może bezpiecznie przyjmować wszystkie niespokrewnione chemicznie NLPZ, chociaż niekiedy, ze względu na jego obawy, można się zdecydować na próbę prowokacyjną
(wykluczenie ewentualnej reakcji krzyżowej). W przypadku
SNIUAA nie należy rozważać desensytyzacji, ponieważ istnieją bezpieczne leki alternatywne.
SNIDHR – reakcje nadwra¿liwoœci opóŸnionej
wywo³ywane przez jeden lek
Reakcje opóźnione pojawiają się po minimum 24 godzinach od
przyjęcia leku, mogą także wystąpić po 7–8 dniach. Najczęściej
są to zmiany skórne, w większości przypadków łagodne, takie
jak wyprysk plamisto-grudkowy (MPE), rumień trwały (FDE),
reakcje fotonadwrażliwości, pokrzywka opóźniona. Może również wystąpić kontaktowe zapalenie skóry. Bardzo rzadko reakcje polekowe mają przebieg ciężki, a nawet śmiertelny. Obejmują wówczas różne narządy – przede wszystkim skórę. Opisano kilka zespołów rokujących niekorzystnie niezależnie od
prowadzonej terapii: DIHS/DRESS (zespół nadwrażliwości na
leki), AGEP (uogólniony wyprysk krostkowy) czy TEN/SJS (zespół toksycznej nekrolizy naskórka/zespół Stevensa-Johnsona).
Również płuca lub nerki mogą zostać uszkodzone w ramach
opóźnionych reakcji polekowych z powodu nadwrażliwości. Na
obraz kliniczny tych zespołów wpływa grupa wywołujących je
NLPZ, na przykład FDE najczęściej występuje w związku
z przyjmowaniem metamizolu i paracetamolu. Z kolei ibuprofen i naproksen stanowią najczęstszą przyczynę MPE, a ketoprofen i diklofenak – kontaktowego zapalenia skóry. TEN/SJS
najczęściej obserwowano po zastosowaniu NLPZ z grupy
oksykamów, a w dalszej kolejności: coksybów, diklofenaku
i paracetamolu. Odnotowano również pojedyncze przypadki
DIHS po takich lekach, jak: ibuprofen, nimesulid, celecoksyb,
etoricoksyb, metamizol i paracetamol.
Patomechanizm. Objawy kliniczne SNIDHR wiążą się ze stymulacją swoistych dla leku limfocytów T CD4+ i CD8+. Do ich
aktywacji dochodzi przez TCR (receptor limfocytów T). Jest to
typ opóźniony reakcji nadwrażliwości.
G
nr 31
Diagnostyka. Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na
objawach. Pomocne mogą być również kontaktowe testy skórne lub testy śródskórne z opóźnionym odczytem, pozwalające na identyfikację podejrzanego leku, zwłaszcza w przypadku wyprysku kontaktowego i FDE. W odniesieniu do zmian
o charakterze rumienia trwałego testy zakłada się na obszar
zmienionej skóry (tzw. In loco patch testing). Jeśli istnieje podejrzenie reakcji fototoksycznej, dodatkowo można wykonać
fototesty kontaktowe [18]. Testy kontaktowe i śródskórne
(IDT) z późnym odczytem charakteryzują się wprawdzie małą czułością, ale ich swoistość sięga prawie 100%. Przy czym
IDT są badaniem bardziej czułym niż testy płatkowe. Wykonanie testów prowokacyjnych można uwzględniać tylko w przypadku reakcji łagodnych. Reakcje ciężkie są bowiem bezwzględnym
przeciwwskazaniem do przeprowadzania prób prowokacyjnych
z podejrzanym lekiem, ponieważ istnieje obawa wygenerowania
podobnych, równie gwałtownych objawów. Natomiast testy prowokacyjne z alternatywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi mogą zawsze być wykonywane. Niestety, nie opracowano dotychczas standardu dotyczącego przeprowadzania próby
prowokacyjnej w opóźnionych reakcjach polekowych.
Ponieważ łagodne zmiany skórne mogą pojawiać się
również po odstawieniu wszystkich leków, chorego należy
poinformować o innych niż leki źródłach ekspozycji na
NLPZ, takich jak: parafarmaceutyki, kosmetyki czy dodatki
do żywności (tab. 4).
Algorytm diagnostyczny nadwra¿liwoœci
na NLPZ [1]
Wywiad
Należy uwzględniać w nim następujące informacje:
G objawy oraz czas ich pojawienia się (początek oraz pełny rozwój objawów po zażyciu leku);
G wskazania do zastosowania NLPZ;
G nazwa handlowa leku sprawczego;
G dawka i droga podania;
G lista leków towarzyszących;
G przebieg i okres, w którym doszło do wystąpienia wcześniejszych reakcji nadwrażliwości na inne NLPZ;
G tolerowane wcześniej NLPZ (nazwy, dawki);
G leki z grupy niesteroidowych przeciwzapalnych, przyjmowane
już po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości, tolerowane przez
pacjenta;
G schorzenia przewlekłe (zwłaszcza astma oskrzelowa, przewlekły nieżyt nosa i zatok przynosowych, polipy nosa i przewlekła
samoistna pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy).
Niezwykle istotna, zwłaszcza podczas oceny chorego pod
kątem rodzaju reakcji nadwrażliwości, jest znajomość grup niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku prowadzenia diagnostyki (poszukiwania leku bezpiecznego), kiedy
na przykład z wywiadu wynika, że reakcja nadwrażliwości występuje dla wybranego, pojedynczego preparatu, próbę prowokacyjną można wykonywać z dowolnym lekiem (niekoniecznie
selektywnym inhibitorem COX-2), należącym jednak do innej
grupy chemicznej. Dostępne w Polsce NLPZ i grupy, do których
należą, wymieniono w tabeli 2.
25
26
Tabela 4. Mniej znane Ÿród³a ekspozycji na salicylany i substancje reaguj¹ce krzy¿owo
Leki
Preparaty
przeciwtrądzikowe
Alka Seltzer
Kosmetyki
Chemia gospodarcza
Dodatki do żywności
Inne
Płyny do kąpieli
Odświeżacze powietrza
Sztuczne aromaty
Olejki
eteryczne
Odświeżacze oddechu
Środki myjące
Aromaty naturalne:
olejki eukaliptusowe
G mentol
G mięta (peppermint)
G olejek wintergrinowy
Żywice
G
Leki ziołowe
Kosmetyki do makijażu:
szminki i błyszczyki
Pastylki do ssania
Kosmetyki do włosów:
szampony, odżywki,
lakiery, żele, pianki
Kremy stosowane
z powodu bólów
mięśni
Kosmetyki do ciała:
balsamy, środki
do oczyszczania skóry,
preparaty złuszczające,
mydła
Środki do usuwania
brodawek lub
modzeli i odcisków
Substancje
zapachowe i perfumy
Detergenty
Płyny do płukania
tkanin
Substancje zapachowe
Sztuczne barwniki spożywcze:
G czerwone: E 104
żółcień chinolinowa
G żółte: E-102 tetrazyna
Barwniki azowe:
E 107 - żółcień żywnościowa/kwasowa
E 110 - żółcień pomarańczowa
E 122 - azorubina, chromotrop FB
E 123 - amarant
E 124 - ponceau 4 R
E 128 - czerwień 2G
E 129 - czerwień allura
E 151 - czerń brylantowa, czerń PN
E 154 - brąz FK
E 155 - brąz HT
Benzoesany (konserwanty):
E 213 - benzoesan wapnia
E 214 - para-hydroksybenzoesan etylu,
etyloparaben, ripagin A, sorbol A
E 215 - sól sodowa
E 216 - propyloparaben, nipasol, sorbol P
E 217 - sól sodowa para-hydroksybenzoesanu propylu
E 218 - para-hydroksybenzoesan metylu,
metyloparaben, nipagine M, tegosept M
E 219 - sól sodowa para-hydroksybenzoesanu metylu
Inne dodatki:
E 320 - BHA, butylo-hydroksy-anizol,
antracine 12, embanox, nipantiox 1-F
E 321 - BHT, butylo-hydroksy-toluen,
impruvol
Kremy do golenia
Filtry UV i balsamy
do opalania
Próba prowokacji (ryc. 4)
Wskazania do jej przeprowadzenia są następujące:
G prowokacja z lekiem sprawczym; cel: potwierdzenie nadwrażliwości;
G prowokacja z zastosowaniem leku, który nie był przyczyną
pojawienia się reakcji nadwrażliwości (zazwyczaj aspiryny
lub, w przypadku gdy aspiryna była lekiem sprawczym,
innego silnego inhibitora COX-1); cel: wykluczenie (potwierdzenie) reakcji krzyżowych;
G prowokacja z użyciem leku, który z założenia powinien być tolerowany; cel: dobór bezpiecznego leku alternatywnego.
Próba prowokacji pozostaje złotym standardem diagnostyki nadwrażliwości na leki, ale jest wiele sytuacji, kiedy badanie
to nie może być wykonane.
Przeciwwskazania do przeprowadzenia prowokacji:
G ciężkie opóźnione reakcje polekowe;
G ciężka anafilaksja stwierdzona na podstawie wywiadu;
G niedostateczna kontrola schorzeń współistniejących (astma,
pokrzywka, ciężkie schorzenia układu sercowo-naczyniowego,
przewodu pokarmowego, wątroby i nerek);
G zmniejszenie wartości parametrów badania spirometrycznego
u chorych na astmę;
G schorzenia towarzyszące, które mogłyby ulec zaostrzeniu
w wyniku prowokacji lub leczenia.
Testy skórne
Użyteczne są tylko w przypadku wywiadu sugerującego
SNIUAA (testy prick i śródskórne) lub SNIDHR (testy śródskórne z opóźnionym odczytem lub testy kontaktowe).
Badania in vitro
Obejmują badanie sIgE w SNIUAA. Nie ma innych badań, których walidacja pozwoliłaby na zalecenie ich stosowania w diagnostyce nadwrażliwości na leki.
Ryc. 4. Próby prowokacyjne u chorych ze stwierdzonymi ostrymi reakcjami po lekach niesteroidowych
przeciwzapalnych [1]
Opis algorytmu
Reakcje w nadwrażliwości na NLPZ można podzielić na wczesne
i późne. W przypadku objawów, które pojawiły się w czasie do
24 godzin od przyjęcia leku, można podejrzewać reakcję
wczesną. Niezwykle istotna jest wówczas analiza charakteru objawów i schorzeń towarzyszących oraz listy leków, które mogły
wywołać tę reakcję. Jeżeli u pacjenta chorującego na astmę lub
nieżyt nosa (zatok przynosowych) z polipami wystąpiły objawy
ze strony układu oddechowego (duszność, świsty, kaszel, wodnisty wyciek i blokada nosa), w pierwszej kolejności podejrzewa
się NERD. Pojawienie się w przeszłości podobnych objawów po
innych silnych inhibitorach COX-1, z jednoczesną tolerancją selektywnych inhibitorów COX-2, wskazuje na krzyżowy typ nadwrażliwości i dodatkowo potwierdza rozpoznanie NERD.
U chorych, u których po przyjęciu NLPZ pojawiły się ostre
objawy skórne (pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy) lub objawy anafilaksji, należy różnicować trzy typy nadwrażliwości:
NESD, NIUA i SNIUAA. Pierwszym krokiem jest ustalenie, czy obserwowana reakcja miała charakter krzyżowy czy też wynikała
z uczulenia na pojedynczy lek. Jeśli wcześniej u chorego obserwowano podobne objawy po przyjęciu przynajmniej jednego leku z innej grupy chemicznej, należy podejrzewać krzyżowy typ
nadwrażliwości. Towarzysząca epizodom nadwrażliwości przewlekła pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy, niezwiązane ze
stosowaniem leków, potwierdzają rozpoznanie NESD. Chorzy bez
przewlekłych zmian pokrzywkowych, ale ze stwierdzoną w wywiadzie reakcją nadwrażliwości na kilka NLPZ z różnych grup
chemicznych, powinni być traktowani jak osoby z NIUA. Z kolei
występowanie reakcji skórnych (pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy) lub anafilaksji w odpowiedzi na przyjęcie tylko jednego
leku pozwala na rozpoznanie reakcji alergicznej (SNIUAA).
Testy skórne i badania in vitro z użyciem leku sprawczego
mają ograniczoną użyteczność w rozpoznawaniu nadwrażliwości na NLPZ. Przy czym wybór metody badania zależy od typu
podejrzewanej reakcji (ryc. 5).
U chorych z wywiadem skórnych reakcji opóźnionych
(MPE, FDE, AGEP, TEN/SJS) rozpoznanie opiera się jedynie właśnie na wywiadzie. Kontaktowe testy skórne i testy śródskórne
z opóźnionym odczytem mogą pomóc tylko w przypadku zmian
o charakterze kontaktowego zapalenia skóry, FDE i MPE (i w nie-
których przypadkach TEN/SJS). W przypadku SNIDHR natomiast zazwyczaj nie zaleca się wykonywania próby doustnej
prowokacji z lekiem sprawczym.
Postêpowanie w nadwra¿liwoœci na NLPZ
Oto ogólne zasady postępowania w nadwrażliwości na NLPZ.
I Należy natychmiast przerwać stosowanie leku, a w przyszłości
rygorystycznie unikać jego przyjmowania.
I Wszyscy chorzy z potwierdzoną nadwrażliwością na ASA
powinni otrzymać pisemną informację o nazwach wszystkich leków, których z powodu możliwości wystąpienia reakcji krzyżowych powinni bezwzględnie unikać, oraz listę leków bezpiecznych.
I Bezpieczeństwo leku alternatywnego zawsze musi być potwierdzone w kontrolowanym teście tolerancji.
I Jedyną swoistą metodą postępowania jest desensytyzacja na
lek (zazwyczaj aspirynę). Terapię tę należy rozważać w sytuacji,
gdy rozpoznano krzyżowy typ nadwrażliwości na NLPZ.
I Towarzyszące schorzenia przewlekłe (np. astma czy pokrzywka przewlekła) powinny być leczone zgodnie z ogólnie przyjętymi standardami [1].
I W standardach postępowania z chorymi z nadwrażliwością
na NLPZ nie zaleca się stosowania diet eliminacyjnych
przede wszystkim dlatego, że nie stwierdza się poprawy kontroli choroby ani w odniesieniu do dolegliwości ze strony
dróg oddechowych, ani zmian skórnych. Dodatkowo całkowita eliminacja ekspozycji na salicylany jest praktycznie niemożliwa – w większości produktów żywnościowych substancje te występują przynajmniej w umiarkowanej ilości. Dlatego też wprowadzanie diety aspirynowej z całkowitym wyeliminowaniem salicylanów jest praktycznie niemożliwe i powinno być stosowane jedynie w krótkich okresach w celach
diagnostycznych. Całkowita eliminacja salicylanów przez
7–14 dni pozwala często na uzyskanie pełnej remisji obserwowanych zmian skórnych i umożliwia, na przykład, przeprowadzenie próby prowokacyjnej z użyciem ASA u chorych
diagnozowanych z powodu przewlekłej pokrzywki. Sami chorzy również często proszą o przekazanie informacji dotyczących zawartości salicylanów w różnych produktach żywnościowych (tab. 5 – str 29–30). I
27
28
Ryc. 5. Algorytm diagnostyczny ostrych form nadwra¿liwoœci na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [1]
Piœmiennictwo
1. Kowalski M.L., Asero R., Bavbec S. et al.: Classification and
practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Position paper. Allergy 2013; 68: 1219-1232.
2. Johansson S.G.O., Hourihane J.O.B., Bousquet J. et al.: A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement
from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; (56):
813-824.
3. Widal M.F., Abrani P., Larmoyez J.: Anaphylaxie et idiosyncrasie. Press Med. 1922; 30: 189-192.
4. Chandrasekharan N.V., Hu Dai, Lamar Turepu Roos K. et
al.: Cox-3 a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc. Natl. Acad Sci. USA
2009; 99: 13926-13931.
5. Szczeklik A., Sanak M.: The broken balance in aspirin hypersensitivity. Eur. J. Pharmacol. 2006; 533: 145-155.
6. Wos M., Sanak M., Soja J. et al.: The presence of rhinovirus in
lower Airways of patients with bronchial asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177: 1082-1089.
7. Jenkins C., Costello J., Hodge L.: Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. Br. Med. J. 2004; 328(7437): 434-440.
8. Kasper L., Sladek K., Duplaga M. et al.: Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of
Poland. Allergy 2003; 58: 1064-1066.
9. Marquette C.H., Saulinier F., Leroy O. et al.: Long-term prognosis for near fatal asthma. A 6-year follow-up study of 145 asthmatic patients who underwent mechanical ventilation for near-fatal attack of asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1992; 146: 76-81.
10. Stevenson D.D., Sanchez-Borges M., Szczeklik A.: Classification of allergic and pseudoallergic reactions to drugs
that inhibit cyclooxygenase enzymes. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: 177-180.
11. Kowalski M.L., Cieślak M., Perez-Novo C.A. et al.: Clinical and
immunological determinants of severe/refractory asthma
(SRA): association with Staphylococcal superantigen-specific
IgE antibodies. Allergy 2011; 66: 32-38.
12. Yoshimine F., Hasegawa T., Suzuki E. et al.: Contribution of
aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on a
questionnaire survey in Niigata Prefecture. Japan. Respirology 2005; 10: 477-484.
13. Dona I., Blanca-Lopez N., Jagemann L.R. et al.: Response to
a selective COX-2 inhibitor in patients with urticaria/angioedema induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2011; 66: 1428-1433.
14. Goksel O., Aydin O., Misirligil Z. et al.: Safety of meloxicam
in patients with aspirin/non-steroidal anti-inflammatory
drug-induced urticaria and angioedema. J. Dermatol. 2010;
37: 973-979.
15. Dona I., Blanca-Lopez N., Torres M.J. et al.: NSAID-induced urticaria/angioedema does not evolve into chronic
urticaria: a 12-year follow-up study. Allergy 2013; DOI:
10.1111/all.12335.
16. Dona I., Blanca-Lopez N., Cornejo-Garcia J.A. et al.: Characteristics of subjects experiencing hypersensitivity to
non-steroidal anti-inflammatory drugs: patterns of response. Clin. Exp. Allergy 2011; 41: 86-95.
17. Rutkowski K., Nasser S.M., Ewan P.W.: Paracetamol hypersensitivity: clinical features, mechanism and role of specific IgE. Int. Arch. Allergy Immunol. 2012; 159: 60-64.
18. Śpiewak R.: Choroby fotoalergiczne – diagnostyka
i leczenie. Alergol. Immunol. 2008; 5(3-4): 101-105.
19. http://salicylatesensitivity.com/.
20. Sanchez-Borges M.: NSAID hypersensitivity (respiratory, cutaneous, and generalized anaphylactic symptoms). Med.
Clin. North Am. 2010; 94: 853-864.
21. Settipane R.A., Schrank P.J., Simon R.A.: Prevalence of
cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 96:
480-485.
22. Szczeklik A., Stevenson D.D.: Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. J. Allergy
Clin. Immunol. 2003; 111: 913-921.
29
Tabela 5. Produkty spo¿ywcze uszeregowane wed³ug zawartoœci salicylanów [6]
Zawartość
salicylanów Znikoma
Mała
Średnia
Duża
Bardzo duża
Produkty
Owoce
banany, gruszki
w puszce*, limonki,
gruszki (dojrzałe
obrane)
jabłka - odmiana
golden delicious,
nashi (gruszka
japońska), papaja,
indiańskie banany
paw paw, tamarillo
jabłka - odmiana
red delicious, figi
w puszkach lub suszone,
gruszki konserwowe*,
jabłecznikowce custard
apple, cytryny, loquat,
mango, marakuja,
gruszka (ze skórką),
persymona (sharon),
granaty, rabarbar
jabłka - wszystkie
pozostałe odmiany,
konserwowe, wiśnie:
odmiana morello,
cantaloupe (słodki
melon/rockmelon/
kantalupe), grapefruity,
kiwi, liczi, melony,
morwa, nektarynki,
brzoskwinie, baby
banana (inne nazwy
to sugar banana,
lady finger banana) małe (około 10 cm
długości), banany
o cienkiej skórce
i zwartym miąższu,
arbuzy
wszystkie suszone
owoce, rodzynki,
rodzynki sułtańskie,
jeżyny, czarne porzeczki,
borówki, boysenberry
(mieszanka maliny
i jeżyny), loganberry
(rodzaj malino-jeżyny),
youngberry (odmiana
jeżyny), żurawina,
porzeczki: białe
i czerwone, maliny,
truskawki, winogrona,
awokado, wiśnie wszystkie pozostałe
odmiany, śliwki,
morele, figi, ananasy,
gujawa, rock melon,
tangelo (mieszaniec
mandarynki
i grejpfruta),
mandarynki
*W konserwach z gruszek znajduje się znikoma ilość salicylanów, o ile owoce są w syropie. W przypadku naturalnego soku ilość salicylanów się
zwiększa (zawartość umiarkowana, ponieważ sok jest wyciskany z całego owocu, a więc również ze skórek, które zawierają dużą ilość tego składnika).
Warzywa
Orzechy
i nasiona
Przyprawy,
dodatki
smakowe, sosy
i polewy
pędy bambusa, fasola
(suszona), kapusta
(zielona i biała), seler,
zielony groszek,
soczewica (brązowa
i czerwona), sałata
(lodowa), groch
(suszony), ziemniaki
(stare / białe i obrane),
brukiew
mak
złoty syrop (dodatek
do ciast), ocet winny,
syrop klonowy
(czysty), sól
kiełki fasoli, fasola
borlotti, brukselka,
kapusta czerwona,
kalafior, ciecierzyca,
szczypiorek, świeże
szparagi, fasola
szparagowa, zielony
groszek, por, kiełki fasoli
mung, cebula, ziemniaki
(białe ze skórką), szalotki,
groch żółty łuskany
orzechy nerkowca,
orzechy laskowe,
pecan, nasiona
słonecznika
marmolada jabłkowa
(tylko jeśli domowej
roboty
z dopuszczalnych
odmian jabłek),
szczypiorek, koper
włoski (suszony),
czosnek, pietruszka,
szafran, szalotki,
sos sojowy
(bez przypraw)
szparagi konserwowe,
bakłażan (obrany), buraki
ćwikłowe, czarne oliwki,
szparagi w puszce, marchew,
pomidory (świeże), szpinak
mrożony, sałaty (inne niż
lodowa), marrow (odmiana
dyni), grzyby, pasternak,
ziemniaki (młode, odmiana
czerwony pontiac), dynie,
groch śnieżny, kiełki i pędy,
kukurydza, rzepa
kiełki lucerny, karczoch,
bakłażan ze skórką, bób,
brokuły, czarne oliwki
w puszce, ogórki,
bakłażany, świeży
szpinak, róża chińska,
rzodkiewki, bataty,
kasztan wodny,
rzeżucha,
zielone oliwki w puszce,
papryka, pieczarki,
cykoria, papryczki chili,
cukinia, cykoria,
korniszony, pomidory,
przetwory z pomidorów,
kasztany jadalne
wiórki kokosowe, masło
orzechowe, nasiona dyni,
sezam, orzechy włoskie
orzechy brazylijskie,
orzechy makadamia,
orzeszki pinii, pistacje
migdały, orzeszki ziemne
w łupinkach, jadalny
kasztan wodny
świeże liście kolendry,
chrzan, majonez
liść laurowy, kminek,
kardamon, cynamon,
goździki, kolendra,
imbir, mieszane zioła,
musztarda, papryka
w proszku
anyż, bazylia, czarny
pieprz, pieprz cayenne,
seler w proszku, płatki
chili, chili w proszku, ocet
jabłkowy, gotowe sosy
i przyprawy kuchenne,
kminek, curry, koper,
kozieradka, gotowe pasty
rybne, mięsne,
pomidorowe, garam
masala, miód, gotowe
dżemy/marmolady/
/galaretki, lukrecja, mięta,
gałka muszkatołowa,
oregano, mięta pieprzowa,
rozmaryn, szałwia, tabasco,
estragon, tymianek,
kurkuma, ekstrakty
drożdży*, biały pieprz,
ocet, ocet winny,
worcester sauce
*Ekstrakty drożdży to nie to samo co drożdże stosowane do pieczenia. Drożdże piekarnicze mogą być używane.
Oleje i tłuszcze
olej rzepakowy,
margaryna*,
olej szafranowy,
olej sojowy,
olej słonecznikowy
masło klarowane
* Tylko jeśli jest zrobiona z oleju roślinnego lub rzepakowego.
olej migdałowy,
olej kukurydziany,
olej arachidowy
Copha (masło
kokosowe),
olej sezamowy,
olej z orzecha
włoskiego
olej kokosowy,
oliwa z oliwek
30
Zawartość
salicylanów Znikoma
Mała
Średnia
Duża
Bardzo duża
Produkty
Ziarna
jęczmień, gryka, proso,
owies, ryż, płatki
ryżowe, żyto, pszenica
Mięso
wołowina, kurczak,
jajka, ryby, jagnięcina,
podroby, królik,
osłonki kiełbas,
przegrzebki, flaczki,
cielęcina itp.*
płatki śniadaniowe, które
zawierają owoce,
orzechy, miód lub wiórki
kokosowe, płatki
zbożowe/kukurydziane,
mąka kukurydziana,
aromatyzowane płatki
śniadaniowe, kukurydza,
polenta
wątróbka, krewetki,
skorupiaki
konserwy rybne
w nieodpowiednim oleju
i (lub) z dodatkiem
przypraw, sos z gotowych
mieszanek (np. kostki
rosołowe bulionowe,
ekstrakty mięsne itp.)
gotowe mięso obiadowe
(większość jest
przyprawiona i dlatego
zawiera salicylany),
przyprawione wędliny,
np. salami, kiełbaski,
frankfurterki, hot dogi
*Większość mięs, ryb i drobiu nie zawiera salicylanów, ale należy unikać produktów przetworzonych lub przyprawionych (dodatki do żywności
i przyprawy często zawierają salicylany).
Mleko
i produkty
sojowe
masło, śmietanka, sery
(bez niebieskiej
pleśni), mleko, jogurty
(wyłącznie naturalne),
lody*, mleko ryżowe,
mleko kozie, mleko
sojowe*, tofu
sery z niebieską pleśnią
* Należy uważnie czytać etykiety, ponieważ produkty te są bezpieczne tylko wtedy, gdy nie zawierają żadnych dodatków smakowych
lub aromatycznych. W przypadku lodów bardzo trudno jest znaleźć firmy produkujące je bez żadnych dodatków. Można natomiast jeść lody
o znanym składzie, bez dodatków, najlepiej własnej produkcji.
Produkty
piekarnicze
mąka ararutowa
(maranta), skrobia
kukurydziana, złoty
syrop, słód, ekstrakt
słodowy, mak, mąka
ryżowa, mąka żytnia,
sago, mąka sojowa,
cukier biały, cukier
brązowy, puder,
granulowany, w formie
lukru, tapioka, mąka
pszenna
Gotowe
przekąski
chipsy ziemniaczane
(ale należy zapoznać
się z pełną listą
składników)
ziarna sezamu
syrop kukurydziany
chipsy jabłkowe (tylko
domowej roboty
z bezpiecznych odmian
jabłek)
popcorn
Napoje
kawa bezkofeinowa,
kawa z mlekiem, sok
mleko (kozie i krowie), gruszkowy ze sklepu`
sok gruszkowy
domowej roboty,
mleko sojowe, mleko
ryżowe, woda
coca cola, herbata
z owoców róży, syrop
z owoców róży
zwykła kawa, wszystkie
herbaty, syropy i napoje
owocowe
aromatyzowane, soki
owocowe i warzywne
Alkohole
gin, whiskey, wódka
cydr, piwo, sherry, brandy
likiery, porto, wina, rum
guma do żucia (wszystkie
smaki), aromatyzowane
cukierki, lody, oranżada
w proszku, lody
z mrożonego soku
i sorbety, słodycze
z lukrecji (wszystkie
smaki), cukierki
i słodycze aromatyzowane miętą/miętą
pieprzową lub
wintergreenem, pikle
(i wszystko co kiszone)
Dr med. Elwira Paluchowska
lek. Agnieszka Terlikowska-Brzósko
Klinika Dermatologiczna CSK MON,
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie
kierownik Kliniki:
dr hab. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.
Diagnostyka różnicowa atopowego zapalenia skóry
Atopowe zapalenie skóry/
³uszczyca (cz. II)
Streszczenie
W pracy, będącej drugą częścią cyklu poświęconego
różnicowaniu atopowego zapalenia skóry (AZS) z innymi
chorobami, dokonano analizy porównawczej objawów
u trzech chorych: na łuszczycę, AZS i obie współistniejące
choroby. Różnicowanie AZS i łuszczycy może stwarzać
trudności diagnostyczne, zwłaszcza gdy dotyczy początkowych objawów chorób.
Słowa kluczowe: atopowe zapalenie skóry, łuszczyca,
diagnostyka
Summary
In this study, as second in a cycle, a comparative analysis
of symptoms in three patients with psoriasis, atopic
dermatitis (AD) and coexistent AD and psoriasis was
done. The differentiation of AD and psoriasis can be
problematic and cause diagnostic difficulties, especially
when first symptoms related to these illnesses are
concerned.
Key words: atopic dermatitis, psoriasis, diagnostics
G
nr 31
31
32
G
nr 31
W
kolejnej części pracy poświęconej diagnostyce różnicowej atopowego zapalenia skóry dokonano analizy
porównawczej objawów występujących u chorych na
atopowe zapalenie skóry (AZS) i łuszczycę. Obie choroby należą
do kręgu przewlekłych chorób zapalnych i mają wiele cech
wspólnych. Najwięcej wątpliwości diagnostycznych budzi różnicowanie „świeżej” łuszczycy ze zmianami wypryskowymi, w tym
AZS. Niejednokrotnie zmiany łuszczycowe mogą przypominać
zmiany wypryskowe i odwrotnie.
Cel pracy
Celem pracy było przedstawienie procesu diagnostycznego
atopowego zapalenia skóry oraz łuszczycy.
Opisy przypadków
1. Mê¿czyzna lat 38, bankowiec. Wywiad atopowy rodzinny był ujemny, natomiast łuszczyca występowała u brata
babci ze strony ojca. Zmiany skórne pojawiły się po raz
pierwszy około 12. roku życia. Były to uogólnione grudki rumieniowe z towarzyszącym świądem. Wolne od zmian pozostały ręce, stopy, twarz i owłosiona skóra głowy. Zmiany ustąpiły po zastosowanym leczeniu lekami antyhistaminowymi
i glikokortykosteroidami miejscowymi (mGKS). Ich nawrót
obserwowano w 15.–16. roku życia. Wystąpiły wówczas pojedyncze małe lub większe zlewne ogniska swędzących grudek rumieniowych na górnej części klatki piersiowej, ramionach, udach oraz na grzbietach i palcach rąk. Okresowo
zmiany obejmowały okolicę dołów pachowych i pachwinowych. Nawroty zmian odnotowywano z różną częstotliwością, głównie w okresach jesienno-zimowych. Pacjent obserwował zależność ich występowania od infekcji i stresu. Był
kilkakrotnie hospitalizowany. W wykonanych badaniach
stwierdzono prawidłowe całkowite stężenie immunoglobuliny E w surowicy (cIgE), wynoszące 42,4 KU/L (norma
63,0–112 KU/L), dodatnie wyniki punktowych testów skórnych (PTS) dla alergenu pleśni I i II oraz roztoczy kurzu domowego, zwiększone natomiast stężenie alergenowo-swoistej
immunoglobuliny E (asIgE) dla pleśni i roztoczy kurzu domowego klasy 2. W badaniu histopatologicznym stwierdzono
obraz mogący odpowiadać zmianom wypryskowym – rozrost warstwy kolczystej (akantoza), ogniskową parakeratozę
i nacieki limfocytarne. Objawy kliniczne zmian budziły pewne wątpliwości, jednak na podstawie wywiadu oraz wyników
dodatkowych badań rozpoznano atopowe zapalenie skóry.
Zmiany ustąpiły po zastosowaniu leków antyhistaminowych,
mGKS i fotochemioterapii UVA (PUVA terapii). Po około 10 latach remisji na tułowiu, kończynach i owłosionej skórze głowy pojawiły się zlewne ogniska rumieniowo-złuszczające,
częściowo pokryte cienką warstwą biało-żółtych łusek. Na
podstawie badania mikologicznego wykluczono grzybicę,
natomiast badanie histopatologiczne ujawniło nadmierne
i nieprawidłowe rogowacenie naskórka o typie parakerato-
zy, akantozę z wydłużeniem wpukleń międzybrodawkowych oraz pojedyncze mikroropnie w górnej warstwie naskórka, rozpoznano zatem łuszczycę (ryc. 1).
2. Kobieta lat 36, rolniczka. Wywiad atopowy rodzinny był
ujemny, łuszczyca natomiast występowała u babci ze strony
matki. Atopowe zapalenie skóry rozpoznano u 5-letniej córki pacjentki. W okresie wczesnego dzieciństwa u chorej pojawiały się
okresowe, mało nasilone zmiany rumieniowe i rumieniowo-grudkowe na policzkach. Karmiona była piersią do 9. miesiąca
życia. Po 2. roku obserwowano suchość skóry, a w 12. roku życia pojawiły się zmiany rumieniowo-złuszczające z towarzyszącym świądem na grzbietach rąk i stóp oraz na palcach rąk, a następnie w okolicach stawów skokowych i na podudziach. Zmiany były dość wyraźnie odgraniczone od skóry niezmienionej.
Okresowo pokrywały się złuszczającym naskórkiem, były lekko
pogrubiałe. Ustępowały w okresie letnim, nawracały w okresach
zimowych, ulegając stopniowemu nasileniu. Na podstawie obrazu klinicznego i dodatniego rodzinnego wywiadu łuszczycowego rozpoznano łuszczycę. W leczeniu stosowano mGKS, maści
siarkowe i mocznikowe. Po 2–3 latach nawrotów zmiany ustąpiły na wiele lat. Przed około czterema laty ponownie wystąpiły
uogólnione zmiany skórne. Zmiany rumieniowo-złuszczające
z cechami lichenizacji, licznymi przeczosami i nadżerkami obejmowały skórę tułowia, kończyn górnych i dolnych, ze szczególnym nasileniem w okolicy zgięć podkolanowych i łokciowych.
Towarzyszył im znaczny świąd. Według pacjentki czynnikiem
prowokującym wysiew zmian był bardzo duży stres. Od tego
czasu zmiany nawracały wielokrotnie w ciągu roku z różną intensywnością. W badaniach dodatkowych stwierdzono zwiększone stężenie cIgE – 356,4 IU/ml (norma < 100 IU/ml), dodatnie
wyniki testów PTS dla roztoczy kurzu domowego, natomiast
ujemne wyniki naskórkowych testów kontaktowych (NTK). Badanie histopatologiczne zmian wykazało obecność pogrubienia
warstwy rogowej (hiperkeratoza), rozrost warstwy kolczystej
(akantoza), obrzęk śródnaskórkowy (spongioza) oraz naciek
limfocytarny z eozynofilami. Obraz odpowiadał zmianom wypryskowym (ryc. 2).
3. Kobieta lat 50, fotograf. Wywiad rodzinny atopowy
i łuszczycowy był ujemny. W dzieciństwie nie obserwowano
istotnych zmian skórnych. W okresie szkolnym (szkoła podstawowa) rozpoznano nieżyt nosa. Wyniki PTS dla alergenów roztoczy kurzu domowego i traw były dodatnie. Po kilku latach objawy ustąpiły bez leczenia. W okresie uczęszczania pacjentki do szkoły średniej zaczęły pojawiać się zmiany
rumieniowo-grudkowe i pęcherzykowe na grzbietach rąk
i palcach oraz w okolicach nadgarstków. Sporadycznie także
w okolicach zgięć łokciowych. Towarzyszył im znaczny
świąd. Zmiany uległy szczególnemu nasileniu wówczas, gdy
pacjentka zaczęła zajmować się fotografiką, w tym wywoływaniem zdjęć. Wielokrotnie pojawiały się sączące grudki, popękania, skóra ulegała lichenizacji. W kolejnych latach zmiany powracały dość regularnie. Obejmowały także górną
część klatki piersiowej, boczne powierzchnie szyi i uszu. Pacjentka przestała nosić biżuterię, gdyż obserwowała zaostrzenie
zmian w miejscu jej kontaktu ze skórą. W wykonanych bada-
Ryc. 1. Przypadek 1. £uszczyca
Ryc. 2. Przypadek 2. Atopowe zapalenie skóry
G
nr 31
niach diagnostycznych stwierdzono zwiększone
stężenie cIgE – 876 kU/L (norma 10,0–135 kU/L),
asIgE w surowicy Dermatophagoides pteronyssinus wynosiło 45,1 kUA/L klasa 4. NTP były dodatnie dla alergenu siarczanu niklu (5%) i formaliny. Obraz kliniczny oraz badania diagnostyczne
były podstawą rozpoznania AZS. W leczeniu stosowano leki antyhistaminowe i mGKS. Pacjentka
unikała kontaktu z odczynnikami stosowanymi
w fotografii (od kilku lat zajmuje się tylko fotografiką komputerową). Skóra uległa znacznej poprawie. Około 40. roku życia uległa wypadkowi rowerowemu. Zaobserwowała wówczas utrudnione gojenie się ran oraz wystąpienie licznych, pokrytych
srebrzystymi łuskami grudek układających się
wzdłuż zadrapań. Pacjentka zbagatelizowała zmiany, a gdy ustąpiły, zapomniała o nich. Po 3–4 latach przebyła anginę, po której pojawiły się ponownie liczne wysiewne grudki, częściowo łączące się w większe ogniska, pokryte różnej grubości
srebrzystobiałymi łuskami. Zmianom towarzyszył
mierny świąd. Zgłosiła się wówczas do lekarza,
który rozpoznał łuszczycę. W kolejnych latach wystąpiły zlewne ogniska rumieniowo-złuszczające,
zlokalizowane na skórze całego ciała oraz skórze
owłosionej głowy. Zmiany pokrywały się różnej
grubości nawarstwionymi łuskami. Ponadto nawracały zmiany rumieniowo-grudkowe, częściowo
złuszczające się z towarzyszącym znacznym świądem, obejmujące głównie okolicę zgięć łokciowych, podkolanowych, ud i bocznych części tułowia. Obraz kliniczny wykwitów zmieniał się
wielokrotnie. Rozpoznanie i leczenie stwarzało
duże problemy. Ocena histopatologiczna wycinków skórnych potwierdziła współistnienie AZS
i łuszczycy (ryc. 3).
Omówienie
Ryc. 3. Przypadek 3. Wspóistnienie AZS i ³uszczycy
Opisano trzy przypadki chorych, u których wystąpiły podobne pod względem morfologicznym
zmiany skórne, mogące stwarzać trudności diagnostyczne zwłaszcza dla lekarzy innych specjalności niż dermatolodzy. Atopowe zapalenie skóry i łuszczyca to przewlekłe, nawrotowe choroby
zapalne. AZS jest jedną z najczęstszych chorób
skóry wieku dziecięcego [1]. Rozpoczyna się zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie, przy czym
45% zachorowań odnotowuje się do 6. miesiąca
życia, 60% – do 1. roku życia. W przypadku dorosłych dotyczy 2–10% populacji [2]. Badanie MAS
(Multicenter Allergy Study) wykazało, że po 2.
roku życia 43,2% dzieci osiąga pełną remisję,
a u 38,3% choroba ma przebieg z remisjami i nawrotami. Czynnikiem wpływającym na przewlekły przebieg AZS jest wczesny początek choroby
33
34
G
nr 31
z nasilonym świądem [3]. Jej patomechanizm jest złożony
i nie do końca poznany. Odgrywają w nim rolę czynniki genetyczne, środowiskowe oraz zaburzenia układu immunologicznego [4]. Atopowe zapalenie skóry jest schorzeniem wielogenowym. Poznane dotychczas geny można podzielić na
dwie grupy: geny kodujące białka strukturalne i funkcjonalne
naskórka oraz geny kodujące białka odgrywające rolę w regulacji nieswoistej i swoistej odpowiedzi immunologicznej
[5]. Do tych pierwszych należy gen filagryny (FLG), białka
odgrywającego zasadniczą rolę w powstawaniu naturalnego
czynnika nawilżającego NMF (natural moisturizing factor)
oraz w dojrzewaniu korneocytów. Mutacje filagryny są związane z wczesnym rozwojem i ciężkością AZS oraz mają
udział w innych chorobach atopowych, w tym w rozwoju astmy oskrzelowej i alergicznego nieżytu nosa [6, 7]. Gen filagryny ma locus w chromosomie 1q21, gdzie znajduje się region podatności na AZS ATOD2 (atopic dermatitis locus 2)
oraz gen podatności na łuszczycę PSORS4.
Na ekspresję i ciężkość przebiegu AZS wpływają również czynniki środowiskowe. Częściej chorują dzieci ze środowisk miejskich i rodzin dobrze sytuowanych, w przypadku których jest mniejsza ekspozycja na czynniki chorobotwórcze, endotoksyny i inne drobnoustroje. Ekspozycja ta
jest jednak niezbędna do rozwoju układu odpornościowego,
a jej brak powoduje nadmierną reakcję tego układu na takie
czynniki, jak alergeny zwierząt lub pyłki [8]. W patogenezie
AZS współuczestniczą dwa mechanizmy immunologiczne:
I – IgE-zależny i IV, zależny od limfocytów T i komórek Langerhansa aktywowanych przez swoiste IgE. W ostrej fazie
choroby główną rolę odgrywa odpowiedź związana z przewagą limfocytów Th2, natomiast w zmianach przewlekłych
stwierdza się, podobnie jak w łuszczycy, zwiększoną liczbę
limfocytów Th1. Limfocyty Th2 wytwarzają, między innymi,
zwiększoną ilość interleukin 4, 5, 10 oraz 13 i 31, wpływając
na zwiększenie ilości i aktywności eozynofilów, komórek
tucznych oraz stężenia immunoglobuliny E [9, 10]. AZS rozpoznaje się na podstawie obrazu klinicznego zgodnie z kryteriami opracowanymi przez Hanifina i Rajkę. Objawy zmieniają się wraz z wiekiem pacjenta i czasem trwania choroby
[11]. Pierwsze zmiany pojawiają się zwykle około 3. miesiąca
życia, głównie na twarzy, owłosionej skórze głowy, tułowiu
i wyprostnych częściach kończyn. Przeważają zmiany grudkowo-wysiękowe z licznymi nadżerkami powstałymi w wyniku zadrapań. W wieku późnego dzieciństwa – do 12. roku życia stają się mniej wysiękowe, dominują zmiany rumieniowo-grudkowe, skóra jest sucha, ulega znacznej lichenizacji.
Obejmują przede wszystkim powierzchnie zgięciowe dużych
stawów (kolanowych, łokciowych), a także nadgarstki, okolice kostek i wokół ust. U dorosłych występują zmiany rumieniowe ze znaczną lichenizacją, często pokryte licznymi przeczosami i nadżerkami. Najczęściej są zlokalizowane na twarzy wokół oczu i ust, na górnej powierzchni tułowia, na
grzbietach rąk i w zgięciach stawowych. Cechą charakterystyczną w przebiegu AZS jest znaczny świąd.
Łuszczyca (psoriasis) to także przewlekła zapalna choroba skóry. Występuje u 2–5% populacji. Częstość jej występowania zależy od położenia geograficznego i przynależności
rasowej. W Polsce, obok atopowego zapalenia skóry, należy
do najczęstszych chorób [12]. Łuszczyca może rozpocząć się
w różnym wieku, przy czym wyjątkowo rzadko jest obserwowana u niemowląt i małych dzieci [13, 14]. Najczęściej zaczyna się przed 30. rokiem życia. Henseler i Christophers wyróżnili dwa jej typy: I – o początku choroby poniżej 40. roku życia i cięższym przebiegu oraz II – o późnym początku i szczycie zachorowań przypadającym na 55.–60. rok życia [15].
Różnica między tymi typami łuszczycy dotyczy częstości rodzinnego występowania oraz korelacji z antygenami HLA
(human leukocyte antygen). Dziedziczenie łuszczycy, podobnie jak AZS, jest wielogenowe. Z większości doniesień
wynika, że genetycznym markerem podatności na łuszczycę
jest antygen HLA-Cw6. U chorych na I typ łuszczycy występuje w 75%, pozostałe to B13, Bw57 i DR7. W II typie łuszczycy związki z HLA są znacznie słabsze [16]. Choroba ma złożoną etiologię. Istotną rolę odgrywają w niej czynniki genetyczne, zaburzenia immunologiczne oraz czynniki środowiskowe. Do najważniejszych należą: zakażenia bakteryjne i wirusowe, stresy psychiczne, niektóre leki (np. beta-blokery,
sole litu, leki przeciwmalaryczne), alkohol i urazy [17]. W patogenezie łuszczycy kluczową rolę odgrywają limfocyty T.
Początkowo dominują komórki CD4+, po czym następuje rozdzielenie na CD8+ w naskórku i CD4+ w górnych częściach
skóry właściwej. Łuszczycowe komórki T wytwarzają mediatory Th1/Th17, takie jak : IFN-γ (interferon γ), IL-2 (interleukina-2), IL-17 i TNF-α (tumor necrosis factor α), w przeciwieństwie do IL-4 i IL-10, które przeważają w atopowym zapaleniu
skóry. Obraz kliniczny zmian łuszczycowych może stwarzać
trudności diagnostyczne, zwłaszcza gdy pojawiają się po raz
pierwszy. Choroba może przebiegać jako postać ostra grudkowa lub przewlekła plackowata. Wykwitem pierwotnym jest
grudka skórno-naskórkowa pokryta srebrzystobiałą łuską.
Łuski dają się zwykle łatwo usunąć (objaw świecy stearynowej), odsłaniając rumieniową powierzchnię łatwo krwawiącą
przy dalszym zdrapywaniu (objaw Auspitza). Grudki łączą
się i zlewają w większe ogniska różnych kształtów, dobrze
odgraniczone od otoczenia. Klinicznym wskaźnikiem aktywnej postaci łuszczycy jest zjawisko Koebnera, polegające na
pojawianiu się grudek łuszczycowych w miejscu urazu skóry
(oparzenie, zadrapanie, zabieg chirurgiczny). Miejscami predysponowanymi do zmian łuszczycowych są okolice kolan,
łokci i wyprostnych części kończyn, okolica krzyżowa oraz
owłosiona skóra głowy [16]. Chorobę rozpoznaje się głównie
na podstawie obrazu klinicznego, a w przypadkach wątpliwych pomocne jest badanie histopatologiczne, choć i ono
może dawać niejednoznaczne wyniki.
Przypadek 1. to pacjent, u którego początkowe rozpoznanie atopowego zapalenia skóry zostało zweryfikowane po kilku latach trwania choroby. W obrazie klinicznym pierwszych
zmian skórnych dominowały grudki rumieniowe z towarzyszącym świądem. Były one uogólnione bez zajmowania skóry
głowy. Dobrze reagowały na leki antyhistaminowe i mGKS.
Po 3–4 latach remisji pojawiły się uogólnione zmiany z zajęciem dołów pachowych i pachwinowych. Od tego czasu nawracały dość regularnie z różną częstotliwością. Chory ob-
serwował związek zmian z infekcjami, stresem i porą jesienno-zimową. Morfologia początkowych wykwitów mogła sugerować zmiany wypryskowe, jednak początek zmian skórnych
nie był typowy dla AZS. Zmiany pojawiły się w 12. roku życia, a nie jak w większości przypadków we wczesnym dzieciństwie. Lokalizacja także nie była charakterystyczna dla
AZS (zmiany uogólnione bez szczególnej predylekcji do powierzchni zgięciowych). Zajęcie dołów pachowych i pachwinowych jest typowe dla łuszczycy, a nie dla AZS. Zmianom
skórnym towarzyszył świąd, który jest bardziej znamienny
dla AZS (duża cecha Hanifina i Rajki), jednak może występować także w łuszczycy [16]. Przebieg obu chorób jest przewlekły i nawrotowy. Może mieć związek z wieloma czynnikami
środowiskowymi. Do najważniejszych bodźców prowokujących wysiewy łuszczycy należą urazy mechaniczne, stres
psychiczny, infekcje bakteryjne i wirusowe oraz niektóre leki [17]. Było to zgodne z obserwacjami pacjenta. Podobne
czynniki są istotne dla klinicznego ujawnienia się zmian wypryskowych. Stres od dawna jest udokumentowaną przyczyną zaostrzającą i podtrzymującą zmiany zapalne. Zwiększa
świąd, stymuluje drapanie i pobudza układ immunologiczny
[18]. W odpowiedzi na czynniki stresogenne są wydzielane
neuropeptydy, takie jak CRF (czynnik uwalniający kortykotropinę), indukujące degranulację mastocytów. Ponadto CRF
stymuluje komórki tuczne do wytwarzania i uwalniania cytokin: IL-4, IL-6, IL-10 i IL-13, hamuje natomiast powstawanie IL-
G
nr 31
-12, TNF-α i INF-γ oraz działanie APC (antygen presenting
cells) i limfocytów Th1 [19]. Najnowsze badania wykazały
zwiększone stężenie CRF w surowicy oraz obniżoną ekspresję receptora CRF 1 w skórze chorych na AZS i łuszczycę
[20]. Istotną rolę w patogenezie obu chorób przypisuje się
superantygenom bakteryjnym (SAgs). Są to białka wytwarzane przez różne mikroorganizmy: bakterie, grzyby i wirusy.
Wykazują one zdolność do niespecyficznego stymulowania
limfocytów oraz komórek MHC+ prezentujących antygen. Staphylococcus aureus jest patogenem kolonizującym skórę chorych na AZS w 80–100%, a wydzielane przez niego SAgs zaostrzają przebieg tej choroby [21, 22]. Coraz częściej zwraca się uwagę
na grzyby Malassezia jako czynnik rozwoju objawów AZS. Mogą
one indukować reakcje IgE-zależne [23]. Podejrzewając u chorego wystąpienie AZS, podczas jednej z hospitalizacji wykonano
dodatkowe badania: cIgE i asIgE, testy PTS oraz badanie histopatologiczne. Dodatnie wyniki testów punktowych oraz zwiększone stężenie IgE w surowicy to mniejsze cechy Hanifina i Rajki,
będące podstawą rozpoznania AZS. Kliniczna interpretacja wyników PTS wymaga uwzględnienia danych z wywiadu,
w przypadku których wynik testów jest dodatni. Ujemny wynik
nie wyklucza choroby alergicznej, a wynik dodatni nie jest jednoznacznym dowodem jej potwierdzenia. Dodatnie wyniki testów uzyskuje się u około 30% populacji. Dla potwierdzenia
dodatniego wyniku testu PTS należy uzupełnić diagnostykę
badaniem asIgE w surowicy, a w razie dalszych wątpliwości
35
36
G
nr 31
należy wykonać swoisty test prowokacji narządowej [24].
U pacjenta stwierdzono prawidłowe stężenie cIgE, dodatnie
wyniki PTS dla alergenów pleśni i roztoczy kurzu domowego
oraz nieznacznie zwiększone stężenie asIgE (klasa 2 umiarkowana) dla tych alergenów. Kolejnym badaniem pomocnym
w różnicowaniu i rozpoznaniu różnych chorób jest badanie histopatologiczne. Jednak obraz histopatologiczny nie zawsze jest
jednoznaczny. AZS i łuszczyca należą do przewlekłych chorób
zapalnych i mają wiele cech wspólnych. Najwięcej wątpliwości
diagnostycznych dotyczy różnicowania między wysiewną lub
wysiękową postacią łuszczycy a przewlekłym wypryskiem, jakim jest atopowe zapalenie skóry. Obraz histologiczny zmian
łuszczycowych zależy od odmiany łuszczycy, lokalizacji i czasu
utrzymywania się zmian oraz zastosowanego leczenia.
W badaniu histopatologicznym świeżej grudki łuszczycowej obserwuje się tylko niektóre typowe dla tej choroby
cechy. Jako pierwsze widoczne są poszerzone naczynia
w warstwie brodawkowatej skóry właściwej i ich wzrost
w kierunku naskórka. W późniejszym okresie pojawia się
charakterystyczny akantotyczny rozrost naskórka z wydłużeniem sopli naskórkowych. Tworzy się nieprawidłowa warstwa rogowa zbudowana z niedojrzałych komórek, w których
nadal znajdują się fragmenty jąder komórkowych (parakeratoza). W warstwie rogowej naskórka ogniskowo gromadzą się
granulocyty obojętnochłonne (mikroropnie Munro) [25].
Typowymi cechami wyprysku są natomiast: pogrubiona
warstwa rogowa naskórka (hiperkeratoza), rozrost warstwy
kolczystej (akantoza) oraz nasilony w różnym stopniu
obrzęk śród- i międzykomórkowy (spongioza) [26]. W pierwszym badaniu histopatologicznym pacjenta nie opisywano
spongiozy oraz nacieków złożonych z eozynofilów. Uzyskany
obraz nie różnicował patologii, gdyż stwierdzana akantoza
i ogniskowa parakeratoza występują zarówno we wczesnych
zmianach łuszczycowych, jak i dłużej utrzymujących się
ogniskach wypryskowych.
W leczeniu chorego stosowano leki antyhistaminowe,
mGKS i fotochemioterapię, po których zmiany ustąpiły. Leczenie to dzięki działaniu przeciwzapalnemu jest stosowane
zarówno w terapii zmian łuszczycowych, jak i wypryskowych [27]. Zmiany nawróciły po około 10 latach i wówczas
miały więcej cech łuszczycowych. Ogniska były zlewne,
obejmowały także skórę owłosioną głowy i były pokryte
cienką warstwą łusek. Wykonane badanie histopatologiczne,
w którym stwierdzono między innymi wydłużone sople na-
skórkowe i mikroropnie Munro, potwierdziło kliniczne podejrzenie łuszczycy.
Przypadek 2. to pacjentka, u której pierwsze zmiany występujące w wieku 12 lat sugerowały łuszczycę, a dopiero
w wieku dorosłym pojawiło się pełnoobrazowe atopowe zapalenie skóry. W okresie wczesnego dzieciństwa obserwowano mało istotne zmiany rumieniowo-grudkowe, później utrzymywała się jedynie suchość skóry. Pierwszy epizod nasilonych zmian wystąpił w 12. roku życia. Obejmowały one ręce
i stopy, a najbardziej nasilone były w okolicach stawów skokowych i na podudziach. Te ostanie były pogrubiałe, wyraźnie odgraniczone od otoczenia. Zmiany ustępowały na krótko w okresie lata, nawracały przez 2–3 lata, dobrze reagowały na mGKS, maści mocznikowe i siarkowe. Zmiany zapalne
rumieniowo-złuszczające na rękach i stopach mogą stwarzać
trudności diagnostyczne. Ich obraz kliniczny bywa niejednoznaczny. Łuszczyca na dłoniach i stopach często przypomina
wyprysk hiperkeratotyczny i dlatego jest stosowane określenie
eczematous psoriasis. Wówczas nawet w badaniu histopatologicznym można dostrzec współistnienie cech histologicznych
obu jednostek chorobowych [28]. Dopiero pojawienie się innych, nowych ognisk ułatwia właściwe rozpoznanie. W tym
okresie u pacjentki nie diagnozowano żadnych zmian. Wyprysk na rękach i stopach to także jedna z cech mniejszych
Hanifina i Rajki, i często może być jedynym objawem atopowego zapalenia skóry [29]. U chorej dopiero około 30. roku
życia zmiany uległy nasileniu i miały typowy dla AZS obraz.
Na podstawie dodatniego rodzinnego wywiadu łuszczycowego (łuszczyca u babki pacjentki) oraz nawrotowości zmian
początkowo mylnie rozpoznano łuszczycę. Choroba ta, podobnie jak i AZS, jest uwarunkowana genetycznie. U około
33% chorych na łuszczycę wywiad rodzinny jest dodatni,
a u chorych na AZS ten wskaźnik jest jeszcze wyższy. Ocenia
się, że genetyczne uwarunkowania AZS u bliźniąt wynoszą
82%, a tylko w 18% mogą być związane z czynnikami środowiskowymi [30]. Atopowe zapalenie skóry zostało rozpoznane u 5-letniej córki pacjentki. Nawrót i uogólnienie zmian wystąpiły po silnym stresie przed około czterema laty. Od tego
czasu dochodzi do licznych nawrotów zmian rumieniowo-grudkowych z cechami lichenizacji i towarzyszącym znacznym świądem. Zmiany są najbardziej nasilone na kończynach dolnych, obejmując zgięcia podkolanowe, podudzia
i okolice stawów skokowych. W wykonanych badaniach diagnostycznych stwierdzono zwiększone stężenie cIgE – 354
IU/ml (n < 100 IU/ml), dodatnie wyniki testów PTS dla roztoczy kurzu domowego, ujemne testy NTK, a badanie histopatologiczne potwierdziło zmiany wypryskowe (hiperkeratoza,
akantoza, spongioza i nacieki eozynofilowe). Zwiększone stężenie cIgE stwierdza się u około 80% dorosłych chorych na
AZS. Wydaje się, że jest ono istotniejsze w przypadku ciężkiego przebiegu choroby lub współistnienia innych chorób
alergicznych [31]. W powstawaniu i przebiegu schorzenia dużą rolę odgrywają alergeny powietrznopochodne. Najważniejszym jest kurz domowy i obecne w nim roztocza. Złuszczony naskórek chorych na AZS stanowi dobre środowisko
dla ich rozwoju. Nadwrażliwość na te alergeny może doty-
G
nr 31
czyć aż 90% chorych na astmę oskrzelową lub AZS, a wyniki
PTS dla tych alergenów są dodatnie u około 25% chorych na
atopowe zapalenie skóry [32]. Znaczenie alergii powietrznopochodnej u chorych na AZS jest istotne w działaniach profilaktycznych ograniczających ekspozycję na te alergeny
oraz leczniczych, czyli w immunoterapii swoistej. Rozważając immunoterapię, należy wykonać oznaczenia asIgE. U pacjentki nie uwzględniono w diagnostyce tych oznaczeń ani
wykonania atopowych testów płatkowych (APT), które ciągle
nie są zgodne co do standaryzacji i dlatego są wykorzystywane w ograniczonym stopniu [33].
Przypadek 3. to pacjentka, u której stwierdzono współistnienie łuszczycy i AZS. Wywiad rodzinny atopowy i łuszczycowy był negatywny. Pierwsze ujawniły się zmiany wypryskowe,
a łuszczyca wystąpiła dopiero około 40. roku życia. Wczesny
wywiad alergologiczny u pacjentki był negatywny. Nie występowały żadne zmiany skórne. W okresie uczęszczania do
szkoły podstawowej pojawił się alergiczny nieżyt nosa związany z alergenami kurzu domowego i traw, potwierdzony dodatnimi wynikami PTS. Choroby alergiczne mogą pojawiać
się w różnej sekwencji czasowej, stanowiącej tzw. marsz alergiczny. Klasyczny rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie
od alergii przewodu pokarmowego i AZS, a między 1. a 14. rokiem życia może wystąpić astma oskrzelowa i alergiczny nieżyt nosa, związane z rozwojem uczulenia na alergeny środowiskowe [34, 35]. Objawy nieżytu nosa ustąpiły bez leczenia,
a pierwsze zmiany skórne zaczęły się pojawiać w okresie nauki w szkole średniej. Obraz kliniczny odpowiadał zmianom
wypryskowym (grudki wysiękowe, przeczosy, lichenizacja)
z lokalizacją typową dla AZS: okolica nadgarstków, zgięcia
łokciowe, a następnie górne części klatki piersiowej, szyi
i uszu. Pacjentka obserwowała także zmiany w miejscach
kontaktu metalowych części garderoby i biżuterii ze skórą.
W wykonanych badaniach stwierdzono znacząco zwiększone stężenie cIgE – 876 kU/L (n < 135 kU/L), asIgE w surowicy
dla D. pteronyssinus wynosiło 45,1 kUA/L klasa 4, a wyniki
NTP były dodatnie dla alergenu siarczanu niklu (5%) i formaliny. Zwiększone stężenie IgE oraz dodatnie wyniki testów to
mniejsze cechy AZS według Hanifina i Rajki. Występowanie
alergii kontaktowej jest opisywane u 30–43% chorych na AZS,
a nikiel jest najczęstszym alergenem [29]. Jest to powszechny alergen. Śladowe ilości tego pierwiastka można znaleźć
także w powietrzu i glebie. Częstą grupą czynników uczulających są substancje zapachowe. Do ich głównych źródeł należą kosmetyki, środki higieny osobistej i detergenty. Formalina to wodny roztwór aldehydu mrówkowego, będący konserwantem wielu kosmetyków, klejów i olejów przemysłowych,
występujący także w środkach dezynfekujących i wywoływaczach fotografii [36]. Pacjentka jest fotografem i na początku swojej pracy zawodowej, gdy miała kontakt z wieloma odczynnikami, obserwowała zaostrzenie zmian. Od kilku lat,
kiedy zajmuje się tylko fotografiką komputerową, zmiany nawracają rzadziej. Alergia kontaktowa jest opisywana także
u chorych na łuszczycę. Doniesienia Katedry i Kliniki Dermatologii w Olsztynie wskazują na dodatnie wyniki prób płatkowych
u połowy testowanych chorych. Wśród alergenów dominował
37
38
G
nr 31
chrom. U wszystkich pacjentów uczulenia były wieloważne
[37]. Metaanaliza publikacji kliniczno-epidemiologicznych
dotyczących częstości występowania alergii kontaktowej
u chorych na łuszczycę w badaniach Piętowskiej i wsp. [38]
wykazała, że jest ona porównywalna z populacją generalną
i wynosi 21,6%, a najczęstszym alergenem był nikiel (8,8%).
Rzadsze uczulenia powodowały substancje zapachowe, co
mogło być związane z mniej intensywnym stosowaniem perfum przez tych chorych. Jednak Krupashankar i wsp. [39]
częściej obserwowali dodatnie wyniki testów dla mieszanek
zapachowych (13,6%) niż dla siarczanu niklu (9,1%), który
był na drugim miejscu listy alergenów. Obraz kliniczny oraz
badania diagnostyczne wykonane u pacjentki były podstawą
rozpoznania AZS. Jednak po kilku latach pojawiły się inne
zmiany – grudki pokryte srebrzystobiałymi łuskami. Po raz
pierwszy wystąpiły w miejscach uszkodzeń skóry, a po przebytej anginie były liczne i rozsiane. Obraz kliniczny nie budził wątpliwości, że jest to łuszczyca. Zmiany pojawiły się po
40. roku życia, co jest charakterystyczne dla II typu choroby.
Wystąpienie ich na uprzednio zdrowej skórze w miejscu urazu to tzw. objaw Koebnera, charakterystyczny dla aktywnej
łuszczycy. Grudki łuszczycowe pojawiają się po upływie około 6–12 dni wzdłuż linii zadrapania naskórka [16]. Kolejnym
czynnikiem prowokującym wysiew zmian łuszczycowych
była paciorkowcowa infekcja gardła. Początkowo zmiany były małe, drobne, często określane łuszczycą kropelkowatą,
lecz przy kolejnych nawrotach przybrały postać rozlanych
ognisk obejmujących skórę gładką i owłosioną głowy, pokrywając się różnej grubości nawarstwionymi łuskami. W kolejnych latach obserwowano występowanie u pacjentki dwóch
typów zmian skórnych: łuszczycowych i wypryskowych. Zostały one potwierdzone oceną histologiczną.
Współistnienie atopowego zapalenia skóry i łuszczycy
nie jest często odnotowywane. Beer i wsp. [40] opisywali występowanie łuszczycy u 16,7% chorych na AZS, a u 9,5% chorych
na łuszczycę – rozwój atopowego zapalenia skóry. W większości
przypadków AZS poprzedzało wystąpienie drugiego schorzenia.
U omawianej pacjentki łuszczyca również pojawiła się jako druga choroba. Henseler i wsp. [41] także opisywali występowanie
AZS u chorych na łuszczycę, jednak były to rzadkie przypadki.
Częściej obserwowali z innych chorób skórnych infekcje drożdżakowe, dermatofitowe i zmiany trądzikowe, a z ogólnych –
cukrzycę, nadciśnienie i otyłość. Najnowsze badania dowodzą,
że łuszczyca jest chorobą powiązaną ze zwiększoną częstością
występowania czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [42].
Podsumowanie
Przedstawiliśmy trzy przypadki pacjentów chorych na łuszczycę i atopowe zapalenie skóry. Obie choroby należą do
kręgu przewlekłych, zapalnych schorzeń skóry i mają wiele
cech wspólnych. Istnieją co najmniej cztery wspólne loci genów. Czynnikami prowokującymi rozwój obu jednostek mogą być stres i infekcje. Obie są powiązane z limfocytami T.
W ostrej fazie AZS główną rolę odgrywa odpowiedź związana
z przewagą limfocytów Th2, ale w zmianach przewlekłych,
podobnie jak w łuszczycy, stwierdza się zwiększoną liczbę
limfocytów Th1. Obraz kliniczny zmian skórnych u opisanych pacjentów nie zawsze był jednoznaczny, co spowodowało mylne rozpoznanie. W ustaleniu prawidłowego istotną
rolę odgrywa szczegółowo zebrany wywiad oraz skorelowanie uzyskanych informacji z obrazem klinicznym. Dodatkowe
badania są także pomocne w diagnostyce obu chorób skóry.
Jednym z nich jest badanie histologiczne, jednak i ono nie
zawsze pozwala na jednoznaczne rozstrzygnięcia. Mylne rozpoznania są stosunkowo częste, gdy dotyczą wczesnych
zmian łuszczycowych, wówczas bowiem mogą nie być jeszcze wykształcone wszystkie morfologiczne struktury choroby. W tych niejednoznacznych, rzadkich przypadkach pomocne mogą być badania immunohistochemiczne i genetyczne. Na razie jednak ich zastosowanie leży głównie w sferze badań naukowych, a nie praktyki klinicznej. I
Piœmiennictwo
1. Spergel J.M.: Epidemiology of atopic dermatitis and atopic
march in children. Immunol. Allergy Clin. 2010; 30; 3: 269-280.
2. Bieber T.: Atopic dermatitis. An. Dermatology 2010; 22; 2:
125-137.
3. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al.: Multicenter Allergy Study Group: the natural course of atopic dermatitis from
birth to age 7 years and the association with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 113: 925-931.
4. Nowicki R.: Wyprysk atopowy. W: Alergologia – kompendium. Pawliczak R. (red.). Wydawnictwo Termedia, Poznań 2013; 13: 165-180.
5. Nedoszytko B., Roszkiewicz J.: Patomechanizm AZS. W:
Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Nowicki R. (red.).
Wydawnictwo Cornetis, Wrocław 2013; 3: 8-20.
6. O’Regan M.G., Irvine A.D.: The role of filaggrin in the atopic diathesis. Clin. Experim. Allergy 2010; 40; 7: 965-972.
7. Kurowski M., Kowalski M.L.: Filagryna i jej rola w patomechanizmie chorób alergicznych. Alergia Astma Immunol.
2009; 15: 95-100.
8. Okada H., Kuhn C., Feillet H., Bach J.F.: The „hygiene hypothesis” for autoimmune and allergic diseases: man
update. Clin. Experim. Immunology 2010; 160; 1: 1-9.
9. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliński W. et al.: Atopic dermatitis – contemporary view on pathomechanism and management. Position statement of the Polish Dermatological Society
specialists. Post. Dermatol. Alergol. 2010; XXVII, 5: 365-383.
10. Leung D.Y., Bieber T.: Atopic dermatitis. Lancet 2003;
361(9352): 151-160.
11. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1980; 92: 44-47.
12. Neneman A., Adamski Z.: Aspekty kliniczne i epidemiologiczne zaburzeń ogólnoustrojowych u chorych na łuszczycę. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 3; 6: 447-453.
13. Farber E.M.: Juvenile psoriasis. Postgrad. Med. 1998; 4: 89-100.
14. Witkowska A.M., Tobola J.: Zasady rozpoznawania oraz współczesne metody leczenia łuszczycy. Lekarz 2003; 5: 25-28.
15. Henseler T., Christophers E.: Psoriasis of early and late
onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris.
J. Am. Acad. Dermatol. 1985; 13: 450-456.
16. Christophers E., Mrowietz U., Trznadel-Budźko E. (tłum.):
Łuszczyca. W: Dermatologia. Braun-Falco, Burgdorf
W.H.C., Plewig G., Wolff H.H., Landthaler M.(ed.), Gliński
W. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2010; 526-546.
17. Pastuszka M., Tyc-Zdrojewska E., Uczniak S. et al.: Współczesne poglądy na etiopatogenezę łuszczycy. Post. Dermatol. Alergol. 2011; supl. 3: 117-131.
18. Leung D.Y., Nicklas R.A., Li J.T. at al.: Disease management of atopic dermatitis: an update practice parameter.
Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003; 112 (supl.2): S1-21.
19. Arck P.C., Slominski A., Theoharides T.C. at al.: Neuroimmunology of stress: skin takes center stage. J. Invest. Dermatol. 2006; 126: 1697-1704.
20. Vasiadi M., Therianou A., Sideri K. at al.: Increased serum
CRH levels with decreased skin CRHR-1 gene expression
in psoriasis and atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2012; 129: 1410-1413.
21. Bunikowski R., Mielke M.E.A., Skarabis H. at al.: Evidence
for a disease-promoting effect of Staphylococcus aureus –
derived exotoxins in atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105: 814-819.
22. Silny W., Czarnecka-Operacz M., Gliński W. et al.: Atopic
dermatitis – contemporary view on pathomechanism and
management. Position statement of the Polish Dermatological Society specialists. Post. Dermatol. Alergol. 2010;
XXVII, 5: 365-383.
23. Darabi K., Hostetler S.G., Bechtel M.A., Zirwas M.: The role
of Malassezia in atopic dermatitis affecting the head and
neck of adults. J. Am. Acad Dermatol. 2009; 60: 125-136.
24. Kruszewski J., Silny W., Mazurek H., Czarnecka-Operacz
M.: Testy skórne. W: Standardy w alergologii. Cz. I. Kruszewski J., Kowalski M. (red.). Stanowiska Panelów Eks-
G
nr 31
perckich Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Med.
Prakt. 2010; 23-38.
25. Murphy M., Kerr Ph., Grant-Kels J.M.: The histopathology
spectrum of psoriasis. Clin. Dermatol. 2007; 25: 524-528.
26. Klaus W., Johnson R.A.: Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. Atopic dermatitis. Mc Graw
Hill Medical sixth edition 2009; 34-42.
27. Szepietowski J., Zygmunt A., Chodorowska G. et al.: Leczenie łuszczycy zwyczajnej – rekomendacje ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Cz. I. Łuszczyca
łagodna, łuszczyca wieku dziecięcego. Przegl. Dermatol.
2012; 99: 83-96.
28. Aydin O., Engin B., Oguz O. et al.: Non-pustular palmoplantar psoriasis is histologic differentiation from eczematous
dermatitis possible? J. Cutan. Pathol. 2008; 35: 169S-179S.
29. Rudzki E.: Atopowe zapalenie skóry. W: Alergologia dla
lekarzy dermatologów. Gliński W., Rudzki E. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2002; 411-472.
30. Guttman-Yassky E., Nograles K.E., Krueger J.G.: Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and psoriasis. Part
I. Clinical and pathologic concepts. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; 127: 1110-1118.
31. Williams H., Flohr C.: How epidemiology has challenged
3 prevailing concepts about atopic dermatitis. J. Allergy
Clin. Immunol. 2006; 118: 209-213.
32. Czarnecka-Operacz M.: Alergeny powietrznopochodne.
W: Atopowe zapalenie skóry w praktyce. Nowicki R.
(red.). Wydawnictwo Cornetis; Wrocław 2013; 3: 46-54.
33. Turjanmaa K., Darsow U., Niggemann B. et al.: EAACI/GA2LEN position paper: present status of the atopy patch
test. Allergy 2006; 61: 1377-1334.
34. Ker J., Hartert T.V.: The atopic march: what’s the evidence? Ann. Allergy Asthma Immunol. 2009; 103: 282-289.
35. Duczmal E., Bręborowicz A., Duczmal T.: Marsz alergiczny w okresie dzieciństwa. Post. Dermatol. Alergol. 2010;
XXVII; 4: 231-237.
36. Rudzki E.: Alergeny. Med. Prakt. 2003; 3: 117-121.
37. Placek W., Wilamowska D., Rybak-d’Obyrn J.: Alergia kontaktowa w wybranych chorobach skóry nienależących
do kręgu alergicznego wyprysku kontaktowego. XXV Jubileuszowe Sympozjum Sekcji Alergologicznej PTD. Poznań 11–12.10.2013 (doniesienia zjazdowe).
38. Piętkowska J., Curzytek K., Śpiewak R.: Alergia kontaktowa w łuszczycy. W: Biologia medyczna a zdrowie człowieka. Jaworek J., Czupryna A. (red.). Wydawnictwo Vesalius, Kraków 2007; 80.
39. Krupashankar D.S., Manivasagam Sh.R.: Prevalence and relevance of secondary contact sensitizers in subjects with
psoriasis. Indian Dermatol. Online J. 2012; 3(3): 177-181.
40. Beer W.E., Smith A.E., Kassab J.Y. et al.: Concomitance
of psoriasis and atopic dermatitis. Dermatology 1992;
184: 265-270.
41. Henseler T., Christophers E.: Disease cocomitance in psoriasis. J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 32: 982-986.
42. Owczarczyk-Saczonek A., Nowicki R.: Patofizjologia
związków łuszczycy z zaburzeniami metabolicznymi.
Przegl. Dermatol. 2013; 100: 125-131.
39
Dr med. Monika Szkultecka-Dêbek 1, dr farm. Mariola Drozd 2, prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk 3,
lek. Nina Kiepurska 1, dr med. Joanna Mazurek 3, dr med. Beata Paluchowska 1, lek. Agnieszka Janowska 4,
dr med. Piotr Paprzycki 4, lek. Marta Adamczyk-Korbel 5, dr farm. Sylwia Woœko 2
1
Klinika Dermatologiczna CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, kierownik Kliniki: dr hab. med. Witold Owczarek, prof. nadzw.
Katedra i Zak³ad Farmacji Stosowanej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, kierownik Zak³adu: prof. dr hab. Ewa Poleszak
3
Zak³ad Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON, Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, kierownik Zak³adu: prof. dr hab. med. Karina Jahnz-Ró¿yk
4
Zak³ad Badañ Czynnoœciowych, Instytut Medycyny Wsi w Lublinie, kierownik Zak³adu: dr med. Piotr Paprzycki
5
Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Janusz Milanowski
2
40
G
nr 31
Koszty leczenia potencjalnych dzia³añ
niepo¿¹danych leków na podstawie
wybranych programów lekowych w Polsce
Analiza zagadnienia w dziedzinie alergologii
Streszczenie
Summary
Celem pracy podjętej w ramach współpracy członków Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego (PTFE) było
oszacowanie potencjalnych kosztów leczenia działań niepożądanych, które teoretycznie mogą wystąpić w wyniku terapii wybranych schorzeń.
Materia³ i metoda. Z obowiązujących w 2012 roku, a finansowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia programów
lekowych wybrano te, w których stosowano te same produkty lecznicze. Opierając się na ich charakterystyce, zestawiono wszystkie potencjalne działania niepożądane określane
jako częste i bardzo częste, grupując je według dziedzin terapeutycznych. Do działań uznanych za bardzo częste zaliczono występujące z częstością ≥ 1/10, i za częste – odnotowywane z częstością ≥ 1/100 i < 1/10. Do identyfikacji zużytych
zasobów posłużyły ankiety eksperckie. Na podstawie uzyskanych danych alokowano koszty bezpośrednie ponoszone
z perspektywy płatnika publicznego zgodnie z wycenami
obowiązującymi w grudniu 2013 roku.
Wyniki. W pracy przedstawiono oszacowane koszty terapii działań niepożądanych z dziedziny alergologii. Policzono także procentowy udział poszczególnych składowych
kosztowych oraz szczegółowo koszt farmakoterapii
z uwzględnieniem kosztów ponoszonych przez NFZ oraz oddzielnie przez pacjenta.
Wnioski. Leczenie działań niepożądanych stanowi
znaczny koszt funkcjonowania ochrony zdrowia, pokrywany
zarówno z funduszu płatnika publicznego, jak i z budżetu samego pacjenta.
Słowa kluczowe: koszty leczenia, działania niepożądane
The aim of the project performed by the members of the
Polish Society for Pharmacoeconomics (PTFE) was to
estimate the potential costs of treatment of side effects,
which theoretically may occur as a result of selected
diseases’ treatment.
Material and method. On the basis of programs
available in 2012, funded by the National Health Fund, we
compiled those programs where the same medicinal
products were used. Based on the summary of product
characteristics we extracted all the potential side effects /
adverse events defined as frequent and very frequent,
grouping them according to therapeutic areas. The events
described as very common had an incidence of ≥ 1/10, and
the common ones ≥ 1/100 and < 1 /10. In order to identify the
resources used, we performed a survey with the engagement
of clinical experts. On the basis of the collected data we
allocated direct costs incurred from the perspective of the
public payer in accordance with the valid costs as of
December 2013.
Results. The study presents the estimated costs of
treatment of side effects related to the allergic disease area.
We calculated the total costs and the percentage of each
component cost and the cost of pharmacotherapy in detail,
taking into account the costs incurred by the NHF and the
patient separately.
Conclusions. The cost of treatment of adverse drug
reactions is a significant cost incurred by both the public
payer as well as the patient.
Key words: the cost treatment, adverse events
41
C
elem pracy, podjętej w ramach współpracy grupy roboczej utworzonej przez członków Polskiego Towarzystwa Farmakoekonomicznego (PTFE), było oszacowanie potencjalnych kosztów leczenia działań niepożądanych,
które teoretycznie mogą wystąpić w wyniku terapii wybranych schorzeń.
Uwzględniając sytuację ekonomiczną w Polsce, podobnie jak w innych krajach, płatnik ustanawia zasady zapewniające dostęp do leczenia. Jedna z nich dotyczy spełnienia,
określonych w ustawie o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyro-
bów medycznych, wymagań farmakoekonomicznych [1].
W tym celu przeprowadzane są analizy technologii medycznych (Health Technology Assessment – HTA), które podlegają ocenie przez ekspertów ze specjalnie powołanej Agencji
(Agencja Oceny Technologii Medycznych – AOTM). W ramach analiz HTA należy uwzględnić wszelkie koszty, które są
generowane w związku z wprowadzaniem nowej technologii.
Technologie poddawane ocenie to nie tylko produkty lecznicze, urządzenia medyczne czy testy diagnostyczne, lecz także procedury medyczne, które mają być finansowane ze
środków publicznych w sposób zgodny z ustawą.
Jedną ze składowych kosztów objętych analizą HTA są
sumy wydatkowane na terapię działań niepożądanych, które
mogą wystąpić podczas leczenia [2]. Często trudne są do
42
G
nr 31
oszacowania, dlatego członkowie PTFE zainteresowali się
możliwością opracowania modelu-zestawienia najczęściej
występujących działań niepożądanych leków oraz kosztów
ich leczenia. W dostępnej literaturze można znaleźć dane dotyczące określonych kosztów leczenia działań niepożądanych, jednak pochodzą one z innych krajów, a metody szacowania tych kosztów opierają się na analizie danych retrospektywnych dostępnych w archiwach szpitali.
Obecnie trwają dyskusje nad bezpieczeństwem farmakoterapii, zwłaszcza w sytuacji wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia. W pracy postanowiono określić koszty leczenia potencjalnych działań niepożądanych, które mogą
wystąpić w trakcie farmakoterapii: reumatoidalnego zapalenia
stawów (RZS), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS), łuszczycowego zapalenia stawów, ciężkiej oraz
aktywnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), objętych programami lekowymi finansowanymi
przez płatnika publicznego. Ze względu na obszerny materiał
w pracy przedstawiono jedynie koszty działań niepożądanych
związanych z alergologią, a wywołanych stosowaniem leków
w wymienionych jednostkach chorobowych.
Materia³ i metoda
We wstępnym etapie projektu wybrano programy lekowe finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) w 2012 roku,
w których zastosowano leki z kilku wskazań. Jako pierwsze analizowano programy terapii łuszczycowego zapalenia stawów,
RZS, MIZS i ZZSK. Na podstawie opisów tych programów do
analizy wybrano stosowane w ich ramach produkty lecznicze.
Korzystając z aktualnych charakterystyk produktów leczniczych
dostępnych na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) oraz Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zestawiono
wszystkie potencjalne działania niepożądane określane jako częste (występujące z częstością ≥ 1/10) i częste (odnotowywane
z częstotliwością ≥ 1/100 i < 1/10), grupując je według dziedzin
terapeutycznych.
W pierwszym etapie podjęto próbę znalezienia opublikowanych polskich standardów terapeutycznych odnoszących się do jednostek chorobowych lub dolegliwości, które
stanowią działanie niepożądane. Ostatecznym celem podjętej pracy była identyfikacja zużytych zasobów medycznych
niezbędnych do wyleczenia pacjenta, a następnie oszacowanie na tej podstawie kosztów terapii. Niestety, w ramach
przeszukiwania internetowych baz danych nie odnaleziono
takich publikacji.
W kolejnym etapie projektu, we współpracy z ekspertami klinicznymi oraz specjalistami z dziedziny alergologii,
ustalono schematy terapeutyczne najczęściej stosowane
w celu wyleczenia chorego na dane schorzenie. Eksperci byli proszeni o wypełnienie ankiety z uwzględnieniem najczęściej stosowanych terapii, badań diagnostycznych, koniecznych wizyt ambulatoryjnych oraz ewentualnej hospitalizacji.
Ankieta zawierała pytania dotyczące dawek zalecanych produktów leczniczych, średniego czasu trwania terapii, prze-
prowadzonych koniecznych badań diagnostycznych oraz ich
liczby, a także liczby wizyt ambulatoryjnych, w tym również
specjalistycznych, oraz średniego czasu hospitalizacji.
Opinie każdego z pięciu ekspertów z dziedziny alergologii i pulmonologii, dostarczone w formie ankiety, były dodatkowo omawiane i weryfikowane podczas indywidualnych
wywiadów z nimi w celu zapewnienia ostatecznego, jednakowo rozumianego podejścia do analizy.
Na podstawie danych uzyskanych z ankiet alokowano koszty, uwzględniając perspektywę płatnika publicznego oraz płatnika publicznego i pacjenta. W analizie dokonywanej z perspektywy płatnika publicznego w przypadku kosztów hospitalizacji,
badań diagnostycznych i wizyt ambulatoryjnych uwzględniono
wyceny NFZ, natomiast w odniesieniu do kosztów farmakoterapii podczas leczenia ambulatoryjnego wzięto pod uwagę refundację uzyskaną z NFZ, którą obliczono na podstawie wykazu
refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego
przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych.
W rozszerzonej analizie (perspektywa płatnika publicznego
i pacjenta) w sytuacji leczenia bądź kontynuacji terapii ambulatoryjnie z użyciem leków zaleconych przez lekarza, a refundowanych, uwzględniono również koszt refundacji przez NFZ oraz
dodatkowo dopłatę dokonaną przez pacjenta. W przypadku zaleconej kontynuacji terapii ambulatoryjnie z zastosowaniem leków pełnopłatnych ich koszt także został uwzględniony w obliczeniach rozszerzonej analizy.
Wyniki
Zgodnie z założeniem projektu istotne było oszacowanie
kosztu terapii poszczególnych działań niepożądanych niezależnie od tego, który produkt leczniczy je wywołał. Istotne było ustalenie, jak specjalista z danej dziedziny medycyny postępuje standardowo w celu wyleczenia chorego,
u którego zaobserwowano działania niepożądane. Uzyskane w ankietach dane dotyczące sposobu postępowania,
wdrażanych standardowo procedur diagnostycznych oraz
terapeutycznych pozwoliły alokować poszczególne koszty.
W analizie uwzględniono wyceny NFZ obowiązujące
w grudniu 2013 roku oraz koszty refundacji i opłat
dokonywanych przez pacjentów za leki na podstawie listy
leków refundowanych z 25 października 2013 roku, poniesione przez Ministerstwo Zdrowia oraz pacjentów [3].
W przypadku leków pełnopłatnych wyceny dokonano, korzystając z cenników hurtowni farmaceutycznych z grudnia 2013 roku. Do obliczeń przyjęto proponowaną cenę
detaliczną. Uzyskane dane dotyczące farmakoterapii zawierały nazwy handlowe bądź nazwy międzynarodowe leków.
W razie użycia przez eksperta nazwy międzynarodowej do
analizy przyjmowano najtańszy i najdroższy preparat dostępny na polskim rynku farmaceutycznym. Otrzymane
wyniki przedstawiono w formie tabelarycznej. Koszt sumaryczny, po uwzględnieniu wszystkich uzyskanych od ekspertów danych na temat terapii najczęściej występujących
działań niepożądanych leków z dziedziny alergologii,
przedstawiono w tabeli 1. W obliczeniach uwzględniono bez-
G
nr 31
Tabela 1. Koszty bezpoœrednie terapii dzia³añ niepo¿¹danych z dziedziny alergologii z perspektywy
p³atnika publicznego i pacjenta
Płatnik publiczny
koszt min.
koszt maks.
[PLN]
[PLN]
Działanie niepożądane
(Alergiczne) zapalenie płuc z następującymi
objawami: suchy kaszel bez odpluwania,
duszność i gorączka
postać ostra
postać przewlekła
dodatkowo obturacja oskrzeli
lub napadowy suchy kaszel
Pacjent
koszt min. koszt maks.
[PLN]
[PLN]
81,11
139,79
59,31
130,34
215,95
69,75
23,66
113,08
4,39
56,16
218,36
92,36
Dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciwko
dwuniciowemu DNA) – diagnostyka
48,75
74,75
0
0
Miejscowe reakcje skórne (uczucie pieczenia, zaczerwienienie) w miejscu
wstrzyknięcia domięśniowo lub podskórnie środka leczniczego
27,50
37,29
38,84
99,38
36,51
54,90
36,51
54,00
574,00
2134,00
36,51
133,60
36,86
59,15
36,86
641,35
1161,35
2721,35
36,86
174,38
10,99
25,67
21,30
20,20
100,38
69,18
50,74
75,55
2,90
62,19
6,73
90,40
Pokrzywka
36,51
70,15
23,82
106,40
Wysypka
36,86
40,42
12,49
10,33
Złuszczająca się wysypka
36,86
40,42
19,73
17,57
43,56
83,54
459,56
499,54
29,63
198,98
2019,56
2059,54
44,62
177,22
10,44
12,8
świąd
obrzęk naczynioruchowy
alergiczny nieżyt nosa
Reakcje
alergiczne
wstrząs
anafilaktyczny
bez hospitalizacji
z obserwacją w SOR
z hospitalizacją
alergia sezonowa – 30 dni terapii
inne reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego
bez hospitalizacji
Astma zaostrzenie
z obserwacją w SOR
z hospitalizacją – 3 doby
Astma przewlekła – 30 dni terapii
pośrednie koszty medyczne stosowanej farmakoterapii, zabiegów pielęgniarskich, diagnostyki, wizyt ambulatoryjnych
oraz hospitalizacji. Ze względu na różne schematy terapeutyczne stosowane przez specjalistów uzyskane wyniki przedstawiono w zakresach kosztu minimalnego i maksymalnego.
W przypadku działań niepożądanych, które potencjalnie mogą być leczone w warunkach szpitalnych, wyniki przedstawiono z podziałem na: bez hospitalizacji i z hospitalizacją
bądź z obserwacją i leczeniem w szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR). Koszt hospitalizacji obliczono na podstawie
danych punktowych, procedur refundowanych przez NFZ,
obowiązujących w IV kwartale 2013 roku [4].
Obliczone koszty przedstawiono w postaci udziału poszczególnych składowych, tj. farmakoterapii, diagnostyki,
wizyt ambulatoryjnych lekarskich oraz zabiegów pielęgniarskich (tab. 1). Procentowy udział poszczególnych
składowych kosztów ujęto w tabeli 2. Szczegółowe koszty
farmakoterapii, ponoszone przez NFZ i pacjenta, zestawiono w tabeli 3.
Tabela 1 zawiera całkowite koszty bezpośrednie, minimalne i maksymalne terapii dziewięciu potencjalnych działań niepożądanych z dziedziny alergologii. Na podstawie tej
tabeli można stwierdzić, że największe koszty generują dzia-
łania niepożądane wymagające hospitalizacji. Wśród analizowanych powikłań największy zakres kosztu całkowitego wiąże się z leczeniem reakcji alergicznej w postaci wstrząsu anafilaktycznego. Koszt w przypadku hospitalizacji wynosi od
2134,00 do 2721,35 PLN, w odniesieniu do obserwacji w szpitalnym oddziale ratunkowym (SOR) – od 574,00 do 1161,35
PLN oraz w razie leczenia ambulatoryjnego – od 54,00 do
641,35 PLN. Zaostrzenie astmy jako działanie niepożądane leków
analizowano również w trzech wariantach: hospitalizacja –
od 2019,56 do 2059,54 PLN, obserwacja w SOR –
459,56–499,54 PLN oraz leczenie ambulatoryjne – od 43,56 do
83,54 PLN. Natomiast najtańszymi w leczeniu działaniami
niepożądanymi były: miejscowe reakcje skórne (uczucie pieczenia, zaczerwienienie) w miejscu wstrzyknięcia domięśniowo lub podskórnie leku, generujące koszty w granicach
27,50–37,29 PLN; alergia sezonowa i świąd, których miesięczna terapia kosztuje od 36,51 do 36,86 PLN; wysypka i wysypka złuszczająca się, stanowiące koszt w przedziale
36,86–40,42 PLN oraz diagnostyka w kierunku przeciwciał,
w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA, gdyż żaden
z ekspertów nie wskazał metody leczenia pacjentów, u których wynik tego testu był dodatni. Koszt wykonania badań
diagnostycznych waha się od 48,75 do 74,75 PLN.
43
44
G
nr 31
Tabela 2. Udzia³ poszczególnych sk³adowych kosztowych – ³¹czna perspektywa p³atnika
publicznego i pacjenta
(Alergiczne) zapalenie płuc
z objawami: suchy kaszel
bez odpluwania, duszność
i gorączka
postać ostra
postać przewlekła
dodatkowo obturacja
oskrzeli lub napadowy
suchy kaszel
Dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał
przeciwko dwuniciowemu DNA) – diagnostyka
Miejscowe reakcje skórne (uczucie pieczenia,
zaczerwienienie) w miejscu wstrzyknięcia
domięśniowo lub podskórnie środka leczniczego
Reakcje alergiczne
świąd
wstrząs anafilaktyczny
inne reakcje alergiczne ze strony
układu oddechowego
Pokrzywka
Wysypka
Astma zaostrzenie
*W badaniu eksperci podali tylko diagnostykę.
Farmakoterapia
Diagnostyka
Hospitalizacja
Wizyty
Zabiegi
[%]
[%]
[%]
lekarskie [%]
pielęgniarskie [%]
71,6–84,1
88,2–93,2
21,9–57,0
–
–
30,1–62,8
–
–
–
15,9–28,8
6,8–11,8
18,4–46,7
–
–
–
b.d.
100*
b.d.
b.d.
b.d.
55,2–72,3
–
–
27,7–44,8
–
37,4–47,9
38,5–62,4
48,5–71,9
11,9–71,6
24,5–31,8
44,0–74,8
–
–
–
–
–
–
–
–
–
74,3–82,7
–
–
52,1–62,6
18,2–36,7
28,1–51,5
4,1–31,2
68,2–75,5
11,1–15,0
–
13,9–39,6
–
2,0–44,4
–
10,1–44,9
50,7–60,6
39,7–41,4
47,8–48,7
8,8–75,3
46–84,3
–
–
–
–
–
–
–
–
59,2–96,2
–
16,8–49,3
58,6–60,3
51,3–52,6
1,5–40,6
15,7–54,0
1,0–22,6
–
–
1,1–14,2
–
G
nr 31
Tabela 3. Koszt farmakoterapii dzia³añ niepo¿¹danych z dziedziny alergologii z podzia³em
na p³atnika (NFZ, pacjent) w leczeniu ambulatoryjnym
postać ostra
postać przewlekła
dodatkowo obturacja oskrzeli lub napadowy
suchy kaszel
Miejscowe reakcje skórne (uczucie pieczenia, zaczerwienienie) w miejscu wstrzyknięcia
domięśniowo lub podskórnie środka leczniczego
świąd
Reakcje alergiczne
wstrząs anafilaktyczny
inne reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego
Pokrzywka
Wysypka
Astma zaostrzenie
(Alergiczne) zapalenie płuc
z objawami: suchy kaszel bez
odpluwania, duszność i gorączka
W przypadku analizy kosztów ponoszonych przez pacjenta najwyższą dopłatą do leczenia charakteryzowała
się terapia przewlekłej postaci alergicznego zapalenia
płuc z objawami suchego kaszlu bez odpluwania, z dusznością i gorączką. Koszty te kształtowały się od 113,08 do
218,36 PLN. W odniesieniu do leczenia miejscowych reakcji skórnych wynosiły dla pacjenta 38,84–99,39 PLN i przewyższały koszt ponoszony przez NFZ, który zamykał się
w granicach – 27,50–37,29 PLN. Najniższy koszt pacjent
ponosił w przypadku alergii sezonowej – 2,90–6,73 PLN
(30-dniowa kuracja).
W tabeli 2 przedstawiono zakres udziału procentowego poszczególnych składowych liczonych kosztów. W większości analizowanych przypadków nie podano kosztu diagnostyki oraz zabiegów pielęgniarskich. Epizod działania
niepożądanego pod postacią alergicznego zapalenia płuc
z objawami suchego kaszlu bez odpluwania, duszności
i gorączki, z występującą dodatkowo obturacją oskrzeli lub
napadowym suchym kaszlem wymagał diagnostyki, której
koszt stanowił od 30,1 do 62,8% ogólnego kosztu leczenia
tego działania niepożądanego. Na podstawie tabeli 2 można jednoznacznie stwierdzić, że w razie konieczności leczenia pacjenta w warunkach szpitalnych w trakcie wystąpienia działania niepożądanego udział kosztu farmakoterapii i wizyt lekarskich wyraźnie się zmniejsza, przy dużym
udziale kosztu hospitalizacji. W sytuacji hospitalizacji w zaostrzeniu astmy udział w kosztach leczenia działań niepożądanych zanotowano na poziomie od 59,0 do 92,2%,
w przypadku zaś reakcji alergicznej pod postacią wstrząsu
anafilaktycznego wynosił od 74,3 do 82,7%. Koszt usług pielęgniarskich, które najczęściej polegały na wykonaniu iniekcji
dożylnej i domięśniowej, niekiedy wlewu kroplowego do-
Koszt NFZ [PLN]
Koszt pacjenta [PLN]
51,36–100,59
110,04–190,96
0,00–9,56
23,66–56,21
113,08–224,94
4,39–92,36
7,11–7,54
29,05–79,81
6,76–7,11
4,76
6,76–7,11
0,00–262,67
6,76–7,11
1,90
0,00–6,76
7,11–10,67
7,11–10,67
8,56–9,56
14,87–147,47
10,99–20,20
26,06–84,50
21,3–69,18
54,99–79,80
2,90–6,73
64,14–93,13
23,82–106,80
10,33–12,49
17,57–19,73
33,88–203,23
10,44–12,80
żylnego, został określony tylko w odniesieniu do obrzęku
naczyniowego, wstrząsu anafilaktycznego, innych reakcji
alergicznych ze strony układu oddechowego oraz pokrzywki i zaostrzenia astmy, i wahał się od 1 do prawie 45%
wszystkich kosztów. Farmakoterapia była podstawą leczenia badanych działań niepożądanych. Należy uznać,
że w każdym przypadku jej wartość stanowiła znaczący
udział, bo nawet do 88,2–93,2% w leczeniu alergicznego zapalenia płuc z objawami suchego kaszlu bez odpluwania,
z dusznością i gorączką w stanie przewlekłym. W przypadkach, gdy było konieczne leczenie szpitalne, udział farmakoterapii zmniejszał się do kilku, kilkunastu procent, np.
8,8% w zaostrzeniu astmy i 11,9% w reakcji alergicznej pod
postacią wstrząsu anafilaktycznego.
W tabeli 3 przedstawiono koszt farmakoterapii ponoszony przez NFZ i pacjenta. Analizując te dane, można zauważyć,
że najdroższą farmakoterapią dla pacjenta jest leczenie przewlekłej postaci alergicznego zapalenia płuc z objawami suchego kaszlu bez odpluwania, z dusznością i gorączką w postaci przewlekłej. Koszt ten wynosił od 113,08 do 224,94 PLN,
pokrywany z funduszu pacjentów na leczenie jednego epizodu. Równie drogą kuracją jest dla nich leczenie zaostrzenia
astmy, które może kosztować nawet do 203,23 PLN. Natomiast
najbardziej kosztochłonną kuracją farmakologiczną z perspektywy NFZ jest leczenie przewlekłej postaci alergicznego
zapalenia płuc z objawami suchego kaszlu bez odpluwania,
z dusznością i gorączką w postaci przewlekłej – 110,04–190,96
PLN, a także reakcji alergicznej pod postacią wstrząsu anafilaktycznego – nawet do 262,67 PLN oraz astmy przewlekłej
w kuracji przez 30 dni – do 147,47 PLN. W przypadku
wstrząsu anafilaktycznego i pokrzywki NFZ nie ponosił
kosztów, wszystkie pokrywali pacjenci.
45
46
G
nr 31
Wnioski
Omówienie
Niniejsza praca jest efektem opracowania wyników estymacji
kosztów ustalonych na podstawie zebranych opinii ekspertów w dziedzinie alergologii. Starając się odnieść uzyskane
wyniki do analogicznych prac, nie udało się odnaleźć polskich publikacji na temat kosztów działań niepożądanych leków. W bazach bibliotecznych dostępne są jedynie prace pochodzące z innych krajów, opierające się na danych retrospektywnych, opracowanych według innej metodyki badań.
Jedyna polska praca podejmująca zagadnienie kosztów działań niepożądanych, autorstwa N. Wiśniewskiej i wsp., dotyczy
pacjentów leczonych w Klinice Dermatologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie w latach 2002–2012
[5]. Jest to analiza retrospektywna dokumentacji 164 chorych
leczonych z powodu skórnych reakcji powstałych w wyniku
terapii lekowej. Bezpośrednie koszty całkowite hospitalizacji
według punktów przyznawanych przez Narodowy Fundusz
Zdrowia wyniosły 502 892,00 PLN, w tym średni koszt na pacjenta to kwota 3066,41 PLN. Analizując bezpośrednie koszty
medyczne, obliczono łączny koszt przeprowadzonych badań
diagnostycznych i laboratoryjnych (były to m.in.: hematologia, biochemia, badanie ogólne moczu, lipidogram, badanie
radiologiczne) ponoszony przez szpital, który wyniósł
9873,35 PLN. W przeliczeniu na jednego pacjenta dało to średnio 60,20 zł. Całkowity koszt farmakoterapii (glikokortykosteroidoterapia i antybiotykoterapia) zastosowanej u wspomnianych pacjentów WIM, leczonych z powodu skórnych reakcji
polekowych, wyniósł 14 722,32 PLN. Średni koszt leczenia jednego pacjenta to kwota 89,77 PLN [5].
W Hiszpanii w 2013 roku średni koszt leczenia w szpitalach chorego w związku z działaniami niepożądanymi zastosowanej terapii oszacowano na podstawie retrospektywnych
danych na 5260 EUR [6]. We Francji koszty te wahały się od
1300 do 3244 EUR [7]. Natomiast dane z Indii wskazują, że
średni koszt całkowity kształtuje się w tym kraju na poziomie
5556 EUR [8]. Odnosząc się do wielkości kosztów działań niepożądanych leków, podanych w opracowaniach dostępnych
w bazach bibliotecznych, należy zastanowić się także nad
stosowanymi terapiami zarówno pod względem bezpieczeństwa farmakologicznego, jak i kosztowego.
Podsumowując przeprowadzoną analizę, można stwierdzić,
że leczenie działań niepożądanych leków jest kosztochłonne
dla płatnika publicznego, zwłaszcza w przypadku konieczności leczenia szpitalnego. Jednakże terapia działań niepożądanych stanowi nie tylko część wydatków ponoszonych przez
płatnika publicznego, lecz również obciąża w istotnym stopniu budżet pacjenta. W warunkach leczenia ambulatoryjnego pacjent ponosi niejednokrotnie pełny koszt leczenia,
przede wszystkim w sytuacji stosowania produktów nieobjętych refundacją.
Koszt leczenia działań niepożądanych leków, stanowiąc
znaczny koszt funkcjonowania ochrony zdrowia, pokrywany
zarówno z funduszu płatnika publicznego, jak i samego pacjenta, może istotnie wpływać na jakość oraz bezpieczeństwo
systemu ochrony zdrowia. I
Piœmiennictwo
1. Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków
spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego
oraz wyrobów medycznych. DzU 2011 nr 122 poz. 696,
z późn. zm.
2. Agencja Oceny Technologii Medycznych: Wytyczne oceny
technologii medycznych (HTA). Wersja 2.1. Warszawa, kwiecień 2009. Online: http://www.aotm.gov.pl/assets/files/wytyczne_hta/2009/Wytyczne_HTA_pl_MS_29052009.pdf ; dostęp: 19. 01. 2014.
3. Załącznik do Obwieszczenia Ministra Zdrowia z dnia 25
października 2013 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia
żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 listopada 2013 r. Online: http://www2.mz.gov.pl/wwwmz/index?mr=q491&ms=383&ml=pl&mi=383&mx=0&mt=&my=4
19&ma=32785; dostęp: 4.11.2013.
4. Pliki parametryzujące. Online: http://jgp.uhc.com.pl/doc/index.html; dostęp: 06.01. 2014.
5. Wiśniewska N., Szkultecka-Dębek M., Owczarek W., Paluchowska E., Jahnz-Różyk K.: The direct costs of drug-induced skin reactions in Poland. Value in Health 2013;
16; 7: s. A696
6. Allué N., Chiarello P., Bernal Delgado E. et al.: Impacto
económico de los eventos adversos en los hospitales
espańoles a partir del Conjunto Mínimo Básico de Datos.
Assessing the economic impact of adverse events in Spanish hospitals by using administrative data. Gaceta Sanitaria 2014; 1-2: s. 48-54.
7. Gautier S., Bachelet H., Bordet R., Caron J.: The cost of adverse drug reactions. Expert Opin. Pharmacother. 2003; 4;
3: s. 319-326.
8. Pattanaik S., Dhamija P., Malhotra S. et al.: Evaluation of
cost of treatment of drug-related events in a tertiary care
public sector hospital in Northen India: a prospective study. Br. J. Clin. Pharmacol. 2009; 67; 3: s. 363-369.
Dr med. Joanna Nizio-M¹sior
Allergopharma-Nexter
G
nr 31
Czy wiesz, ¿e…
…znaleziono kolejny dowód na wystêpowanie lokalnej
atopii u dzieci z przerostem migda³ków. Badaniem objęto
grupę 83 dzieci zakwalifikowanych do adenotonsilektomii
oraz 59 dzieci zdrowych. Obie grupy były porównywalne
pod względem płci i wieku. U wszystkich oznaczono w surowicy swoistą IgE (sIgE) dla 31 alergenów pokarmowych oraz
powietrznopochodnych. Dodatni wynik dla co najmniej jednego alergenu stwierdzono u 51 (61,45%) dzieci z przerostem
migdałków (ATH) oraz u 4 (6,78%) dzieci z grupy kontrolnej.
U 29 (34,94%) badanych z ATH postawiono rozpoznanie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Najczęściej stwierdzano w surowicy sIgE dla mleka, ponadto dla Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Blomia
tropicalis, sierści psa i naskórka kota. Dodatkowo u 20 dzieci
z ATH zbadano homogenat tkankowy usuniętych migdałków.
U wszystkich wykazano obecność sIgE dla więcej niż dwóch
alergenów, mimo że u 10 z nich wyniki oznaczeń w surowicy
były ujemne. Najczęściej obserwowano uczulenie lokalne na
Dermatophagoides pteronyssinus. Zdaniem autorów pracy,
wyniki te wskazują na istotną rolę zapalenia alergicznego
w przeroście migdałków podniebiennych i gardłowego.
…jab³ko do testów „prick to prick” najlepiej nak³uæ
blisko szypu³ki. Porównano wyniki testów uzyskanych z zastosowaniem świeżych, nieobranych jabłek odmian: Pink Lady, Golden Delicious, Elise, Santana i Modi, zebranymi jesienią 2007 roku, po nakłuciu w części środkowej oraz około
2 cm od ogonka. W grupie 32 dorosłych pacjentów z objawami alergii jamy ustnej po spożyciu jabłek zarówno testy
wykonane jesienią 2007, jak i wczesną wiosną następnego
roku dały większe odczyny w przypadku nakłucia jabłka
w pobliżu szypułki.
…w Holandii stwierdzono bardzo z³¹ wspó³pracê
pacjentów poddawanych immunoterapii swoistej.
Przeprowadzono największą jak dotychczas retrospektywną
analizę immunoterapii stosowanej w warunkach codziennej
praktyki. Przeanalizowano dane uzyskane z aptek, dotyczące
6486 pacjentów rozpoczynających odczulanie alergenami
pyłku traw, drzew i roztoczy kurzu domowego w latach
1994–2009. Z tej grupy pacjentów 2796 otrzymało SCIT, 3690 –
SLIT. Tylko u 18% odczulanych immunoterapia trwała minimalny zalecany czas, to jest trzy lata (SCIT – 23%; SLIT – 7%).
Mediana czasu leczenia immunoterapią podskórną wynosiła
1,7 roku, podjęzykową – 0,6 roku. Lepszą współpracę stwierdzono w przypadku pacjentów odczulanych przez lekarzy
rodzinnych w porównaniu z leczonymi przez specjalistów,
odczulanych na więcej niż jeden alergen (tylko w pierwszym
roku SIT), w starszym wieku (powyżej 52 lat) i o wyższym
statusie socjoekonomicznym. Należy przy tym wspomnieć
o wielu różnicach w stosunku do polskich realiów. Szczepionki alergenowe są w Holandii w pełni refundowane. Odczulaniem zajmują się na ogół lekarze rodzinni, a do alergologów
trafiają cięższe i bardziej skomplikowane przypadki. W omawianym badaniu tylko 14% recept na szczepionki podskórne
i 1% recept na szczepionki podjęzykowe wystawili alergologowie. Zaskakująco gorszą współpracę pacjentów leczonych
przez specjalistów autorzy pracy tłumaczą cięższym przebiegiem choroby alergicznej oraz większą odległością do poradni (średnia odległość do miejsca prowadzenia praktyki przez
lekarza rodzinnego wynosi w Holandii 1,1 km, do szpitala,
gdzie praktykują specjaliści, 7 km). W pracy podkreślono
również, że średni koszt niepełnej kuracji odczulającej wynosił od 1015 EUR na pacjenta w przypadku chorych przerywających leczenie w pierwszym roku do 3824 EUR w razie przerwania SIT w trzecim roku. Ogółem na leczenie zakończone
przed upływem trzech lat wydano 10,04 mln EUR.
47
48
G
nr 31
…w Niemczech zbyt rzadko stosuje siê immunoterapiê swoist¹. Przeanalizowano dane dotyczące 9 mln
pacjentów (13% obywateli Niemiec), zgromadzone przez
Związek Kas Chorych w latach 2007–2010. Na podstawie kodów ICD J30.0–J30.4 oraz J45.0 i J45.8 wyselekcjonowano
725 tys. chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa
oraz 260 tys. chorych na alergiczną astmę oskrzelową. Sprawdzono liczbę rozliczanych procedur alergologicznych – zarówno diagnostycznych, jak i wizyt w celu zastosowania immunoterapii swoistej. W analizowanym okresie zwiększyła się łączna liczba chorych z rozpoznaniem kataru i astmy alergicznej,
mniejsza była natomiast liczba ośrodków, które zgłaszały te
przypadki, co autorzy tłumaczą łączeniem się świadczeniodawców w większe jednostki. Procedury diagnostyczne rozliczali głównie lekarze rodzinni, natomiast immunoterapię swoistą – specjaliści. W badanym okresie stwierdzono zmniejszenie liczby prowadzonych kuracji odczulających o 13% w odniesieniu do kataru alergicznego i o 6% w przypadku astmy
oskrzelowej. Ogółem tylko 7% pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa oraz 5% chorych na alergiczną astmę oskrzelową jest poddawanych immunoterapii swoistej. Autorzy badania podkreślają negatywny wpływ obowiązujących
od 1 stycznia 2009 roku limitów na procedury alergologiczne,
ustalonych przez kasy chorych.
…sport to nie zawsze zdrowie. Wyczynowi sportowcy, oprócz oczywistego ryzyka kontuzji, są też narażeni –
w przypadku uprawiania niektórych dyscyplin – na dysfunkcję dróg oddechowych. Podczas treningu wentylacja oskrzeli wzrasta często 20–30-krotnie w stosunku do wartości spoczynkowych. Już sześciokrotne zwiększenie wystarczy, by
przestawić tor oddychania z nosowego na mieszany i narazić
drogi oddechowe na większą ekspozycję na zimne powietrze
oraz zawarte w nim zanieczyszczenia. Hiperwentylacja może
indukować skurcz oskrzeli. Ponadto prowadzi do uszkodzenia ich nabłonka oraz rozwoju przewlekłego zapalenia i remodelingu. Zjawisko to występuje przede wszystkim u biegaczy na nartach. Podobne uszkodzenia stwierdza się u hokeistów i pływaków. W tych przypadkach obserwuje się dodatkowo szkodliwy wpływ zanieczyszczeń powietrza w halach
hokejowych (tlenki: węgla, siarki i azotu, cząsteczki Diesla)
oraz na pływalniach (związki chloru). Sportowcy uprawiający
letnie dyscypliny są natomiast narażeni na zanieczyszczenia
powietrza oraz alergeny pyłków roślin i grzybów pleśniowych,
a podczas treningu w hali – na duże stężenie alergenów roztoczy oraz sierści kota i psa. Ze względu na obciążenia treningowe wyczynowych sportowców, w wymiarze czasowym porównywalne z pełnoetatowym zatrudnieniem, podkreśla
się znaczenie środków ochronnych, takich jak właściwa
wentylacja hal treningowych i pływalni, jak najczęstszy trening hokeistów i pływaków na świeżym powietrzu oraz stosowanie masek na twarz z nawilżaczem powietrza przez
narciarzy biegaczy.
…istniej¹ przes³anki, ¿e atopia mo¿e chroniæ przed
zawa³em miêœnia sercowego. Przeanalizowano dane dotyczące 4002 uczestników badania NHANES (National Health
and Nutrition Examination Survey), w wieku powyżej 20 lat.
Przeprowadzono je w celu oceny stanu zdrowia amerykańskich obywateli. Obejmowało ono analizę ankiet oraz próbek
krwi, w których oznaczano m.in. stężenie całkowitej oraz swoistej IgE dla 19 alergenów pokarmowych i powietrznopochodnych. W przypadku chorych po przebytym zawale mięśnia
sercowego stwierdzono mniejsze stężenie łączne sIgE (5,51
vs 7,71 kU/l; p < 0,001), mniejsze prawdopodobieństwo co
najmniej jednego dodatniego oznaczenia sIgE (29,9% vs
44,6%; p = 0,02) oraz występowanie kataru siennego (3,3% vs
7,6%; p = 0,002). Wpływ atopii był niezależny od znanych
czynników ryzyka choroby wieńcowej. Autorzy podkreślają,
że z badań na zwierzętach wynikają przesłanki dotyczące redukcji miażdżycy naczyń pod wpływem immunizacji Th2-zależnej.
…obowi¹zuj¹ nowe przepisy dotycz¹ce ostrych
narzêdzi stosowanych w s³u¿bie zdrowia. W czerwcu
2010 roku weszła w życie dyrektywa Rady Europy
2010/32/UE z 10 maja 2010 roku w sprawie wykonania umowy ramowej dotyczącej zapobiegania zranieniom ostrymi narzędziami w sektorze szpitali i opieki zdrowotnej, zawartej
między HOSPEEM (Europejskie Stowarzyszenie Pracodawców Szpitalnictwa i Opieki Zdrowotnej) a EPSU (Europejska
Federacja Związków Zawodowych Służb Publicznych).
Adw. Dagmara Ró¿yk
11 maja 2013 roku upłynął trzyletni okres przejściowy na dostosowanie krajowych przepisów do ustaleń dyrektywy.
W Polsce zaimplementowano dyrektywę rozporządzeniem
ministra zdrowia z 6 czerwca 2013 roku w sprawie bezpieczeństwa i higieny pracy przy wykonywaniu prac związanych z narażeniem na zranienie ostrymi narzędziami używa-
e-mail:
[email protected]
G
nr 31
Przyjêcie korzyœci
maj¹tkowej przez
lekarza – granice
odpowiedzialnoœci
nymi przy udzielaniu świadczeń zdrowotnych. W paragrafie
4 punkt 1 czytamy m.in.: Pracodawca […] opracowuje
i wdraża procedury bezpiecznego postępowania z ostrymi
narzędziami, w tym będącymi odpadami medycznymi,
w szczególności obejmujące zakaz ponownego zakładania
osłonek na ostre narzędzia. Przepis ten obejmuje również
iniekcje podskórne szczepionek alergenowych w ramach
immunoterapii swoistej. Od drugiego półrocza 2013 roku
Allergopharma sukcesywnie wprowadza na rynek zestawy
początkowe i podtrzymujące szczepionki Allergovit®, zaopatrzone w nowe igły ze specjalną osłonką, którą jednym
ruchem palca zakłada się na igłę po wstrzyknięciu środka
leczniczego (zdj.). Przed wprowadzeniem nowe igły przeszły
praktyczne testy w wielu placówkach i zostały pozytywnie
ocenione przez lekarzy i pielęgniarki. I
Piœmiennictwo
1. Zhang X. et al.: Local atopy is more relevant than serum sIgE in reflecting allergy in childhood adenotonsillar hypertrophy. Pediatr. Allergy Immunol. 2013; 24: 422-426.
2. Vlieg-Boerstra B.J. et al.: Where to prick apple for skin testing? Allergy 2013; 68: 1196-1198.
3. Kiel M.A. et al.: Real-life compliance and persistence
among users of subcutaneous and sublingual alergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 132: 353-360.
4. Biermann J. et al.: Allergic disorders of the respiratory
tract – findings from a large patient sample in the German
statutory health insurance system. Allergo J. 2013; 22(6):
366-373.
5. Jaramillo R. et al.: Relation between objective measures of
atopy and myocardial infarction in the United States. J. Allergy Clin. Immunol. 2013; 131: 405-411.
6. Price O.J. et al.: Airway dysfunction in elite athletes – an
occupational lung disease? Allergy 2013; 68: 1343-1352.
7. Klimek L.: SCIT soll sicherer werden. Allergo J. 2013; 22(4): 280.
8. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 6 czerwca 2013 r.
(DzU 13.969 z 19 czerwca 2013 roku).
roblem przyjmowania korzyści majątkowych,
czy – prościej rzecz ujmując – korupcji wśród lekarzy oraz cienkiej granicy między zwykłymi
dowodami wdzięczności a łapownictwem wciąż jest
nierozstrzygnięty. Jednocześnie zagadnienie to budzi
wiele emocji. W ostatnich latach byliśmy świadkami
spektakularnych procesów lekarzy (chociażby słynna
sprawa doktora G., czy głośny wyrok uniewinniający
znaną okulistkę), a polskie sądy coraz częściej stają
przed koniecznością rozstrzygnięcia, czy przyjęcie
przez lekarza drobnego upominku albo prezentu to
już podstawa do postawienia go w stan oskarżenia.
W związku z tym należałoby uważnie przyjrzeć się
regulacjom prawnym dotyczącym tego zagadnienia.
Zgodnie z art. 228 Kodeksu karnego: Kto, w związku z pełnieniem funkcji publicznej, przyjmuje korzyść
majątkową lub osobistą albo jej obietnicę, podlega karze pozbawienia wolności od 6 miesięcy do lat 8.
Na kanwie tego przepisu powstaje pytanie o krąg
podmiotów objętych zakresem jego obowiązywania.
P
49
50
G
nr 31
Czy i w jakich sytuacjach lekarza można traktować jako osobę pełniącą funkcję publiczną?
Definicję osoby pełniącej funkcję publiczną zawiera art.
115 § 19 kk. Analiza tego przepisu pozwala wyszczególnić kategorie podmiotów, którym przysługuje status osoby pełniącej funkcję publiczną. Należą do nich między innymi osoby
zatrudnione w jednostce organizacyjnej dysponującej środkami publicznymi, z wyjątkiem tych, które wykonują wyłącznie czynności usługowe. Istotne znaczenie dla określenia statusu lekarza miała zapewne następująca uchwała Sądu Najwyższego z 20 czerwca 2001 roku, I KZP 5/2001: Pełnienie
funkcji publicznej, o której mowa w art. 228 § 1 kk, obejmuje
czynności ordynatora w publicznym zespole opieki zdrowotnej, zarówno związane z administrowaniem, jak i udzielaniem świadczeń zdrowotnych wymienionych w art. 2 ustawy z 5 grudnia 1996 r. o zawodzie lekarza (Dz.U. 1997 r. Nr 28
poz. 152 ze zm.) oraz w art. 3 ustawy z 30 sierpnia 1991 r.
o zakładach opieki zdrowotnej (Dz.U. 1991 r. Nr 91 poz. 408
ze zm.) – finansowanych ze środków publicznych 1.
Nie powinien zatem ujść uwadze ostatni wyrok uniewinniający znaną okulistkę Adriannę G. W świetle najnowszych
doniesień prasowych lekarka miała przyjmować koperty
z pieniędzmi od firmy dostarczającej leki do jej kliniki. Sąd,
uniewinniając oskarżoną, doszedł do przekonania, że koperty z pieniędzmi były jedynie dodatkową, nieformalną opłatą,
która nie miała związku z pełnioną przez okulistkę funkcją.
Przedstawiona ocena prawna nie jest jednak ostateczna i dlatego nie upoważnia do wyciągania daleko idących wniosków.
Warto zastanowić się także, w jakim zakresie lekarze,
którzy formalnie nie pełnią funkcji kierowniczych, mogą odpowiadać na gruncie przytoczonego przepisu. Do zaaprobowania jest pogląd, że nie da się jednoznacznie wykluczyć
możliwości przypisania sprawstwa łapownictwa biernego
także „szeregowemu” lekarzowi, o ile przyjęcie korzyści majątkowej nastąpiło w ramach wykonywania przez niego jego
uprawnień władczych. Zgodnie z przyjętą linią orzeczniczą
jako funkcjonariusz publiczny traktowany jest lekarz zatrudniony zarówno w publicznej, jak i niepublicznej placówce
służby zdrowia, który w zamian za otrzymanie korzyści majątkowej poświadcza nieprawdę co do okoliczności dotyczących stanu zdrowia osoby w zaświadczeniu załączanym do
wniosku o wszczęcie postępowania administracyjnego przed
Zakładem Ubezpieczeń Społecznych o wydanie orzeczenia
o niezdolności do pracy (wyrok Sądu Apelacyjnego we Wrocławiu z 16 grudnia 2009 roku, II AKa 373/2009).
Kwestia ta wymaga zatem indywidualnej oceny w każdym przypadku.
Przedmiot przestępstwa łapownictwa obejmuje przyjęcie korzyści majątkowej lub osobistej albo jej obietnicy
w związku z pełnieniem funkcji publicznej. Zdaniem Sądu Najwyższego: dla uznania, że przyjęcie korzyści majątkowej pozostaje w związku z pełnioną funkcją publiczną, wystarczające
jest, że pełniący ją może wpływać na końcowy efekt załatwienia sprawy, a czynność służbowa stanowiąca okazję do przy-
1
Akt już nieobowiązujący.
jęcia korzyści choćby w części należy do kompetencji
sprawcy. W wypadku żądania korzyści majątkowej sprawca
nie musi w ogóle ingerować w proces podejmowania decyzji, bo okazją do żądania jest właśnie ogólna kompetencja żądającego, stwarzająca zawsze sposobność do uzyskania korzyści od podmiotu, którego ofertę przyjęto (postanowienie
SN z 9 marca 2006 roku, III KK 230/2005, „LexisNexis” nr
1810989). Przedmiotem przestępstwa jest korzyść majątkowa
albo alternatywnie z nią występująca korzyść osobista,
ewentualnie ich obietnica. „Korzyść majątkowa” to każde
świadczenie, którego wartość można wyrazić w pieniądzu.
Może ona przybrać formę podarunku, darowizny, zapłaty długu
itp. Zgodnie z art. 115 § 4 kk korzyścią majątkową lub osobistą
jest korzyść zarówno dla siebie, jak i dla kogo innego.
„Korzyść osobista” natomiast to świadczenie o charakterze niemajątkowym, mające znaczenie dla osoby, która je
uzyskuje, gdyż pozwala na poprawę jej sytuacji.
Na marginesie należy dodać, że kwestia przyjęcia korzyści materialnej od firmy farmaceutycznej jest unormowana
w art. 128 ustawy z 6 września 2001 roku (DzU 2008 nr 45 poz.
271), zgodnie z którym kto wbrew przepisom art. 58 w ramach
reklamy produktu leczniczego daje lub obiecuje osobom
uprawnionym do wystawiania recept lub osobom prowadzącym obrót produktami leczniczymi korzyści materialne lub
przyjmuje takie korzyści, podlega grzywnie. W przestępstwie
tym, podobnie jak w przypadku łapownictwa, do którego omawiany przepis wykazuje pewne podobieństwo, można wyróżnić formę czynną, polegającą na dawaniu lub obiecywaniu korzyści, oraz bierną, czyli na ich przyjmowaniu.
Zakazy nie dotyczą dawania lub przyjmowania przedmiotów o wartości materialnej nieprzekraczającej kwoty
100 zł, związanych z praktyką medyczną lub farmaceutyczną,
opatrzonych znakiem reklamującym daną firmę lub produkt
leczniczy (art. 58 ust. 3 ustawy Prawo farmaceutyczne).
Zagadnienie relacji między lekarzem a firmą farmaceutyczną jest jednak kwestią złożoną, wykraczającą poza ramy
niniejszego artykułu.
Istniejący stan prawny prowadzi do wielu trudności interpretacyjnych. Obowiązujący przepis art. 228 kk jest regulacją niezwykle pojemną. Literalna jego interpretacja może
dawać podstawę do konkluzji, że w zasadzie każde przyjęcie
korzyści majątkowej czy osobistej przez lekarza może być
penalizowane. Biorąc to pod uwagę, przyjmowanie jakichkolwiek prezentów przez lekarzy jest działaniem ryzykownym
i grozi narażeniem na odpowiedzialność karną. I
Piœmiennictwo
1. Kodeks karny. Komentarz. Szwarczyk M., Michalska-Warias A., Bojarski T., Piórkowska-Flieger J. Wyd. VI, LexisNexis, Warszawa, ISBN 978-83-278-0212.
2. Problem odpowiedzialności karnej lekarza za przestępstwo łapownictwa biernego. „Palestra” 2001 nr 7/8,
s. 18–28.
3. Prawo farmaceutyczne. Komentarz. L. Ogiegło (red.).
Warszawa 2010

Pobierz numer - Alergologia współczesna

Transkrypt

Podobne dokumenty

BIULETYN 30.12.2015