Udział aneksyn w procesie endocytozy i przekazywaniu sygnałów

Udział aneksyn w procesie endocytozy i przekazywaniu
sygnałów, w których uczestniczą receptory EGF
STRESZCZENIE
A
neksyny tworzą rodzinę białek oddziałujących z błonami biologicznymi, występującą
powszechnie w organizmach kręgowców. Wyniki wielu badań prowadzonych w różnych laboratoriach na świecie wskazują, że aneksyny mogą pełnić w komórce różne funkcje, między innymi uczestniczyć w transporcie pęcherzykowym, szczególnie w endocytozie.
Udział aneksyn w transporcie endosomalnym związany jest z ich zdolnością, uzależnioną od
zmian stężenia jonów wapnia w komórce, do oddziaływania z błoną plazmatyczną, przede
wszystkim z cząsteczkami ujemnie naładowanych fosfolipidów oraz wieloma białkami
partnerskimi. Uczestnictwo aneksyn w transporcie endosomalnym ma znaczenie w regulacji różnorodnych procesów przekazywania sygnałów. Receptory cząsteczek sygnałowych na
powierzchni błony komórkowej ulegają w trakcie endocytozy internalizacji, co prowadzi do
aktywacji kolejnych etapów danego szlaku sygnałowego. Wiąże się to z powstaniem wyspecjalizowanych dla danego przedziału komórkowego platform sygnałowych, które stwarzają
optymalne warunki do modulacji siły sygnału. W niniejszej pracy przeglądowej szczegółowo omówiono udział niektórych przedstawicieli rodziny aneksyn, aneksyny A1 (AnxA1),
aneksyny A2 (AnxA2), aneksyny A6 (AnxA6) i aneksyny A8 (AnxA8) w regulacji szlaku
przekazywania sygnału, w którym uczestniczy naskórkowy czynnik wzrostu (EGF). Opisano
obserwacje świadczące o bezpośrednim oddziaływaniu aneksyn z receptorem EGF (EGFR)
lub pośrednim, poprzez oddziaływania z białkami regulatorowymi i efektorowymi szlaku,
uczestniczenie w tworzeniu i stabilizacji bogatych w cholesterol platform sygnałowych oraz
udział w transporcie i degradacji EGFR.
WPROWADZENIE
Aneksyny są rodziną białek cytoplazmatycznych o masie cząsteczkowej od
28 do 73 kDa, występującymi w organizmach wszystkich zbadanych pod tym
względem organizmów eukariotycznych, w tym także we wszystkich organizmach roślin [1,2], w komórkach drożdży [3], w organizmach pasożytów [4], a
także w komórkach organizmów prokariotycznych [5,6]. Zarówno komórkowe,
jak i tkankowe rozmieszczenie aneksyn jest bardzo zróżnicowane [7-12]. Wszyscy
przedstawiciele tej rodziny mają zdolność odwracalnego wiązania fosfolipidów
błony plazmatycznej zależnie od zmian [Ca2+] oraz zmian wartości wewnątrzkomórkowego pH. W strukturze aneksyn można wyróżnić, złożony głównie z
α-helikalnych powtórzeń rdzeń, w którym zachowana w ewolucji powtarzająca
się domena zbudowana z 70-80 reszt aminokwasowych odpowiedzialna jest za
zależne od stężenia [Ca2+] wiązanie z cząsteczkami ujemnie naładowanych fosfolipidów w błonie. Większość przedstawicieli rodziny aneksyn posiada cztery
powtórzenia 70-80 reszt aminokwasowych. Jedynym wyjątkiem jest aneksyna
A6 (AnxA6), w której strukturze sekwencja ta powtórzona jest ośmiokrotnie.
Rdzeń, długi na około 300 reszt aminokwasowych ma kształt dysku, który w
warunkach in vitro, po związaniu z błoną, może zmieniać jej przepuszczalność
dla jonów. Oprócz rdzenia, ważną funkcję w cząsteczce typowej aneksyny pełni
również domena N-końcowa, w której zlokalizowane są miejsca oddziaływania
z białkami partnerskimi aneksyn. Domena ta jest charakterystyczna dla określonych aneksyn i prawdopodobnie odpowiada za indywidualne funkcje poszczególnych przedstawicieli rodziny in vivo [7].
Marcin Woś
Joanna Bandorowicz-Pikuła
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN, Warszawa
Instytut Biologii Doświadczalnej im. Marcelego Nenckiego PAN, ul. Pasteura 3, 02-093
Warszawa; tel.: (22) 589 22 62, e-mail: [email protected]

Artykuł otrzymano 8 lutego 2014 r.
Artykuł zaakceptowano 14 lutego 2014 r.
Słowa kluczowe: aneksyny, endocytoza, naskórkowy czynnik wzrostu
Wykaz skrótów: AnxA — aneksyna kręgowców; EGF — naskórkowy czynnik wzrostu;
EGFR — receptor naskórkowego czynnika
wzrostu; EE — wczesne endosomy; LE — późne endosomy; LDL — lipoproteiny o niskiej
gęstości; [Ca2+] — stężenie jonów wapnia
Podziękowania: Badania prowadzone przez
autorów niniejszej pracy przeglądowej są finansowane ze środków na naukę przyznanych
przez Narodowe Centrum Nauki na realizację
w latach 2011-2014 projektu N N401 642740
oraz przez Instytut Biologii Doświadczalnej
PAN im. Marcelego Nenckiego. Marcin Woś
otrzymuje stypendium Marszałka Województwa Mazowieckiego dla doktorantów ufundowane przez Unię Europejską w ramach Środków Europejskiego Funduszu Społecznego
(Program Operacyjny Kapitał Ludzki 20072013, Priorytet 8.2.2).
Szczególne właściwości aneksyn skłaniają wielu badaczy do wysunięcia hipotezy, że aneksyny uczestniczą w wielu procesach związanych z dynamiką błon,
takich jak endocytoza [7-12], egzocytoza [13] oraz udział w wewnątrzkomórkowej homeostazie jonowej [7,8] przekazywaniu sygnałów [11]. Aneksyny zostały
także zidentyfikowane w macierzy pozakomórkowej, gdzie są prawdopodobnie
zaangażowane w procesy koagulacji, mineralizacji i apoptozę [14-16]. W niniejszej pracy przeglądowej przedstawiono poglądy dotyczące udziału aneksyn w
regulacji przekazywania sygnału, w którym uczestniczy receptor naskórkowego
czynnika wzrostu (EGFR), poprzez zaangażowanie tych białek w wewnątrzkomórkowy transport pęcherzykowy [17-19].
Postępy Biochemii 60 (1) 2014
55
Rycina 1. Udział aneksyn w transporcie endosomalnym. W procesie endocytozy
w komórkach ssaków uczestniczą różne populacje pęcherzyków błonowych, w
których cząsteczki z powierzchni błony komórkowej są wbudowywane (wczesne endosomy), sortowane (późne endosomy), ulegają degradacji (lizosomy) lub
są transportowane z powrotem na powierzchnię błony (endosomy sortujące).
Na schemacie zaznaczono te etapy transportu endosomalnego w których, biorą
udział przedstawiciele rodziny aneksyn (AnxA1, AnxA2, AnxA6). Inne wyjaśnienie w tekście pracy. Skróty i symbole zastosowane na rycinie: CCP – wgłębienie
w błonie plazmatycznej opłaszczone klatryną (ang. clathrin coated pit); CCV – pęcherzyki opłaszczone klatryną; RE – sortujące endosomy; EE – wczesne endosomy; LE – późne endosomy; GA – aparat Golgi’ego; LY – lizosomy; MVB – ciała
wielopęcherzykowe; NCP – wgłębienie w błonie plazmatycznej nieopłaszczone
klatryną (ang. non coated pit).
UDZIAŁ ANEKSYN W PROCESIE ENDOCYTOZY
W komórkach eukariotycznych drogi przekazywania sygnałów i transport pęcherzykowy są ze sobą ściśle powiązane. Przekazywanie sygnału rozpoczyna się od aktywacji
specyficznego receptora na powierzchni błony komórkowej
przez cząsteczki sygnałowe, a następnie internalizację receptora w formie aktywnej na drodze endocytozy. Receptory takie zostają skierowane do wczesnych endosomów (ang.
early endosomes, EE), skąd nadal mogą wrócić na powierzchnię błony komórkowej lub pozostać w błonie EE podczas
procesu dojrzewania pęcherzyków endosomalnych w późne endosomy (ang. late endosomes, LE) lub ich przekształcenia w ciała wielopęcherzykowe (ang. multivesicular bodies,
MVB). Po połączeniu LE lub MVB z lizosomami (LY) receptory ulegają degradacji i przekazywanie określonego sygnału zostaje ostatecznie zatrzymana. Prawidłowe funkcjonowanie całej ścieżki endocytarnej zapewniają białka SNARE,
GTPazy Rab i białka motoryczne, które kontrolują przekaz
sygnału w czasie i przestrzeni. Błony endosomalne bogate
są w specyficzne, charakterystyczne dla przedziału komórkowego molekularne znaczniki, takie jak Rab5 i trifosforan
fosfoinozytolu dla błony EE, Rab7 i 3,5-difosforan fosfoinozytolu dla błony LE oraz białka LAMP dla lizosomów [19].
Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro i in
vivo wskazują na udział niektórych przedstawicieli rodziny
aneksyn w transporcie endosomalnym. O związku aneksyn z endocytozą mogą świadczyć obserwacje dotyczące
56
aneksyny A1 (AnxA1). Białko to zostało zidentyfikowane
jako substrat kinazy receptora EGF. Po aktywacji receptora
EGF i wbudowaniu go do endosomów, kinaza ta fosforyluje AnxA1 w przedziale ciał wielopęcherzykowych, które
są odpowiedzialne za sortowanie EGFR i kierowanie go
na drogę degradacji. Mechanizm, w jaki ufosforylowana
na reszcie tyrozyny AnxA1 wpływa na proces sortowania
pęcherzyków nie jest do końca poznany. Wykazano m.in.,
że w komórkach z wysokim poziomem receptora EGF, fosforylacji AnxA1 przez kinazę EGFR w przedziale ciał wielopęcherzykowych towarzyszy degradacja receptora EGF i
zablokowanie jego powrotu do błony plazmatycznej [17].
AnxA1 w formie nieufosforylowanej wiąże się z tym samym powinowactwem do błony plazmatycznej, jak do błon
MVB w procesie niezależnym od zmian stężenia [Ca2+]; jony
wapnia są niezbędne w oddziaływaniach białka z błonami,
gdy AnxA1 ulegnie fosforylacji [17]. W ten sposób fosforylacja AnxA1 przez kinazę receptora EGF wydaje się być czynnikiem regulującym jej zdolność przyłączania się do błon.
Dodatkowo, AnxA1 dzięki unikalnemu końcowi aminowemu jest zdolna do tworzenia heterotetrameru z jednym z
białek partnerskich z rodziny S100, białkiem S100A11. Heterotetramer AnxA12S100A112 uczestniczy w prawidłowym
tworzeniu się pęcherzyków endocytarnych [20].
Innym przedstawicielem rodziny aneksyn, zaangażowanym w transport endosomalny jest aneksyna A2 (AnxA2).
Jej cechą charakterystyczną jest występowanie w formie
związanej z błoną wczesnych endosomów i błonami o podwyższonej zawartości cholesterolu; białko to bierze udział
także w formowaniu pęcherzyków [21,22]. AnxA2 zdolna
do oddziaływania z aktyną [23], zarówno w postaci monomerycznej, jak i heterotetrameru z białkiem S100A10 [25],
bierze bezpośredni udział w tworzeniu szkieletu formujących się pęcherzyków. Wyniki doświadczeń z wykorzystaniem mutantów białka [26] oraz polegające na wyciszeniu
ekspresji genu kodującego AnxA2 w komórkach [27] wykazały nieprawidłowości w tworzeniu się pęcherzyków
opłaszczonych klatryną oraz zmiany w rozmieszczeniu EE i
odpowiedzialnych za to mikrotubul.
Udział aneksyny A6 (AnxA6) w transporcie endosomalnym został wykazany z wykorzystaniem niefunkcjonalnego
mutanta białka. Komórki zawierające taką AnxA6 charakteryzowały się zahamowaną degradacją lipoprotein o małej gęstości (LDL), czego skutkiem była ich akumulacja w
powiększonym przedziale prelizosomalnym. Dla porównania, podanie komórkom LDL wywołało silniejsze wiązanie
AnxA6 z błoną LE [28].
Na podstawie opisanych powyżej informacji aneksyny
zostały powiązane z wieloma etapami procesu endocytozy,
od formowania pęcherzyków przy udziale klatryny, przez
determinowanie wewnątrzkomórkowego rozmieszczenia
pęcherzyków, aż do ich degradacji. Pomimo wielu funkcji,
jakie pełnią te białka przypisanie im konkretnej roli bywa
często trudne. Pewne podobieństwa, ale i różnice w funkcjonowaniu poszczególnych aneksyn doskonale widać na
przykładzie przejmowania funkcji przez członków rodziny o zbliżonych właściwościach. Przykładowo, u myszy z
obniżoną zawartością AnxA1 wykazano wzrost poziomu
AnxA2 [29], która częściowo przejęła funkcje AnxA1, jedwww.postepybiochemii.pl
nakże nie była w stanie zastąpić AnxA1 podczas procesu
tworzenia się pęcherzyków, aktywowanego przez EGF [20].
Wydaje się, że białka z rodziny aneksyn, ze względu
na ich właściwości, funkcjonują jako uniwersalne czynniki
regulujące transport endosomalny. Nie tylko wiążą się z
aktyną w trakcie powstawania pęcherzyków, ale także odgrywają rolę łączników przekazywania sygnału od receptora EGF z maszynerią biorącą udział w endocytozie. W następnej części tego artykułu zostaną omówione powiązania
przekazywania sygnałów i endocytozy przez aneksyny.
WPŁYW ANEKSYN NA PRZEKAZYWANIE
SYGNAŁU, W KTÓRYM UCZESTNICZĄ RECEPTORY
NASKÓRKOWEGO CZYNNIKA WZROSTU
W komórkach ssaków związanie się ligandu z jego receptorem uruchamia kaskadę następujących po sobie zdarzeń i reguluje szeroki zakres wewnątrzkomórkowych
procesów, takich jak różnicowanie, proliferacja i apoptoza.
Jeszcze stosunkowo niedawno uważano, że przekazywanie
sygnału przez receptory czynników wzrostu zachodzi tylko na powierzchni błony komórkowej. Z czasem, poglądy
te zostały zweryfikowane i dostrzeżono funkcję transportu endosomalnego, którego aktywacja powodowała zmiany w rozmieszczeniu receptora. Dodatkowo, powszechnie
akceptowanym jest fakt tworzenia się wyspecjalizowanych
platform sygnałowych modulujących siłę przekazywanego
sygnału. Jednym z przykładów udziału platformy w przekazywaniu sygnałów jest ścieżka receptora naskórkowego
czynnika wzrostu.
Ścieżka przekazywania sygnału EGF\Ras\MAPK, z
uwagi na jej znaczenie i powiązanie z innymi szlakami
przekazywania sygnałów, jest jedną z najważniejszych dróg
sygnałowych związanych z rozwojem nowotworów. Zmiany poziomu, bądź mutacje receptora EGF są bardzo często
przyczyną rozwoju chorób [30-33]. Szlak EGF\Ras\MAPK
może prowadzić zarówno do apoptozy, jak i proliferacji komórek. Mutacje w innych białkach kaskady sygnałowej EGF
również powodują zaburzenia prowadzące do niekontrolowanej proliferacji i wyjścia z cyklu komórkowego [34,35].
Biorąc pod uwagę udział szlaku EGF w rozwoju wielu typów nowotworów, stał się on potencjalnym celem terapii
przeciwnowotworowych [36-38].
Pierwszy etap aktywacji receptora EGF został opisany
przy okazji badań nad strukturą krystaliczną domeny EGFR
wiążącej EGF [37-39]. Wykazano, że po przyłączeniu cząsteczki sygnałowej do receptora, zmienia on konformację z
nieaktywnej monomerycznej do aktywnej homodimerycznej [40,41]. Ważną rolę na tym etapie odgrywa lokalizacja
EGFR w określonym rejonie błony plazmatycznej. Zidentyfikowano bogate w cholesterol, wyspecjalizowane domeny
błonowe, zwane tratwami lipidowymi, które zapewniają
mikrośrodowisko zmieniające zdolność receptora do wiązania ligandów, modulując w ten sposób ścieżkę przekazywania sygnału [42,43]. Połączenie ścieżki przekazywania
sygnału z właściwościami błony plazmatycznej pozwoliły
na określenie mechanizmów prowadzących do propagacji
sygnału i jego zakończenia.
Postępy Biochemii 60 (1) 2014
Z uwagi na charakter błon oraz możliwość ich modyfikacji poprzez elementy składowe, duże znaczenie przypisuje
się białkom, uczestniczącym w organizacji błony komórkowej, takim właśnie jak aneksyny [7,25,44]. W przeciwieństwie do AnxA8, występującej w niewielkich ilościach w
płucach, skórze, wątrobie i nerkach [45,46], AnxA1, Anx2 i
AnxA6 występują niemal we wszystkich badanych pod tym
względem tkankach ssaków i świetnie nadają się do pełnienia funkcji białek regulujących różnorodne ścieżki sygnałowe z udziałem błon lipidowych. Zmiany w ich zawartości,
rozmieszczeniu w komórkach oraz zróżnicowanie funkcji
w obrębie jednej rodziny białek, stanowi podstawy złożonego mechanizmu regulacji aktywności i lokalizacji EGFR,
jak również kontroli kinetyki procesu endocytozy tego receptora.
HETEROTETRAMER AnxA12S100A112
Aktywność AnxA1 w dużej mierze zależy od modyfikacji
potranslacyjnych białka. Zwłaszcza modyfikacje w obrębie
unikatowej dla wszystkich aneksyn, domeny N-końcowej, wpływają na organizację i funkcję tego białka [17,47].
Związanie AnxA1 z błoną sprawia, że domena N-końcowa jest eksponowana do środowiska i dostępna dla białka S100A11. Białko S100A11, jeden z najlepiej poznanych
partnerów AnxA1, tworzy dimer, który jest w stanie związać dwie cząsteczki AnxA1 [48-50]. Fosforylacja AnxA1 na
reszcie tyrozyny 21 przez aktywny EGFR hamuje oddziaływanie AnxA1 z białkiem S100A11 i heterotetramer nie
powstaje. Synteza w komórkach AnxA1 z niefunkcjonalnym N-końcem powodowała zmiany w rozmieszczeniu pęcherzyków zawierających EGF [16], podczas gdy syntezie
aktywnej formy AnxA1 towarzyszyło nagromadzenie się
pęcherzyków zawierających EGF w przestrzeni okołojądrowej. Na tej podstawie wyciągnięto wniosek, że AnxA1
jest bezpośrednio związana z transportem pęcherzykowym
EGFR, co dodatkowo potwierdzono przez usunięcie N-końcowej domeny AnxA1. Delecja N-końca AnxA1 wywołała
nieuporządkowaną lokalizację pęcherzyków na peryferiach
komórki. Zwiększoną zawartość mutanta AnxA1 wykryto
w przedziale LE, w odróżnieniu do białka pełnej długości,
które występowało w przedziale wczesnych endosomów.
Dodatkowo wykazano zahamowanie procesu degradacji
EGFR, a co za tym idzie wydłużoną aktywację ścieżki sygnałowej kinazy MAP w komórkach zawierających zmutowaną AnxA1 [16]. Podobne efekty uzyskano w linii komórkowej A134 ze zwiększoną zawartością EGFR [51-53].
Co ważne, obniżeniu zawartości partnera AnxA1, białka
S100A11, towarzyszyła przedłużona aktywacja kinazy ERK
1/2, wywołana zahamowaniem degradacji EGFR [16]. Wydaje się zatem, że heterotetramer AnxA12S100A112 odgrywa
kluczową rolę w procesie sortowania i degradacji EGFR, jak
również wpływa na przeżywalność i proliferację komórek.
Anxa2
Bardzo podobna do AnxA1, AnxA2 również występuje
w komórkach w formie związanej z błoną plazmatyczną i
błoną endosomów. Partnerem AnxA2 jest inne białko z rodziny S100, białko p11. Nie jest ono niezbędne do wiązania
AnxA2 z błonami, tak jak w przypadku AnxA1 [23,53,54].
57
Wiązanie AnxA2 z błoną EE wynika z wysokiego powinowactwa do cholesterolu [23,55], za co odpowiada charakterystyczna dla AnxA2 domena N-końcowa [56]. Wyniki
badań na komórkach pochodzących od pacjentów z chorobą
Niemanna-Picka typu C (NPC1) lub liniach komórkowych,
w których wywołano doświadczalnie gromadzenie się cholesterolu w przedziale LE/LY (stosując inhibitor transportu
cholesterolu U18666A), wykazały przemieszczenie AnxA2
do błon przedziału magazynującego cholesterol w sposób
zależny od zmian stężenia Ca2+ [57]. AnxA2, podobnie jak
AnxA1, ulega fosforylacji na reszcie tyrozyny 23 (Y23), co
wydaje się mieć znaczenie dla wiązania białka z błoną endosomów [54]. Obniżenie zawartości AnxA2 spowodowało
akumulację EGF w przedziale EE, podczas gdy w komórkach z wprowadzonym mutantem naśladującym fosforylację AnxA2 (Y23D) przywróciło transport endosomalny.
Wykazano także, że zmiany konformacyjne wywołane
przez fosforylację w końcu aminowym AnxA2 są konieczne
do właściwego formowania się MVB oraz regulacji endocytozy [23,54]. Ponadto zaobserwowano, że podwyższony
poziom AnxA2 jest często spotykany w przypadkach nowotworów, czemu towarzyszył podwyższony poziom EGFR
[58,59].
Jak dotąd nie opisano mechanizmu regulacji EGFR przez
AnxA2. Wyniki wielu badań wskazują na współzależność
występowania obu białek w komórkach nowotworowych
[15,23,53]. Badania przesiewowe z użyciem RNAi pozwoliły na zidentyfikowanie AnxA2 jako białka regulującego
proces endocytozy EGFR, przekazywanie sygnału za pomocą tego receptora oraz rozwój raka piersi (oddziaływania
z kofiliną) [60]. Zahamowanie endocytozy EGFR po zahamowaniu syntezy AnxA2 zostało powiązane z fosforylacją
kofiliny poprzez wywołanie syntezy mutanta kofiliny naśladującego fosforylację (S3E), który przywracał normalny
transport EGFR [61]. Dokładny mechanizm regulacji tego
szlaku przez AnxA2 wydaje się być wciąż nie do końca poznany, ale istnieje wiele przesłanek świadczących o
związku oddziaływania kofiliny w formie ufosforylowanej
z monomerami aktyny [61-63].
AnxA6
Nietypowym przedstawicielem rodziny aneksyn jest
aneksyna A6 (AnxA6); w przeciwieństwie do innych aneksyn jest zbudowana z ośmiu powtarzających się domen,
tworzących rdzeń cząsteczki. Analiza bioinformatyczna
pozwoliła na wysunięcie przypuszczenia, że AnxA6 mogła
powstać w trakcie ewolucji z połączenia genów kodujących
aneksynę A5 (AnxA5) i aneksynę A10 (AnxA10) [8,64]. Organizacja rdzenia AnxA6 pozwala białku na wiązanie się z
dwoma różnymi błonami jednocześnie, np. błoną plazmatyczną i błoną pęcherzyka transportującego [64].
AnxA6 występuje w formie związenej z błoną EE, ale
można ją także zaobserwować w formie związanej z błonami późnych i recyrkulujących endosomów. Poprzez swoje
oddziaływanie z aktyną jest zaangażowana w przebudowę
szkieletu komórki [65], jak również w transport cholesterolu
z LE do aparatu Golgi’ego i błony plazmatycznej [66] oraz
58
zależne od cholesterolu wiązanie się fosfolipazy A2 (cPLA2)
z błonami aparatu Golgi’ego [67]. W komórkach o podwyższonej zawartości LDL lub cholesterolu AnxA6 ulega
przemieszczeniu do przedziału LE, gdzie jest zaangażowana w kierowanie cholesterolu do lizosomów skąd podlega
on recyklingowi do błony plazmatycznej [28,68-70]. W komórkach z zaburzonym transportem cholesterolu, jego zawartość w błonach aparatu Golgi’ego spada. Odpowiednie
stężenie cholesterolu jest niezbędne do przyłączania cPLA2
i utrzymania prawidłowego transportu kaweoliny do błony plazmatycznej. Zaburzenia tego procesu powodują nagromadzenie się kaweoliny oraz powstawanie kaweoli z
podwyższoną zawartością AnxA6. Powyższe obserwacje
wskazują na udział AnxA6 w transporcie EGFR [66,67]. Zatem obok zdolności AnxA6 do oddziaływania z szkieletem
aktynowym białko bierze udział w regulacji transportu endocytarnego, tworzenia mikrodomen błonowych oraz hamowaniu propagacji sygnału pochodzącego od EGFR.
Zdolność AnxA6 do bezpośrednich oddziaływań z wieloma białkami regulatorowymi i efektorowymi stwarza
dodatkowe możliwości regulacji ścieżki EGFR. Wykazano,
że w zależności od typu badanych komórek AnxA6 może
oddziaływać z PKCα, Pyk2, Raf-1 oraz z kinazami Src Lck
i Fyn [71,72]. Wydaje się, że największy wpływ na ścieżkę
EGFR ma zdolność AnxA6 do oddziaływania z białkiem
p120GAP, przedstawicielem dużej i zróżnicowanej rodziny
białek GAP, wiążącym się z EGFR [73-75]. Obecnie uważa się, że pula AnxA6 w cytoplazmie występuje w formie
związanej z p120GAP i PKCα [76]. Aktywacja EGFR prowadzi do podwyższenia wewnątrzkomórkowego [Ca2+],
które stymuluje transport AnxA6 w kompleksie z p120GAP
i PKCα w pobliże błony plazmatycznej, gdzie oddziałują z
kompleksem zawierającyym EGFR i H-Ras [71-76]. Oddziaływania pomiędzy p120GAP i H-Ras wywołują zahamowanie aktywności białka Ras. Kiedy AnxA6 przyłączy się do
platformy sygnałowej na błonie plazmatycznej stabilizuje
kompleksy p120GAP/H-Ras oraz EGFR/PKCα, powodując zahamowanie sygnału pochodzącego ze ścieżki EGF i
kierując EGFR do przedziału LE. Całość kompleksu zostaje
skierowana do pęcherzyków opłaszczonych klatryną i na
drogę endocytozy [77,78]. Ostatecznie kompleks AnxA6/
p120GAP/PKCα zostaje uwolniony do cytoplazmy, a białko H-Ras skierowane z powrotem do błony plazmatycznej
(poprzez recyrkulujące endosomy), gdzie oczekuje na pojawienie się kolejnego sygnału aktywacji [76].
AnxA8
Aneksyna A8 (AnxA8), w porównaniu do innych przedstawicieli rodziny aneksyn, jest słabo poznana. W niewielkich ilościach została zidentyfikowana w płucach, w skórze,
w wątrobie i w nerkach [45,46], co sugeruje jej tkankowo
specyficzną funkcję w transporcie endosomalnym i w przekazywaniu sygnału drogą EGF. Podobnie, jak w przypadku
pozostałych przedstawicieli rodziny aneksyn, AnxA8 może
oddziaływać z cząsteczkami fosfatydyloinozytolu oraz F-aktyną, w sposób zależny od zmian [Ca2+] [77,78]. Obniżeniu zawartości AnxA8 w komórce towarzyszy zmniejszenie
liczby średniej wielkości endosomów LE i zmian ich oddziaływań z aktyną, czego efektem jest niewłaściwa degradacja
EGFR i aktywacja kinazy MAPK [78]. Natomiast podwyżwww.postepybiochemii.pl
szeniu zawartości AnxA8 towarzyszy wzrost liczby średniej
wielkości endosomów LE. Wpływ na aktywność i lokalizację EGFR nie został jeszcze zbadany [78]. Na tej podstawie
wysunięto przypuszczenie, że AnxA8 moduluje ścieżkę
przekazywania sygnału EGF za pośrednictwem regulacji
oddziaływań endosomów LE ze szkieletem aktynowym komórki, kierując EGFR bezpośrednio na drogę degradacji do
lizosomów.
PODSUMOWANIE
Wyniki szeregu badań przeprowadzonych w różnych laboratoriach naukowych na świecie pozwalają na wyciągnięciu wniosku na temat udziału przedstawicieli rodziny aneksyn w przekazywaniu sygnału, w którym uczestniczy receptor EGF. Dodatkowo świadczą o tym następujące przesłanki. Aneksyny charakteryzują się zdolnością uczestniczenia w regulacji transportu endosomalnego, przebudowy
szkieletu aktynowego komórki oraz w różnorodnych procesach przekazywania sygnałów. Wykazują również zróżnicowany poziom i skład w różnych typach komórek oraz
oddziałują z wieloma białkami partnerskimi w komórce.
Wielu badaczy przypuszcza, że aneksyny odgrywają rolę w
regulacji położenia EGFR na błonie komórkowej. Dodatkowo oddziaływanie aneksyn z białkami regulatorowymi i
efektorowymi wchodzącymi w skład ścieżki EGF, może
wpływać na kinetykę przekazywania sygnału i na zakończenie sygnału EGF (na drodze endocytozy, Ryc. 2). Wyniki
dotychczas przeprowadzonych doświadczeń polegające na
obniżeniu ekspresji genów kodujących określone aneksyny
wskazują, że aneksyny mogą przynajmniej częściowo zastępować się wzajemnie w procesie przekazywaniu sygnału
EGF. Aby poznać mechanizm regulacji szlaku sygnałowego
EGF oraz zweryfikować przypuszczenia na temat aneksyn
potrzebne są dodatkowe badania, polegające m.in. na obniżeniu ekspresji więcej niż jednego genu aneksyn w określonej komórce lub tkance.
PIŚMIENNICTWO
1. Laohavisit A, Davies JM (2011) Annexins. New Phytol 189: 40-53
2. Konopka-Postupolska D, Clark G, Hofmann A (2011) Structure, function and membrane interactions of plant annexins: an update. Plant
Sci 181: 230-241
3. Morgan RO, Martin-Almedina S, Iglesias JM, Gonzalez-Florez MI,
Fernandez MP (2004) Evolutionary perspective on annexin calcium-binding domains. Biochim Biophys Acta 1742: 133-140
4. Hofmann A, Osman A, Leow CY, Driguez P, McManus DP, Jones MK
(2010) Parasite annexins - new molecules with potential for drug and
vaccine development. Bioessays 32: 967-976
5. Morgan RO, Martin-Almedina S, Garcia M, Jhoncon-Kooyip J, Fernandez MP (2006) Deciphering function and mechanism of calcium-binding proteins from their evolutionary imprints. Biochim Biophys Acta
1763: 1238-1249
6. Kodavali PK, Dudkiewicz M, Pikuła S, Pawłowski K (2014) Bioinformatics analysis of bacterial annexins – putative ancestral relatives of
eukaryotic annexins. PloS One 9: 85428.
7. Gerke V, Moss SE (2002) Annexins: from structure to function. Physiol
Rev 82: 331-371
Rycina 2. Udział aneksyn w regulacji przekazywania sygnału EGF. W wyniku
aktywacji receptora EGF (EGFR), po przyłączeniu cząsteczki EGF, dochodzi do
jego dimeryzacji. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia powoduje przyłączenie kompleksu AnxA6/p120GAP/PKCα do platformy sygnałowej
na błonie plazmatycznej, w której zlokalizowany jest dimer EGFR ze związanym
ligandem. Po ustaniu sygnału platforma sygnałowa na błonie pęcherzyka endocytarnego zostaje skierowana na drodze endocytozy do sortujących endosomów
(RE), gdzie kompleks AnxA6/p120GAP/PKCα ulega dysocjacji od błony endosomu. Na rycinie pokazano również rozmieszczenie innych aneksyn w formie
związanej z błoną sortujących endosomów i późnych endosomów (AnxA2), ciał
wielopęcherzykowych (AnxA8) oraz wczesnych endosomów (EE) (AnxA1). Inne
wyjaśnienie w tekście pracy. Skróty i symbole zastosowane na rycinie: EE – wczesne endosomy; LE – późne endosomy; LY – lizosomy; MVB – ciała wielopęcherzykowe; NCP – wgłębienie w błonie plazmatycznej nieopłaszczone klatryną; RE
– sortujące endosomy.
10.Bandorowicz-Pikuła J, Woś M, Pikuła S (2012) Udział aneksyn w przekazywaniu sygnałów, regulacji struktury błony komórkowej i naprawie jej uszkodzeń. Postepy Biochem 58: 135-148
11.Bandorowicz-Pikuła J, Woś M, Pikuła S (2012) Do annexins participate
in lipid messenger mediated intracellular signaling? A question revisited. Mol Membr Biol 29: 229-242
12.Domon M, Nasir MN, Matar G, Pikuła S, Besson F, Bandorowicz-Pikuła J (2012) Annexins as organizers of cholesterol- and spingomyelin-enriched membrane microdomains in Niemann-Pick type C disease.
Cell Mol Life Sci 69: 1773-1785
13.Creutz CE (1992) The annexins and exocytosis. Science. 258: 924-931
14.Emans N, Gorvel JP, Walter C, Gerke V, Kellner R, Griffiths G, Gruenberg J (1993) Annexin II is a major component of fusogenic endosomal
vesicles. J Cell Biol 120: 1357-1369
15.Harder T, Gerke V (1993) The subcellular distribution of early endosomes is affected by the annexin II2p11(2) complex. J Cell Biol 123:
1119-1132
16.Poeter M, Radke S, Koese M, Hessner F, Hegemann A, Musiol A,
Gerke V, Grewal T, Rescher U (2013) Disruption of the annexin A1/
S100A11 complex increases the migration and clonogenic growth by
dysregulating epithelial growth factor (EGF) signaling. Biochim Biophys Acta 1833: 1700-1711
17.Tebar F, Gelabert-Baldrich M, Hoque M, Cairns R, Rentero C, Pol A,
Grewal T, Enrich C (2014) Annexins and endosomal signaling. Methods Enzymol 535: 55-74
8. Gerke V, Creutz CE, Moss SE (2005) Annexins: linking Ca2+ signalling
to membrane dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol 6: 449-461
18.Futter CE, Felder S, Schlessinger J, Ullrich A, Hopkins CR (1993) Annexin I is phosphorylated in the multivesicular body during the processing of the epidermal growth factor receptor. J Cell Biol 120: 77-83
9. Bandorowicz-Pikuła J (2007) Aneksyny, białka uczestniczące w organizacji i prawidłowym funkcjonowaniu błon biologicznych - od Arabidopsis thaliana do Homo sapiens. Postepy Biochem 54: 143-153
19.Sigismund S, Confalonieri S, Ciliberto A, Polo S, Scita G, Di Fiore PP
(2012) Endocytosis and signaling: cell logistics shape the eukaryotic
cell plan. Physiol Rev 92: 273-366
Postępy Biochemii 60 (1) 2014
59
20.White IJ, Bailey LM, Aghakhani MR, Moss SE, Futter CE (2006) EGF
stimulates annexin 1-dependent inward vesiculation in a multivesicular endosome subpopulation. EMBO J 25: 1–12
21.Ayala-Sanmartin J, Henry JP, Pradel LA (2001) Cholesterol regulates
membrane binding and aggregation by annexin 2 at submicromolar
Ca2+ concentration., Biochim Biophys Acta 1510: 18-28
22.Drücker P, Pejic M, Galla HJ, Gerke V (2013) Lipid segregation and
membrane budding induced by the peripheral membrane binding
protein annexin A2. J Biol Chem 288: 24764-24776
23.Hayes MJ, Rescher U, Gerke V, Moss SE (2004) Annexin-actin interactions. Traffic 5: 571-576
24.Mayran N, Parton RG, Gruenberg J (2003) Annexin II regulates multivesicular endosome biogenesis in the degradation pathway of animal
cells. EMBO J 22: 3242–3253
25.Hayes MJ, Merrifield CJ, Shao D, Ayala-Sanmartin J, Schorey CD, Levine TP, Proust J, Curran J, Bailly M, Moss SE (2004) Annexin 2 binding
to phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate on endocytic vesicles is regulated by the stress response pathway. J Biol Chem 279: 14157-14164
26.Harder T, Gerke V (1993) The subcellular distribution of early endosomes is affected by the annexin II2p11(2) complex. J Cell Biol 123:
1119-1132
27.Zobiack N, Rescher U, Ludwig C, Zeuschner D, Gerke V (2003) The
annexin 2/S100A10 complex controls the distribution of transferrin
receptor-containing recycling endosomes. Mol Biol Cell 14: 4896-4908
28.de Diego I, Schwartz F, Siegfried H, Dauterstedt P, Heeren J, Beisiegel
U, Enrich C, Grewal T (2002) Cholesterol modulates the membrane
binding and intracellular distribution of annexin 6. J Biol Chem 277:
32187-32194
29.Croxtall JD, Gilroy DW, Solito E, Choudhury Q, Ward BJ, Buckingham JC, Flower RJ (2003) Attenuation of glucocorticoid functions in
an Anx-A1-/- cell line. Biochem J 371: 927-935
30.Crosetto N, Tikkanen R, Dikic I (2005) Oncogenic breakdowns in endocytic adaptor proteins., FEBS Lett 579: 3231-3238
31.Warren CM, Landgraf R (2006) Signaling through ERBB receptors:
multiple layers of diversity and control. Cell Signal 18: 923-933
32.von Zastrow M, Sorkin A (2007) Signaling on the endocytic pathway.
Curr Opin Cell Biol 19: 436-445
33.Sorkin A, Goh LK (2008) Endocytosis and intracellular trafficking of
ErbBs. Exp Cell Res 314: 3093-3106
34.Malaney S, Daly RJ (2001) The ras signaling pathway in mammary
tumorigenesis and metastasis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 6:
101-113
35.Mercer KE, Pritchard CA (2003) Raf proteins and cancer: B-Raf is identified as a mutational target. Biochim Biophys Acta 1653: 25-40
36.Downward J (2003) Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer 3: 11-22
37.Burgess AW, Cho HS, Eigenbrot C, Ferguson KM, Garrett TP, Leahy
DJ, Lemmon MA, Sliwkowski MX, Ward CW, Yokoyama S (2003) An
open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB
receptors. Mol Cell 12: 541-552
38.Sebolt-Leopold JS, Herrera R (2004) Targeting the mitogen-activated
protein kinase cascade to treat cancer. Nat Rev Cancer 4: 937-947
39.Ferguson KM (2008) Structure-based view of epidermal growth factor
receptor regulation. Annu Rev Biophys 37: 353-373
40.Bogdan S, Klämbt C (2001) Epidermal growth factor receptor signaling. Curr Biol 11: 292-295
41.Garrett TP, McKern NM, Lou M, Elleman TC, Adams TE, Lovrecz GO,
Zhu HJ, Walker F, Frenkel MJ, Hoyne PA, Jorissen RN, Nice EC, Burgess AW, Ward CW (2002) Crystal structure of a truncated epidermal
growth factor receptor extracellular domain bound to transforming
growth factor alpha. Cell 110: 763-773
42.de Laurentiis A, Donovan L, Arcaro A (2007) Lipid rafts and caveolae
in signaling by growth factor receptors. Open Biochem J 1: 12-32
43.Ringerike T, Blystad FD, Levy FO, Madshus IH, Stang E (2002) Cholesterol is important in control of EGF receptor kinase activity but EGF
receptors are not concentrated in caveolae. J Cell Sci 115: 1331-1340
60
44.Futter CE, White IJ (2007) Annexins and endocytosis. Traffic 8: 951-958
45.Reutelingsperger CP, van Heerde W, Hauptmann R, Maassen C, van
Gool RG, de Leeuw P, Tiebosch A (1994) Differential tissue expression
of Annexin VIII in human. FEBS Lett 349: 120-124
46.Pepinsky RB, Hauptmann R (1992) Detection of VAC-ß (annexin-8) in
human placenta. FEBS Lett 306: 85-89
47.Haigler HT, Schlaepfer DD, Burgess WH (1987) Characterization of
lipocortin I and an immunologically unrelated 33-kDa protein as epidermal growth factor receptor/kinase substrates and phospholipase
A2 inhibitors. J Biol Chem 262: 6921-6930
48.Mailliard WS, Haigler HT, Schlaepfer DD (1996) Calcium-dependent
binding of S100C to the N-terminal domain of annexin I. J Biol Chem
271: 719-725
49.Seemann J, Weber K, Gerke V (1996) Structural requirements for annexin I-S100C complex-formation. Biochem J 319: 123-129
50.Réty S, Osterloh D, Arié JP, Tabaries S, Seeman J, Russo-Marie F, Gerke
V, Lewit-Bentley A (2000) Structural basis of the Ca(2+)-dependent association between S100C (S100A11) and its target, the N-terminal part
of annexin I. Structure 8: 175-184
51.King IC, Sartorelli AC (1986) The relationship between epidermal
growth factor receptors and the terminal differentiation of A431 carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun 140: 837-843
52.Koese M, Rentero C, Kota BP, Hoque M, Cairns R, Wood P, Vilà de
Muga S, Reverter M, Alvarez-Guaita A, Monastyrskaya K, Hughes
WE, Swarbrick A, Tebar F, Daly RJ, Enrich C, Grewal T (2013) Annexin A6 is a scaffold for PKCα to promote EGFR inactivation. Oncogene
32: 2858-2872
53.Jost M, Zeuschner D, Seemann J, Weber K, Gerke V (1997) Identification and characterization of a novel type of annexin-membrane interaction: Ca2+ is not required for the association of annexin II with early
endosomes. J Cell Sci 110: 221-228
54.Morel E, Gruenberg J (2009) Annexin A2 binding to endosomes and
functions in endosomal transport are regulated by tyrosine 23 phosphorylation. J Biol Chem 284: 1604-1611
55.Lambert O, Cavusoglu N, Gallay J, Vincent M Rigaud JL, Henry JP,
Ayala-Sanmartin J (2004) Novel organization and properties of annexin 2-membrane complexes. J Biol Chem 279: 10872-10882
56.Zibouche M, Vincent M, Illien F, Gallay J, Ayala-Sanmartin J (2008)
The N-terminal domain of annexin 2 serves as a secondary binding site
during membrane bridging. J Biol Chem 283: 22121-22127
57.Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X, Smith DA, Elliot-Smith E, Sillence
DJ, Churchill GC, Schuchman EH, Galione A, Platt FM (2008) Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes
deregulation of lysosomal calcium. Nat Med 14: 1247-1255
58.Emoto K, Yamada Y, Sawada H, Fujimoto H, Ueno M, Takayama T
(2001) Annexin II overexpression correlates with stromal tenascin-C
overexpression: a prognostic marker in colorectal carcinoma. Cancer
92: 1419–1426
59.Zheng L, Foley K, Huang L, Leubner A, Mo G, Olino K, Edil BH, Mizuma M, Sharma R, Le DT, Anders RA, Illei PB, Van Eyk JE, Maitra A,
Laheru D, Jaffee EM (2011) Tyrosine 23 phosphorylation-dependent
cell-surface localization of annexin A2 is required for invasion and metastases of pancreatic cancer. PLoS One 6: 19390
60.de Graauw M, Cao L, Winkel L, van Miltenburg MH, le Dévédec SE,
Klop M, Yan K, Pont C, Rogkoti VM, Tijsma A, Chaudhuri A, Lalai
R, Price L, Verbeek F, van de Water B (2013) Annexin A2 depletion
delays EGFR endocytic trafficking via cofilin activation and enhances
EGFR signaling and metastasis formation. Oncogene doi: 10.1038/
onc.2013.219
61.de Graauw M, Tijdens I, Smeets MB, Hensbergen PJ, Deelder AM, van
de Water B (2008) Annexin A2 phosphorylation mediates cell scattering and branching morphogenesis via cofilin activation. Mol Cell Biol
28: 1029-1040
62.Babbin BA, Parkos CA, Mandell KJ, Winfree LM, Laur O, Ivanov AI
(2007) Annexin 2 regulates intestinal epithelial cell spreading and wound closure through Rho-related signaling. Am J Pathol 170: 951–966
www.postepybiochemii.pl
63.Rescher U, Ludwig C, Konietzko V, Kharitonenkov A, Gerke V (2008)
Tyrosine phosphorylation of annexin A2 regulates Rho-mediated actin rearrangement and cell adhesion. J Cell Sci 121: 2177-2185
interactions with Ca2+-dependent membrane-binding proteins. Evidence for a direct interaction between annexin VI and P120GAP. J Biol
Chem 271: 24333-24336. Erratum in: J Biol Chem 271: 33705
64.Freye-Minks C, Kretsinger RH, Creutz CE (2003) Structural and dynamic changes in human annexin VI induced by a phosphorylation-mimicking mutation, T356D. Biochemistry 42: 620-630
72.Rentero C, Evans R, Wood P, Tebar F, Vilà de Muga S, Cubells L, de
Diego I, Hayes TE, Hughes WE, Pol A, Rye KA, Enrich C, Grewal T
(2006) Inhibition of H-Ras and MAPK is compensated by PKC-dependent pathways in annexin A6 expressing cells. Cell Signal 18: 10061016
65.Monastyrskaya K, Babiychuk EB, Hostettler A, Wood P, Grewal T,
Draeger A (2009) Plasma membrane-associated annexin A6 reduces
Ca2+ entry by stabilizing the cortical actin cytoskeleton. J Biol Chem
284: 17227-17242
66.Cubells L, Vilà de Muga S, Tebar F, Wood P, Evans R, Ingelmo-Torres
M, Calvo M, Gaus K, Pol A, Grewal T, Enrich C (2007) Annexin A6-induced alterations in cholesterol transport and caveolin export from
the Golgi complex. Traffic 8: 1568-1589
67.Cubells L, Vilà de Muga S, Tebar F, Bonventre JV, Balsinde J, Pol A,
Grewal T, Enrich C (2008) Annexin A6-induced inhibition of cytoplasmic phospholipase A2 is linked to caveolin-1 export from the Golgi. J
Biol Chem 283: 10174-10183
68.Grewal T, Heeren J, Mewawala D, Schnitgerhans T, Wendt D, Salomon G, Enrich C, Beisiegel U, Jäckle S (2000) Annexin VI stimulates
endocytosis and is involved in the trafficking of low density lipoprotein to the prelysosomal compartment. J Biol Chem 275: 33806-33813
69.Pons M, Grewal T, Rius E, Schnitgerhans T, Jäckle S, Enrich C (2001)
Evidence for the Involvement of annexin 6 in the trafficking between
the endocytic compartment and lysosomes. Exp Cell Res 269: 13-22
70.te Vruchte D, Lloyd-Evans E, Veldman RJ, Neville DC, Dwek RA,
Platt FM, van Blitterswijk WJ, Sillence DJ (2004) Accumulation of glycosphingolipids in Niemann-Pick C disease disrupts endosomal transport. J Biol Chem 279: 26167-26175
71.Davis AJ, Butt JT, Walker JH, Moss SE, Gawler DJ (1996) The Ca2+-dependent lipid binding domain of P120GAP mediates protein-protein
73.Chow A, Davis AJ, Gawler DJ (2000) Identification of a novel protein
complex containing annexin VI, Fyn, Pyk2, and the p120(GAP) C2 domain. FEBS Lett 1: 88-92
74.Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N,
Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N,
Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV,
Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E,
Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY,
Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill
DE, Roth FP, Vidal M (2005) Towards a proteome-scale map of the
human protein-protein interaction network. Nature 437: 1173-1178
75.Jones RB, Gordus A, Krall JA, MacBeath G (2006) A quantitative protein interaction network for the ErbB receptors using protein microarrays. Nature 439: 168-174
76.Grewal T, Enrich C (2006) Molecular mechanisms involved in Ras inactivation: the annexin A6-p120GAP complex. Bioessays 28: 1211-1220
77.Goebeler V, Ruhe D, Gerke V, Rescher U (2006) Annexin A8 displays
unique phospholipid and F-actin binding properties. FEBS Lett 580:
2430-2434
78.Goebeler V, Poeter M, Zeuschner D, Gerke V, Rescher U (2008) Annexin A8 regulates late endosome organization and function. Mol Biol
Cell 19: 5267-5278
Participation of annexins in endocytosis and
EGFR‑mediated signal transduction
Marcin Woś, Joanna Bandorowicz-Pikuła
Nencki Institute of Experimental Biology, 3 Pasteura St., 02-093 Warsaw, Poland

e-mail: [email protected]
Key words: annexins, endocytosis, epidermal growth factor
ABSTRACT
Annexins are a family of membrane interacting proteins, widely distributed in vertebrates. Their involvement in the endosomal transport is
due to annexin capability of binding cellular constituents such as membrane phospholipids and intracellular protein partners in a calcium
dependent manner. Furthermore, annexins, through endosomal transport of particular receptors and specific cargo, may regulate various
processes involved in signal transduction. Cell surface receptors after activation by signal molecule are internalized during endocytosis and
transduce signal downstream the signaling pathway. The optimal conditions to modulate the signal are provided by the compartment specific
membrane platforms carrying signal transducing complexes. In this review we describe a role of some members of the annexin family, annexin A1 (AnxA1), annexin A2 (AnxA2), annexin A6 (AnxA6) and annexin A8 (AnxA8) in the epidermal growth factor (EGF) signal transduction pathway. Annexins due to their specialized structure and specific localization in the cell may modulate signal transduction either directly,
by interacting with EGF receptor (EGFR) or indirectly by interacting with EGF pathway regulators and effectors, by participating in formation
and stabilization of the cholesterol enriched signal transduction platforms and by participating in EGFR transport and degradation.
Postępy Biochemii 60 (1) 2014
61