Biological multifunctionality of resveratrol and its derivatives (PDF

Biological multifunctionality of resveratrol and its derivatives (PDF

Biologiczna wielofunkcyjność resweratrolu i jego pochodnych
Justyna Mikuła-Pietrasik
Angelika Kuczmarska
Krzysztof Książek*
Katedra i Zakład Patofizjologii, Uniwersytet
Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Katedra i Zakład Patofizjologii, Uniwersytet
Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w
Poznaniu, ul. Rokietnicka 8, 60-806 Poznań;
tel.: (61) 854 76 24; faks: (61) 854 76 20; e-mail:
[email protected]
*
Artykuł otrzymano 4 maja 2015 r.
Artykuł zaakceptowano 29 lipca 2015 r.
Słowa kluczowe: paradoks francuski, resweratrol, stilbeny, starzenie, terapia przeciwnowotworowa
Wykaz skrótów: COX-1 — cyklooksygenaza
1; IGF-1 — insulinopodobny czynnik wzrostu
1; IL — interleukina; LDL — lipoproteiny o
niskiej gęstości; MCP-1 — białko chemotaktyczne monocytów; MPTP — 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; mTOR (ang.
mammalian target of rapamycin) — ssaczy cel dla
rapamycyny; NO — tlenek azotu; PKC — kinaza białkowa C; RFT — reaktywne formy tlenu; SIRT — sirtuina; VEGF — czynnik wzrostu
śródbłonka naczyń
STRESZCZENIE
R
esweratrol (3,5,4’-trihydroksy-trans-stilben) jest naturalną fitoaleksyną, znaną ze swych
właściwości kardioprotekcyjnych, neuroprotekcyjnych, przeciwzapalnych, przeciwnowotworowych i przeciwstarzeniowych. Niska biodostępność oraz szybki rozkład do mniej
aktywnych metabolitów ograniczają jednak wykorzystanie tego związku w medycynie
praktycznej. W związku z tym trwają prace nad różnego typu syntetycznymi pochodnymi
resweratrolu, których właściwości biologiczne okazały się być niejednokrotnie silniejsze w
porównaniu z ich naturalnym prekursorem. W niniejszej pracy przedstawiono aktualny stan
wiedzy na temat właściwości biologicznych resweratrolu i jego pochodnych, koncentrując
uwagę na poznanych do tej pory mechanizmach działania tych związków oraz ich potencjalnej aplikacyjności.
RESWERATROL JAKO PRZEDSTAWICIEL STILBENÓW
Stilbeny, zwane też stilbenoidami, to drobnocząsteczkowe (210–270 g/mol)
związki aromatyczne, pochodne 1,2-difenyloetenu, których podstawową budowę chemiczną oddaje wzór C6—C2—C6 (Ryc. 1). W zależności od pozycji przyłączenia poszczególnych grup funkcyjnych, ich wzajemnego położenia względem
siebie i względem wiązania podwójnego, związki te występują w dwóch formach stereoizomerycznych: cis- i trans-. Spośród tych dwóch odmian, aktywniejsze biologicznie, m.in. pod kątem działania antyoksydacyjnego i przeciwnowotworowego są izomery trans- [1]. Pod względem właściwości biologicznych,
naturalne stilbeny są fitoaleksynami o działaniu ochronnym, które syntetyzowane są przez rośliny w odpowiedzi na zakażenie, uszkodzenia struktur, stres
oksydacyjny oraz nadmierne działanie promieniowania UV [2].
Stilbenem cieszącym się największym zainteresowaniem jest od wielu już lat
resweratrol (3,5,4’-trihydroksy-trans-stilben). Związek ten przypomina strukturalnie syntetyczny dietylostilbestrol estrogenowy (4,4’-dihydroksy-trans-α,βdietylostilbenu), co w połączeniu z jego zdolnością do reagowania z receptorem
estrogenowym pozwala na zaliczenie go do grupy tzw. fitoestrogenów [3]. W
naturze, resweratrol jest spotykany w obu formach izomerycznych, przy czym
lepiej poznana i aktywniejsza jest odmiana trans-resweratrolu. Wskutek działania takich czynników jak: promienie UV, wysokie pH, jak również w wyniku
rozpadu polimerów resweratrolu w czasie fermentacji skórek z winogron, forma
trans- ulega przekształceniu do formy cis- [4].
Po raz pierwszy resweratrol wyizolowano w 1940 roku, a źródłem związku był
korzeń ciemiężycy wielokwiatowej (Veratum gradiflorum) [5]. Obecnie wiadomo, że
resweratrol występuje w naturze, w wielu
roślinach, przy czym jego najwyższe stężenie stwierdzono w korzeniu rdestowca
Rycina 1. Budowa chemiczna stilbenów.
ostrokończystego (Polygonum cuspidatum).
Symbolami R (R1-R5) oznaczono najczęstRoślina ta jest uprawiana w Japonii i w Chi- sze pozycje grup funkcyjnych w wybranych
nach dla celów tamtejszej medycyny ludo- stilbenach. Resweratrol: R1-OH; R2-OH;
R3-H; R4-OH; R5-H. Piceatannol: R1-OH;
wej, a szczególnie wytwarzania preparatu R2-OH; R3-H; R4-OH; R5-OH. Pterostilben:
Kojo-kon, skutecznego w leczeniu ropnych R1-OCH3; R2-OCH3; R3-H; R4-OH; R5-H
zakażeń skóry, grzybic i chorób wenerycz- (na podstawie [1]).
nych [6]. Bogate w resweratrol są także
różne odmiany winorośli oraz, co za tym idzie, różne gatunki win. Z uwagi na
występowanie resweratrolu głównie w skórkach winogron (50–100 µg na gram
owoców) oraz przez wzgląd na różne technologiczne aspekty produkcji win
(w przypadku win czerwonych zmiażdżone owoce pozostawione są razem z
sokiem, natomiast, w przypadku win białych, wytłoczona masa wraz ze skórkami jest natychmiast usuwana), odmianę winogron, miejsce ich uprawy, rok
336www.postepybiochemii.pl
zbioru oraz warunki atmosferyczne, poszczególne gatunki
win charakteryzują się odmienną zawartością resweratrolu
(zakres od 0,1 do 15 mg/l). Największe jego stężenia stwierdza się winach czerwonych (średnie stężenie ~1,9 mg/l),
następnie w winach różowych, natomiast najmniejsza zawartość resweratrolu jest w winach białych. Szczególnie
bogate w ten związek są wina z owoców dojrzewających w
chłodniejszym klimacie [7]. W niższych stężeniach związek
ten występuje także w orzeszkach ziemnych, owocach jagodowych, żurawinie, truskawkach, ciemiężycy białej, sośnie
zwyczajniej, rabarbarze, orchidei, pomidrach i kakao [8].
WŁAŚCIWOŚCI BIOLOGICZNE RESWERATROLU
Wchłanianie resweratrolu w organizmie człowieka następuje w jelicie cienkim. Przekształcany jest on w wątrobie, przy udziale cytochromu P450, czego efektem jest wytworzenie piceatannolu (3,3’,4’,5-tetrahydroksy-stilbenu) i
tetrahydroksystilbenu o symbolu M1. Okres połowicznego
rozpadu resweratrolu jest niewielki i waha się od 8 do 14
minut [9]. Ostatecznymi jego metabolitami są formy sprzężone z kwasem siarkowym lub glukuronowym (formy
trans), obecne w krwi do 9 godzin, a następnie wydalane
moczem oraz z kałem [10]. Związek ten cechuje się szeregiem właściwości biologicznych (Ryc. 2), spośród których
najważniejsze zostały opisane poniżej.
tein do ściany tętnic, zwiększania relaksacji mięśniówki
gładkiej naczyń oraz hamowania agregacji płytek krwi [11].
Badania sugerują, że ograniczenie stopnia utleniania
lipoprotein LDL przez resweratrol może być związane z
jego zdolnością do hamowania aktywności reduktazy chinonowej 2, katalizującej przekształcenia nukleotydów adenozynowych, a przez to zwiększającej aktywność komórkowych mechanizmów antyoksydacyjnych [12]. Związek
ten w znaczący sposób obniża generowanie reaktywnych
form tlenu (RFT), a efekt ten prawdopodobnie wywiera w
sposób synergistyczny wraz z innymi polifenolami obecnymi w winie [13]. Uważa się, że duże znaczenie dla właściwości antyoksydacyjnych resweratrolu ma odpowiednie ułożenie grup funkcyjnych w pierścieniu aromatycznym, w tym obecność grupy hydroksylowej w pierścieniu
B oraz jej obecność w pozycji meta- w pierścieniu A [14].
Antyoksydacyjne właściwości resweratrolu mogą być także konsekwencją przyłączonych grup fenolowych do pierścienia aromatycznego. Stwierdzono, że właściwości te
wzrastają, gdy pierścień zawiera grupy hydroksylowe w
pozycji orto [15].
W odniesieniu do właściwości wazodilatacyjnych resweratrolu, są one w głównej mierze wynikiem jego stymulującego działania na produkcję tlenku azotu (NO)
[16]. Z kolei działanie antyagregacyjne tego związku wiąże się prawdopodobnie z hamowaniem
aktywności cyklooksygenazy 1 (COX-1),
tj. enzymu kluczowego dla przemian fosfolipidów błonowych, w tym wytwarzania proagregacyjnego tromboksanu B2
[17]. Silne właściwości przeciwmiażdżycowe resweratrolu potwierdziły badania
przeprowadzone na modelu mysim, z wykorzystaniem zwierząt z wyciszonym genem odpowiedzialnym za ekspresję apoE
i receptora dla lipoprotein LDL. Badania
te wykazały, że po 8 tygodniach stosowania diety bogatotłuszczowej, zwierzęta,
których dietę wzbogacono w resweratrol,
charakteryzowały się znaczącą redukcją
rozmiarów blaszki miażdżycowej w obręRycina 2. Najważniejsze biologiczne właściwości resweratrolu. Mechanizmy działania kardioprotekcyjbie aorty oraz zahamowaniem tempa roznego, przeciwnowotworowego, przeciwzapalnego i przeciwstarzeniowego resweratrolu zostały szczegółowo opisane w tekście pracy.
woju zmian zakrzepowych w tętnicach
szyjnych [18].
DZIAŁANIE KARDIOPROTEKCYJNE
Zjawisko tzw. „paradoksu francuskiego”, oznaczające
niższą śmiertelność mieszkańców krajów basenu Morza
Śródziemnego z powodu chorób o charakterze sercowo-naczyniowym, pomimo spożywania dużych ilości tłuszczy
nasyconych, zachęciło uczonych do przeanalizowania przyczyn tego fenomenu [3]. Efektem tych badań było skorelowanie dobroczynnych efektów zdrowotnych z regularnym
spożywaniem oliwy z oliwek oraz czerwonego wina zawierającego resweratrol. Stwierdzono, że związek ten może zapobiegać niedokrwieniu mięśnia sercowego wskutek hamowania peroksydacji lipidów, zmniejszenia wychwytywania
utlenionych lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) przez makrofagi, blokowania wnikania zmodyfikowanych lipopro-
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
DZIAŁANIE PRZECIWZAPALNE,
PRZECIWBAKTERYJNE I PRZECIWWIRUSOWE
Mechanizm przeciwzapalnego działania resweratrolu w
głównej mierze wynika z jego zdolności do hamowania syntezy i wydzielania mediatorów reakcji zapalnej, w tym limfotoksyny, czynnika stymulującego kolonie granulocytów
i makrofagów (GM-CSF), interleukiny 8 (IL-8) i histaminy.
Ponadto, związek ten obniża syntezę i wydzielanie interleukiny 1 (IL-1), interleukiny 6 (IL-6), białka chemotaktycznego
dla monocytów 1 (MCP-1) czynnika martwicy nowotworów α (TNFα) oraz cząstek adhezyjnych VCAM-1 i ICAM1. Hamowanie reakcji zapalnej pod wpływem resweratrolu
jest także związane z jego zdolnością do blokowania translokacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB do jądra [19].
337
Resweratrol wpływa na ograniczenie rozwoju szeregu
drobnoustrojów, w tym bakterii Staphylococcus aureus i Helicobacter pylori oraz wirusa Herpes simplex (HSV) [20]. Stwierdzono, że krem z 12,5% i 25% dodatkiem resweratrolu jest
wysoce skuteczny w leczeniu wirusa HSV-1 u myszy, nawet
u osobników, u których stwierdzono oporność na terapię z
użyciem acyklowiru [20]. Resweratrol z dużą efektywnością
hamuje także replikację wirusa cytomegalii, a mechanizm
tego działania jest związany z blokowaniem receptora dla
EGF i hamowaniem przekazywania sygnału przez 3-kinazę
fosfatydyloinozytolu (PI3K) [21].
DZIAŁANIE NEUROPROTEKCYJNE
W ostatnich latach resweratrol budzi duże zainteresowanie ze względu na swoje właściwości neuroprotekcyjne,
rozpatrywane szczególnie w odniesieniu do choroby Alzheimera i choroby Parkinsona. Przykładem takiej aktywności
może być ochrona komórek hipokampa zwierząt doświadczalnych przed toksycznością β-amyloidu, zależna od aktywacji kinazy białkowej C (PKC) [22]. Odrębny mechanizm
działania resweratrolu w aspekcie ograniczania neurotoksyczności β-amyloidu obejmuje hamowanie aktywności
indukowalnej formy syntazy tlenku azotu (iNOS) i związane z tym obniżenie stopnia wywoływanej przez β-amyloid
peroksydacji lipidów [23]. W komórkach mikrogleju, resweratrol zapobiega negatywnym skutkom działania reaktywnych form tlenu także poprzez pobudzenie aktywności
mechanizmów antyoksydacyjnych [24].
W kontekście choroby Parkinsona, resweratrol wykazuje zdolność hamowania produkcji cytokin prozapalnych w
obrębie neuronów dopaminergicznych u zwierząt z chorobą indukowaną za pomocą 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) [25]. W odrębnym modelu
doświadczalnym wykazano także, że utrata neuronów dopaminergicznych i usprawnienie motoryczne zwierząt traktowanych MPTP w odpowiedzi na resweratrol może być
wynikiem jego działania antyoksydacyjnego [26]. Z kolei u
zwierząt, u których choroba Parkinsona została wywołana
za pomocą 6-hydroksydopaminy, resweratrol wpłynął na
zachowanie właściwej ultrastruktury neuronów dopaminergicznych oraz złagodził przebieg choroby, co powiązano
przyczynowo z ograniczeniem lokalnej odpowiedzi zapalnej. Efekty te odnotowano już po dwóch tygodniach stosowania związku [27].
dująca ochronę komórek przed działaniem różnego rodzaju czynników rakotwórczych [30]. Ograniczanie postępu
choroby pod wpływem resweratrolu może być związane z
jego hamującym działaniem na polimerazę DNA i reduktazę rybonukleotydową [31]. Czynnikiem odpowiedzialnym
za antyproliferacyjne działanie resweratrolu jest także rozmieszczenie hydroksylowych grup funkcyjnych w szkielecie stilbenu, a szczególnie obecność tej grupy w pozycji 4’
[32].
Ważną właściwością resweratrolu w kontekście hamowania progresji nowotworów jest jego zdolność do hamowania angiogenezy. Badania wykazały, że związek ten hamuje proliferację, migrację oraz tworzenie struktur tubularnych przez komórki śródbłonka naczyniowego in vitro, jak
również zmniejsza unaczynienie zmian nowotworowych in
vivo [33]. Takie działanie resweratrolu jest w głównej mierze
determinowane jego wpływem na obniżenie produkcji mediatorów angiogenezy, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) oraz interleukiny 8 (IL-8) [34].
Zaobserwowano, że resweratrol posiada zdolność uwrażliwiania komórek nowotworowych na działanie powszechnie stosowanych chemioterapeutyków, w tym: doksorubicyny, cisplatyny, arabinozydu cytozyny oraz metotreksatu.
Wprowadzenie resweratrolu do schematu terapeutycznego
powoduje zatrzymanie cyklu podziałowego na etapie fazy
S, co jest korzystne dla dalszej terapii zmierzającej do indukcji apoptotycznej śmierci komórek nowotworowych [35].
Badania przeprowadzone na komórkach raka szyjki macicy,
przewlekłej białaczki szpikowej oraz szpiczaka mnogiego
wykazały także, że resweratrol może uwrażliwiać komórki
nowotworowe na działanie promieniowania X [36].
Proapoptotyczne działanie resweratrolu może mieć różny mechanizm, uzależniony od typu komórek nowotworowych. Proces ten może być związany z aktywacją enzymów
z grupy kaspaz [37], aktywacją szlaku Notch [38], hamowaniem aktywności antyapoptotycznych białek Bcl-2 oraz Bcl-xL [39] oraz obniżeniem potencjału błony mitochondrialnej
(ΔΨm) [40]. Obecnie wykazano aktywność przeciwnowotworową resweratrolu, zarówno pod kątem działania antyproliferacyjnego i proapoptotycznego, w odniesieniu do
wielu typów komórek nowotworowych, w tym: białaczki
limfatycznej B-komórkowej, chłoniaka nieziarniczego, raka
piersi, raka jajnika, raka prostaty, raka okrężnicy oraz czerniaka złośliwego [41].
DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE
DZIAŁANIE PRZECIWSTARZENIOWE
Przeciwnowotworowe działanie resweratrolu opisano
po raz pierwszy w 1997 roku [28]. Dzisiaj wiadomo już, że
związek ten może być szeroko wykorzystywany w prewencji i terapii chorób nowotworowych, gdyż posiada on zdolność efektywnego hamowania każdego z etapów nowotworzenia, tj. inicjacji, promocji i progresji choroby. Hamowanie
inicjacji procesu nowotworowego przez resweratrol może
m.in. wynikać z jego zdolności do usuwania RFT oraz detoksykacji czynników kancerogennych [29]. Znaczenie w
tym kontekście może odgrywać jego zdolność do przeciwdziałania aktywności przedstawicieli rodziny cytochromu
P450 (CYP), w tym CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP1B1, powo-
Zainteresowanie biologicznym działaniem resweratrolu
wzrosło jeszcze bardziej, gdy okazało się, że związek ten
wpływa w bardzo korzystny sposób na długość życia organizmów modelowych. Znaczące wydłużenie życia pod
wpływem resweratrolu odnotowano w przypadku takich
organizmów, jak: drożdże pączkujące (Saccharomyces cerevisiae), nicień obły (Caenorhabditis elegans) oraz muszka owocówka (Drosophila melanogaster). Interesującym spostrzeżeniem, szczególnie w kontekście ewolucyjnych aspektów
procesu starzenia się jest fakt, że przedłużając długość życia
organizmów niższych resweratrol nie ograniczył ich płodności. Powodzeniem zakończyły się także doświadczenia
338www.postepybiochemii.pl
Rycina 3. Rola sirtuin w zależnym od resweratrolu i restrykcji kalorycznej wydłużaniu życia organizmów modelowych. Znakiem (+) oznaczono aktywację szlaku, natomiast znakiem (–) jego hamowanie.
na organizmach wyższych. Przykładowo, badania przeprowadzone na rybach z gatunku Nothobranchius furzeri wykazały, że resweratrol wydłuża ich życie nawet o 56% [8].
Mechanizm za pośrednictwem którego resweratrol wpływa na przedłużenie życia nie jest do końca poznany, jednak
sądzi się, że może on wynikać z aktywacji sirtuin (szczególnie SIRT1 i SIRT2), które należą do NAD(+)-zależnych
deacetylaz histonowych, i odgrywają rolę w regulacji metabolizmu energetycznego komórek, utrzymywaniu stabilności genomu i odpowiedzi na stres [42]. Poprzez zwiększenie ekspresji genu Sirt1, resweratrol może wpływać m.in.
na aktywność czynnika transkrypcyjnego FOXO (Ryc. 3),
regulując przez to takie zjawiska, jak: hamowanie adipogenezy oraz redukcję istniejącej tkanki tłuszczowej [43]. W
tym kontekście, ciekawych informacji dostarczyły badania
Baur i wsp., którzy wykazali, że resweratrol poprawia stan
zdrowia oraz zmniejsza ryzyko zgonu o 30% u myszy będących na diecie wysokotłuszczowej. Ten efekt przypisuje
się wpływowi resweratrolu na szereg procesów metabolicznych, w tym wzrost wrażliwości tkanek na insulinę, obniżenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF1), aktywację kinazy aktywowanej AMP oraz wzrost liczby
mitochondriów w komórce [44].
Co ciekawe, z aktywnością sirtuin, szczególnie wspomnianej Sirt1, wiąże się także proces starzenia komórkowego, którego tempo wydaje się pozostawać w odwrotnej
zależności z poziomem syntezy tego białka [45]. Być może
właśnie wpływem resweratrolu na aktywację Sirt1 można tłumaczyć poprawę właściwości proliferacyjnych oraz
spowolnienie tempa replikacyjnego starzenia się komórek
somatycznych, poddawanych działaniu tego związku [46].
Według niedawnych doniesień, wpływ resweratrolu na
zahamowanie tempa utraty zdolności podziałowych przez
komórki może być także wynikiem blokowania ścieżki sygnałowej kinazy mTOR (ang. mammalian target of rapamycin),
będącej jednym z najważniejszych szlaków efektorowych
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
komórkowego starzenia [47]. Trzeba jednak podkreślić, że
w przypadku procesu starzenia zachodzącego na poziomie
komórkowym, efekty biologiczne wywierane przez resweratrol są niejednoznaczne, czego dowodem jest m.in. przyspieszone wchodzenie w fazę starzenia komórek śróbłonka
naczyniowego, poddawanych działaniu tego związku [48].
AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA
ANALOGÓW RESWERATROLU
Pomimo korzystnego, plejotropowego działania resweratrolu w odniesieniu do szeregu zjawisk biologicznych
(Tab. 1), aktywność i możliwości szerszego wykorzystania
tego związku w celach terapeutycznych są silnie limitowane przez jego relatywnie niską biodostępność i szybkie
tempo transformacji do siarczanów i glukuronidów [49]. W
związku z powyższym trwają intensywne badania, ukierunkowane na charakterystykę właściwości biologicznych
różnego typu pochodnych resweratrolu. Obiektem badań
jest m.in. ocena siły efektów wywieranych przez analogi,
np. ich potencjału antyoksydacyjnego, w zależności od liczby i położenia dodatkowych grup funkcyjnych, szczególnie
grup metoksylowych i hydroksylowych [41]. Przykładowo,
pochodne o katecholowym układzie grup hydroksylowych
cechują się trzykrotnie wyższym stopniem cytotoksyczności w stosunku do komórek białaczkowych w porównaniu ze stilbenami cechującymi się odmienną konfiguracją
[29]. Analiza współzależności między budową a aktywnością biologiczną stilbenów wskazuje, że substytucja grup
hydroksylowych resweratrolu grupami metoksylowymi
zwiększa aktywność cytotoksyczną większości analogów
[50].
POCHODNE METOKSYLOWE
Spośród metoksylowych pochodnych resweratrolu na
szczególną uwagę zasługuje jego naturalny eter metylowy,
3,5-dimetoksy-4’-hydroksy-trans-stilben (pterostilben), który
339
Tabela 1. Zjawiska biologiczne i czynniki modulowane działaniem resweratrolu
w komórkach prawidłowych i nowotworowych (na podstawie [1]).
Proces
apoptoza
cykl komórkowy
proces zapalny
przekazywanie sygnału
transkrypcja
Czynnik
Kierunek zmiany
Bax
Bcl-2
ceramid
cyklaza adenylowa
FasL
kaspazy
p53
surwiwina
cykliny A, B1, D
CDK2
pRb
p21
p27
COX-1 i -2
iNOS
ICAM-1
IL-6
VCAM-1
ERK1/2
PKC
PKD
Syk
AP-1
NF-κB
β-katenina
wzrost
obniżenie
wzrost
wzrost
wzrost
wzrost
wzrost
obniżenie
obniżenie
wzrost
obniżenie
wzrost
wzrost
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
obniżenie
występuje w skórkach winogron i jagodach [51]. Właściwości przeciwnowotworowe tego związku są porównywalne
z resweratrolem [52]. W skórnym modelu nowotworzenia
u myszy, pterostilben okazał się jednak skuteczniejszy od
resweratrolu w hamowaniu aktywacji czynników transkrypcyjnych NF-κB i AP-1 [53]. Ta przewaga pterostilbenu
nad resweratrolem może po części wynikać z jego większej
biodostępności, związanej ze wzrostem lipofilności związku wskutek zastąpienia grup hydroksylowych metoksylowymi [53]. Hamowanie proliferacji komórek pod wpływem
pterostilbenu zachodzi w sposób zależny od dawki i czasu,
i jest związane z zatrzymaniem cyklu komórkowego na etapie fazy G1, z jednoczesną aktywacją białek inhibitorowych
p16, p21, p27 i p53 oraz obniżeniem syntezy cyklin A i E
oraz cyklinozależnych kinaz CDK2, CDK4 i CDK6 [54]. Jak
dotąd, cytotoksyczne działanie pterostilbenu wykazano w
modelu in vitro na wielu typach komórek nowotworowych,
w tym na komórkach raka wątroby, raka gruczołu krokowego, czerniaka złośliwego, raka jelita grubego oraz raka
piersi [55].
Innym przedstawicielem analogów resweratrolu, posiadających w swej strukturze grupy metoksylowe, jest
3,4’,5-trimetoksy-trans-stilben. Działanie cytostatyczne tego
związku w przypadku niektórych typów nowotworów (np.
raka jelita grubego) jest silniejsze w porównaniu z resweratrolem [56]. Związek ten jest także silnym induktorem
apoptozy komórek nowotworowych, a efekt ten jest związany z zależnym od RFT obniżeniem potencjału błony mitochondrialnej, uwalnianiem cytochromu c oraz aktywacją
kaspaz [56]. Potencjał antyoksydacyjny 3,4’,5-trimetoksy-trans-stilbenu jest niższy niż resweratrolu [32], natomiast
pod względem właściwości antyangiogennych, przewyższa on działanie swego naturalnego prekursora [57].
W kontekście działania przeciwnowotworowego, wysoką
skutecznością cechuje się także 3,5,3’,4’,5’-pentametoksy-trans-stilben, który okazał się hamować proliferację komórek raka piersi silniej od resweratrolu oraz jego innych metoksylowych pochodnych [58].
POCHODNE HYDROKSYLOWE
Najlepiej scharakteryzowanym przedstawicielem hydroksy-pochodnych resweratrolu jest 3,5,3’,4’-tetrahydroksy-trans-stilben, czyli piceatannol. Związek ten występuje
naturalnie w dużej ilości roślin i produktów spożywczych,
szczególnie w cukrze trzcinowym, orzeszkach ziemnych,
winogronach i owocach jagodowych. Do jego powstania
prowadzi także biotransformacja resweratrolu przy udziale
cytochromów P450, przy czym główną rolę w tym zakresie
odgrywa izoforma CYP1A1 [59].
Piceatannol został zidentyfikowany jako selektywny
inhibitor kinaz tyrozynowych, wykazujący szczególną aktywność w stosunku do kinazy Syk [60]. Zablokowanie tej
kinazy za pomocą piceatannolu hamuje reakcję astmatyczną oraz towarzyszący jej odczyn zapalny, w tym skurcz
oskrzeli, degranulację komórek tucznych i reakcję anafilaktyczną. Ponadto, piceatannol wykazuje silne działanie antyoksydacyjne, które w pewnych sytuacjach, np. w odniesieniu do peroksydacji lipidów zależnej od jonów Cu++, jest silniejsze niż resweratrolu [61]. Silnie wyrażone są także jego
właściwości przeciwnowotworowe, czego potwierdzeniem
jest m.in. hamowanie proliferacji komórek białaczkowych
[62]. Piceatannol jest również silnym inhibitorem proliferacji i migracji komórek śródbłonka naczyniowego, przez co
ogranicza rozwój guzów na drodze hamowania ich neowaskularyzacji [63].
Według danych literaturowych, najwyższą aktywnością
spośród syntetycznych, dodatkowo hydroksylowanych pochodnych resweratrolu charakteryzuje się 3,3’,4,4’,5,5’-heksahydroksy-trans-stilben, którego potencjał antyoksydacyjny może być nawet kilka tysięcy razy wyższy niż resweratrolu [64]. Związek ten cechuje się także silnym potencjałem przeciwnowotworowym, szczególnie w stosunku do
komórek białaczki promielocytarnej [65] i raka piersi [66].
Antyproliferacyjne działanie tego związku może być związane z faktem, iż jest on silnym inhibitorem reduktazy rybonukleotydowej, tj. enzymu limitującego wydajność syntezy
DNA de novo i obniżającego pulę trójfosforanów deoksyrybonukleotydów [67]. Pewne znaczenie dla antyproliferacyjnego wpływu 3,3’,4,4’,5,5’-heksahydroksy-trans-stilbenu
ma także aktywacja białka supresorowego p53 [66]. Z kolei
jego działanie proapoptotyczne wydaje się być związane z
obniżeniem potencjału błony mitochondrialnej i aktywacją
kaspaz efektorowych [66].
Spośród innych, godnych uwagi hydroksylowych pochodnych resweratrolu można wymienić 4,4’-dihydroxy-trans-stilben, który hamuje proliferację i inwazję komórek
raka piersi, a efekt ten wynika ze wzmocnienia antyproliferacyjnego efektu ugrupowania 4’ resweratrolu [68]. Wysoką
aktywnością cechuje się także 3,4,5,4’-tetrahydroksy-trans-
340www.postepybiochemii.pl
-stilben, który hamuje proliferację i indukuje apoptozę w
komórkach transformowanych poprzez wpływ na akumulację białka p53, zwiększenie ekspresji proapoptotycznych
genów GADD45 oraz Bax oraz supresję antyapoptotycznego genu Bcl-2 [69].
PODSUMOWANIE
Jak pokazały wyniki badań z ostatnich dwudziestu lat,
stilbeny, dzięki swej czynnościowej plejotropii, mogą stanowić cenne narzędzie farmakologiczne w walce z różnego rodzaju patologiami. Co ciekawe, niemal każda z udokumentowanych aktywności biologicznych tej grupy związków
ma swoje odniesienie do chorób związanych z wiekiem, co
ma szczególne znaczenie w dobie postępującego starzenia
się społeczeństw. Identyfikacja coraz to skuteczniejszych w
swym działaniu stilbenów wydaje się być tylko kwestią czasu. Należy w tym kontekście jednak zaznaczyć, że wiedza
naukowa, jaką dotychczas zgromadzono na temat właściwości biologicznych i możliwości terapeutycznego wykorzystania resweratrolu, w sposób wielokrotny przewyższa
tę, odnoszącą się do działania jego pochodnych. Przejawem
tej dysproporcji jest m.in. to, że badania nad aktywnością
syntetycznych stilbenów są skoncentrowane niemal wyłącznie na ich potencjale przeciwnowotworowym. Co więcej, w
przeciwieństwie do resweratrolu, który testowany był już
wielokrotnie w warunkach klinicznych [70], badania nad
jego analogami nie opuściły jeszcze murów laboratoriów
naukowo-badawczych. Wydaje się prawdopodobnym, że
czynnikiem ograniczającym wprowadzenie syntetycznych
stilbenów do testów klinicznych są trwające nadal, intensywne badania zależności między strukturą chemiczną a
aktywnością biologiczną tych związków, mające kluczowe
znaczenie dla wyodrębnienia cech odpowiedzialnych za
efekty pożądane oraz wykluczenia determinant możliwych
skutków ubocznych.
PIŚMIENNICTWO
1. Roupe KA, Remsberg CM, Yanez JA, Davies NM (2006) Pharmacometrics of stilbenes: seguing towards the clinic. Curr Clin Pharmacol 1:
81-101
2. Bavaresco L, Fregoni C, Cantu E, Trevisan M (1999) Stilbene compounds: from the grapevine to wine. Drugs Exp Clin Res 25: 57-63
3. Kopp P (1998) Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possible explanation for the conundrum of the ‘French paradox’? Eur J
Endocrinol 138: 619-620
4. Gu X, Chu Q, O’Dwyer M, Zeece M (2000) Analysis of resveratrol in
wine by capillary electrophoresis. J Chromatogr A 881: 471-481
5. Shakibaei M, Harikumar KB, Aggarwal BB (2009) Resveratrol addiction: to die or not to die. Mol Nutr Food Res 53: 115-128
6. Arichi H, Kimura Y, Okuda H, Baba K, Kozawa M, Arichi S (1982) Effects of stilbene components of the roots of Polygonum cuspidatum Sieb.
et Zucc. on lipid metabolism. Chem Pharm Bull (Tokyo) 30: 1766-1770
7. Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME, Crozier A (2002) Plant foods
and herbal sources of resveratrol. J Agric Food Chem 50: 3337-3340
8. Baur JA, Sinclair DA (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in
vivo evidence. Nat Rev Drug Discov 5: 493-506
9. Piver B, Fer M, Vitrac X, Merillon JM, Dreano Y, Berthou F, Lucas D
(2004) Involvement of cytochrome P450 1A2 in the biotransformation
of trans-resveratrol in human liver microsomes. Biochem Pharmacol
68: 773-782
10.Espin JC, Garcia-Conesa MT, Tomas-Barberan FA (2007) Nutraceuticals: facts and fiction. Phytochemistry 68: 2986-3008
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
11.Catalgol B, Batirel S, Taga Y, Ozer NK (2012) Resveratrol: French paradox revisited. Front Pharmacol 3: 141
12.Buryanovskyy L, Fu Y, Boyd M, Ma Y, Hsieh TC, Wu JM, Zhang Z
(2004) Crystal structure of quinone reductase 2 in complex with resveratrol. Biochemistry 43: 11417-11426
13.Bertelli A, Falchi M, Lo SR, Morelli R (2004) EPR evaluation of the antiradical activity of wines containing high concentrations of resveratrol.
Drugs Exp Clin Res 30: 111-115
14.Olas B (2013) Resweratrol jako dobroczyńca w profilaktyce chorób
układu krążenia. Kosmos 55: 277-285
15.Ng TB, Liu F, Wang ZT (2000) Antioxidative activity of natural products from plants. Life Sci 66: 709-723
16.Cao Z, Li Y (2004) Potent induction of cellular antioxidants and phase
2 enzymes by resveratrol in cardiomyocytes: protection against oxidative and electrophilic injury. Eur J Pharmacol 489: 39-48
17.Hung LM, Chen JK, Huang SS, Lee RS, Su MJ (2000) Cardioprotective
effect of resveratrol, a natural antioxidant derived from grapes. Cardiovasc Res 47: 549-555
18.Fukao H, Ijiri Y, Miura M, Hashimoto M, Yamashita T, Fukunaga C,
Oiwa K, Kawai Y, Suwa M, Yamamoto J (2004) Effect of trans-resveratrol on the thrombogenicity and atherogenicity in apolipoprotein
E-deficient and low-density lipoprotein receptor-deficient mice. Blood
Coagul Fibrinolysis 15: 441-446
19.Svajger U, Jeras M (2012) Anti-inflammatory effects of resveratrol and
its potential use in therapy of immune-mediated diseases. Int Rev Immunol 31: 202-222
20.Docherty JJ, Smith JS, Fu MM, Stoner T, Booth T (2004) Effect of topically applied resveratrol on cutaneous herpes simplex virus infections
in hairless mice. Antiviral Res 61: 19-26
21.Evers DL, Wang X, Huong SM, Huang DY, Huang ES (2004) 3,4’,5-Trihydroxy-trans-stilbene (resveratrol) inhibits human cytomegalovirus
replication and virus-induced cellular signaling. Antiviral Res 63: 8595
22.Han YS, Zheng WH, Bastianetto S, Chabot JG, Quirion R (2004) Neuroprotective effects of resveratrol against beta-amyloid-induced neurotoxicity in rat hippocampal neurons: involvement of protein kinase
C. Br J Pharmacol 141: 997-1005
23.Huang TC, Lu KT, Wo YY, Wu YJ, Yang YL (2011) Resveratrol protects rats from Abeta-induced neurotoxicity by the reduction of iNOS
expression and lipid peroxidation. PLoS One 6: e29102
24.Lorenz P, Roychowdhury S, Engelmann M, Wolf G, Horn TF (2003)
Oxyresveratrol and resveratrol are potent antioxidants and free radical scavengers: effect on nitrosative and oxidative stress derived from
microglial cells. Nitric Oxide 9: 64-76
25.Lofrumento DD, Nicolardi G, Cianciulli A, De NF, La P, V, Carofiglio
V, Dragone T, Calvello R, Panaro MA (2014) Neuroprotective effects of
resveratrol in an MPTP mouse model of Parkinson’s-like disease: Possible role of SOCS-1 in reducing pro-inflammatory responses. Innate
Immun 20: 249-260
26.Lu KT, Ko MC, Chen BY, Huang JC, Hsieh CW, Lee MC, Chiou RY,
Wung BS, Peng CH, Yang YL (2008) Neuroprotective effects of resveratrol on MPTP-induced neuron loss mediated by free radical scavenging. J Agric Food Chem 56: 6910-6913
27.Jin F, Wu Q, Lu YF, Gong QH, Shi JS (2008) Neuroprotective effect
of resveratrol on 6-OHDA-induced Parkinson’s disease in rats. Eur J
Pharmacol 600: 78-82
28.Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW,
Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM (1997) Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 275: 218-220
29.Saiko P, Szakmary A, Jaeger W, Szekeres T (2008) Resveratrol and its
analogs: defense against cancer, coronary disease and neurodegenerative maladies or just a fad? Mutat Res 658: 68-94
30.Berge G, Ovrebo S, Botnen IV, Hewer A, Phillips DH, Haugen A, Mollerup S (2004) Resveratrol inhibits benzo[a]pyrene-DNA adduct formation in human bronchial epithelial cells. Br J Cancer 91: 333-338
341
31.Tsan MF, White JE, Maheshwari JG, Chikkappa G (2002) Anti-leukemia effect of resveratrol. Leuk Lymphoma 43: 983-987
32.Stivala LA, Savio M, Carafoli F, Perucca P, Bianchi L, Maga G, Forti L,
Pagnoni UM, Albini A, Prosperi E, Vannini V (2001) Specific structural
determinants are responsible for the antioxidant activity and the cell
cycle effects of resveratrol. J Biol Chem 276: 22586-22594
50.Lee SK, Nam KA, Hoe YH, Min HY, Kim EY, Ko H, Song S, Lee T, Kim
S (2003) Synthesis and evaluation of cytotoxicity of stilbene analogues.
Arch Pharm Res 26: 253-257
51.Rimando AM, Kalt W, Magee JB, Dewey J, Ballington JR (2004) Resveratrol, pterostilbene, and piceatannol in vaccinium berries. J Agric
Food Chem 52: 4713-4719
33.Kimura Y, Sumiyoshi M, Baba K (2008) Antitumor activities of synthetic and natural stilbenes through antiangiogenic action. Cancer Sci 99:
2083-2096
52.Mikstacka R, Rimando AM, Ignatowicz E (2010) Antioxidant effect of
trans-resveratrol, pterostilbene, quercetin and their combinations in
human erythrocytes in vitro. Plant Foods Hum Nutr 65: 57-63
34.Mikula-Pietrasik J, Kuczmarska A, Kucinska M, Murias M, Wierzchowski M, Winckiewicz M, Staniszewski R, Breborowicz A, Ksiazek
K (2012) Resveratrol and its synthetic derivatives exert opposite effects
on mesothelial cell-dependent angiogenesis via modulating secretion
of VEGF and IL-8/CXCL8. Angiogenesis 15: 361-376
53.Cichocki M, Paluszczak J, Szaefer H, Piechowiak A, Rimando AM, Baer-Dubowska W (2008) Pterostilbene is equally potent as resveratrol in
inhibiting 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate activated NFkappaB,
AP-1, COX-2, and iNOS in mouse epidermis. Mol Nutr Food Res 52
Suppl 1: S62-S70
35.Fulda S, Debatin KM (2004) Sensitization for anticancer drug-induced
apoptosis by the chemopreventive agent resveratrol. Oncogene 23:
6702-6711
54.Pan MH, Chang YH, Badmaev V, Nagabhushanam K, Ho CT (2007)
Pterostilbene induces apoptosis and cell cycle arrest in human gastric
carcinoma cells. J Agric Food Chem 55: 7777-7785
36.Baatout S, Derradji H, Jacquet P, Ooms D, Michaux A, Mergeay M
(2004) Enhanced radiation-induced apoptosis of cancer cell lines after
treatment with resveratrol. Int J Mol Med 13: 895-902
55.Remsberg CM, Yanez JA, Ohgami Y, Vega-Villa KR, Rimando AM,
Davies NM (2008) Pharmacometrics of pterostilbene: preclinical pharmacokinetics and metabolism, anticancer, antiinflammatory, antioxidant and analgesic activity. Phytother Res 22: 169-179
37.Huang TT, Lin HC, Chen CC, Lu CC, Wei CF, Wu TS, Liu FG, Lai
HC (2011) Resveratrol induces apoptosis of human nasopharyngeal
carcinoma cells via activation of multiple apoptotic pathways. J Cell
Physiol 226: 720-728
38.Truong M, Cook MR, Pinchot SN, Kunnimalaiyaan M, Chen H (2011)
Resveratrol induces Notch2-mediated apoptosis and suppression of
neuroendocrine markers in medullary thyroid cancer. Ann Surg Oncol
18: 1506-1511
39.Cui J, Sun R, Yu Y, Gou S, Zhao G, Wang C (2010) Antiproliferative
effect of resveratrol in pancreatic cancer cells. Phytother Res 24: 16371644
40.Sun W, Wang W, Kim J, Keng P, Yang S, Zhang H, Liu C, Okunieff
P, Zhang L (2008) Anti-cancer effect of resveratrol is associated with
induction of apoptosis via a mitochondrial pathway alignment. Adv
Exp Med Biol 614: 179-186
41.Fulda S (2010) Resveratrol and derivatives for the prevention and treatment of cancer. Drug Discov Today 15: 757-765
42.Howitz KT, Bitterman KJ, Cohen HY, Lamming DW, Lavu S, Wood
JG, Zipkin RE, Chung P, Kisielewski A, Zhang LL, Scherer B, Sinclair
DA (2003) Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces
cerevisiae lifespan. Nature 425: 191-196
43.Kucińska M, Piotrowska H, Murias M (2010) Sirtuins-modulation of
their activity as a novel therapeutic target. Pol Merkur Lekarski 28:
231-235
44.Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu
VV, Allard JS, Lopez-Lluch G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker
KG, Boss O, Gwinn D, Wang M, Ramaswamy S, Fishbein KW, Spencer
RG, Lakatta EG, Le CD, Shaw RJ, Navas P, Puigserver P, Ingram DK,
de CR, Sinclair DA (2006) Resveratrol improves health and survival of
mice on a high-calorie diet. Nature 444: 337-342
45.Sasaki T, Maier B, Bartke A, Scrable H (2006) Progressive loss of SIRT1
with cell cycle withdrawal. Aging Cell 5: 413-422
46.Giovannelli L, Pitozzi V, Jacomelli M, Mulinacci N, Laurenzana A,
Dolara P, Mocali A (2011) Protective effects of resveratrol against senescence-associated changes in cultured human fibroblasts. J Gerontol A
Biol Sci Med Sci 66: 9-18
47.Demidenko ZN, Blagosklonny MV (2009) At concentrations that inhibit mTOR, resveratrol suppresses cellular senescence. Cell Cycle 8:
1901-1904
48.Hsieh TC, Juan G, Darzynkiewicz Z, Wu JM (1999) Resveratrol increases nitric oxide synthase, induces accumulation of p53 and
p21(WAF1/CIP1), and suppresses cultured bovine pulmonary artery
endothelial cell proliferation by perturbing progression through S and
G2. Cancer Res 59: 2596-2601
49.Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Jr, Walle UK (2004) High
absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans.
Drug Metab Dispos 32: 1377-1382
56.Pan MH, Gao JH, Lai CS, Wang YJ, Chen WM, Lo CY, Wang M, Dushenkov S, Ho CT (2008) Antitumor activity of 3,5,4’-trimethoxystilbene in COLO 205 cells and xenografts in SCID mice. Mol Carcinog 47:
184-196
57.Alex D, Leong EC, Zhang ZJ, Yan GT, Cheng SH, Leong CW, Li ZH,
Lam KH, Chan SW, Lee SM (2010) Resveratrol derivative, trans-3,5,4’-trimethoxystilbene, exerts antiangiogenic and vascular-disrupting
effects in zebrafish through the downregulation of VEGFR2 and cell-cycle modulation. J Cell Biochem 109: 339-346
58.Pan MH, Lin CL, Tsai JH, Ho CT, Chen WJ (2010) 3,5,3’,4’,5’-pentamethoxystilbene (MR-5), a synthetically methoxylated analogue of resveratrol, inhibits growth and induces G1 cell cycle arrest of human breast
carcinoma MCF-7 cells. J Agric Food Chem 58: 226-234
59.Piotrowska H, Kucinska M, Murias M (2012) Biological activity of piceatannol: leaving the shadow of resveratrol. Mutat Res 750: 60-82
60.Kogut M, Lowry VK, Farnell M (2002) Selective pharmacological inhibitors reveal the role of Syk tyrosine kinase, phospholipase C, phosphatidylinositol-3’-kinase, and p38 mitogen-activated protein kinase
in Fc receptor-mediated signaling of chicken heterophil degranulation.
Int Immunopharmacol 2: 963-973
61.Waffo TP, Fauconneau B, Deffieux G, Huguet F, Vercauteren J, Merillon JM (1998) Isolation, identification, and antioxidant activity of three
stilbene glucosides newly extracted from vitis vinifera cell cultures. J
Nat Prod 61: 655-657
62.Wieder T, Prokop A, Bagci B, Essmann F, Bernicke D, Schulze-Osthoff
K, Dorken B, Schmalz HG, Daniel PT, Henze G (2001) Piceatannol, a
hydroxylated analog of the chemopreventive agent resveratrol, is a
potent inducer of apoptosis in the lymphoma cell line BJAB and in
primary, leukemic lymphoblasts. Leukemia 15: 1735-1742
63.Kimura Y, Baba K, Okuda H (2000) Inhibitory effects of active substances isolated from Cassia garrettiana heartwood on tumor growth
and lung metastasis in Lewis lung carcinoma-bearing mice (Part 2).
Anticancer Res 20: 2923-2930
64.Murias M, Jager W, Handler N, Erker T, Horvath Z, Szekeres T, Nohl
H, Gille L (2005) Antioxidant, prooxidant and cytotoxic activity of hydroxylated resveratrol analogues: structure-activity relationship. Biochem Pharmacol 69: 903-912
65.Saiko P, Horvath Z, Murias M, Handler N, Jaeger W, Erker T, Fritzer-Szekeres M, Szekeres T (2006) Antitumor effects of
3,3’,4,4’,5,5’-hexahydroxystilbene in HL-60 human promyelocytic leukemia cells. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 25: 1013-1017
66.Murias M, Luczak MW, Niepsuj A, Krajka-Kuzniak V, Zielinska-Przyjemska M, Jagodzinski PP, Jager W, Szekeres T, Jodynis-Liebert J (2008)
Cytotoxic activity of 3,3’,4,4’,5,5’-hexahydroxystilbene against breast
cancer cells is mediated by induction of p53 and downregulation of
mitochondrial superoxide dismutase. Toxicol In Vitro 22: 1361-1370
342www.postepybiochemii.pl
67.Horvath Z, Murias M, Saiko P, Erker T, Handler N, Madlener S, Jaeger W, Grusch M, Fritzer-Szekeres M, Krupitza G, Szekeres T (2006)
Cytotoxic and biochemical effects of 3,3’,4,4’,5,5’-hexahydroxystilbene,
a novel resveratrol analog in HL-60 human promyelocytic leukemia
cells. Exp Hematol 34: 1377-1384
68.Maccario C, Savio M, Ferraro D, Bianchi L, Pizzala R, Pretali L, Forti L,
Stivala LA (2012) The resveratrol analog 4,4’-dihydroxy-trans-stilbene
suppresses transformation in normal mouse fibroblasts and inhibits
proliferation and invasion of human breast cancer cells. Carcinogenesis 33: 2172-2180
69.Lu J, Ho CH, Ghai G, Chen KY (2001) Resveratrol analog, 3,4,5,4’-tetrahydroxystilbene, differentially induces pro-apoptotic p53/Bax gene
expression and inhibits the growth of transformed cells but not their
normal counterparts. Carcinogenesis 22: 321-328
70.Singh CK, Ndiaye MA, Ahmad N (2015) Resveratrol and cancer: challenges for clinical translation. Biochim Biophys Acta 1852: 1178-1185
Biological multifunctionality of resveratrol and its derivatives
Justyna Mikuła-Pietrasik, Angelika Kuczmarska, Krzysztof Książek*
Poznań University of Medical Sciences, Department of Pathophysiology, 8 Rokietnicka Str., 60-806 Poznań, Poland
*
e-mail: [email protected]
Key words: anticancer therapy, French paradox, resveratrol, stilbenes, senescence
ABSTRACT
Resveratrol (3,5,4’-trihydroxy-trans-stilbene) is a natural phytoalexin known for its cardioprotective, neuroprotective, anti-inflammatory, anti-cancer and anti-aging properties. Unfortunately, low bioavailability and rapid degradation to less active metabolites limit the use of this
compound in a practical medicine. Therefore, lots of attention is paid to synthetic derivatives of resveratrol whose biological properties have
repeatedly been recognized to be more pronounced compared with their natural precursor. This paper presents current state of knowledge on
the biological activities of resveratrol and its analogues, focusing on so far recognized mechanisms of action of these compounds and their
potential applicability.
Postępy Biochemii 61 (4) 2015
343