Aktywność niezbędnych fosfolipidów (EPL - newsletter

Transkrypt

VOL. 63 ISSUE 3 2011
ISSN 1734-1140
Aktywność niezbędnych fosfolipidów (EPL)
pochodzenia sojowego w chorobach wątroby
Karl-Josef Gundermann, Ann Kuenker, Erwin Kuntz, Marek Droździk
Firma Elsevier ani nie bierze żadnej odpowiedzialności za szkody/zniszczenia osób/własności wynikające
z odpowiedzialności za produkty, z zaniedbania lub z innych przyczyn ani też z używania bądź stosowania
jakichkolwiek metod, produktów, instrukcji czy koncepcji zawartych w niniejszym materiale. Z powodu
gwałtownego postępu w naukach medycznych konieczne jest niezależne weryfikowanie diagnoz i dawek leków.
Fosfolipidy pochodzenia sojowego w chorobach wątroby
Karl-Josef Gundermann i wsp.
Pharmacological Reports
2011, 63, 643–659
ISSN 1734-1140
Copyright © 2011
by Institute of Pharmacology
Polska Akademia Nauk (Polish Academy of Sciences)
Przegląd
Aktywność niezbędnych fosfolipidów (EPL)
pochodzenia sojowego w chorobach wątroby
Karl-Josef Gundermann1, Ann Kuenker2, Erwin Kuntz3, Marek Droździk1
1Instytut
2Elk
Farmakologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Powstańców Wielkopolskich 72, PL 70-111 Szczecin, Polska
Rapids MedicalClinic, 516 Bridge Street, Elk Rapids, MI 49629, Stany Zjednoczone
3Instytut
Naukowy Hepatologii (Scientific Institute of Hepatology), Auf dem Kronberg 6, 35582 Wetzlar, Niemcy
Adres do korespondencji: Karl-Josef Gundermann, e-mail: [email protected]
Abstrakt:
Niezbędne fosfolipidy (EPL) zawierają wysoce oczyszczony wyciąg cząsteczek polienylofosfatydylocholiny (PPC) pochodzenia sojowego.
Głównym składnikiem aktywnym jest 1,2-dilinoleilofosfatydylocholina (DLPC), co odróżnia je od innych fosfolipidów, lecytyny lub wyciągów pochodzących z innych źródeł. Choć EPL szeroko stosuje się w różnych chorobach wątroby, dotychczas nie przeprowadzono zwięzłej oceny ich mechanizmu działania oraz farmakologicznych i klinicznych dowodów na ich skuteczność. W niniejszym artykule przedstawiono krytyczne podsumowanie dostępnych wyników badań eksperymentalnych i klinicznych.
W badaniach prowadzonych w warunkach in vitro oraz na zwierzętach obserwowano, że EPL wpływają na – zależne od błony – czynności
komórki, jak również wykazują działania przeciwutleniające (antyoksydacyjne), przeciwzapalne, zapobiegające włóknieniu, modulujące
apoptozę, regeneracyjne, sprzyjają naprawie i ochronie błony komórkowej a także wpływają na przekazywanie sygnałów w komórce i na receptory, a ponadto wykazują działania związane z regulacją lipidów w modelach zatruć lekami bądź innymi substancjami chemicznymi. Badania kliniczne, prowadzone głównie w krajach europejskich i azjatyckich, wykazały poprawę w zakresie objawów podmiotowych, wyników
badań klinicznych, biochemicznych i obrazowych, a także rezultatów oceny histolopatologicznej we wskazaniach dotyczących wątroby, takich jak różnego pochodzenia stłuszczenie tego narządu, działanie hepatotoksyczne leków, a ponadto w kontekście leczenia wspomagającego w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby i w śpiączce wątrobowej. Dostępne wyniki badań umieszczają EPL w kategorii medycyny
opartej na danych naukowych, choć konieczne byłoby przeprowadzenie dalszych długotrwałych, kontrolowanych prób klinicznych w celu dokładnego określenia korzyści z ich stosowania pod względem łagodzenia objawów, poprawy samopoczucia, wywoływania zmian histologicznych oraz spowalniania progresji chorób wątroby. Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem EPL.
Słowa kluczowe:
niezbędne fosfolipidy, terapia błonowa, stłuszczenie wątroby, przewlekłe zapalenie wątroby, zatrucie, rodniki, włóknienie
Wprowadzenie
Ostre i przewlekłe choroby wątroby są ważnymi przyczynami chorobowości i umieralności na całym świecie. Konwencjonalne metody leczenia farmakologicznego wielu tego typu zaburzeń i chorób wykazują jedynie ograniczoną
skuteczność. Zamiast podawania takich leków, które wykazują charakterystyczny profil działania i działania niepo-
żądane, coraz większa populacja osób stosuje leki komplementarne i alternatywne. Preparaty te często uznaje się za
bardziej naturalne i bezpieczniejsze niż środki wykorzystywane w medycynie konwencjonalnej. Ich stosowanie stanowi wyzwanie dla lekarzy, ponieważ skład substancji
czynnych jest w wielu przypadkach całkowicie nieznany
lub nie w pełni wyjaśniony. Często preparaty te nie są standaryzowane, ani też nie zostały opracowane i przebadane
Pharmacological Reports, 2011, 63, 643–659
1
zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (GCP, good
clinical practice).
Aby ocenić aktywność biologiczną niezbędnych fosfolipidów (EPL, essential phospholipids) w leczeniu chorób
wątroby i porównać ją z innymi komplementarnymi lub alternatywnymi metodami leczenia [146], przeszukaliśmy
bazy danych Medline, Embase, Cochrane Library oraz
czasopisma o zasięgu krajowym pod kątem istotnych artykułów na temat leczenia zaburzeń dotyczących wątroby,
żołądka i jelit. W tym „przesiewowym” przeszukaniu wykorzystaliśmy alternatywne określenia dla EPL lub polienylofosfatydylocholiny, takie jak: polienofosfatydylocholina, fosfatydylocholina wielonienasycona, fosfatydylocholina pochodzenia sojowego, a także nazwy handlowe preparatów zawierających EPL (Essentiale®, Lipostabil®,
Phoschol®). Przeprowadzone przez nas przeszukanie baz
danych było utrudnione w związku z faktem, iż sformułowań „niezbędne fosfolipidy” lub „EPL” używa się również
w odniesieniu do produktów o stopniu oczyszczenia mniejszym niż co najmniej 72% (3-sn-fosfatydylo) choliny. Jednak minimalną ilość (3-sn-fosfatydylo) choliny, niezbędną
do leczenia pacjentów, określiliśmy na 72%, uwzględniając znaczną ilość 1,2-dilinoleilofosfatydylocholiny (DLPC,
dilinoleoylphosphatidylcholine) jako kluczowego składnika zawartego w EPL (szczegóły przedstawiono poniżej).
A zatem ocenie poddaliśmy tylko te artykuły, w których
podano ten właśnie minimalny stopień oczyszczenia EPL
lub które dotyczyły stosowania preparatów o nazwach handlowych wymienionych wcześniej.
Fosfolipidy
Fosfolipidy są niezbędnymi składnikami wszystkich błon
komórkowych i błon otaczających struktury subkomórkowe, przy czym najbardziej rozpowszechnione z nich są fosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloamina [150]; związki
te mogą tworzyć podwójne błony lipidowe. Oprócz fosfolipidów w skład błon wchodzą również: cholesterol, glikolipidy oraz białka powierzchniowe (peryferyjne) a także integralne białka błonowe. Podstawową strukturą błon biologicznych jest zatem szereg powtarzających się jednostek,
którymi są kompleksy białkowo-lipidowe [48]. Integralność i funkcjonowanie układów błon zewnętrznych (komórkowych) i wewnętrznych (otaczających struktury subkomórkowe) są uzależnione od ich składu oraz od integralności tworzących je struktur fosfolipidowych [29, 48]. Błony są strukturami o wybiórczej przepuszczalności, mającymi zasadnicze znaczenie dla skutecznego oddzielenia komórki lub organelli od ich otoczenia. Żadne z występujących u ssaków błony lub komórki nie powstają bez udziału fosfolipidów. Poza błonami komórkowymi fosfolipidy
są strukturalnymi i czynnościowymi elementami składowymi jednowarstwowych lipoproteinowych błon powierzchniowych [33], opłucnej i pęcherzyków płucnych,
2
osierdzia, stawów, surfaktantów otrzewnej i obecnych
w przewodzie pokarmowym [28, 50, 143], a razem z cholesterolem i kwasami żółciowymi tworzą one w pęcherzyku żółciowym mieszane micele [32]. Poza chylomikronami lipoproteiny są syntetyzowane i/lub metabolizowane
przede wszystkim w wątrobie, a ich podstawowym zadaniem jest transport lipofilnych triglicerydów i cholesteroli
przez hydrofilną krew.
Fosfatydylocholiny są niezbędne do różnicowania się,
proliferacji i regeneracji komórek oraz do transportu cząsteczek przez błony. Kontrolują one zależne od błon procesy
metaboliczne zachodzące pomiędzy przestrzenią wewnątrzkomórkową i międzykomórkową, utrzymują i wspomagają aktywność i aktywację białek powiązanych z błonami, takich jak enzymy (np. Na+-K+-ATPaza, lipaza lipoproteinowa, acylotransferaza lecytynowo-cholesterolowa
[LCAT, lecithin-cholesterol acyltransferase] i oksydaza cytochromowa) oraz receptory (np. dla insuliny); ponadto zawierają połączone z nimi wielonienasycone kwasy tłuszczowe, które mogą być uwalniane „na żądanie” – jako prekursory prostaglandyn i innych eikozanoidów o właściwościach cytoprotekcyjnych. Są one źródłem wtórnych przekaźników w sygnalizacji komórkowej (np. diacyloglicerolu), zawierają fosforany niezbędne do procesów komórkowych (w tym tworzenia ATP), uczestniczą w emulsyfikacji
tłuszczów w przewodzie pokarmowym oraz w żółci, są
czynnikiem warunkującym agregację erytrocytów oraz płytek krwi, a także wpływają na procesy immunologiczne na
poziomie komórkowym. Do biosyntezy komórkowej cząsteczek fosfatydylocholiny potrzebne jest 5600 cal/mol lub
8 moli ATP [48, 76].
Płynność błony odgrywa istotną rolę w funkcjonowaniu błon biologicznych, przy czym jest ona w decydującym stopniu uzależniona od składu fosfolipidów. Oprócz
zawartości cholesterolu i białek oraz charakteru i ładunku
grup polarnych fosfolipidów, płynność błony jest zależna
od długości łańcuchów kwasów tłuszczowych fosfolipidów, a także od liczby i rodzaju występujących w nich
wiązań podwójnych. U ssaków podstawowymi składnikami fosfolipidów są wielonienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas linolowy – wpływają one na płynność
błony komórkowej i modulują aktywność związanych
z błoną enzymów, białek przenośnikowych i receptorów
[48, 66, 101, 154].
EPL/polienylofosfatydylocholina (PPC)
EPL z zawartymi w nich cząsteczkami PPC (polyenylphosphatidylcholine) stanowią dobrze zdefiniowany, wysoce
oczyszczony wyciąg z nasion soi (Glycine max) o standardowej zawartości wynoszącej od 73–79% do 92–96% (3-sn-fosfatydylo) choliny. EPL dostarczają organizmowi nietoksyczne cząsteczki (3-sn-fosfatydylo) choliny o dużej zawartości połączonych z nimi wielonienasyconych kwasów
tłuszczowych, a zwłaszcza kwasu linolowego. Cząsteczką
dominującą – zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym – jest DLPC – stanowi ona nawet 52% podawanych cząsteczek fosfatydylocholiny (ryc. 1) [90]. Ten wysoki poziom DLPC stanowi główną różnicę pomiędzy
EPL/PPC a typowymi fosfolipidami (np. potrójną lecytyną,
nieprzetworzoną lecytyną, lecytyną z żółtka jaja kurzego),
a także fosfatydylocholinami spożywanymi w diecie oraz
syntetyzowanymi w organizmie.
W warunkach fizjologicznych DLPC stanowi zaledwie
około 1,3% zawartości fosfatydylocholiny w surowicy
[110]. Podanie EPL istotnie zwiększa jej procentową zawartość w błonach hepatocytów, krwinek i w tkance trzustki,
a także w innych tkankach [1, 5, 6, 110]. Zwiększenie ilości
DLPC w błonach prowadzi do zwiększenia ich płynności, co
ma wpływ na funkcje zależne od błon [2, 7, 48, 66, 75].
Obecnie przyjmuje się, że DLPC jest kluczowym czynnym
składnikiem EPL [8, 17, 21–26, 95, 107, 114, 123, 153].
poprotein ulegają wymianie na EPL, przy czym EPL są preferencyjnie wychwytywane przez cząsteczki HDL (high
density lipoproteins) [156–158].
EPL są wbudowywane przede wszystkim do wątroby,
a w mniejszym stopniu do innych narządów, takich jak:
przewód pokarmowy, śledziona, płuca, mięśnie, nerki oraz
mózg [48, 80, 157]. Badania analityczne wbudowywanych
3H/14C-EPL wykazały, że zwiększony wychwyt radioaktywnego znacznika lokalizował się przede wszystkim we
frakcjach zawierających błony, przy czym rozkład jest
równomierny we wszystkich frakcjach komórek wątrobowych [48, 80, 156–158].
Wydalanie przez nerki po podaniu pojedynczej dawki
w okresie pierwszych 8 dni odpowiadało 17,4% podanej
dawki u szczurów i 17,7% u rezusów; 15% było wydalane w wyniku oddychania [48]. Ponieważ wydalanie z kałem było małe (u szczurów w okresie pierwszych 5–7 dni
odpowiadało 3–8% podanej dawki [80]), znaczna część
EPL musiała kumulować się w hepatocytach i innych komórkach, krwinkach, a także w lipoproteinach.
Farmakokinetyka egzogennych EPL/DLPC
W badaniach farmakokinetycznych nad EPL kluczowy
składnik, jakim jest DLPC, znakowano izotopem radioaktywnym lub deuterem. Stosowano różne izotopy, a czasem
wiele znaczników z różnym składem cząsteczkowym [48].
Odsetek wchłaniania po podaniu doustnym znakowanych EPL w ciągu 24 godzin przekraczał 90% u zwierząt
i ludzi [80, 157]. U szczurów niemal 100% podanej dawki
EPL było podczas wchłaniania hydrolizowane do 1-acylo-fosfatydylocholiny, z czego około 50% ulegało ponownej
acylacji do cząsteczki wyjściowej. Badania przeprowadzone na szczurach i myszach, którym podawano dożylnie
EPL, wykazały, że po 15 min z osocza eliminowane jest
około 80% wstrzykniętej dawki, po 75 min – około 92%,
a po 10 godz. – niemal 100% [48]. U ludzi maksymalne stężenie we krwi 6 godzin po podaniu doustnym znakowanej
substancji odpowiadało około 20% podanej dawki, czyli
było około czterokrotnie wyższe niż to, które mierzono
u szczurów i małp [157]. We krwi frakcje fosfolipidowe li-
Ryc. 1. 1,2-dilinoleilofosfatydylocholina (DLPC)
– główny aktywny składnik aktywny EPL.
Mechanizm działania i działania
farmakologiczne EPL w wątrobie
Prawidłowa wątroba ludzka składa się z około 300 miliardów hepatocytów, a całkowita powierzchnia wszystkich
błon komórkowych i otaczających struktury subkomórkowe wynosi około 33 tys. metrów kwadratowych [75]. Na
powierzchni tej błony oraz wewnątrz niej zachodzi wiele
reakcji biologicznych. Na skutek efektów toksycznych, zapalnych, alergicznych, metabolicznych lub immunologicznych wywołanych przez wirusy, rozpuszczalniki organiczne, alkohol, leki, narkotyki i pokarmy o dużej zawartości
tłuszczu mogą wystąpić poważne zaburzenia, prowadzące
do morfologicznego uszkodzenia komórek. Niezależnie od
przyczyny uszkodzenie błon komórkowych i organelli hepatocytów występuje zazwyczaj w chorobach wątroby,
które wiążą się ze zmniejszonym poziomem fosfolipidów,
zmianą ich składu i/lub zmniejszeniem płynności błon.
lipofilna grupa
(„główka”) niepolarna
O
H2C
O
pozycja 1
C
C
C
O
C
pozycja 2
H
O
H2C
hydrofilna grupa
(„główka”) polarna
O
P
O
O
–
H
H
CH2
C
C
N
H
H
CH2
+
CH2
pozycja 3
3
Czynność wątroby jest hamowana przez zmniejszoną
płynność błon, co prowadzi do zaburzeń aktywności enzymów, receptorów i białek przenośnikowych związanych
z błonami. W stanach przewlekłych może to prowadzić do
zmiany metabolizmu kolagenu, co sprzyja pojawieniu się
włóknienia i marskości. Co więcej, wątroba jest również
kluczowym narządem w procesie metabolizmu lipidów.
W dyslipidemii dochodzi do interakcji różnych mechanizmów patologicznych (peroksydacji lipidów, zmniejszenia
aktywności enzymów metabolizujących lipidy, modyfikacji struktury i funkcji lipoprotein), w wyniku czego następuje wzrost poziomu cholesterolu i triglicerydów w surowicy. Spowodowane chorobą wątroby, zmniejszone wydzielanie lipoprotein o dużej gęstości (HDL) do krwi prowadzi do zmniejszenia wychwytu i transportu cholesterolu
z tkanek obwodowych z powrotem do wątroby. Poza wątrobą, podwyższony stosunek zawartości cholesterolu do
fosfolipidów w błonach płytek krwi i erytrocytów – przy
jednoczesnych zmianach funkcjonowania błon – prowadzi
do zaburzeń przepływu krwi (hemoreologicznych) ze
zwiększoną tendencją do występowania agregacji płytek
krwi i erytrocytów. Zarówno w wątrobie, jak i poza tym
narządem pojawiają się właściwości potencjalnie redukujące przepływ krwi oraz ograniczające mikrokrążenie.
Podanie EPL może mieć pozytywny wpływ na tego
rodzaju zaburzenia, bądź może je eliminować (tab. 1). Te
działania EPL stają się tym wyraźniejsze im wcześniej
podaje się lek [75].
Cytoprotekcyjne działanie EPL potwierdzono w 25 eksperymentach in vitro oraz w 145 badaniach eksperymentalnych in vivo, przeprowadzonych przy użyciu 43 różnych typów modeli i 8 różnych gatunków zwierząt. EPL podawano przede wszystkim w celu uniknięcia lub leczenia zatrucia wątroby spowodowanego przez:substancje chemiczne
lub leki: substancje chemiczne obejmowały związki takie
jak czterochlorek węgla [7, 52] i galaktozamina [12, 131],
a leki – takie jak cyklosporyna A [13, 14] i niesteroidowe
leki przeciwzapalne [45, 138]. Zatrucie wątroby, badane
w eksperymentach, wywoływały także: alkohol [9, 90,
113], cholestaza [63, 159], zjawiska immunologiczne [12,
108], a także narażenie na napromienianie [72, 73] (tab. 2).
Od początku lat 90. XX wieku publikowano coraz więcej opisów badań eksperymentalnych – szczególnie wiele
doniesień pochodzi od grupy C.S. Liebera z Nowego Jorku (tab. 3). Ta grupa badawcza wykazała przeciwzapalne
i antyperoksydacyjne właściwości EPL a także ich właściwości zapobiegające apoptozie oraz włóknieniu.
Wiele wcześniejszych wyników zostało potwierdzonych, a dodatkowe badania eksperymentalne są opisane
w artykule Okiyamy i wsp. [113]. PPC zapobiegała alkoholowej chorobie wątroby u myszy pozbawionych PPARα
(peroxisome proliferator-activated receptors α, receptory
aktywowane przez proliferatory peroksysomów alfa) poprzez osłabienie nasilonego stresu oksydacyjnego, co wykazano na podstawie następujących obserwacji: (1) istotnej
poprawy w zakresie aktywności aminotransferaz w surowicy i wyników badań histopatologicznych w zapaleniu wątroby; (2) normalizacji ekspresji i aktywności CYP2E1; (3)
zatrzymania wzrostów poziomów nadtlenków lipidowych –
dialdehydu malonowego (MDA, maladialdehyde) i 4-hydroksynonenalu (4-HNE, 4-hydroxynonenal); (4) zmniejszenia indukowania enzymów tworzących reaktywne pochodne tlenu (rodniki tlenowe) – oksydazy acylo-koenzymu A (AOX, acyl-coenzyme A oxidase), oksydaz NADPH
– NOX-2 i NOX-4; (5) supresji aktywacji kinaz aktywowanych stresem – kinazy regulującej sygnał apoptotyczny
(ASK1, apoptosis signal-regulating kinase), kinazy białkowej p38 aktywowanej mitogenem (p38 MAPK, p38 mitogen-activated protein kinase), kinazy białkowej C (PKC,
protein kinase C) i kinazy fosfatydyloinozytolu-3 (PI3K,
phosphatidylinositol-3 kinase); (6) normalizacji poziomu
podjednostek p65 i p50 czynnika jądrowego-κB (NF-κB,
Tab. 1. Mechanizm działania EPL w chorobach wątroby
Mechanizm działania
4
Numery pozycji piśmiennictwa
Przywrócenie prawidłowej struktury błony i zwiększenie jej płynności
48, 59, 66, 128, 129
Poprawa funkcji metabolicznych związanych z błonami
12, 13, 14, 48, 63, 64, 66, 79, 80, 83, 95, 100, 105–107, 119, 128, 130, 141
Zmniejszenie nasilenia lub normalizacja reakcji peroksydacyjnych
1–3, 5–9, 11, 15, 16, 25, 26, 31, 35–38, 41, 42, 48, 63, 66, 75, 77, 88, 96, 104,
130, 133, 134, 138, 144, 159
Zmniejszenie cytolizy; poprawa wydolności wątroby jako narządu wydalającego,
detoksyfacyjnego/oczyszczającego i syntezującego
38, 42, 46, 52, 63, 67, 83, 115, 138, 144
Poprawa czynności układu immunologicznego
48, 69, 78, 107, 113, 142, 145, 151
Pobudzanie regeneracji
42, 52, 72, 73
Zahamowanie lub skorygowanie procesów włóknienia
7, 17, 34, 40, 56, 61, 63, 82, 87–90, 85, 93, 94, 102, 113, 144
Wpływ na apoptozę
64, 95, 100, 113, 126, 127, 136, 153
Stabilizacja składu żółci
3, 45, 48, 98, 122, 129
Modulowanie procesów metabolicznych dotyczących lipidów; zmniejszenie lub
wyeliminowanie nacieku tłuszczowego i martwicy hepatocytów
11, 19, 27, 30, 39, 41, 48, 83, 99, 100, 105, 106, 117, 121, 122, 128, 144, 156,
158
Zmniejszenie nasilenia wywoływanej eksperymentalnie karcynogenezy w wątrobie
126, 127
Tab. 2. Działanie cytoprotekcyjne EPL w warunkach in vivo
144 badania eksperymentalne
43 różne rodzaje modeli
8 różnych gatunków zwierząt
Zatrucie substancjami chemicznymi
CCl4 (czterochlorek węgla)
CCl4 + etanol
Zatrucie lekami
ostre/podostre
17
Paracetamol
ostre
1
przewlekłe
10
Tetracyklina
podostre
2
przewlekłe
1
Rifampicyna
podostre
1
ostre/podostre
20
Kwas cholowy
przewlekłe
1
Etanol
przewlekłe
19
Indometacyna
ostre
3
+ preparat Triton, INH/rifampicyna, cyjanian
ostre/przewlekłe
4
Diklofenak
podostre
1
Galaktozamina
ostre/podostre
10
Niedobór choliny
podostry
1
Alkohol allilowy
ostre
5
Środki znieczulające
podostre
3
Etionina
podostre
1
INH
podostre
1
Rozpuszczalniki organiczne
przewlekłe
2
Preparat Platidium (cisplatyna) ± CCl4 (czterochlorek węgla)
ostre
1
Dwusiarczek węgla
przewlekłe
1
Zespół Reye’a
ostre
1
Tioacetamid
przewlekłe
1
Cyklosporyna A
podostre
4
Glutaminian sodu
przewlekłe
1
Zapobieganie rakowi wątrobowokomórkowemu
2
1
Zatrucie przebiegające z cholestazą
5
Heksachlorocykloheksan
Fluorek amonu
przewlekłe
1
Reakcja antygen-przeciwciało
1
HgCl2 (chlorek rtęci)
podostre
1
Zatrucie związane z napromienianiem
8
Dietylonitrozamina (+ fenobarbital)
ostre (przewlekłe)
1
Peroksydacja lipidów przez FeSO4 (siarczan żelaza)
2
Alloksan
podostre
1
Endogenny stres oksydacyjny
2
Dieta wysokotłuszczowa
podostre
7
Zespół niedokrwienno-reperfuzyjny
1
nuclear-factor-κB) w jądrach hepatocytów poprzez zwiększenie aktywności IκB (inhibitor of NF-κB) – inhibitora
NF-κB, a także poprzez zmniejszenie ilości fosforylowanej
postaci IκB-α; (7) zmniejszenia stężeń/aktywności TNF-α,
interleukiny-1β (IL-1β, interleukin-1β), cyklooksygenazy
2 (COX-2, cyclooxygenase 2), indukowanej syntetazy tlenku azotu (iNOS, inducible nitric oxide synthetase), międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) oraz białka chemotaktycznego monocytów (MCP-1, monocytes chemotactic protein);
(8) supresji blokowania receptora Toll-podobnego 4 (TLR4,
toll-like receptor 4), antygenu różnicowania komórkowego 14 (CD14, cluster of differentiation), zmniejszenie liczby hepatocytów TUNEL-dodatnich, aktywności kaspazy-3, wspomnianego uprzednio białka Bax i skróconej (aktywnej) postaci Bid, a także aktywacji zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej (MPT, mitochondrial
permeability transition); (9) obniżenia poziomu mRNA dla
łańcucha α1 kolagenu typu I (COL1A1, collagen type I
α1), TGF-β1, TGF-α i aktyny mięśni gładkich α (α-SMA,
α-smooth muscle actin).
Najnowsze dane dotyczące DLPC potwierdzają przeciwzapalne działania EPL [139]. DLPC indukowała ekspresję oksygenazy hemowej-1 (HO-1, hemeoxygenase-1) poprzez aktywację czynnika 2 związanego z NF-E2 (Nrf2,
NF-erythroid related factor 2) w makrofagach RAW264.7.
Czynnik transkrypcyjny Nrf2 regulował indukcję ochronnych enzymów antyoksydacyjnych poprzez przyłączanie
się do elementów biorących udział w odpowiedzi antyoksydacyjnej w regionie promotora ich genów. HO-1, jako jeden
z tych enzymów, jest ważnym czynnikiem ochronnym ze
względu na swoje właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. W związku z tym indukowana przez DLPC
ekspresja HO-1 tłumiła również ekspresję iNOS i wytwarzanie TNF-α.
Wyniki badań klinicznych, w których
stosowano EPL
W wyniku przeprowadzonego przez nas przeszukania baz
danych zidentyfikowaliśmy 248 badań klinicznych dotyczących stosowania EPL, w tym 46 badań prowadzonych
metodą pojedynczo ślepej próby oraz 21 metodą podwójnie
ślepej próby. W 193 badaniach połączono kryteria subiektywne, wyniki badań klinicznych oraz dane biochemiczne,
w 44 badaniach opisano wyniki oceny histopatologicznej,
a w 5 badaniach dodatkowo przedstawiono wyniki analizy
z zastosowaniem mikroskopu elektronowego. Osiemnaście
z badań przeprowadzono z udziałem noworodków i dzieci.
Dawka EPL wynosiła od 525 do 6000 mg/dobę w przypadku podawania drogą doustną (w większości badań wahała
5
Tab. 3. EPL/PPC (DLPC): zapobieganie chorobom wątroby oraz ich leczenie
Wyniki uzyskane przez grupę badawczą C.S. Liebera/Nowy Jork
1.
Skorygowanie niedoboru fosfolipidów i fosfatydylocholiny w wątrobie, przywrócenie aktywności PEMT (phosphatidylethanolamine N-methyltransferase,
N-metylotransferaza fosfatydyloetanoloaminy) [85, 87, 89, 90]
2.
Zwiększenie poziomu DLPC w wątrobie (bezpośredni wpływ na płynność błon) [2, 6, 90]
3.
Normalizacja aktywności oksydazy cytochromowej i poprawa w zakresie oddychania komórkowego i potencjału błony mitochondrialnej w wątrobie oraz zmniejszenie
odkładania się tłuszczów w wątrobie [11, 85, 100, 105–107, 153]
4.
Zmniejszenie nasilenia stresu oksydacyjnego [2, 6–9, 25, 26, 85, 88] poprzez hamowanie wytwarzania wolnych rodników przez CYP2E1 (izoenzymu cytochromu
P-450) [3, 4, 153] i zmniejszenie wytwarzania produktów powstających w wyniku hepatotoksycznego działania nadtlenoazotynu [11] a tym samym zmniejszenie
peroksydacji LDL [85, 104]
5.
Ponowne zwiększenie poziomu S-adenozylometioniny [9] oraz zwiększenie/przywrócenie poziomu glutationu [2, 9, 26, 88, 153]
6.
Zmniejszenie aktywacji komórek Kupffera przez endotoksynę [85, 114] i przez aldehyd octowy [21, 26]
7.
Zmniejszenie nasilenia apoptozy [95, 100, 153]
8.
Zmniejszenie aktywacji komórek gwiaździstych, mniejsza ilość komórek o charakterze miofibroblastów [85, 87, 90, 123]
9.
Zapobieganie gromadzeniu się kolagenu i poprawa w zakresie degradacji kolagenu poprzez zwiększenie aktywności kolagenazy [82, 85, 90] i regulacji „w dół”
(down-regulation) TNF-α (tumor necrosis factor, czynnik martwicy nowotworów) [21, 22], TGF-β1 (transforming growth factor, transformujący czynnik wzrostu)
[23, 26], TIMP-1 (tissue inhibitor of MMP, tkankowy inhibitor metaloproteinazy) [23, 24] oraz mRNA dla łańcucha α1 kolagenu typu I do kolagenu I [23, 25, 26]
10.
Brak włóknienia przegrodowego i marskości u pawianów [85, 87–89]
11.
Ochrona przed włóknieniem i marskością po zastosowaniu CCl4 (czterochlorku węgla) lub heterologicznych albumin u szczurów [7, 85, 93]
12.
Odwracanie wcześniej istniejącego zwłóknienia wywołanego przez CCl4 u szczurów [85, 93]
13.
Poprawa na skali punktowej oceniającej włóknienie u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C [86]
się pomiędzy 1800 mg/dobę a 2700 mg/dobę) oraz od 250
do 3000 mg/dobę w przypadku stosowania dożylnego. Czas
trwania leczenia wynosił od kilku tygodni do 5 lat. Głównymi wskazaniami dotyczącymi wątroby były: stłuszczenie
wątroby, a następnie przewlekłe zapalenie wątroby, toksyczne uszkodzenie tego narządu, włóknienie/marskość wątroby
a także ostre (wirusowe) jej zapalenie.
Ostre wirusowe zapalenie wątroby (AVH)
U większości pacjentów z AVH (acute viral hepatitis) po
pewnym czasie dochodzi do remisji. Jednak czas powrotu dobrego samopoczucia pacjenta i powrotu do zdrowia
fizycznego może być bardzo różny, przy czym jest to
w znacznym stopniu uzależnione od stopnia ciężkości zakażenia, ogólnego stanu pacjenta, integralności układu
odpornościowego pacjenta a także od obecności powikłań i chorób współistniejących. Dlatego celem większości badaczy, oceniających stosowanie EPL, było uzyskanie szybkiego przywrócenia czynności błony komórkowej hepatocytów.
Przeprowadzono wprawdzie dwa podwójnie zaślepione badania z zastosowaniem EPL [43, 147], lecz tylko
w jednym z nich skoncentrowano się na określonym rodzaju AVH [147]. Badacz obserwował 60 pacjentów
przez co najmniej 6 miesięcy po wystąpieniu AVH typu B. Pacjentów tych przydzielano w sposób losowy do
2 grup. W jednej przez 60 dni stosowano 1,8 g EPL na dobę a w drugiej podawano placebo. Po 4 tygodniach leczenia u 15 z 30 pacjentów w grupie z aktywnym leczeniem
6
nie wykryto HBsAg w surowicy w porównaniu z 7 osobami z grupy kontrolnej. Po zakończeniu 6-miesięcznego
okresu obserwacji w przypadku wszystkich pacjentów,
z wyjątkiem jednego z grupy kontrolnej, wynik badania
na obecność HBsAg był ujemny. W każdym punkcie czasowym w trakcie obserwacji w grupie poddanej aktywnemu leczeniu liczba przypadków z normalizacją wartości
ALT była większa niż w grupie kontrolnej. Jak widać, podawanie EPL zwiększało odsetek serokonwersji HBsAg
w tym badaniu.
Przeprowadzone przez nas przeszukanie baz danych
wykazało, że obecnie nie ma dostępnych danych pochodzących z badań prowadzonych metodą pojedynczo lub
podwójnie ślepej próby, dotyczących stosowania EPL
w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu A, C, E, ani
też w innych zakażeniach, np. cytomegalowirusem. Opublikowano jedynie opisy pojedynczych przypadków.
Chociaż w badaniu z zastosowaniem EPL [147] potwierdzono wcześniejszy powrót do zdrowia i poprawę
w zakresie parametrów biochemicznych obserwowane
wcześniej w otwartych, kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z AVH [48, 71, 92, 116], zaleca się przeprowadzenie kolejnych randomizowanych, kontrolowanych
badań z udziałem większej liczby pacjentów.
Przewlekłe zapalenie wątroby (CH)
Dziewięć z 91 badań klinicznych dotyczących CH (chronic hepatitis) spowodowanym różnymi przyczynami
przeprowadzono jako randomizowane podwójnie zaśle-
pione badania kontrolowane względem placebo lub porównujące terapię EPL ze stosowanym samodzielnie leczeniem standardowym [51, 56, 57, 60, 70, 86, 109, 149,
155]. Skuteczność EPL oceniano łącznie u 3860 pacjentów. Oprócz objawów podmiotowych, wyników badania
klinicznego i zmiennych laboratoryjnych, w 6 z 9 podwójnie zaślepionych badań podstawą oceny były również badania histolopatologiczne [51, 56, 57, 60, 70, 86].
W pierwszym podwójnie zaślepionym badaniu jedynie
w wynikach badań histopatologicznych statystycznie istotną poprawę pod względem wyglądu błon hepatocytów,
martwicy ogniskowej, mobilizacji komórek Kupffera,
a także tendencję w kierunku zmniejszenia nasilenia zwyrodnienia balonowatego komórek wątroby wykazano jedynie w grupie leczonej EPL [51]. Poprawa wyników badań
histolopatologicznych po dodatkowym leczeniu EPL była
widoczna w badaniu z udziałem pacjentów z HBsAgujemnym, przewlekłym, aktywnym zapaleniem wątroby
[60]. W brytyjskiej próbie klinicznej, prowadzonej metodą
podwójnie ślepej próby, wszyscy pacjenci byli leczeni lekami immunosupresyjnymi podawanymi razem z EPL albo z placebo. W badaniu pilotażowym, przeprowadzonym
początkowo w okresie leczenia trwającego 6 miesięcy, wykazano zmniejszenie zarówno nacieku w przestrzeniach
wrotnych, jak i martwicy kęsowej u 4 z 6 pacjentów leczonych EPL; natomiast u 3 z 4 pacjentów z grupy kontrolnej
zaobserwowano pogorszenie w zakresie obrazu histopatologicznego. W przeprowadzonym następnie prospektywnym podwójnie zaślepionym badaniu takie samo leczenie
jak w próbie pilotażowej zastosowano w grupach liczących
po 15 pacjentów, lecz tym razem kontynuowano je przez
12 miesięcy. Wśród pacjentów leczonych EPL zaobserwowano statystycznie istotne – względem grupy kontrolnej –
zmniejszenie histopatologicznego wskaźnika aktywności
choroby – ponownie w szczególności w związku z redukcją nacieków w przestrzeniach wrotnych i stopniem nasilenia martwicy kęsowej. Pod koniec badania choroba przeszła w fazę nieaktywną u 3 z 15 pacjentów leczonych EPL,
podczas gdy nie nastąpiło to u żadnego pacjenta z grupy
kontrolnej. Chociaż liczba przypadków leczonych w tych
dwóch badaniach była niewielka, autorzy doszli do wniosku, że dodatkowe podawanie EPL było cenne w przypadku pacjentów z HBsAg-ujemnym, przewlekłym, aktywnym zapaleniem wątroby, u których przy zastosowaniu leczenia konwencjonalnego nie uzyskano kontroli choroby.
Wyniki histopatologiczne uległy również poprawie w 12-miesięcznym okresie leczenia za pomocą EPL u pacjentów z HBsAg-dodatnim, przewlekłym, aktywnym zapaleniem wątroby w prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby badaniu Ilića i Begića-Janeva [56]. W wyniku leczenia EPL istotnie zmniejszyło się nasilenie martwicy centralno-płacikowej oraz nacieków w przestrzeniach wrotnych, a łączny wynik oceny na skali punktowej dotyczącej
wątroby uległ poprawie u 23 z 25 pacjentów w porównaniu z 10 z 25 pacjentów stanowiących grupę placebo. Po-
nadto wartości aktywności aminotransferazy alaninowej
(ALT, alanine aminotransferase) i stężenia peptydu prokolagenu typu III zmniejszyły się w stopniu większym niż
w grupie kontrolnej, a poziom cholinoesterazy (CHE, cholinesterase) powrócił do wartości prawidłowych tylko
w grupie EPL, natomiast aktywność fosfatazy zasadowej
(AP, alkaline phosphatase) obniżyła się do zakresu prawidłowego, a stężenia aminotransferazy asparaginianowej
(AST, aspartate aminotransferase), dehydrogenazy glutaminianowej (GLDH, glutamate dehydrogenase) i γ-glutamylotransferazy (γ-GT, γ-glutamyl transferase) istotnie obniżyły się w odniesieniu do poziomów wyjściowych. Podobne wyniki zaobserwowano w dwóch następnych badaniach z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyła
mniejsza liczba pacjentów [8/7 w badaniu opisanym w pozycji piśmiennictwa 57 i 10/10 w poz. 70]. W dwóch kolejnych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, badaniach dotyczących CH typu B oceniano tylko występujące u pacjentów objawy podmiotowe i zmienne biochemiczne [149, 155]. Choć badanie przeprowadzone przez
Wanga i wsp. [149] wykazało korzyści w zakresie poziomu aminotransferaz a także poziomu bilirubiny całkowitej
i bezpośredniej po zastosowaniu EPL, to jednak nie odnotowano istotnych różnic w porównaniu z grupą placebo;
prawdopodobnie było to jednakże odzwierciedleniem krótkiego, 3-miesięcznego, okresu leczenia. W sześciomiesięcznym badaniu dotyczącym leczenia przeprowadzonym
przez Zhanga i wsp. [155] obserwowano oczekiwane istotne różnice dotyczące poziomu AST i ALT na korzyść grupy EPL. Bardziej interesujące jest europejskie wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane względem placebo,
podwójnie zaślepione badanie dotyczące przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby [109]. W tym międzynarodowym badaniu oceniano 24-tygodniowe leczenie interferonem α, podawanym trzy razy w tygodniu pacjentom z CH
typu B (5 mln j.m./dobę) lub CH typu C (3 mln j.m./dobę).
W tym okresie pacjenci otrzymywali też dodatkowo 1,8 g
EPL albo placebo. Po tym 24-tygodniowym okresie leczenie interferonem α przerywano, lecz podawanie EPL lub
placebo kontynuowano przez kolejne 24 tygodnie. Po
upływie pierwszych 24 tygodni u 50 z 70 pacjentów z grupy zapalenia wątroby typu C obserwowano odpowiedź na
leczenie interferonem α + EPL (71%), podczas gdy w grupie kontrolnej miało to miejsce w 30 na 59 przypadków
(51%). Różnica pomiędzy grupami była statystycznie istotna. Po 48 tygodniach obserwowano utrzymującą się odpowiedź w przypadku 24 z 57 przypadków (42%) w porównaniu z 13 z 41 pacjentów z grupy placebo (32%), co sugeruje, że wśród pacjentów otrzymujących EPL w wydłużonym okresie dłużej utrzymuje się odpowiedź na leczenie
interferonem. Poprawa odnotowana u pacjentów z CH typu C leczonych z zastosowaniem EPL oraz wykazanie
utrzymującego się zmniejszenia o co najmniej 50% lub
całkowitej normalizacji aktywności ALT zbliżały się do
poziomu istotności statystycznej (41% w porównaniu
7
z 15% w grupie placebo). W przypadku pacjentów z CH
typu B nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami ocenianymi w tym badaniu. Korzystny
wynik w przypadku CH typu C wydaje się być potwierdzony przez wyniki najnowszego, wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego badaniam obejmującego pacjentów
z tym typem zapalenia wątroby [86]. W badaniu tym stosowano pegylowany interferon i rybawirynę w skojarzeniu
z EPL albo placebo. Dodatkowe podawanie EPL powodowało istotne obniżenie aktywności aminotransferaz po
12 miesiącach, które utrzymywało się po 18 miesiącach terapii. Co więcej, u 50 pacjentów, którzy zakończyli już 3letnie leczenie, stosowanie EPL prowadziło do uzyskania
istotnej poprawy na skali punktowej oceny zwłóknienia
wątroby. Wadą tej nowej próby klinicznej jest znacznie
wyższa dawka dobowa stosowanych EPL (4,5 g/dobę)
w porównaniu z innymi badaniami prowadzonymi metodą
podwójnie ślepej próby. Chociaż w analizowanych podwójnie zaślepionych badaniach wykazano korzystne wyniki dotyczące stosowania EPL w CH typu C, to jednak takich efektów nie odnotowano w niedawnych badaniach
oceniających zastosowanie sylimaryny [55, 140]. W żadnym z ocenianych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby nie wykazano żadnego wpływu na odpowiedź wirusologiczną.
Systematyczny przegląd i metaanaliza sześciu randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą potwierdziły
wyniki pojedynczych badań [55]. W czterech badaniach
z udziałem 451 pacjentów analizowano skuteczność kliniczną [56, 70, 109, 155], w 3 badaniach z udziałem
100 pacjentów oceniano wyniki histopatologiczne [56, 60,
70], w 2 badaniach z udziałem 117 pacjentów oceniano
poziom bilirubiny całkowitej, traktowanej jako zmienna
dotycząca czynności wątroby [60, 149], a w jednym badaniu obejmującym 87 przypadki mierzono spadek aktywności ALT [149]. Obserwowano istotne różnice pomiędzy
stosowaniem EPL a placebo we wszystkich ocenianych
parametrach.
Choć dostępne kontrolowane badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, oraz badania otwarte, dotyczące stosowania EPL w CH, zostały częściowo opublikowane
w czasopismach o zasięgu krajowym i tylko kilka z tych badań spełniało kryteria GCP, to jednak jednorodność wyników odnotowywana w imponującej liczbie artykułów potwierdza zasadność stosowania EPL jako leku wspomagającego w leczeniu CH. Wydaje się, że EPL wpływają korzystnie zarówno na objawy podmiotowe, takie jak osłabienie
i męczliwość, wyniki badania klinicznego, takie jak powiększenie wątroby, parametry biochemiczne – od cytolizy po
syntezę wątrobową, jak i na histopatologiczny obraz wątroby. Przyspieszają tym samym powrót do zdrowia, biorąc
przy tym pod uwagę dobre samopoczucie pacjentów. Może
być konieczne leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, a długotrwałe podawanie leku oznacza stabilizację czynności wątroby oraz istotne zmniejszenie stopnia aktywności choroby.
8
Marskość wątroby (LC) i śpiączka wątrobowa (HC)
Z wyjątkiem jednego podwójnie zaślepionego badania
dotyczącego alkoholowego zapalenia wątroby, w którym
LC (liver cirrhosis) występowała, przy kwalifikacji do
badania, u 58% pacjentów leczonych PPC oraz u 53% pacjentów w grupie placebo [118] przeprowadzone przez
nas przeszukanie baz danych nie pozwoliło zidentyfikować żadnych prowadzonych metodą podwójnie ślepej
próby badań klinicznych dotyczących LC. Chociaż wartość badań podwójnie zaślepionych wydaje się wątpliwa
w HC (hepatitis coma), to jednak są one niezbędne
w marskości wątroby. W podwójnie zaślepionym badaniu
dotyczącym alkoholowego zapalenia wątroby odnotowano wyraźną tendencję w kierunku poprawy odsetków
przeżycia w grupie PPC w porównaniu z placebo (odpowiednio 69% względem 49%, p = 0,11) [118]. Zgodnie
z obserwowanym w badaniach farmakologicznych profilem EPL (DLPC) w kontekście zapobiegania włóknieniu
wątroby, ich podawanie może być przydatne, zwłaszcza
w przypadkach niepełnej lub wyrównanej LC. Wprawdzie opublikowano artykuły [48, 58, 103, 120, 129],
w których wykazano wywoływane przez EPL obniżenie
stężenia wolnych fenoli w surowicy, amoniaku, skrócenie
czasu redukcji bromoftaleiny, zmniejszenie stężenia bilirubiny niesprzężonej (wolnej) oraz ilości komórek ostrogowych [103, 129], a także zmniejszenie wchłaniania
i wydalania znakowanego technetem parabutylo-IDA
[58] i poprawę w zakresie poziomów albumin w surowicy – wszystkie traktowanych jako korzystne czynniki
prognostyczne [120] – to jednak wyniki tych badań, bez
rezultatów długofalowych randomizowanych podwójnie
zaślepionych badań klinicznych, nie są wystarczające do
tego, aby zalecać stałe podawanie EPL takim pacjentom.
Brak odpowiednich w tym zakresie prób klinicznych dotyczy nie tylko EPL, lecz również wszystkich innych leków komplementarnych i alternatywnych oraz konwencjonalnych metod farmakoterapii.
Podobnie – pacjenci z piorunującym zapaleniem wątroby i HC nie byli przedmiotem badań klinicznych. Ocena skuteczności określonej metody leczenia jest utrudniona w sytuacji ciężkiego przebiegu klinicznego, heterogenności chorób wątroby leżących u podłoża śpiączki, niewielkiej liczby przypadków przypadających na daną klinikę, a także dużej liczby wdrażanych równocześnie działań
mających na celu ratowanie życia. Preparat Essentiale® to
jedyny zarejestrowany oczyszczony wyciąg fosfatydylocholiny pochodzenia sojowego, który nadaje się zarówno
do podawania doustnego, jak i dożylnego. Istnieje wiele
badań z opisem pojedynczych przypadków, lecz zaledwie
kilka randomizowanych badań kontrolowanych. Gdy pacjentom w stanie przedśpiączkowym lub w śpiączce
oprócz typowego leczenia HC podawano EPL, liczba
przeżywających pacjentów była większa, a czas przeżycia
był dłuższy w porównaniu z grupami kontrolnymi [18, 74,
137, 152]. W randomizowanym, otwartym kontrolowanym badaniu, obejmującym 28 pacjentów z ostrym, przebiegającym z żółtaczką, piorunującym zapaleniem wątroby i 22 pacjentów z piorunującym zapaleniem wątroby nakładającym się na przewlekłe aktywne zapalenie wątroby
lub na niewyrównaną LC podzielono na dwie grupy [152].
W porównaniu z grupą otrzymującą standardowe leczenie
w grupie otrzymującej dodatkowo 500–1000 mg EPL/dobę przez czas dłuższy niż 14 dni skumulowany odsetek
przeżycia zwiększył się z 36,4% do 64,7% w ostrym zapaleniu wątroby oraz z 50,5% do 87,5% w przewlekłym aktywnym zapaleniu wątroby/niewyrównanej marskości
wątroby. Brůha i Mareček również leczyli niewyrównaną
LC i obserwowali porównywalne wydłużenie czasu przeżycia oraz poprawę w zakresie encefalopatii w porównaniu z grupą kontrolną [18]. W kolejnym badaniu prowadzonym metodą pojedynczo ślepej próby doustne podawanie 1050 mg EPL na dobę przez 6–8 tygodni skracało
okres powrotu do zdrowia po encefalopatii oraz zmniejszało śmiertelność wśród pacjentów z piorunującą niewydolnością wątroby [137]. Kuntz oceniał zastosowanie nowego preparatu galenowego EPL (liofilizat bez dezoksycholanu jako rozpuszczalnika) [74]. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby otrzymywali 3000 mg EPL przez
8–16 dni. Wyraźną poprawę wykazano u 7 z 10 pacjentów.
Po zakończeniu 4-tygodniowego okresu obserwacji 9
z 10 pacjentów nadal pozostawało przy życiu, a ich stan
był wyrównany i stabilny. Te dane, dotyczące stosowania
EPL w śpiączce wątrobowej, są obiecujące. Być może
warto dołączać EPL podawane dożylnie do podstawowego leczenia i stosować tę dożylną postać przez okres do
2–4 tygodni, przechodząc następnie na preparat doustny,
podawany do czasu powrotu stanu pacjenta do okresu
sprzed śpiączki.
Toksyczne uszkodzenie wątroby (TLD) oraz
stłuszczenie wątroby różnego pochodzenia (FL)
W piśmiennictwie poświęconemu stosowaniu EPL dominują dwa rodzaje TLD (toxic liver damage), a mianowicie uszkodzenie spowodowane lekami przeciwgruźliczymi albo alkoholem.
Przyczynami stosowania EPL w gruźlicy (TB, tuberculosis) były: uniknięcie działań hepatotoksycznych leków przeciwgruźliczych [48, 97], ochrona wątroby u pacjentów ze współistniejącą chorobą wątroby [16] lub
uniknięcie zaostrzania się chorób współistniejących [62].
W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
49 pacjentów z aktywną postacią gruźlicy było leczonych
z zastosowaniem 1800 mg EPL/dobę w połączeniu z leczeniem skojarzonym obejmującym hydrazyd kwasu izonikotynowego (INH, isonicotinic acid hyrazide), chlorowodorek pirydoksyny i etambutol. Pacjentów tych porównano z 52 przypadkami, w których stosowano leki
przeciwgruźlicze w połączeniu z placebo [97]. Uszkodzenie błon hepatocytów ze wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy występowało 2–3 razy rzadziej
w grupie otrzymującej EPL.
Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badania oceniające stosowanie EPL w alkoholowym
uszkodzeniu wątroby. W początkowym badaniu wykazano istotną poprawę na korzyść EPL pod względem zmiennych biochemicznych, takich jak aminotransferazy, bilirubina i immunoglobuliny w 8-tygodniowej próbie klinicznej
dotyczącej pacjentów, którzy nie zmienili w sposób zauważalny swoich nawyków dotyczących picia alkoholu [145].
Te korzystne wyniki zostały potwierdzone w drugim niewielkim badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej
próby [132]. Przeprowadzono również trzecie podwójnie
zaślepione badanie, które wykazało tendencję w kierunku
wydłużenia okresu przeżycia w 2-letniej próbie klinicznej
u pacjentów z ostrym alkoholowym zapaleniem wątroby
[118]. Wynik ten w szczególności miał zastosowanie
w stosunku do pacjentów należących do klasy B w skali
Childa i Pugha. Wadą tego badania było codzienne przyjmowanie 12 kapsułek – całkowita dawka dobowa EPL wynosiła 6000 mg. Jest wątpliwe, aby pacjenci nadużywający
alkoholu przyjmowali każdego dnia 12 kapsułek przez
2 lata. Wreszcie w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną
względem placebo próbę kliniczną z udziałem 789 pacjentów. Pacjenci ci spożywali średnio 16 standardowych porcji (drinków) alkoholu na dobę (1 standardowa porcja =
14 g czystego alkoholu) przez 19 lat [84, 91]. W wyjściowej biopsji potwierdzono obecność włóknienia okołożylnego lub przegrodowego, bądź niepełną marskość. Pacjenci przyjmowali każdego dnia przez co najmniej 2 lata EPL
w trzech dawkach po 1500 mg. W okresie badania spożywanie alkoholu było zredukowane w obu grupach do około dwóch i pół standardowej porcji na dobę w wyniku zastosowania nowego podejścia w postaci „krótkiej interwencji”. W związku z tym nie obserwowano dalszej progresji włóknienia, a co za tym idzie nie było możliwe zbadanie, czy EPL są w stanie przeciwstawiać się takiej progresji, z wyjątkiem podgrupy pacjentów, którzy nadal spożywali 6 lub więcej standardowych porcji alkoholu na dobę i u których wykazano korzystne działania dotyczące
włóknienia wątroby. W okresie obserwacji w przypadku
pacjentów leczonych EPL rzadziej obserwowano występowanie wodobrzusza, które jest ważnym zaburzeniem wtórnym w chorobach wątroby.
Nie wydaje się, aby skuteczność EPL była ograniczona do TLD spowodowanego nadużywaniem alkoholu lub
stosowaniem leków przeciwgruźliczych. W podwójnie
zaślepionym badaniu przeprowadzonym przez Gurevicha
i wsp. skojarzona terapia z zastosowaniem EPL i lowastatyny podawanej w małej dawce prowadziła do skutecznego zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL w 8-tygodniowym okresie leczenia w porównaniu ze stosowaniem loPharmacological Reports, 2011, 63, 643–659
9
wastatyny w skojarzeniu z placebo [49]. EPL wydłużały
okres efektu hipolipemizującego osiągniętego dzięki terapii skojarzonej oraz ograniczały ostry wzrost poziomu lipidów w osoczu występujący po odstawieniu lowastatyny. Ponadto EPL skutecznie zmniejszały aktywność ALT
oraz spontaniczną i indukowaną agregację płytek krwi,
która nasilała się po długotrwałym leczeniu lowastatyną.
W innym interesującym badaniu wykazano, że wlew EPL
u pacjentów z marskością wątroby zmniejsza stosunek
molowy cholesterolu do fosfolipidów w błonach komórkowych erytrocytów, co dobrze koreluje z poprawą w zakresie zdolności do regulacji „w dół” (down-regulation)
powierzchniowych receptorów insulinowych [20].
Publikuje się coraz więcej badań na temat wpływu
EPL na niealkoholową chorobę stłuszczeniową wątroby
(NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) [np. pozycje
piśmiennictwa 10, 44, 65, 91, 106, 111, 112]. Uzyskano tutaj korzystne wyniki dotyczące wpływu na objawy podmiotowe, powiększenie wątroby, wyniki badania ultrasonograficznego, poziomów enzymów wątrobowych, czynności wątroby oraz wyników badań histopatologicznych.
Znaleźliśmy jednak tylko trzy niewielkie badania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby [10, 44, 106]. Randomizowane, kontrolowane względem placebo podwójnie
zaślepione badanie przeprowadzono w grupie pacjentów
z FL (fatty liver) związanym z cukrzycą typu 2 występującą u osób młodych [44]. Podczas 6-miesięcznej fazy leczenia stosowanie EPL znacząco redukowały hepatomegalię.
Badania histopatologiczne materiału z biopsji wątroby
przynosiły podobne wyniki: u 4 z 15 pacjentów otrzymujących EPL nacieki tłuszczowe w wątrobie ustąpiły całkowicie, a u 3 kolejnych pacjentów utrzymywały się jedynie
ogniskowe postacie nacieków tłuszczowych. W grupie placebo u jednego z 14 pacjentów po zakończeniu okresu leczenia nie obserwowano już dłużej nacieków, ale odnotowano przekształcenie się choroby w marskość wątroby.
U kolejnych 3 pacjentów obserwowano ogniskowe postacie nacieków tłuszczowych. W trakcie całego okresu bada-
Ogólna
poprawa
Ogólna poprawa w jednym
podwójnie zaślepionym badaniu
nia aktywności aminotransferaz i stężenie bilirubiny pozostawały w zakresie prawidłowym. W najnowszym badaniu
przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 40 pacjentów z potwierdzoną ultrasonograficznie
NAFLD we wczesnym stadium zaawansowania 20 osób
otrzymywało kwas ursodeoksycholowy (UDCA, ursodeoxycholic acid), a pozostałym 20 osobom podawano EPL
[10] przez 3 miesiące. W każdej grupie połowa pacjentów
chorowała na cukrzycę, a drugą połowę stanowiły osoby
otyłe. W tym badaniu u 45% pacjentów w grupie EPL wystąpiła istotna redukcja nasilenia objawów, w przeciwieństwie do 30% w grupie UDCA. Po 4 tygodniach nie obserwowano godnych uwagi zmian w badaniu ultrasonograficznym, lecz po 12 tygodniach stwierdzono poprawę
w wynikach USG u 20% pacjentów z grupy EPL oraz
u 10% z grupy UDCA. Aktywności ALT i AP uległy istotnej poprawie w grupie EPL, podczas gdy w grupie UDCA
ta poprawa wystąpiła jedynie w zakresie stężeń ALT. Nie
odnotowano żadnych wyraźnych różnic pod względem odpowiedzi na leczenie pomiędzy podgrupą pacjentów z cukrzycą a podgrupą osób otyłych. Konieczne jest przeprowadzenie większych badań z podwójnie ślepą próbą w celu potwierdzenia tych interesujących wstępnych korzystnych wyników dotyczących stosowania EPL.
W 1998 roku przeprowadzono formalną metaanalizę
obejmującą 9 randomizowanych, kontrolowanych względem placebo, podwójnie zaślepionych badań [51, 56, 57,
60, 68, 70, 109, 132, 155], oceniających skuteczność kliniczną EPL w grupie 409 hospitalizowanych pacjentów,
u których występowała przewlekła choroba wątroby (przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub tłuszczowe zwyrodnienie wątroby) [47]. Oceniając ogólny efekt tych badań,
wykazano różnicę średnich w odsetku osób odpowiadających na leczenie wynoszącą 26,6% na korzyść EPL, co potwierdza korzystne wyniki uzyskiwane w pojedynczych
próbach klinicznych (ryc. 2). Taki wyższy odsetek osób
odpowiadających klinicznie stanowi ważny wymiar choroby wątroby, ponieważ w kontekście przewlekłych chorób
Średnia z 9 podwójnie
zaślepionych badań
100
80
60
%
40
20
0
–20
–40
2
4
6
Badania
10
8
Średnia
Ryc. 2. Różnice dotyczące odsetka osób
odpowiadających na leczenie w podwójnie
zaślepionych próbach klinicznych
z zastosowaniem EPL w przewlekłych
chorobach wątroby – formalna
metaanaliza [47].
wątroby ustalenie wiarygodnych parametrów umożliwiających ocenę statystycznie istotnych zmian dotyczących progresji lub statusu choroby jest wciąż przedmiotem debaty.
W 2005 roku opublikowano kolejny przegląd systematyczny i metaanalizę [53] 6 randomizowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby [44, 68, 83, 91,
118, 132]. Tylko w jednym badaniu podano wskaźnik
śmiertelności, który wynosił 22,6% w grupie leczonej
i 39,2% w grupie kontrolnej, przy czym obserwowana różnica nie była istotna statystycznie [118]. Na korzyść grupy
EPL przemawiała obserwowana w 4 badaniach [44, 68, 83,
132] ogólna skuteczność kliniczna (objawy podmiotowe
i przedmiotowe oraz parametry biochemiczne) a także poprawa histologiczna odnotowana w 3 badaniach [44, 91,
118]. Według metaanalizy opisanej w tej publikacji,
wskaźnik skuteczności klinicznej był istotny – jego wartość wynosiła 83,5% w grupie poddanej aktywnemu leczeniu w porównaniu z 41,7% w grupie kontrolnej, co sugeruje, że na każdych 100 pacjentów leczonych EPL 41 wykazuje korzyści z leczenia i odpowiada na tę terapię.
Działania niepożądane oraz interakcje
z innymi lekami
Ponieważ EPL odpowiadają fosfolipidom zlokalizowanym w błonach pod względem konfiguracji chemicznej,
nie przewiduje się występowania reakcji toksycznych,
a działania niepożądane występują rzadko i ich nasilenie
jest słabe. We wszystkich badaniach klinicznych EPL były dobrze tolerowane. Nie obserwowano poważnych reakcji niepożądanych na lek ani u pacjentów hospitalizowanych, ani w trakcie długotrwałego leczenia ambulatoryjnego. Dożylny preparat EPL zawiera jako rozpuszczalnik dezoksycholan i preparatu tego nie stosowano w próbach klinicznych przez czas dłuższy niż 2–4 tygodnie.
Dobra tolerancja EPL odróżnia je od preparatów innych
leków ziołowych, które wykazują działania niepożądane,
takich jak glicyryzyna, której podawanie jest związane
z retencją płynów i/lub z hipokaliemią nawet u 20% badanej populacji [81], bądź od innych leków z potencjalnymi właściwościami hepatotoksycznymi [135]. Nie są
znane żadne interakcje EPL z innymi lekami.
Omówienie
W ostatnich latach leczenie chorób wątroby uległo ewolucji, obejmując różne metody i opcje terapeutyczne, które
jednak często wciąż pozostawiają dużo do życzenia. Do
tej grupy metod leczenia należą również leki medycyny
komplementarnej i alternatywnej, lecz ich działania niejednokrotnie nie zostały wystarczająco dokładnie przebadane, wyniki badań z ich udziałem są publikowane w językach innych niż angielski lub w czasopismach, które nie
cieszą się wystarczającym autorytetem w dziedzinie medycyny. Chociaż standard niektórych czasopism nie spełnia międzynarodowych wymogów, takich jak recenzja artykułów przez niezależnych recenzentów, to jednak poszczególne publikacje mogą opisywać interesujące metody i wyniki, potencjalnie przyczyniające się do zrozumienia mechanizmu działania oraz skuteczności danego preparatu. Ważne jest, aby podkreślić, że ogólnym celem leczenia jest przywrócenie prawidłowej jakości życia u pacjentów z chorobą wątroby, co można zapewne osiągnąć
skuteczniej w przypadku starannego przeszukania i oceny
wszystkich dostępnych czasopism naukowych pod kątem
publikacji na temat leków stosowanych w chorobach wątroby. Dlatego uznaliśmy, że niezbędne jest włączenie do
naszej oceny również mniej znanych czasopism oraz opublikowanie tych wyników w formie przeglądu. Wybraliśmy artykuły, które zawierały interesujące modele i metody farmakologiczne, a z klinicznego punktu widzenia –
publikacje, które dotyczyły randomizowanych, kontrolowanych badań, lub w których donoszono o ważnych danych wtórnych.
Szanse na sukces terapii zależą od wielu czynników,
lecz dwa z tych czynników mają dominujące znaczenie:
skuteczność środka terapeutycznego oraz stadium choroby,
w którym rozpoczęte zostanie leczenie. Obecnie dobrze
wiadomo, że większość chorób wątroby jest zbyt złożona,
aby można było je leczyć tylko za pomocą pojedynczego
środka, co utrudnia ocenę skuteczności, jaką można wtedy
przypisać jakimkolwiek elementom terapii. Jednak wszystkie choroby wątroby obejmują zaburzenia związane z błonami, które przynajmniej w części są wywołane peroksydacją lipidów – jednemu z najwcześniej występujących zjawisk w patomechanizmie choroby [75]. Dlatego uznaliśmy
za istotne zebranie razem i podsumowanie dostępnych danych na temat stosowania EPL w chorobach wątroby, aby
umożliwić ich porównanie z innymi lekami lub schematami leczenia. Wynik okazał się zaskakujący: niezbędne fosfolipidy w postaci wysoce oczyszczonego wyciągu sojowego są całkiem dobrze przebadane, zarówno pod względem
farmakologicznym, jak i klinicznym – prawdopodobnie lepiej niż jakikolwiek inny lek z arsenału medycyny komplementarnej lub alternatywnej. Wpływ EPL na błony sprawia,
że jest to interesujący lek w kontekście chorób wątroby, pomimo iż szczegółowa analiza jakości pojedynczych badań
klinicznych jest często rozczarowująca. Opublikowane dane pochodzą głównie z badań krótkoterminowych; liczba
pacjentów jest niewielka; do oceny nie włączano nawrotów
choroby; należy przebadać większą ilość dzieci i pacjentów
z chorobami współistniejącymi; a ponadto nie omówiono
przyczyn braku odpowiedzi na leczenie EPL. Gdyby okazało się możliwe wykrycie potencjalnych osób nieodpowiadających na terapię, zarówno przed jej rozpoczęciem leczenia,
jak i po krótkotrwałym podawaniu leku, wówczas można
byłoby zoptymalizować przydatność terapeutyczną stosowania EPL w chorobach wątroby.
11
Poprawa w obrazie histopatologicznym jest kluczową
oznaką związaną z osiągnięciem celu terapeutycznego i –
co zaskakuje – obserwowano ją w 44 badaniach klinicznych. Udokumentowana w badaniach nad farmakologią regresja tworzenia kolagenu i włóknienia jest fascynującym
osiągnięciem związanym ze stosowaniem EPL, przy czym
z reguły zjawiskom tym odpowiada poprawa parametrów
w zakresie obrazu histopatologicznego obserwowana u ludzi. Pomimo iż EPL same w sobie nie leczą przewlekłej
choroby wątroby, to jednak ich działania regulujące czynność błon spowalniają jej progresję, często normalizując
samopoczucie pacjentów. Jednakże wydanie zalecenia podawania EPL przez wiele lat – nawet przez całe życie – jest
utrudnione ze względu na niedostateczną ilość wyników
długotrwałych, podwójnie zaślepionych badań oraz na
brak dostępnych danych o charakterze społeczno-ekonomicznym. Opublikowano tylko jedno badanie kliniczno-ekonomiczne, w którym twierdzi się, że stosowanie interferonu α w skojarzeniu z EPL jest korzystniejsze niż stosowanie interferonu α samodzielnie [148].
Wnioski i perspektywy
Według przeanalizowanych randomizowanych kontrolowanych prób klinicznych EPL przyspieszają wystąpienie
poprawy lub normalizacji objawów podmiotowych (np.
dobrego samopoczucia) – głównie w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby, chorobie stłuszczeniowej wątroby i w zatruciach tego narządu. Te „słabe” obserwacje
są wspierane przez wyniki badań obrazowych, takich jak
badanie ultrasonograficzne i tomografia komputerowa;
oznaczenia wskaźników biochemicznych cytolizy komórek wątrobowych, detoksykacji, wydalania, syntezy
i oczyszczania z różnych substancji; wyniki badań histopatologicznych wątroby i okres przeżycia – traktowane
wszystkie jako obiektywne punkty końcowe. Chociaż po
dożylnym podaniu EPL w śpiączce wątrobowej obserwuje się zwiększenie odsetka przeżywalności i/lub wydłużenie okresu przeżycia, to jednak wyniki doustnego stosowania EPL w alkoholowej chorobie wątroby wciąż pozostają kwestią do rozstrzygnięcia. Ta sytuacja odpowiada
podobnym danym na temat stosowania S-adenyzylometioniny [124] i sylimaryny [125].
Na podstawie przekonujących danych klinicznych należy uznać, że EPL cechują się interesującym profilem jako środek zapobiegający włóknieniu. Zmniejszony poziom
peptydu prokolagenu typu III [56], związanej z albuminami hydroksyproliny [94], a zwłaszcza poprawa w obrazie
histopatologicznym, obserwowana w badaniach farmakologicznych i klinicznych [np. poz. 53, 54, 56, 87, 90, 93]
wspierają przypuszczenie, że EPL są przydatne w zapobieganiu włóknienia wątroby oraz w leczeniu tego zaburzenia
na podstawie jego patogenezy; niezbędne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań mających na celu ocenę stop12
nia skuteczności EPL w zapobieganiu lub leczeniu włóknienia oraz optymalizację schematu leczenia. Chociaż na
podstawie przeglądu systematycznego z metaanalizą dotyczącego sylimaryny wyciągnięto wnioski, że – jak się wydaje – ten środek nie wpływa w istotny sposób na przebieg
kliniczny choroby u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby i/lub z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C
[125], to jednak w trzech metaanalizach dotyczących EPL
wykazano że najwidoczniej wpływają one w sposób korzystny na uszkodzenie wątroby. Wyniki badania klinicznego, wartości parametrów biochemicznych, cechy obserwowane w obrazie histopatologicznym oraz odsetek osób
odpowiadających na leczenie ulegały poprawie w porównaniu z grupą kontrolną. Jednak z uwagi na to, że nie
wszystkie analizowane podwójnie zaślepione badania zostały prawidłowo zaprojektowane, należy przeprowadzić
dodatkowe, prawidłowo skonstruowane, randomizowane
próby kliniczne porównujące EPL z placebo. Skojarzenie
EPL z innymi lekami wykazującymi aktywność w chorobach wątroby oraz/i zbadanie ich odpowiedniej skuteczności, najlepiej w ramach długotrwałych badań klinicznych,
jest ważnym obszarem dalszych badań i rozwoju. Żadne
poważne działania niepożądanych nie ograniczają długotrwałego doustnego stosowania EPL. Należy ponadto przeprowadzić szczegółową analizę efektywności względem
ponoszonych kosztów, połączoną ze stratyfikacją według
wiekui płci pacjentów oraz stadium zaawansowania choroby – wyniki takiej analizy byłyby wskazówką dla pacjentów i świadczeniodawców.
Informacje o finansowaniu:
Deklaracje osobistych korzyści: Dr K.-J. Gundermann pełnił funkcję wykładowcy i konsultanta dla firmy Sanofi-Aventis. Deklaracje korzyści związanych
z finansowaniem badania: To badanie nie było finansowane z żadnych środków pochodzących z zewnątrz.
Piśmiennictwo:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aabdallah DM, Eid NI: Possible neuroprotective effects of
lecithin and α-tocopherol alone or in combination against
ischemia/reperfusion insult in rat brain. J Biochem Mol Toxicol,
2004, 18, 273–278.
Aleynik AI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine protects against alcohol but not iron-induced
oxidative stress in the liver. Alcohol Clin Exp Res, 2000, 24,
196–206.
Aleynik MK, Leo MA, Aleynik SI, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine opposes the increase of cytochrome P-450E1
by ethanol and corrects iron-induced decrease. Alcohol Clin Exp
Res, 1999, 23, 96–100.
Aleynik MK, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine
decreases ethanol-induced cytochrome P4502E1. Biochem
Biophys Res Commun, 2001, 288, 1047–1051.
Aleynik SI, Leo MA, Aleynik MK, Lieber CS: Alcoholinduced
pancreatic oxidative stress: protection by phospholipid repletion.
Free Radic Biol Med, 1999, 26, 609–619.
Aleynik SI, Leo MA, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine
intake increases dilinoleolyphosphatidylcholine content and
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
antioxidant capacity in human plasma. Hepatology, 2000, 25,
Suppl, 544A.
Aleynik SI, Leo MA, Ma X, Aleynik MK, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine prevents carbon tetrachloride-induced lipid
peroxidation while it attenuates liver cirrhosis. J Hepatol, 1997,
27, 554–561.
Aleynik SI, Leo M-A, Takeshige U, Aleynik MK, Lieber CS:
Dilinoleoylphosphatidylcholine is the active antioxidant of
polyenyl-phosphatidylcholine. J Invest Med, 1999, 47, 507–512.
Aleynik SI, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine corrects the
alcohol-induced hepatic oxidative stress by restoring S-adenosylmethionine. Alcohol Alcohol, 2003, 38, 208–212.
Arvind N, Savaikar P, Rajkumar JS: Therapy for NAFLD –
a comparative study of essential phospholipids vs. ursodeoxycholic
acid. Ind J Clin Pract, 2006, 16, 21–24.
Baraona E, Zeballos GA, Shoichet L, Mak KM, Lieber CS:
Ethanol consumption increases nitric oxide production in rats,
and its peroxynitrite-mediated toxicity is attenuated by polyenylphosphatidylcholine. Alcohol Clin Exp Res, 2002, 26, 883–889.
Barbarino F, Neumann E, Toganel E, Stroila C, Gundermann KJ:
Effect of “essential” phospholipids in experimental D-galactosamine-induced liver cell damage. Therapiewoche (Austria), 1990,
5, 415–419.
Benkoel L, Chanussot F, Dodero F, de la Maisonneuve C,
Lambert R, Brisse J, Chamlian A: Effect of dietary lipids
on hepatic Na+, K+-ATPase in cyclosporine A-treated rats.
Dig Dis Sci, 1999, 44, 1643–1649.
Benkoel L, Chanussot F, Dodero F, De La Maisonneuve C,
Lambert R, Brisse J, Delmas M, Chamlian A: Modification of
Ca2+, Mg2+-ATPase and F-actin distribution in hepatocytes of
cyclosporine A treated rats. Effect of soyabean lecithin and
triacylglycerol. Cell Mol Biol, 1998, 44, 1221–1227.
Biagi PL, Bordoni A, Hrelia S, Celadon M, Turchetto E: The
effect of dietary polyenylphosphatidylcholine on microsomal
delta-6-desaturase activity, fatty acid composition, and microviscosity in the rat liver under oxidative stress. J Nutr Biochem,
1993, 4, 690–694.
Blikhar YM, Skakun NP: Essentiale in the therapy of chronic
liver disease in patients with pulmonary tuberculosis (Russian).
Probl Tuberk, 1988, 3, 41–44.
Brady LM, Fox ES, Fimmel CJ: Polyenylphosphatidylcholine
inhibits PDGF-induced proliferation in rat hepatic stellate cells.
Biochem Biophys Res Commun, 1998, 248, 4–179.
Brůha R, Mareček Z: Essentiale phospholipids in the treatment of
hepatic encephalopathy (Czech). Vnitř Lék, 2000, 46, 199–204.
Buyeverov AO, Yeshanu VS, Mayevskaya MV, Ivashkin VT:
Application of essential phospholipids in complex therapy of
steatohepatitis of the mixed origin (Russian). Klin Persp
Gastroenterol Hepatol, 2008, 1, 17–22.
Cantafora A, Masella R, Angelico M, Gandin C, Blount RJ, Peterson SW: Effect of intravenous polyunsaturated phosphatidylcholine
infusion on insulin receptor processing and lipid composition in
patients with liver cirrhosis. Eur J Clin Invest, 1992, 22, 777–782.
Cao Q, Mak KM, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine
decreases acetaldehyde-induced TNF-α Generation in Kupffer
cells of ethanol-fed rats. Biochem Biophys Res Commun, 2002,
299, 459–464.
decreases LPS-induced TNF-α generation in Kupffer cells of
ethanol-fed rats, respective roles of MAPKs and NF-κB.
Biochem Biophys Res Commun, 2002, 294, 849–853.
prevents transforming growth factor β1-mediated collagen
accumulation in cultured rat hepatic stellate cells. J Lab Clin
Med, 2002, 139, 202–210.
Cao Q, Mak KM, Lieber CS: DLPC and SAMe combined
prevent leptin-stimulated TIMP-1 production in LX-2 human
hepatic stellate cells by inhibiting HO-mediated signal
transduction. Liver Int, 2006, 26, 221–231.
25. Cao Q, Mak KM, Lieber CS: DLPC and SAME prevent α1(I)
collagen mRNA up-regulation in human hepatic stellate cells,
whether caused by leptin or menadione. Biochem Biophys Res
Commun, 2006, 350, 50–55.
26. Cao Q, Mak KM, Lieber CS: DLPC decreases TGF-β1-induced
collagen mRNA by inhibiting p38 MAPK in hepatic stellate cells.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2002, 283, G1051–G1061.
27. Chatterjee C, Young EK, Pussegoda KA, Twomey EE, Pandey NR,
Sparks DL: Hepatic high-density lipoprotein secretion regulates
the mobilization of cell-surface hepatic lipase. Biochemistry,
2009, 48, 5994–6001.
28. Chen Y, Hills BA, Hills YC: Unsaturated phosphatidylcholine
and its application in surgical adhesion. ANZ J Surg, 2005,
1111–1114.
29. Chien S, Sung LP: Molecular basis of red cell membrane rheology.
Part 1. Biorheology, 1990, 27, 327–344.
30. Chirkin AA, Konevalova NY, Grebennikov IN: Effect of polyunsaturated phosphatidylcholine on lipid transport system in
alcoholic liver injury. Addiction Biol, 1998, 3, 65–70.
31. Chirkin AA, Konevalova NY, Grebennikov IN, Kulikov VA,
Filipenko GV: Effect of polyunsaturated phosphatidylcholine on
the activity of antioxidative and lipolytic enzymes in irradiated
rats with alimentary hypercholesterolemia (Russian). Vopr Med
Khim, 1994, 40, 24–28.
32. Cohen DE, Carey MC: Physical chemistry of biliary lipids during
bile formation. Hepatology, 1990, 12, 143S–147S, discussion
147S–148S.
33. Cushley RJ, Okon M: NMR studies of lipoprotein structure.
Annu Rev Biophys Biomol Struct, 2002, 31, 177–206.
34. Demirbilek S, Aydin G, Yücesan S, Vural H, Bitiren M: Polyunsaturated phosphatidylcholine lowers collagen deposition in
a rat model of corrosive esophageal burn. Eur J Pediatr Surg,
2002, 12, 8–12.
35. Demirbilek S, Ersoy MO, Demirbilek S, Karaman A, Akin M,
Bayraktar M, Bayraktar N: Effects of polyenylphosphatidylcholine on cytokines, nitrite/nitrate levels, antioxidant activity
and lipid peroxidation in rats with sepsis. Intensive Care Med,
2004, 30, 1974–1978.
36. Demirbilek S, Gürses Ý, Sezgin N, Karaman A, Gürbüz N:
Protective effect of polyunsaturated phosphatidylcholine on stress
ulcer formation in rats. J Pediatr Surg, 2004, 39, 57–62.
37. Demirbilek S, Karaman A, Baykarabulut A, Akin M,
Gürünlüoglu K, Türkmen E, Taş E et al.: Polyenylphosphatidylcholine pre-treatment ameliorates ischemic acute renal injury
in rats. Int J Urol, 2006, 13, 747–53.
38. Demirbilek S, Karaman A, Gürünlüoğlu K, Taş E, Akýn M,
Aksoy RT, Türkmen E et al.: Polyenylphosphatidylcholine pretreatment protects rat liver from ischemia/reperfusion injury.
Hepatol Res, 2006, 34, 84–91.
39. Desreumaux C, Dedonder E, Dewailly P, Sézille G, Furchart JC:
Effects of unsaturated fatty acids in phospholipids on the in vitro
activation of the lipoprotein lipase and the triglyceride lipase.
Drug Res, 1979, 29, 1581–1583.
40. Dinakaran N: Safety and efficacy of Essentiale-L on the treatment
of non-alcoholic fatty liver disease. Indian J Clin Practice, 2003,
14, 51–58.
41. Feng Zh, Shen Zh, Tan SH, Qi Ch: Prevention and treatment on
alcoholic fatty liver by Essentiale (Chinese). Chin J Gastro Hepa,
2005, 14, 480–486.
42. Fomina TI, Vetoshkina TV, Dibskaya TY: Pharmacological
corrections of platidiam hepatotoxic effect (Russian). Eksp Klin
Farmakol, 1999, 62, 62–64.
43. Ghose N, Santra A, Pal A, Mazumdar DN: Role of essential
phospholipids (EPL) in acute viral hepatitis. Indian Med Gazette,
1993, 6, 179–183.
44. Gonciarz Z, Besser P, Lelek E, Gundermann K-J, Johannes K-J:
Randomized placebo-controlled double-blind trial on “essential”
phospholipids in the treatment of fatty liver associated with
diabetes. Méd Chir Dig, 1988, 17, 61–65.
13
45. Gryshchenko VA, Lytvynenko ON: Peculiarities of the bilious
acid spectrum of bile and duodenal content in mice at medicamentous hepatitis and use of correction therapy (Ukrainian).
Ukr Biokhim Zh, 2007, 79, 97–101.
46. Gubsky VI, Radzinsky VO: Effects of the antioxidants alphatocopherol and Essentiale on protein biosynthesis in the chemically
damaged liver and placenta (Russian). Farm Zh, 1998, 4, 72–73.
47. Gundermann K-J, Lehmacher W: The essential phospholipids as
liver therapeutic – a meta-analysis of double-blind trials in chronic
liver disease (Polish). Gastroenterol Pol, 1998, 5, 553–539.
48. Gundermann K-J: The “Essential” Phospholipids as a Membrane
Therapeutic. Szczecin, Jota Press, 1993.
49. Gurevich V, Bondarenko B, Gundermann K-J: Polyunsaturated
phospholipids increase the hypolipidemic effect of lovastatin. Eur
J Int Med, 1997, 8, 13–18.
50. Hills BA: Role of surfactant in peritoneal dialysis. Perit Dial Int
2000, 20, 503–515.
51. Yano M, Koga M, Shirahama S, Toda T, Ohta Y, Hirayama C:
Blind assessment of liver biopsy findings in chronic hepatitis:
drug efficacy trial of polyenephosphatidylcholine (Japanese).
Shindan to chiryô, 1978, 9, 1783–1789.
52. Holeček M, Mráz J, Koldová P: “Essential” phospholipids
stimulate liver regeneration after 70% hepatectomy and after
carbon tetrachloride induced liver damage. Prog HepatoPharmacol, 1995, 1, 202–212.
53. Hu G, Liu K, Zhao L: Polyunsaturated phosphatidylcholine
(Essentiale) in the treatment of alcoholic liver disease and fatty
liver disease, a systematic review (Chinese). Liver, 2005, 10,
5–7.
54. Hu G-P, Liu K, Wang S, Tang H, Zhao L-S: Polyunsaturated
phosphatidylcholine (Essentiale) for chronic hepatitis,
a systematic review (Chinese). Chin J Evidence-Based Med,
2005, 5, 543–548.
55. Huber R, Futter I, Lüdtke R: Oral silymarin for chronic
hepatitis C – a retrospective analysis comparing three dose
regimens. Eur J Med Res, 2005, 10, 6870.
56. Ilič V, Begic-Janeva A: Treatment of HBsAg positive chronic
active hepatitis. Efficacy of “essential” phospholipids (German).
Med Welt, 1991, 42, 523–525.
57. Ilić V, Kordač V, Alvarez SZ: Clinical experience with long-term
administration of “essential” phospholipids in chronic active
hepatitis. Review of 3 double-blind studies (Czech). Cas Lék
Čes, 1992, 131, 801–804.
58. Indovina I, Licata G, Scaglione R, Parrinello G: Effect of i.v.
administered polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL) in
hepatopathies. Study on morphology and function of 99mTc
parabutyl-IDA (Italian). Epatologica, 1981, 27, 261–278.
59. Jayaraman T, Kannappan S, Ravichandran MK, Anuradha CV:
Impact of Essentiale L on ethanol-induced changes in rat brain
and erythrocytes. Singapore Med J, 2008, 49, 320–327.
60. Jenkins PJ, Portmann BP, Eddleston ALWF, Williams R: Use of
polyunsaturated phosphatidylcholine in HBsAg negative chronic
active hepatitis, results of prospective double-blind controlled
trial. Liver, 1982, 2, 77–81.
61. Kanmaz T, Karakayali H, Sakallioglu AE, Ozdemir BH, Haberal M:
Polyunsaturated phosphatidylcholine protects against wound
contraction in experimental skin burn injury. J Invest Surg, 2004,
17, 15–22.
62. Karachunsky MA, Adamovich NV, Abdullayev AA: Specific
features of chemotherapy of pulmonary tuberculosis and its
effectiveness in diabetes mellitus patients (Russian). Probl
Tuberk, 1991, 5, 31–33.
63. Karaman A, Demirbilek S, Sezgin N, Gürbüz N, Gürses I:
Protective effect of polyunsaturated phosphatidylcholine on liver
damage induced by biliary obstruction in rats. J Pediatr Surg,
2003, 38, 1341–1347.
64. Katz GG, Shear NH, Malkiewicz IM, Valentino K, Neumann
MG: Signalling for ethanol-induced apoptosis and repair in vitro.
Clin Biochem, 2001, 34, 219–227.
14
65. Kharchenko NV, Korulya IA: Efficacy and tolerability of
Essentiale forte N preparation in the treatment of patients with
non-alcoholic steatohepatitis (Ukrainian). Such Gastroenterol,
2004, 19, 46–49.
66. Klinger W, Müller D, Kleeberg U, Kretzschmar M, Splinter FK:
The influence of “essential” phospholipids (EPL) on phase-Iand phase-II-reactions and on the glutathione status in the liver
of aging rats. Exp Pathol, 1991, 41, 151–156.
67. Knauff HG, Georgii A, Matzen K: Influence of choline phospholipids on the spectrum of free plasma amino acids of toxic liver
damage (German). Klin Wochenschr, 1963, 41, 915–919.
68. Knüchel F: Double-blind study in patients with alcoholic fatty
liver (German). Med Welt, 1979, 30, 411–416.
69. Konoplia YN, Prokopenko LG: Essentiale as immunomodulator
in toxic liver damage (Russian). Eksp Klin Farmakol, 1992, 2,
5–8.
70. Kordač V, Brodanová M, Marecek Z, Jirásek A: Essentiale® forte
in the treatment of chronic active hepatitis (Czech). Prakt Lék
(Praha), 1985, 65, 834–837.
71. Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I, Służewski W,
Bujnowska A: Intravenous administration of essential phospholipids for the treatment of acute and chronic viral hepatitis
in children (Polish). Klin Ped, 1999, 7, 425–429.
72. Kožurková M, Mišúrová E, Kropáčová K, Haková H: The effect
of Essentiale on histones and nucleic acids in liver and bloodforming tissues of rats irradiated with γ-rays. Radiats Biol
Radioecol, 1999, 39, 388–393.
73. Kropáčová K, Mišúrová E: The influence of essential phospholipids (ESSENTIALE) on liver regeneration in gamma irradiated
rats. Physiol Res, 1995, 44, 241–247.
74. Kuntz E: Pilot study with polyenylphosphatidylcholine in severe
liver insufficiency (German). Med Welt, 1989, 40, 1327–1329.
75. Kuntz E: The “essential” phospholipids in hepatology – 50 years of
experimental and clinical experiences (German). Z Gastroenterol,
1991, 29, Suppl 2, 7–13.
76. Kuntz E: The “essential” phospholipids in hepatology –
experimental and clinical experiences. Prog Hepato-Pharmacol,
1995, 1, 156–167.
77. Lazareva GA, Brovkina IL: Protective effect of biological
oxidation activators in nitrite intoxication of rats (Russian).
Antibiot Khimioter, 2005, 50, 8–12.
78. Lazareva GA, Brovkina IL: The protective action of Essentiale,
Riboxin, and Elkar against hemotoxic anemia (Russian). Eksp
Klin Farmakol, 2006, 69, 48–51.
79. Lee SH, Han YM, Min BH, Park IS: Cytoprotective effects of
polyenoylphosphatidylcholine (PPC) on β-cells during diabetic
induction by streptozotocin. J Histochem Cytochem, 2003, 51,
1005–1015.
80. LeKim D, Graf E: Animal experimental studies on the pharmacokinetics of “essential” phospholipids (German). Drug Res, 1976,
26, 1772–-1782.
81. Levy C, Seeff LD, Lindor KD: Use of herbal supplements for
chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004, 2, 947–956.
82. Li J, Kim C-I, Leo MA, Mak KM, Rojkind M, Lieber CS :
Polyunsaturated lecithin prevents acetaldehydemediated hepatic
collagen accumulation by stimulating collagenase activity in
cultured lipocytes. Hepatology, 1992, 16, 373–381.
83. Li J-H, Chen X-Y, Zhong C-F, Min J: A randomized controlled
study of essential phospholipids (Essentiale capsules) in the
treatment of fatty liver (Chinese). Infect Dis Information, 2000,
13, 180–181.
84. Lieber CS: New concepts of the pathogenesis of alcoholic liver
disease lead to novel treatments. Curr Gastroenterol Rep, 2004,
6, 60–65.
85. Lieber CS: Prevention and treatment of liver fibrosis based on
pathogenesis. Alcohol Clin Exp Res, 1999, 23, 944–949.
86. Lieber CS, Anand BS, Bibi EJ: Polyenylphosphatidylcholine
(PPC) is beneficial for the treatment of hepatitis C. Hepatology,
2005, 42, Suppl 1, 695A.
87. Lieber CS, DeCarli LM, Mak KM, Kim C-I, Leo MA: Attenuation
of alcohol-induced hepatic fibrosis by polyunsaturated lecithin.
Hepatology, 1990, 12, 1390–1398.
88. Lieber CS, Leo MA, Aleynik SI, Aleynik MK, DeCarli LM:
Polyenylphosphatidylcholine decreases alcoholinduced oxidative
stress in the baboon. Alcohol Clin Exp Res, 1997, 21, 375–379.
89. Lieber CS, Robins SJ, Leo MA: Hepatic phosphatidylethanolamine methyltransferase activity is decreased by ethanol and
increased by phosphatidylcholine. Alcohol Clin Exp Res, 1994,
18, 592–595.
90. Lieber CS, Robins SJ, Li J, DeCarli LM, Mak KM, Fasulo JM,
Leo MA: Phosphatidylcholine protects against fibrosis and
cirrhosis in the baboon. Gastroenterology, 1994, 106, 152–159.
91. Lieber CS, Weiss DG, Groszmann R, Paronetto F, Schenker S: II.
Veterans affairs cooperative study of polyenylphosphatidylcholine in alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res, 2003,
27, 1765–1772.
92. Liu E: The curative effect observation of Essentiale on treating
severe jaundice type of hepatitis (Chinese). Mod J Integr Trad
Chin West Med, 2003, 12, 402.
93. Ma X, Zhao J, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine
attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its
regression. J Hepatol, 1996, 24, 604–613.
94. Magomedov S, Shipulin VP: Serum metabolism of the
connective tissue in patients with chronic hepatitis C (Russian).
Such Gastroenterol, 2001, 2, 50–53.
95. Mak KM, Wen K, Ren C, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine reproduces the antiapoptotic actions of polyenylphosphatidylcholine against ethanol-induced hepatocyte apoptosis.
Alcohol Clin Exp Res, 2003, 27, 997–1005. Erratum in, Alcohol
Clin Exp Res, 2003, 27, 1212.
96. Maneesh M, Jayalekshmi H, Dutta S, Chakrabarti A, Vasudevan
DM: Effect of exogenous lecithin on ethanol-induced testicular
injuries in Wistar rats. Indian J Physiol Pharmacol, 2005, 49,
297–304.
97. Marpaung B, Tarigan P, Zein LH, Barus AP, Soekiman I:
Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and
administration of Essentiale forte for the prevention of liver
damage (German). Therapiewoche, 1988, 38, 734–740.
98. Mastellone I, Polichetti E, Grčs S: Dietary soybean phosphatidylcholine lowers lipidemia. Mechanisms at the levels of intestine,
endothelial cell, and hepatobiliary axis. J Nutr Biochem, 2000,
11, 461–466.
99. Mathur SN, Simon I, Lokesh BR, Spector AA: Phospholipid fatty
acid modification of rat liver microsomes affects acylcoenzyme
A: cholesterol acyltransferase activity. Biochim Biophys Acta,
1983, 751, 401–411.
100. Mi L-J, Mak KM, Lieber CS: Attenuation of alcoholinduced
apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin Exp Res, 2000, 24, 207–212.
101. Minto RE, Adhikari PR, Lorigan GA: A 2H solid-state NMR
spectroscopic investigation of biomimetic bicelles containing
cholesterol and polyunsaturated phosphatidylcholine. Chem Phys
Lipids, 2004, 132, 55–64.
102. Mourelle M, Guarner F, Malagelada JR: Polyunsaturated
phosphatidylcholine prevents stricture formation in a rat model of
colitis. Gastroenterology, 1996, 110, 1093–1097.
103. Müting D, Dohn P, Reikowski J: The action of intravenous and
oral administration of high doses of “essential” phospholipids on
protein and lipid metabolism and on enzyme activity in chronic
liver disease (German). Verh Dtsch Ges Inn Med, 1972, 78,
1389–1392.
104. Navder KP, Baraona E, Leo MA, Lieber CS: Oxidation of LDL
in baboons is increased by alcohol and attenuated by polyenylphosphatidylcholine. J Lipid Res, 1999, 40, 983–987.
105. Navder KP, Baraona E, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine
attenuates alcohol-induced fatty liver and hyperlipemia in rats. J
Nutr, 1997, 127, 1800–1806.
106. Navder KP, Baraona E, Lieber CS: Polyenylphosphatidylcholine
107.
108.
109.
110.
111.
112.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
decreases alcoholic hyperlipemia without affecting the alcoholinduced rise of HDL cholesterol. Life Sci, 1997, 61, 1907–1914.
Navder KP, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine is
responsible for the beneficial effects of polyenylphosphatidylcholine on ethanol-induced mitochondrial injury in rats. Biochem
Biophys Res Commun, 2002, 291, 1109–1112.
Neuberger J, Hegarty JE, Eddleston ALWF, Williams R: Effect
of polyunsaturated phosphatidylcholine on immune mediated
hepatocyte damage. Gut, 1983, 24, 751–755.
Niederau C, Strohmeyer G, Heintges T, Peter K, Göpfert E:
Polyunsaturated phosphatidyl-choline and interferon alpha for
treatment of chronic hepatitis B and C. A multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Hepato-Gastroenterol,
1998, 45, 797–804.
Oette K, Kühn G, Römer A, Niemann R, Gundermann KJ,
Schumacher R: The absorption of dilinoleoylphosphatidylcholine
after oral administration (German). Drug Res, 1995, 45, 875–879.
Ohbayashi H, Fujimoto M, Yamase H, Ito M: Improvement of
NASH with oral polyenephosphatidylcholine. J Rural Med, 2007,
1, 67–73.
Ohbayashi H, Fujimoto M, Yoshida M, Ito M, Yamase H:
The therapeutic effect of polyenephosphatidylcholine (EPL) on
NASH (Japanese). Liver, Bile and Pancreas, 2006, 52, 637–642.
Okiyama W, Tanaka N, Nakajima T, Tanaka E, Kiyosawa K,
Gonzalez FJ, Aoyama T: Polyenylphosphatidylcholine prevents
alcoholic liver disease in PPARα-null mice though attenuation of
increases in oxidative stress. J Hepatol, 2009, 50, 1236–46.
Oneta CM, Mak KM, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine
selectively modulates lipopolysaccharideinduced Kupffer cell
activation. J Lab Clin Med, 1999, 134, 466–470.
Ortenberg EA, Tazhudinova SJ: Comparative study of the
efficacy of certain hepatoprotective agents in liver damage
caused by combined ethanol and tuberculostatic drugs (Russian).
Farmakol Toksikol, 1984, 471, 102–105.
Panda RS, Patel DK: Polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL,
Essentiale) in viral hepatitis. Indian Pract, 1994, 47, 751–756.
Pandey NR, Renwick J, Misquith A, Sokoll K, Sparks DL:
Linoleic acid-enriched phospholipids act through peroxisome
proliferator-activated receptors α to stimulate hepatic
apolipoprotein A-I secretion. Biochemistry, 2008, 47, 1579–1587.
Panos MZ, Polson R, Johnson R, Portmann B, Williams R:
Polyunsaturated phosphatidyl choline for acute alcoholic
hepatitis, a double-blind, randomized, placebocontrolled trial.
Eur J Gastroenterol Hepatol, 1990, 2, 351–355.
Perederiy VG, Babak OY, Zadorozhna TD: Should patients with
chronic hepatitis C and without indication to α-interferon therapy
be treated? (Russian). Such Gastroenterol, 2001, 1, 60–63.
Petera V, Prokop V: The compensated cirrhosis of the liver
(German). Therapiewoche, 1986, 36, 540–544.
Polichetti E, Janisson A, Iovanna C: Stimulation of the apo
AI-high density lipoprotein system by dietary soyabean lecithin
in humans. J Nutr Biochem, 1998, 9, 659–664.
Polichetti E, Janisson A, Lechčne de la Porte P, Portugal H,
Léonardi J, Luna A, La Droitte P et al.: Dietary polyenylphosphatidylcholine decreases cholesterolemia in hypercholesterolemic
rats, role of the hepato-biliary axis. Life Sci, 2000, 67, 2563–2576.
Poniachik J, Baraona E, Zhao J, Lieber CS: Dilinoleoylphosphatidylcholine decreases hepatic stellate cell activation. J Lab Clin
Med, 1999, 133, 342–348.
Rambaldi A, Gluud C: S-adenosyl-L-methionine for alcoholic
liver diseases. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 2, CD002235.
Rambaldi A, Jacobs BP, Iaquinto G, Gluud C: Milk thistle for
alcoholic and/or hepatitis B or C liver diseases – a systematic
cochrane hepato-biliary group review with meta-analyses of randomized clinical trials. Am J Gastroenterol, 2005, 100, 2583–2591.
Sakakima Y, Hayakawa A, Nagasaka T, Nakao A: Prevention
of hepatocarcinogenesis with phosphatidylcholine and menaquinone-4, in vitro and in vivo experiments. J Hepatol, 2007,
47, 83–92.
15
127. Sakakima Y, Hayakawa A, Nakao A: Phosphatidylcholine
induces growth inhibition of hepatic cancer by apoptosis via
death ligands. Hepato-Gastroenterol, 2009, 56, 481–484.
128. Salvioli G, Pula B, Pradelli JM: Variation of membrane composition during EPL feeding. Prog Hepato-Pharmacol, 1995, 1,
191–201.
129. Salvioli G. The effect of EPL administration in liver cirrhosis.
Z Gastroenterol, 1991, 29, Suppl 2, 30–33.
130. Saratikov AS, Vengerovskii AI, Mozzhelin ME, Sukhodolo IV:
The effect of hepatoprotectors containing phospholipids on rats
with experimental acute pancreatitis (Russian). Eksp Klin
Farmakol, 2004, 67, 35–37.
131. Saratikov AS, Vengerovskii AI, Sedykh IM: Effect of hepatoprotective drugs on the liver structural and metabolic disturbances
in D-galactosamine-induced intoxication (Russian). Farmakol
Toksikol, 1990, 53, 38–40.
132. Schüller-Peréz A, González-San Martin F: Placebo-controlled
study with polyunsaturated phosphatidylcholine in alcoholic
steatosis of the liver (German). Med Welt, 1985, 36, 517–521.
133. Seifulla NR, Kovalev IE, Rozhkova EA, Panyushkin VV: Effect
of Carnosine and its combination with Essentiale on lipid
peroxidation and work capacity of experimental animals
(Russian). Eksp Klin Farmakol, 2005, 68, 44–46.
134. Shalina RI, Kusch IB, Oreshkina VP, Azizova OA, Kozlov AV,
Panasenko OM: Antioxidants as a part of combined treatment of
patients with late gestosis (Russian). Akush Ginekol, 1989, 65,
37–41.
135. Shaw D, Leon C, Kolev S, Murray V: Traditional remedies and
food supplements. A five year toxicological study (1991-1995).
Drug Saf, 1997, 17, 342–356.
136. Singh AK, Jiang Y, Benlhabib E, Gupta Sh: Herbal mixtures
consisting of puerarin and either polyenylphosphatidylcholine
or curcumin provide comprehensive protection against alcoholrelated disorders in P rats receiving free choice water and 15%
ethanol in pure water. J Med Food, 2007, 10, 526–42.
137. Singh NK, Prasad RC: A pilot study of polyunsaturated phosphatidylcholine in fulminant and subacute hepatic failure. JAPI,
1998, 46, 530–532.
138. Skakun NP, Klimnyuk EV: Experimental pharmacotherapy of
indomethacin-induced lesions of the liver (Russian). Farmakol
Toksikol, 1990, 53, 52–54.
139. Son Y, Lee JH, Kim N-H, Surh N-Y, Kim E-Ch, Chung H-T,
Kang DG, Pae H-O: Dilinoleoylphosphatidylcholine induces the
expression of the anti-inflammatory heme oxygenase-1 in
RAW264.7 macrophages. Biofactors, 2010, 36, 210–215.
140. Tanamly MD, Tadros F, Labeeb S, Makld H, Shehata M, Mikhail
N, Abdel-Hamid M et al.: Randomised doubleblinded trial
evaluating silymarin for chronic hepatitis C in an Egyptian
village, study description and 12-month results. Dig Liv Dis,
2004, 36, 752–759.
141. Théret CG, Alliet J, Comlan G, Köbele H, Gourdier D: Hepatic
steatosis in the malnourished child – protective and curative
effects of phosphatidylcholine with highly unsaturated fatty
acids, demonstrated with the ultrastructures of 66 biopsies
(French). L’Ouest Méd, 1977, 22, 1595–1614.
142. Uteshev BS, Baiburin FY, Prokopenko LG: Immunomodulating
and antioxidant effect of β-carotene and Essentiale in disturbed
lipid metabolism (Russian). Eksp Klin Farmakol, 1998, 61,
41–44.
143. Veldhuizen R, Nag K, Orgeig S, Possmayer F: The role of lipids
in pulmonary surfactant. Biochim Biophys Acta, 1998, 1408,
90–108.
16
144. Vengerovskii AI, Baturina NO, Chuchalin VS, Saratikov AS:
Role of lipid peroxidation in the mechanism of hepatic fibrosis
tissue proliferation in experimental chronic hepatitis (Russian).
Patol Fiziol Eksp Ter, 1996, 40, 37–39.
145. Vengerovskii AI, Ogorodova LM, Perevozchikova TV: Hepatoprotectors containing phospholipids decrease the immunosuppressive effect of prednisolone in rats with experimental toxic
hepatitis (Russian). Eksp Klin Farmakol, 2004, 67, 50–53.
146. Verma S, Thuluvath PJ: Complementary and alternative
medicine in hepatology, review of the evidence of efficacy.
Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5, 408–416.
147. Visco G: Polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL) in
association with vitamin B complex for the treatment of acute
viral hepatitis B. Results of a randomized double-blind clinical
study (Italian). Clin Ter, 1985, 114, 183–188.
148. Vorobjov PA, Avksentieva MV, Sidorova LV, Kuligina YA, Sura
MV, Tyurina IV: A clinical-economic study of the application
of Essentiale H preparation in the combination with interferon
in patients having chronic viral hepatitis B and C infection
(Russian). Biull Clin-Econ Analysis. In: The Problems of
Standardization in Public Health (Russian), 2004, 3, 57–62.
149. Wang BE, Li JH, Lin SR, Min J, Zhang LX, Li JH: The multicentre randomized double-blind controlled clinic trial of Essentiale for chronic viral hepatitis. The final report. Research Report
2000.
150. White DA: The phospholipid composition of mammalian tissues.
In: Form and Function of Phospholipids. Eds. Ansell GB,
Hawthorne JN, Dawson RMC, Elsevier, Amsterdam-LondonNew York, 1973, 441–482.
151. Wojcicki J, Dutkiewicz T, Gieldanowski J, Samochowiec L,
Barcew-Wiszniewska B, Rózewicka L, Wira D et al.: Essential
phospholipids (EPL) modify immunological functions and reduce
experimental atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis, 1992, 93,
7–16.
152. Xian C, Tang X, Xiao Z: Essentiale solution for injection in
fulminant hepatitis. Research Report 1992
153. Xu Y, Leo MA, Lieber CS: DLPC attenuates alcoholinduced
cytotoxicity in HepG2 cells expressing CYP2E1. Alcohol
Alcohol, 2005, 40, 172–175.
154. Zamaria N: Alteration of polyunsaturated fatty acid status and
metabolism in health and disease. Reprod Nutr Dev, 2004, 44,
273–282.
155. Zhang X, Gundermann K-J, Wu S: Therapeutic effect of polyene
phosphatidylcholine compound in chronic active hepatitis B
(Chinese). Chin J Pharmacoepidemiol, 1995, 4, 4–6.
156. Zierenberg O, Assmann G, Schmitz G, Rosseneu M: Effect of
polyenephosphatidylcholine on cholesterol uptake by human high
density lipoprotein. Atherosclerosis, 1981, 39, 527–542.
157. Zierenberg O, Grundy SM: Intestinal absorption of polyenephosphatidylcholine in man. J Lipid Res, 1982, 23, 1136–1142.
158. Zierenberg O, Odenthal J, Betzing H: Incorporation of PPC
into serum lipoproteins after oral or i.v. administration.
Atherosclerosis, 1979, 34, 259–276.
159. Zverinsky IV, Karpovich VE, Bushma MI: The effect of
Essentiale and its combination with cordiamin and vitamin E on
the processes of xenobiotic biotransformation, lipid peroxidation,
and structure of the liver in rats with cholestasis (Russian). Eksp
Klin Farmakol, 1998, 61, 33–36.
Received: May 26, 2010; in the revised form: December 15, 2010;
accepted: December 28, 2010.
Kontakt w sprawie sprzedaży i/lub dystrybucji na terenie Polski:
Elsevier Urban & Partner
Pharma Sales Department
ul. Kościuszki 29
50-011 Wrocław
tel.: +4871 330 61 66
faks: +4871 330 61 60
Nakład: 1000 egz.
Reprint dystrybuowany przez Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
PL.ESS.14.06.03
URBAN&PARTNER

Aktywność niezbędnych fosfolipidów (EPL - newsletter

Transkrypt

Podobne dokumenty

Biuletyn Informacyjny nr 2 - Stowarzyszenie Pomocy Chorym Dzieciom