Pdf version

ARTYKUŁ POGLĄDOWY
Rozpoznanie i aktualne możliwości leczenia
szpiczaka plazmocytowego*
Anna Dmoszyńska
Klinika Hematoonko­logii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Lublin
SŁOWA KLUCZOWE
STRESZCZENIE
nowe metody
leczenia, rozpoznanie,
szpiczak plazmo­
cytowy
Szpiczak plazmocytowy jest ciągle nieuleczalną chorobą. W ostatnich latach do terapii szpiczaka
wprowadzono 3 nowe leki ukierunkowane na podstawowe mechanizmy warunkujące proliferację
i przeżycie komórek szpiczakowych. Te leki to: talidomid, jego nowy analog – lenalidomid i inhibitor
proteasomu – bortezomib. Wszystkie 3 leki są bardzo skuteczne w leczeniu zarówno nowo ­rozpoznanego
szpiczaka, jak i w przypadku choroby nawrotowej lub opornej na leczenie.
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska,
Klinika Hematoonkologii
i Transplantacji Szpiku,
Uniwersytet Medyczny,
ul. Staszica 11, 20-081
Lublin, tel.: 081‑53‑45 - 468,
fax: 081‑53‑45-605,
e‑mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 19.03.2008.
Przyjęta do druku: 25.04.2008
Pol Arch Med Wewn. 2008;
118 (10): 563‑566
Copyright by Medycyna Praktyczna,
Kraków 2008
*Artykuł powstał w oparciu o wykład
wygłoszony podczas XXXVI Zjazdu
Towarzystwa Internistów Polskich,
Warszawa, 25 kwietnia 2008
Szpiczak plazmocytowy (SzP, syn. szpiczak mnogi) jest nieuleczalną chorobą charakteryzującą się
akumulacją klonalnych plazmocytów. SzP stanowi 10–15% nowo­tworów hemato­logicznych i 1–2%
wszystkich nowo­tworów. Częstość występowania
choroby jest różna w zależności od rasy i wieku.
SzP jest chorobą ludzi starszych, mediana zachorowania to 65 lat. Szacuje się, że zachorowalność
na szpiczaka wynosi 4 na 100 000 osób.1 W Polsce diagnozuje się rocznie około 1000 przypadków, ale wydaje się, że liczba ta jest niedoszacowana. Przyczyna choroby jest nieznana.
W tabeli 1 przed­stawiono kryteria rozpoznania szpiczaka plazmocytowego, a w tabeli 2 klasyfikację zaawansowania choroby według Durie
i Salmona.1 W roku 2006 Durie i wsp.2 opublikowali modyfikację tej klasyfikacji nazwaną Durie-Salmon Plus Staging System, który integruje
nowe techniki obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny, FDG‑PET i tomografia komputerowa,
z rutynowymi metodami stosowanymi do rozpoznania SzP.
Wielu auto­rów stosuje obecnie nowy system
klasyfikacji International Staging System (ISS),
który opiera się na prostym pomiarze we krwi
2 para­metrów: β2-mikro­globuliny i albuminy.3
Klasyfikację ISS przed­stawiono w tabeli 3 .
W tabeli 4 zestawiono wybrane niekorzystne
rokowniczo czynniki w SzP.
W momencie rozpoznania 10–40% chorych nie
ma żadnych objawów. Około 50–70% chorych
na szpiczaka ma bóle kostne zwiazane ze zmianami osteolitycznymi i złamaniami pato­logicznymi
kręgosłupa. Wielu chorych cierpi na nawracające infekcje bakteryjne i niedokrwistość. U ⅓ pacjentów występuje dysfunkcja nerek. Ciężkim,
ale rzadko występującym powikłaniem szpiczaka jest zespół nadlepkości spowodowany znaczną hiperproteinemią.4
Leczenie szpiczaka Leczenie szpiczaka jest złożonym procesem, który w ostatnich latach uległ
zasadniczym zmianom.5,6 Wprowadzenie wysokodawkowej chemio­terapii wspomaganej auto­
transplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych, a także wprowadzenie nowych leków,
przyczyniło się do poprawy wyników leczenia
i wydłużenia czasu przeżycia chorych.
U chorych z nowo­rozpoznaną chorobą początkowa decyzja dotycząca leczenia powinna opierać się na określeniu, czy chory jest kandydatem
do wysokodawkowej chemio­terapii wspomaganej transplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych (peripheral blood stem cell transplantation – PBSCT).7,8 W przypadku chorych już leczonych dalszy wybór terapii zależy od poprzedniego leczenia.
Transplantacja auto­logiczna Wysokodawkowa
chemio­terapia i PBSCT zwiększa odsetek remisji całkowitych i wydłuża czas przeżycia chorych
w porównaniu ze standardową chemio­terapią. Metoda ta ciągle jest uważana za leczenie pierwszego
wyboru u chorych <65. roku życia i jest jedyną metodą, która w sposób niebudzący wątpliwości wydłużyła całkowity czas przeżycia chorych.5,6
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Rozpoznanie i aktualne możliwości leczenia szpiczaka plazmocytowego
1
TABELA 1 Kryteria rozpoznania szpiczaka plazmocytowego
Kryteria duże
Kryteria małe
obecność plazmocytów w biopsji tkankowej
plazmocyty w szpiku 10–30%
plazmocyty w szpiku >30%
ogniska osteolityczne w kościach
białko monoklonalne:
białko monoklonalne w mniejszym stężeniu niż w kryteriach dużych:
IgG w surowicy >35 g/l
IgA w surowicy >20 g/l
łańcuchy lekkie w moczu >1 g/l
IgG <6 g/l
IgA <1 g/l, IgM <0,5 g/l
rozpoznanie: 1 kryterium duże + 1 kryterium małe 3 kryteria małe, w tym 1 + 2
Skróty: IgA – immunoglobulina A, IgG – immunoglobulina G, IgM – immunoglobulina M
TABELA 2 Stopnie zaawansowania klinicznego choroby
stadium I (mała masa guza: <0,6 × 1012/m2)
wszystkie z poniższych objawów:
stężenie wapnia w surowicy ≤2,75 mmol/l
stężenie Hb >10,5 g/dl (>6,205 mmol/l)
dobowe wydalanie wapnia z moczem <150 mg (<4 mmol/l)
bez zmian kostnych lub pojedyncze ognisko osteolityczne
białko M: IgG <50 g/l, IgA <30 g/l, białko Bence-Jonesa <4,0 g/24 h
stadium II (pośrednia masa guza: 0,6–1,2 × 1012/m2)
objawy nieodpowiadające stadium I lub II
stadium III (duża masa guza: >1,2 × 1012/m2)
co najmniej 1 z poniższych objawów:
stężenie Hb <8,5 g/dl (<5,27 mmol/l)
stężenie wapnia w surowicy >2,75 mmol/l
dobowe wydalanie wapnia z moczem >150 mg (>3,75 mmol)
stężenie białka M: IgG >70 g/l, IgA >50 g/l, białko Bence-Jonesa >12,0 g/24 h
podklasyfikacja
A – chorzy z prawidłową czynnością nerek: wartość kreatyniny <2,0 mg/dl (<176,9 µmol/l)
B – chorzy z niewydolnością nerek: wartość kreatyniny ≥2,0 mg/dl (>176,9 µmol/l)
Skróty: Hb – hemoglobina, pozostałe – patrz tabela 1
W czasie ostatnich 20 lat PBSCT stosowano nie tylko u nowo ­rozpoznanych chorych, ale
także jako terapię ratunkową u chorych z oporną/nawrotową postacią choroby i chociaż PBSCT
jest skuteczniejsza niż konwencjonalna chemio­
terapia, nie jest to metoda prowadząca do wyleczenia choroby.5
Transplantacja allogeniczna Ta metoda leczenia
jest jedyną w chwili leczenia opcją, która umożliwia wyleczenie, jednak z uwagi na dużą śmiertelność okołoprzeszczepową (powyżej 20–30%)
i często zaawansowany wiek chorych jest rzadko
wykonywana. Aby zmniejszyć tę dużą śmiertelność, grupa francuska IFM badała allotransplan­
tację ze zmniejszoną dawką leków mieloablacyjnych, ale nie udało im się wykazać lepszych wyników leczenia w porównaniu z klasyczną allotranspalnatacją i tandemową auto­transplantacją.9,10
2
Nowe leki Wprowadzenie do kliniki nowych leków, takich jak talidomid, lenalidomid czy bortezomib, może wkrótce zmienić scenariusz postępowania leczniczego.11-13 Leki te mogą być stosowane zarówno przed jak i po PBSCT i wydaje się,
że zwiększając znacząco odsetek remisji całkowitych mogą wydłużyć czas przeżycia chorych.14,15
Jeśli chory nie jest kandydatem do PBSCT,
to najlepszą kombinacją lekową jest melfalan,
prednizon i talidomid, co wykazano w badaniach
grupy włoskiej i francuskiej.10 Chorzy, którzy nie
tolerują melfalanu i(lub) talidomidu mogą być leczeni wysokodawkowym deksametazonem.
Leczenie opornych/nawrotowych postaci choroby Leczenie opornego lub nawrotowego szpiczaka
opiera sie na kombinacji nowych leków, tj. talidomidu, lenalidomidu i bortezomibu.4,15 W 2 wielo­
ośrodkowych badaniach porównano kombinacje lenalidomidu z deksametazonem (LEN/DEX)
w stosunku do terapii deksametazonem (DEX).
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (10)
TABELA 3 Międzynarodowy wskaźnik International Staging System
Stadium
Parametr
Mediana przeżycia (miesiące)
I
β2m <3,5 mg/l, Alb ≥3,5 g/l
62
II
β2m <3,5 mg/l, Alb <3,5 g/l lub β2m 3,5–5,5 g/l
44
III
β2m >5,5 mg/l
29
Skróty: β2M – β2-mikro­globulina, Alb – albuminy
konwencjonalnych zmieniły para­dygmat leczniczy
w szpiczaku. Przyszłość pokaże, czy wysoki odsetek odpowiedzi na leczenie przełoży się na znaczące wydłużenie czasu przeżycia chorych.
PIŚMIENNICTWO
1 Gibson J, Joshua D. Epidemiology of plasma cell disorders. In: Myelo­
ma, ed. Dunitz Ltd., London, 2002: 139-150.
2 Durie BGM, Harousseau JL, San Miguel J, et al. International uniform
response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006; 20: 1467-1473.
3 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system
for multiple myeloma. J Clin Oncol. 2005; 23: 3412-3420.
TABELA 4 Wybrane niekorzystne czynniki rokownicze w szpiczaku
Czynniki
Specyfikacja
genetyczne
del 13q, t(4;14), t(4;16), t(11;14),
monosomia chr.13
wiek
>65 lat
β2M
≥3 mg/l
albuminy
<3,5 g/l
LDH
≥190 IU/l
łańcuch ciężki
IgA
liczba płytek
<130 G/l
białko Bence‑Jonesa
obecne
wskaźnik znakowania plazmocytów
>3%
Skróty: CRP – białko C‑reaktywne (C‑reactive protein), IL‑6 – inter­leukina 6, LDH – dehydrogenaza mleczanowa (lactic dedydrogenase), pozostałe – patrz tabela 3
Oba badania wykazały, że odsetek odpowiedzi
leczniczych na LEN/DEX był dużo większy niż
na sam DEX. W grupie LEN/DEX mediana czasu przeżycia wynosiła 11 miesięcy w porównaniu
z 5 miesiącami w grupie DEX. W grupie LEN/DEX
obserwowano także wydłużenie czasu do progresji i przed­łużenie całkowitego czasu przeżycia.16,17 Jeśli kombinację LEN/DEX zastosuje się
w leczeniu pierwszoliniowym, to odsetek odpowiedzi leczniczych sięga aż 91%.12
Trzeci z nowych leków jest inhibitorem proteasomu i został dopuszczony do terapii opornych/nawrotowych postaci szpiczaka zarówno
w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie.13 W badaniach wykazano, że bortezomib wydłuża czas
do progresji i daje większy odsetek remisji całkowitych niż wysokodawkowy deksametazon. Lek
okazał się również bardzo skuteczny w leczeniu
pierwszej linii.18
Leczenie podtrzymujące W terapii podtrzymującej stosowano różnego rodzaju leki. Badania wykonane w Mayo Clinic w Stanach Zjednoczonych
nie wykazały, aby leczenie podtrzymujące wydłużało całkowity czas przeżycia chorych.8 Innego
zdania są auto­rzy francuscy z grupy IFM, którzy
wykazali, ze stosowanie w leczeniu podtrzymujacym połączenia pamidronianu z talidomidem
wydłuża czas przeżycia chorych.19
W niedalekiej przyszłości wybór terapii w SzP
będzie zależał od czynników prognostycznych,
uwarunkowań genetycznych i stanu pacjenta.
Nowe leki ukierunkowane na komórki nowo­
tworowe i komórki podścieliska dodane do leków
4 Dmoszyńska A. Aktualne poglądy na leczenie szpiczaka plazmocy­
towego. Acta Haemat Pol. 2006; 37: 37-47.
5 Cavo M, Zamagni E, Cellini C, et. al. Single versus tandem auto­logous
transplants in multiple myeloma: Italian experience. J Clin Oncol. 2007;
25: 2434-2441.
6 Goldschmidt H. Single versus double high‑dose therapy in multiple
myeloma: second analysis of the trial GMMG‑HD2 (abstract). Hematol J.
2005; 90: 38.
7 Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et. al. A comparison of allografting with
auto­grafting for newly diagnosed myeloma. N Eng J Med. 2007; 356:
1110-1120.
8 Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA, et al. Treatment of newly diag­
nosed multiple myeloma based on Mayo Stratification of Myeloma and
Risk‑adapted Therapy (mSMART): consensus statement. Mayo Clin Proc.
2007; 82: 323-341.
9 Garban F, Attal M, Michallet M, et al. Prospective comparison
of auto­logous stem cell transplantation followed by dose‑reduced al­
lograft (IFM99‑03 trial) with tandem auto­logous stem cell transplantation
(IFM99‑04 trial) in high‑risk de novo multiple myeloma. Blood. 2006; 107:
3474-3480.
10 Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and predni­
sone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and pred­
nisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised con­
trolled trial. Lancet. 2006; 367: 825-831.
11 Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, et al. Phase III clinical trial of thalido­
mide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly
diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Co­
operative Oncology Group. J Clin Oncol. 2006; 24: 431-436.
12 Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, et al. Combination therapy with
lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myelo­
ma. Blood. 2005; 15: 4050-4053.
13 Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and
in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic
multiple myeloma. Br J Haematol. 2005; 129: 776-783.
14 Facon T, Mary J, Hulin C, et. al. Major superiority of melphalan‑predni­
sone (MP) + thalidomide (THAL) over MP and auto­logous stem cell trans­
plantation in the treatment of newly diagnosed elderly patients with multi­
ple myeloma. Blood. 2006; 106: 230a.
15 Harousseau J, Marit G, Caillot D, et al. VELCADE/dexamethasone
(Vel/Dex) versus VAD as induction treatment prior to auto­logous stem
cell transplantation (ASCT) in newly diagnosed multiple myeloma (MM):
an inter­im analysis of the IFM 2005–01 randomized multicenterphase II trial. Blood. 2006; 108: 56a.
16 Dimopoulos MA, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexam­
ethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Eng J Med. 2007:
357: 2123-2133.
17 Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexametha­
son for relapsed or refractory multiple myeloma in North America. N Eng
J Med. 2007; 357: 2133-2142.
18 San Miguel I, Schlag R, Khuageva NK. Bortezomib plus melphalan and
prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Eng J Med. 2008;
359: 906-917.
19 Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et. al. Maintenance therapy with
thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood.
2006; 108: 3289-3294.
ARTYKUŁ POGLĄDOWY Rozpoznanie i aktualne możliwości leczenia szpiczaka plazmocytowego
3