Pdf version

ARTYKUŁY ORYGINALNE
Trombocytopoeza u chorych na astmę alergiczną
Thrombocytopoesis in allergic asthma
Izabela Kemona-Chętnik1, Anna Bodzenta-Łukaszyk1, Anna Butkiewicz2, Violetta Dymnicka-Piekarska2,
Halina Kemona2
1
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Białystok
2
Zakład Laboratoryjnej Diagnostyki Klinicznej, Akademia Medyczna, Białystok
Streszczenie: Wprowadzenie. Astmę alergiczną charakteryzuje stan zapalny błony śluzowej oskrzeli oraz toczące
się równolegle procesy naprawcze, które powodują postępujące upośledzenie czynności dróg oddechowych.
Badania ostatnich lat wskazują, że w procesie tym istotną rolę odgrywają płytki krwi. Cele. Celem naszej pracy
była ocena liczby płytek krwi, odsetka płytek retikularnych, stężenia trombopoetyny oraz interleukiny 6 (IL-6)
w osoczu u chorych na astmę umiarkowaną. Pacjenci i metody. Grupę badaną stanowiło 12 chorych na alergiczną
przewlekłą umiarkowaną astmę i 12 chorych na niealergiczną umiarkowaną astmę. Pacjenci otrzymywali leczenie
spełniające standardy kryteriów GINA 2004 dla astmy przewlekłej umiarkowanej. Grupę kontrolną stanowiło 7 zdrowych ochotników. Materiałem do badań była krew pobierana w godzinach porannych z żyły odłokciowej do probówek zawierających CTAD. Wyniki. W grupie chorych na astmę alergiczną wykazano istotnie statystycznie
większą liczbę płytek krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Liczba płytek u chorych na astmę niealergiczną była
zwiększona w porównaniu z grupą osób zdrowych, jednak różnica nie była istotna statystycznie. Liczba płytek
retikularnych u chorych na astmę alergiczną była istotnie statystycznie większa niż u chorych na astmę
niealergiczną i osób zdrowych. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic pomiędzy chorymi na astmę
niealergiczną i grupą kontrolną. U chorych na astmę alergiczną wartości IL-6 były istotnie większe niż u osób
zdrowych. Nie obserwowano różnic w stężeniu IL-6 między grupami chorych na astmę alergiczną i niealergiczną.
Stwierdzono stężenie trombopoetyny nieistotnie statystycznie większe u chorych na astmę niealergiczną
w porównaniu z grupą chorych na astmę alergiczną, a także grupą kontrolną. Wnioski. Płytki krwi mogą aktywnie
uczestniczyć w procesie zapalenia alergicznego oraz przebudowy dróg oddechowych. W badanej grupie chorych
na astmę alergiczną stwierdzono większą liczbę płytek retikularnych, co wskazywać może na wzmożony proces
megakariocytopoezy. Potrzebne są dalsze badania nad udziałem płytek krwi w patomechanizmie astmy
oskrzelowej i jej powikłań, mogące się przyczynić do rozwoju nowych możliwości terapeutycznych.
Słowa kluczowe: płytki retikularne, zapalenie alergiczne
Abstract: Background. Allergic asthma is characterized by bronchial inflammation and simultaneous repair
processes that results in increased airway obstruction. Recent studies indicate that platelets could play an important
role in this process. Objectives. The aim of the present study was to evaluate the platelet count, the percentage of
reticulated platelets, plasma thrombopoietin and interleukin 6 (IL-6) concentrations in patients with moderate
bronchial asthma. Patients and methods. The study was performed in 12 allergic chronic asthma patients and 12 nonallergic chronic asthma patients. Patients were treated according to the GINA 2004 recommendations for
chronic moderate asthma. Seven healthy individuals served as negative controls. Blood was collected on CTAD
from antecubital vein in the morning. Results. The platelet count was statistically higher in allergic asthma patients
compared with healthy controls. In nonallergic asthma patients the platelet count was also higher but the difference
was not statistically significant. The percentage of the reticulated platelets in allergic asthma patients was statistically
higher as compared to nonallergic and healthy subjects, who had similiar values. The concentration of IL-6 was
significantly elevated in allergic asthma patients as compared to healthy controls. There was no difference in IL-6
levels between both asthma patient groups. In nonallergic asthma patients plasma thrombopoietin levels were
slightly higher, but not statistically significant, in comparison with allergic asthma patients and controls.
Conclusions. Our findings suggest that platelets may be involved in allergic inflammation and play a significant role
in remodeling of the airways. In patients with allergic asthma we found increased reticulated platelet count
suggesting enhanced megakaryocytopoiesis. Further studies on a role of platelets in the pathogenesis of asthma
and their potential clinical implications are warranted and may contribute to the development of novel therapies.
Key words: reticulated platelets, allergic inflammation
Trombocytopoeza u chorych na astmę alergiczną
ARTYKUŁY ORYGINALNE
WPROWADZENIE
Astma jest przewlekłym procesem zapalnym dróg oddechowych. U osób podatnych zapalenie to jest przyczyną nawracającej duszności z towarzyszącymi świstami i uczuciem
ucisku w klatce piersiowej. Objawy te związane są z uogólnionym, choć zmiennym ograniczeniem przepływu powietrza
w drogach oddechowych. Zapalenie alergiczne cechują nacieki
zapalne głównie z komórek tucznych, eozynofilów, limfocytów
T oraz płytek krwi w błonie śluzowej oskrzeli [1].
Płytki krwi inicjują i podtrzymują procesy zapalne oraz
biorą udział w regulacji procesu przebudowy dróg oddechowych poprzez wydzielanie czynnika aktywującego płytki (platelet activating factor – PAF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet derived growth factor – PDGF), transformujących
czynników wzrostu β i α (transforming growth factor –TGF-β
i TGF-α) oraz prostaglandyn. W procesie zapalnym płytki
krwi uwalniają selektynę P, co umożliwia ich oddziaływanie
z leukocytami [2]. Płytki krwi mogą być aktywowane przez
różne patogeny: bakterie, wirusy i grzyby oraz alergeny. Mogą
aktywować fagocytozę, zwiększać degranulację lizosomów
i potęgować cytotoksyczność neutrofilów, monocytów oraz naturalnych komórek cytotoksycznych (natural killers – NK) [3].
Na powierzchni płytek krwi stwierdzono receptory o małym i dużym powinowactwie do IgE – FcεRII i FcεRI – oraz
do IgG – FcγRII [4,5]. U chorych na astmę liczba płytek krwi
wiążących IgE jest o połowę większa niż w grupie osób zdrowych [6].
Beasley i wsp. wykazali zwiększone gromadzenie się płytek krwi w naczyniach oskrzeli po prowokacji swoistym alergenem [7]. Taytard i wsp. stwierdzili istotne skrócenie czasu przeżycia płytek krwi u chorych na astmę w porównaniu
z grupą kontrolną [8]. Jeffrey i wsp. sugerują, że zjawisko to
może być wynikiem migracji płytek krwi z krążenia do układu oddechowego [9]. Szczeklik i wsp. obserwowali wydłużenie
czasu krwawienia u chorych na astmę alergiczną [10]. Badania
Sullivan i wsp., dotyczące dynamiki liczby płytek krwi u chorych na astmę po prowokacji alergenem, wykazały zmniejszenie liczby płytek krwi w czasie późnej fazy reakcji alergicznej.
Po 24 godzinach od rozpoczęcia badania nadal stwierdzano
zmniejszoną liczbę płytek krwi, mimo normalizacji parametrów spirometrycznych [11].
Badając agregację płytek krwi indukowaną ADP (adenozyno­difosforan) i adrenaliną u chorych na astmę, Maccia i wsp.
stwierdzili jej istotne zmniejszenie [12]. Nie wykazano natomiast istotnych zmian w agregacji płytek krwi wzbudzanej PAF.
Przedstawione dane z piśmiennictwa wskazują, że płytki
krwi mogą uczestniczyć w alergicznej reakcji zapalnej.
Adres do korespondencji:
dr med. Izabela Kemona-Chętnik, Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna, Białystok, 15-276 Białystok, ul. M. Skłodowskiej-Curie 24a, tel.:
085-746-83-73, fax: 085-746-86-01, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 05.12.2006. Przyjęta do druku: 28.03.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (1-2): 9-13
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
10
Płytki krwi powstają nie tylko w szpiku kostnym, ale
również częściowo w płucach w wyniku fragmentacji megakariocytów. Jeśli weźmie się pod uwagę powyższe dane,
interesująca wydaje się ocena trombocytopoezy w alergicznej astmie oskrzelowej. Rozwój megakariocytów pobudzają
Meg-CSF (megacariocyte-colony stymulating factor) i GM-CSF
(granulocyte-macrophage colony stimulating factor). Głównym hormonem odpowiedzialnym za proces megakariocytopoezy jest
trombopoetyna (TPO) – glikoproteina o masie cząsteczkowej
18 000–32 000, produkowana w nerce i wątrobie [13]. Odpowiada ona za proliferację, różnicowanie i dojrzewanie komórek szeregu megakariocytowego oraz przechodzenie płytek do krwiobiegu. W ocenie aktywności trombopoetycznej
płytek pomocny może być również odsetek młodych płytek
retikularnych z resztkowym RNA [14,15]. Interleukina-6
(IL-6) łącznie z IL-3 jest odpowiedzialna za krwiotworzenie
i stymulację proliferacji oraz różnicowania macierzystych komórek progenitorowych wielu szeregów, zwłaszcza za różnicowanie megakariocytów oraz powstawanie kolonii granulocytarnych i makrofagowych [16].
Celem naszej pracy była ocena u chorych na astmę oskrzelową następujących parametrów:
1) liczby płytek krwi,
2) odsetka płytek retikularnych,
3) stężenia IL-6,
4) stężenia trombopoetyny w osoczu.
PACJENCI I METODY
Grupę badaną stanowiło 12 chorych (7 kobiet i 5 mężczyzn; średnia wieku 42 lat ±5,8 roku) na udokumentowaną
alergiczną przewlekłą astmę umiarkowaną i 12 chorych (6 kobiet i 6 mężczyzn; średnia wieku 48 lat ±6,4 roku) na udokumentowaną niealergiczną umiarkowaną astmę oskrzelową, pozostających pod opieką Poradni i Kliniki Alergologii i Chorób
Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku. Pacjenci
otrzymywali leczenie spełniające standardy kryteriów GINA
2004 dla astmy przewlekłej umiarkowanej. Wszyscy pozostawali w stabilnym okresie choroby. Grupę kontrolną stanowiło
7 zdrowych ochotników (3 kobiety i 4 mężczyzn; średnia wieku 24 ±2,5 roku). Badania uzyskały zgodę Komisji Bioetycznej Akademii Medycznej w Białymstoku.
Krew do badań w grupie chorych na astmę i w grupie kontrolnej pobierano w godzinach porannych z żyły odłokciowej
do probówek zawierających CTAD (citrate–theophylline–adenosine–dipiridamole).
Liczbę płytek we krwi pobranej na EDTA (etylenediaminetetraacetic acid disodium salt p.a.) w tys./μl oznaczano na analizatorze Advial 650 (Bayer).
Liczbę płytek retikularnych oznaczano za pomocą cytometru przepływowego Epics XL (Coulter USA).
Stężenie IL-6 i trombopoetyny oznaczano z użyciem zestawów Quantikine Human HS ELISAKit (R&D Systems).
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
Obliczenia statystyczne przeprowadzono za pomocą programu „Medcalc”. Wyniki wyrażono jako średnie wartości
±odchylenie standardowe (SD). Wartości p <0,05 przyjęto za
istotne statystycznie.
tys./µl
400
*
350
300
250
WYNIKI
Liczba płytek krwi
W grupie osób na astmę alergiczną stwierdzono większą liczbę płytek krwi niż u chorych na astmę niealergiczną
(281,75 ±58,95 vs 268,58 ±69,74 tys./μl) oraz w grupie kontrolnej (281,75 ±58,95 vs 220,5 ±58,3 tys./μl; p <0,05). Liczba
płytek u chorych na astmę niealergiczną była zwiększona w porównaniu z grupą osób zdrowych, jednak różnica ta nie była
istotna statystycznie (268,58 ±69,74 vs 220,5 ±58,3 tys./μl)
[ryc. 1].
Płytki retikularne
Liczba płytek retikularnych u chorych na astmę alergiczną
była istotnie statystycznie większa niż u chorych na astmę niealergiczną (2,58 ±1,48 vs 1,5 ±0,91%; p <0,05) i w grupie osób
zdrowych (2,58 ±1,48 vs 1,32 ±0,55%; p <0,05). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic pomiędzy grupą chorych
na astmę niealergiczną a grupą kontrolną (1,5 ±0,91 vs 1,32
±0,55%) [ryc. 2].
Interleukina 6
U chorych na astmę alergiczną wartości IL-6 były istotnie
większe niż u osób zdrowych (0,57 ±0,34 vs 0,25 ±0,35 pg/ml;
p = 0,05).
Nie stwierdzono różnic w stężeniu IL-6 między grupami
chorych na astmę alergiczną i niealergiczną (0,57 ±0,34 vs 0,57
±0,38 pg/ml). W grupie chorych na astmę niealergiczną stężenie IL-6 również było zwiększone, różnica ta nie była jednak
istotna statystycznie [ryc. 3].
Trombopoetyna
Stężenie trombopoetyny było nieistotnie statystycznie
większe u chorych na astmę niealergiczną niż w grupie chorych na astmę alergiczną (41,55 ±39,64 vs 25,48 ±24,94 pg/ml)
i osób z grupy kontrolnej (41,55 ±39,64 vs 22,19 ±20,16 pg/
ml). Stężenia trombopoetyny u chorych na astmę alergiczną
były porównywalne ze stwierdzanymi w grupie osób zdrowych
(25,48 ±24,94 vs 22,19 ±20,16 pg/ml) [ryc. 4].
200
150
100
50
0
astma
alergiczna
astma
niealergiczna
kontrola
Dane wyrażono jako średnią ±SD. * p<0,05 w stosunku
do grupy kontrolnej
Ryc. 1. Liczba płytek krwi
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
%
*
astma
alergiczna
astma
niealergiczna
kontrola
Dane wyrażono jako średnią ±SD. * p<0,05 w stosunku
do pacjentów z astmą niealergiczną i grupy kontrolnej
Ryc. 2. Liczba płytek retikularnych
pg/ml
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
*
astma
alergiczna
astma
niealergiczna
kontrola
Dane wyrażono jako średnią ±SD. * p<0,05 w stosunku
do grupy kontrolnej
Ryc. 3. Stężenie interleukiny 6
Trombocytopoeza u chorych na astmę alergiczną
11
ARTYKUŁY ORYGINALNE
pg/ml
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
astma
alergiczna
astma
niealergiczna
kontrola
Dane wyrażono jako średnią ±SD.
Ryc. 4. Stężenie trombopoetyny
OMÓWIENIE
Mechanizmy leżące u podłoża przebudowy dróg oddechowych w astmie wciąż nie zostały do końca poznane. Doniesienia od 20 lat sugerują, że istotną rolę w tym procesie
może odgrywać aktywacja płytek [17]. W naszych badaniach
wykazaliśmy znamiennie większą liczbę płytek retikularnych
u chorych na astmę alergiczną w porównaniu z grupą chorych
na astmę niealergiczną. W grupie chorych na astmę alergiczną
zwiększona była również liczba płytek we krwi obwodowej.
Może to wynikać z faktu, że chorzy byli prawidłowo leczeni
i pozostawali w stabilnym okresie choroby. Pomocne w wyjaśnieniu uzyskanych przez nas wyników mogą być doniesienia dotyczące roli płytek w swoistej prowokacji dooskrzelowej
alergenem Dermatophagoides pteronyssinus [18]. W trakcie późnej fazy reakcji alergicznej następuje istotne zmniejszenie liczby płytek we krwi obwodowej, związane najprawdopodobniej
z ich migracją do miejsca, gdzie doszło do procesu zapalnego.
Udokumentowano obecność agregatów płytek w naczyniach
włosowatych płuc, popłuczynach oskrzelikowo-pęcherzykowych oraz nabłonku dróg oddechowych osób chorych na astmę alergiczną, co wskazuje na ich aktywny udział w procesie
zapalnym [19,20]. Płytki biorą udział w przebudowie dróg
oddechowych pośrednio – poprzez chemotaksję leukocytów
i eozynofilów, i bezpośrednio – poprzez ekspresję czynników
wzrostu i metaloproteinaz macierzy [21]. Myszy doświadczalne nebulizowane owoalbuminą, u których wywołano trombocytopenię metodami immunologicznymi (przeciwciała przeciw­
płytkowe) i nieimmunologicznymi (busulfan), wykazywały
znacznie mniejszy stopień przebudowy drzewa oskrzelowego
niż zwierzęta, które poddano jedynie prowokacji dooskrzelowej [21]. Możemy wnioskować, że u chorych na astmę alergiczną dochodzi do migracji płytek do miejsca procesu zapalnego
w wyniku powtarzającej się ekspozycji na alergeny, takie jak
roztocza kurzu domowego czy sierść zwierząt, których całkowite wyeliminowanie z otoczenia nie jest możliwe. Taytard
i wsp. wykazali skrócony czas przeżycia płytek u chorych na
12
astmę alergiczną, najprawdopodobniej związany z ich migracją
do drzewa oskrzelowego [8]. W naszych badaniach stwierdziliśmy istotnie większą liczbę płytek retikularnych w grupie
chorych z alergią, co może wskazywać na wzmożony proces
megakariocytopoezy związany z udziałem tych komórek w reakcji zapalnej.
Niestety nie udało się nam odpowiedzieć na pytanie, czy
Il-6 oraz trombopoetyna mogą w sposób istotny wpływać na
powstawanie płytek w umiarkowanej astmie alergicznej. Il-6
jak wiadomo charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania
(około 5 h), a jej wytwarzanie związane jest z aktywacją komórek. Pacjenci, choć przewlekle stymulowani niewielkimi
dawkami alergenu, pozostawali w stabilnym okresie choroby
i byli leczeni. Być może dlatego nie zaobserwowaliśmy znaczących różnic w stężeniu Il-6. Z kolei czynnikiem wpływającym
na powstawanie trombopoetyny jest jak wiadomo hipoksja,
która w astmie umiarkowanej prawidłowo leczonej odgrywa
najprawdopodobniej niewielką rolę. Trudność w interpretacji
uzyskanych wyników jest spowodowana również niewielką
liczebnością grup chorych na astmę. Do wyciągnięcia ostatecznych wniosków konieczne będą dalsze badania w tym kierunku. Doniesienia z ostatnich lat wskazują, że w płynie uzyskanym z popłuczyn oskrzelikowo-pęcherzykowych chorych
na astmę alergiczną stwierdza się zwiększoną liczbę limfocytów T. Aktywowane płytki ułatwiają przyleganie limfocytów
do śródbłonka i ich migrację do miejsca, w którym toczy się
proces zapalny [22]. Limfocyty T wydzielają m.in. IL-3 oraz
GM-CSF, które przyczyniają się do powstawania nadreaktywności drzewa oskrzelowego, a jednocześnie oddziaływują na
megakariocytopoezę [23]. Wyjaśnienie wpływu tych cytokin
na powstawanie płytek krwi u chorych na astmę będzie przedmiotem naszych dalszych badań.
Przedstawione powyżej wyniki badań mogą sugerować,
że płytki migrują do drzewa oskrzelowego chorych na astmę
alergiczną i wpływają na jego przebudowę. Należy się zatem
zastanowić, czy jesteśmy obecnie w stanie powstrzymać ten
proces. Badania doświadczalne wykazały, że podawanie deksametazonu nie hamowało pogrubienia nabłonka oskrzeli ani
podnabłonkowego włóknienia mimo znacznego zahamowania
migracji leukocytów. Być może więc procesy prowadzące do
przebudowy drzewa oskrzelowego nie zależą od obecności leukocytów, podczas gdy aktywacja płytek, jak twierdzi Pitchford
i wsp., odgrywa w nich istotną rolę [21]. W naszych badaniach
pacjenci z obu badanych grup byli leczeni steroidami wziewnymi, a mimo to zaobserwowaliśmy istotnie większą liczbę płytek retikularnych u chorych na astmę alergiczną.
Płytki krwi mogą aktywnie uczestniczyć w procesie zapalenia alergicznego oraz przebudowy dróg oddechowych.
W badanej grupie chorych na astmę alergiczną stwierdzono
większą liczbę płytek retikularnych, co wskazywać może na
wzmożony proces megakariocytopoezy w tej grupie chorych.
Obecnie stosowane metody leczenia nie mają wpływu na to
zjawisko. Dalsze badania nad udziałem płytek krwi w patomechanizmie astmy oskrzelowej mogą się przyczynić do rozwoju
nowych interesujących możliwości terapeutycznych.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (1-2)
ARTYKUŁY ORYGINALNE
PODZIĘKOWANIE
Projekt był finansowany z pracy statutowej nr 3-35488 P.
PIŚMIENNICTWO
1. Pearlman DS. Pathophysiology of the inflammatory response. J Allergy Clin Immunol.
1999; 104: 132-137.
2. Selak MA. Cathepsin G and thrombin: evidence for two different platelet receptors.
Biochem J. 1994; 297: 269-275.
3. Herd CM, Page CP. Pulmonary immune cells in health and disease: platelets. Eur
Respir J. 1994; 7: 1145-1160.
4. Hasegawa S, Pawankar R, Suzuki K, et al. Functional expression of the high affinity
receptor for IgE (FcεRI) in human platelets and its intracellular expression in human
megacariocytes. Blood 1999; 98: 2543-2551.
5. Capron A, Dessaint JP, Capron M, et al. From parasites to allergy: A second receptor for IgE. Immunol Today 1986; 82: 307-312.
6. Capron A, Ameisen JC, Joseph M, et al. New functions for platelets and their
pathological implications. Int Arch Allergy Appl Immunol. 1985; 77: 107-114.
7. Beasley R, Roche WR, Roberts JA, et al. Cellular events in the bronchi in mild
asthma and after bronchial provocation. Am Rev Respir Dis. 1989; 139: 571-576.
8. Taytard A, Guenard H, Vuileman L. Platelet kinetics in stable atopic astmatic patients. Am Rev Respir Dis. 1986; 134: 983-985.
9. Jeffrey PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, et al. Bronchial biopsies in astma: an ultrastructural, qualitative study and correlation with bronchial hyperreactivity. Am Rev
Respir Dis. 1989; 140: 1745-1753.
10. Szczeklik A, Milner PC, Birch J, et al. Prolonged bleeding time, reduced platelet
aggregation, altered PAF-acether sensitivity and increased platelet mass are a trait
of asthma and hay fever. Thromb Haemost. 1986; 56: 283-287.
11. Sullivan PJ, Jafar ZH, Harbinson PL, et al. Platelet dynamics following allergen challenge in allergic asthmatics. Respiration 2000; 67: 514-517.
12. Maccia CA, Gallagher JS, Ataman G, et al. Platelet thrombopathy in asthmatic patients with elevated immunoglobulin E. J Allergy Clin Immunol. 1977; 9: 101-108.
13. Kaushansky K. Thrombopoietin: understanding and manipulating platelet production. Annu Rev Med. 1997; 48: 1-11,
14. Richards EM, Baglin TP. Quantitation of reticulated platelets: methodology and
clinical application. Br J Haematol. 1995; 91: 445-451.
15. Rinder HM, Muntz UJ, Ault G, et al. Reticulated platelets In the evaluation of thrombopoietic disorders. Arch Pathol Lab Med. 1993; 117: 606-610.
16. Jędrzejczak WW, Podolak-Dawidziak M. Cytokiny. Zastosowanie kliniczne. Wrocław,
Volumed, 1997.
17. Morley J, Sanjar S, Page CP. The platelet in asthma. Lancet 1984; 1: 1142-1144.
18. Kowal K, Pampuch A, Kowal-Bielecka O, et al. Platelet activation in allergic astma
patients during alergen challenge with Dermatophagoides pteronyssinus. Clin Exp
Allergy 2006; 36: 426-432.
19. Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, et al. Bronchial biopsies in asthma. An ultrastructural, quantitive study and correlation with hyperreactivity. Am Rev Respir
Dis. 1989; 140: 1745-1751.
20. Metzger WJ, Sjoerdsma K, Richerson HB, et al. Platelets in bronchoalveolar lavage
from asthmatic patients and allergic rabbits with allergen-induced late phase responses. Agents Actions 1987; 21: 151-159.
21. Pitchford SC, Riffo-Vasquez Y, Sousa A, et al. Platelets are necessary for airway wall
remodeling in murine model of chronic allergic inflammation. Blood 2004; 103,
639-647.
22. Li N, Ji Q, Hjemdahl P. Platelets-lymphocyte conjugation differs between lymphocyte subpopulations. J Thromb Haemost. 2006; 4: 874-883.
23. Robinson DS, Ying S, Bentley AM, et al. Relationships among numbers of bronchoalveolar lavage cells expressing messenger ribonucleic acid for cytokines,
asthma symptoms and airway metacholine responsiveness in atopic asthma.
J Allergy Clin Immunol. 1993; 92: 397-403.
Trombocytopoeza u chorych na astmę alergiczną
13