Poradnictwo genetyczne

Przedmiot: Genetyka kliniczna
V Rok, Wydział Lekarski
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu
Poradnictwo genetyczne
Opracowanie: Prof.dr hab.med. Anna Latos-Bieleńska
1. Wstęp
Poradnictwo genetyczne jest częścią genetyki klinicznej, będącej wyodrębnioną specjalnością
lekarską. Lekarz genetyk diagnozuje choroby genetyczne i wydaje zalecenia dotyczące specyficznego dla
danej choroby prowadzenia pacjenta. Ze względu na specyfikę genetyki – przekazywanie materiału
genetycznego następnym pokoleniom, w przypadku chorób genetycznym pojawia się pytanie o ryzyko
genetyczne wystąpienia choroby genetycznej u potomstwa i innych członków rodziny – tym zajmuje się
poradnictwo genetyczne.
Poradnictwo genetyczne oparte jest prawie zawsze o ambulatoryjną opiekę medyczną – wynika to z
faktu, że wobec ogromnej różnorodności chorób genetycznych (m.in. ponad 10 tysięcy chorób
jednogenowych) nie sposób jest stworzyć oddziały szpitalne i kliniki chorób genetycznych. Poradnia
genetyczna posiada nowoczesne zaplecze laboratoryjne w postaci pracowni cytogenetycznych i pracowni
molekularnych, a ścisła współpraca genetyków klinicznych, cytogenetyków i biologów
molekularnych jest warunkiem prawidłowego poradnictwa genetycznego.
Jeśli, jak obliczono, aż dwie trzecie populacji ogólnej choruje na choroby o genetycznej lub
częściowo genetycznej etiologii i są to choroby, z którymi ma do czynienia lekarz praktycznie każdej
specjalności, podstawowa znajomość poradnictwa genetycznego obowiązuje każdego lekarza.
Lekarz powinien potrafić udzielić porady genetycznej w prostszych przypadkach i znać zasady
obowiązujące w poradnictwie genetycznym (nawet jeśli współpracuje także z genetykiem klinicznym),
jednak powinien zawsze realistycznie ocenić swoje doświadczenie i możliwości w tym zakresie i, w
przypadku jakichkolwiek wątpliwości, skierować rodzinę do lekarza genetyka. Wiedza dotycząca genetyki
klinicznej i liczba metod diagnostyki genetycznej rosną tak szybko, że bez znajomości bieżącego
piśmiennictwa genetycznego można narazić się na popełnienie poważnego błędu w sztuce.
Poradnictwo genetyczne nie służy eugenice, ale poszczególnym pacjentom i ich rodzinom, ma
jednak ważny aspekt ogólny: służy ono profilaktyce chorób genetycznych, która – biorąc pod uwagę
brak leczenia przyczynowego i poważne skutki kliniczne chorób genetycznych – jest w tym przypadku
szczególnie ważna.
Na świecie spotykane są dwa modele poradnictwa genetycznego. Pierwszy z nich jest typowo
lekarski, z zachowaniem wszystkich atrybutów lekarza i typowo lekarskim wystrojem gabinetu. Generalnie
na świecie przeważa model poradnictwa genetycznego, w którym celowo odrzucane są atrybuty lekarza
(stetoskop, strój lekarski), a wystrój poradni genetycznej nie przypomina gabinetu lekarskiego – wszystko
po to, aby zmniejszyć dystans miedzy lekarzem i pacjentem i aby lekarz samym swoim autorytetem nie
wpływał na decyzję rodziny ryzyka. Zasadą poradnictwa genetycznego jest bowiem przedstawienie
rodzinie aktualnego stanu wiedzy i istniejących możliwości postąpienia w danej sytuacji i na tej podstawie
rodzina samodzielnie podejmuje decyzję, a lekarzowi nie wolno doradzać ani sugerować, jaką decyzję
dotyczącą prokreacji lub skorzystania z diagnostyki prenatalnej rodzina ma podjąć. W Polsce przyjęty jest
typowo lekarski model poradnictwa genetycznego. W niektórych krajach (Stany Zjednoczone) lekarz ustala
rozpoznanie choroby genetycznej, ale porady genetycznej udziela „poradnik genetyczny”, jest to osoba
mająca właśnie taki odrębny zawód.
2. Wskazania do skierowania do poradni genetycznej
a) Rozpoznanie lub podejrzenie choroby genetycznej. Wskazanie to jest oczywiste, jeśli lekarz
rozpoznaje lub podejrzewa określoną chorobę genetyczną. Jednak wobec tysięcy chorób genetycznych, z
których większość należy do tzw. chorób rzadkich, rozpoznanie choroby genetycznej może być trudne –
przyjmuje się zatem, że każda choroba o niejasnej etiologii powinna być traktowana jako choroba
potencjalnie genetyczna. Pewną wskazówką może być fakt wystąpienia tej samej choroby także u innych
członków rodziny, ale najczęściej lekarz ma do czynienia z pierwszym przypadkiem danej choroby
genetycznie uwarunkowanej w rodzinie.
1
b) Brak fizjologicznego rozwoju dziecka
Np.:
Niedobór wzrostu – u obu płci
Niedobór wzrostu u dziewczynek – badania w celu wykluczenia z. Turnera
Nadmierny wzrost
Opóźnienie rozwoju psychoruchowego
Brak cech pokwitania
c) Wady wrodzone. Prenatalne rozpoznanie wad rozwojowych lub urodzenie dziecka z wadami jest
jednym z ważniejszych wskazań do skierowania pary do poradni genetycznej. Większość wad wrodzonych
powstaje przy udziale czynników genetycznych i obecnie obserwujemy znaczny postęp w badaniach
podłoża molekularnego wad.
d) Niepełnosprawność intelektualna. Po urodzeniu dziecka z niepełnosprawnością intelektualną
(NI), należy dziecko i rodziców skierować do poradni genetycznej. Jest to wskazanie bezwzględne, nawet
jeśli jest to pierwszy przypadek NI w rodzinie, a okoliczności porodu sugerują tło niegenetyczne. Do
poradni genetycznej należy skierować także parę planującą potomstwo, jeśli w rodzinie był przypadek NI.
e) Para z obciążonym wywiadem rodzinnym planująca ciążę. Przypadki występowania w
rodzinie niepełnosprawności intelektualnej, wad wrodzonych, chorób genetycznych, chorób o
niewyjaśnionej etiologii, niepowodzeń rozrodu, czy nowotworów złośliwych, są ważnym wskazaniem do
skierowania pary do poradni genetycznej. Odpowiednio dobrana diagnostyka genetyczna może wskazać
parę podwyższonego ryzyka genetycznego, co może zaważyć na planach prokreacyjnych i mieć znaczenie
dla diagnostyki prenatalnej i sposobu prowadzenia ciąży.
U każdej pary planującej ciążę konieczne jest następujące postępowanie w celu ustalenia, czy nie
występuje podwyższone ryzyko genetyczne urodzenia dziecka z wadami/chorobą genetyczną.
• Wywiad i ocena stanu zdrowia partnerów
• Wywiad rodzinny połączony z analizą rodowodu. Należy pytać o:
- Występowanie określonej patologii (poronienia samoistne, porody martwe, brak ciąży, choroby
genetyczne, wady wrodzone, choroby o nieustalonej etiologii, niepełnosprawność intelektualna), u
kogo w rodzinie, ew. sposób dziedziczenia
- Pokrewieństwo partnerów
- Pochodzenie etniczne partnerów (np. Cyganie, Żydzi Aszkenazyjscy)
 Skrining genetyczny przed ciążą
Jest rekomendowany w rodzinach/populacjach podwyższonego ryzyka genetycznego (np. w rodzinach,
w których występuje dystrofia mięśniowa Duchenne’a, czy rdzeniowy zanik mięśni); są również testy
genetyczne dla wykrycia najczęściej występujących mutacji
f) Brak ciąży. Za brakiem ciąży kryją się nierzadko przyczyny genetyczne i badania genetyczne są
nieodzownym elementem prawidłowej diagnostyki. Diagnostyka genetyczna obowiązuje zawsze w
przypadku par korzystających z metod wspomaganego rozrodu.
g) Poronienia samoistne. Poród martwy. Najczęściej przyczyną poronień samoistnych są
aberracje chromosomowe oraz mikrorearanżacje materiału genetycznego u zarodka i płodu. Zmiany te są
zwykle de novo, ale mogą również wynikać z nosicielstwa aberracji struktury chromosomów u któregoś z
partnerów. Badanie genetyczne materiału z poronienia, badanie kariotypu obojga partnerów, a także
wybrane badania genetyczne u partnerki są ważnym elementem diagnostyki, identyfikującym niekiedy parę
dużego ryzyka genetycznego, w tym zagrożoną urodzeniem dziecka z wadami i niepełnosprawnością
intelektualną.
h) Ekspozycja na mutageny i teratogeny. Osoby w wieku rozrodczym eksponowane na mutageny
oraz ekspozycja płodu na mutageny lub teratogeny (np. związana z wykonywaną pracą zawodową,
chorobą matki lub terapią matki w czasie ciąży) jest aktualnie rzadko przyczyną skierowania do poradni
genetycznej. Lekarz genetyk powinien posiadać umiejętność oceny, czy obserwowaną patologię
spowodował czynnik genetyczny czy teratogen.
Niektóre choroby kobiety mogą być przyczyną braku ciąży, poronień samoistnych, martwych
porodów, wad wrodzonych u dziecka, ale jeśli zostaną wcześnie wykryte i właściwie leczone, ryzyko to jest
znacznie zmniejszone. Dotyczy to zwłaszcza cukrzycy i padaczki.
2
Kobiety z cukrzycą i padaczką powinny
• Starannie zaplanować ciążę
• Zawiadomić lekarza prowadzącego o swoich planach prokreacyjnych
• Przestrzegać zaleceń lekarza, który dobierze terapię najbezpieczniejszą dla rozwijającego się
dziecka
• Co najmniej miesiąc przed planowana ciążą zacząć przyjmować kwas foliowy w wysokiej dawce
(4 lub 5 mg dziennie), co obniży ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dziecka
i) Nowotwór złośliwy – u pacjenta lub w rodzinie. Rak piersi, jajnika, jelita grubego – w
przypadku tych nowotworów najczęściej zdarzają się przypadki spowodowane mutacjami germinalnymi
(nowotwory dziedziczne), ale agregacja rodzinna jakichkolwiek nowotworów (i niekoniecznie jednego typu)
stanowi wskazanie do konsultacji genetycznej. Mogą być choroby genetyczne ze skłonnością do
występowania nowotworów złośliwych. W wielu przypadkach możliwe są testy genetyczne identyfikujące
określone mutacje związane z nowotworzeniem
j) Partnerzy spokrewnieni. W przypadku pokrewieństwa pomiędzy partnerami wskazana jest
wnikliwa analiza rodowodu, zmierzająca do wykrycia ewentualnego zagrożenia wystąpieniem chorób
autosomalnych recesywnych u potomstwa, a niekiedy należy wykonać badania genetyczne, mające na
celu wykluczenie nosicielstwa określonego patologicznego genu. Rekomenduje się także przeprowadzanie
testów molekularnych w kierunku nosicielstwa mutacji dla chorób autosomalnych recesywnych
występujących najczęściej w populacji.
Wiek ciężarnej powyżej 35. roku życia nie jest obecnie wskazaniem do skierowania do poradni
genetycznej, poradnictwo genetyczne związane z zaawansowanym wiekiem ciężarnej jest prowadzone w
całości przez ginekologów-położników.
Częstość występowania zespołu Downa i pozostałych trisomii zależy od wieku kobiety:
20 lat 1:1450
25 lat 1:1350
28 lat 1:1150
30 lat 1:950
32 lata 1:700
35 lat 1:350
36 lat 1:260
37 lat 1:200
38 lat 1:150
39 lat 1:110
40 lat 1:85
41 lat 1:70
42 lata 1:55
45 lat 1:35
Starsi ojcowie mają podwyższone ryzyko, że będą mieli dziecko z chorobą jednogenową (większa
ilość mutacji w plemnikach!)
3. Konsultacja genetyczna i porada genetyczna – krok po kroku
Lekarz każdej specjalności powinien znać specyfikę wizyty w poradni genetycznej, ułatwia to jego
współpracę z genetykiem klinicznym. Ponadto wobec częstości występowania chorób genetycznych, lekarz
każdej specjalności powinien potrafić udzielić porady genetycznej w prostszych sytuacjach klinicznych,
dlatego zasady udzielania porady genetycznej muszą być mu znane.
W postępowaniu lekarza poradni genetycznej wyróżnić można typowe etapy:
Zapoznanie się z celem wizyty. Lekarz ustala oczekiwania pacjentów związane z wizytą w poradni
genetycznej (np. ustalenie przyczyny poronień, określenie, czy istnieje podwyższone ryzyko urodzenia
dziecka chorego, określenie możliwości terapii, rehabilitacja). Ważne jest, aby pacjent miał własną
motywację do skorzystania z opieki genetycznej, dlatego lekarz kierujący pacjenta do poradni genetycznej
powinien mu wyjaśnić, jaki jest cel skierowania.
Ocena sytuacji klinicznej. W przypadku par z niepowodzeniami rozrodu ocena obejmuje
dokładne zebranie wywiadu dotyczącego niepowodzeń rozrodu, stanu zdrowia partnerów, ekspozycji na
3
czynniki szkodliwe, zapoznanie się z wynikami dotychczas przeprowadzonych badań, ocenę fenotypu. W
przypadku dziecka z wadami rozwojowymi, etap ten obejmuje zapoznanie się z dotychczasowymi
zaburzeniami występującymi u dziecka, z wynikami dotychczas przeprowadzonych badań oraz ocenę
fenotypu pacjenta (szczegółowe badanie przedmiotowe, dokumentacja fotograficzna), także fenotypu
rodziców, rodzeństwa (szukanie minimalnych objawów). Uzupełnieniem jest dokładny wywiad dotyczący
przebiegu ciąży, ekspozycji na ewentualne czynniki mutagenne przed ciążą i na ewentualne czynniki
teratogenne w czasie ciąży oraz wywiad dotyczący przebiegu porodu. Na tym etapie lekarz wyrabia sobie
wstępnie zdanie, jaką grupę chorób należy brać w danym przypadku pod uwagę (np. aberracje
chromosomowe, choroby jednogenowe), co jest ważne dla doboru metod diagnostyki genetycznej, a
niekiedy już na tym etapie rozpozna w sposób pewny określoną chorobę genetyczną.
Wywiad rodzinny z analizą rodowodu. Ze względu na specyfikę chorób genetycznych etap ten
jest bardzo ważny i nigdy nie jest pomijany, niezależnie od przyczyny konsultacji genetycznej. Rodowód to
graficzny sposób przedstawienia informacji o danej rodzinie. W jego konstrukcji obowiązują ustalone
zasady i symbole. Zbierając wywiad rodzinny, lekarz zobowiązany jest przeprowadzić całkowitą analizę
zagrożeń genetycznych w danej rodzinie, dlatego np. w przypadku pary zgłaszającej się z powodu
niepłodności pyta także np. o zachorowania na nowotwory złośliwe w rodzinie. Zawsze wykreśla się
rodowód obojga partnerów. Wykreślając rodowód lekarz zaznacza wszystkie osoby – chore i zdrowe,
żyjące i zmarłe (odnotowując wiek i przyczynę zgonu), a także wszystkie poronienia samoistne, porody
martwe, pary małżeńskie z niepłodnością. W przypadku chorych członków rodziny, zawsze dąży do ich
osobistego zbadania, a jeśli jest to niemożliwe, stara się uzyskać wgląd w odpowiednią dokumentację
lekarską, a także przegląda zdjęcia fotograficzne chorych członków rodziny, w tym już nieżyjących. Należy
upewnić się, czy u członków rodziny uchodzących za zdrowych, nie występują śladowe objawy choroby.
Do niektórych rozpoznań należy podchodzić z rezerwą (np. mózgowe porażenie dziecięce – za tym
rozpoznaniem aż w 70% przypadków kryje się choroba genetyczna) i w miarę możliwości należy je
zweryfikować. Należy pamiętać o pytaniu o ew. pokrewieństwo partnerów, ale zdarza się, że jeśli
pokrewieństwo jest odległe, partnerzy nie są tego świadomi.
Skierowanie na badania diagnostyczne. W przypadku par z niepowodzeniami rozrodu
standardem jest badanie kariotypu u obojga partnerów, ewentualnie uzupełnione o badania molekularne.
W przypadku zespołów wad wrodzonych, niepełnosprawności intelektualnej lub podejrzenia określonej
choroby genetycznej ważne jest możliwe dokładne ustalenie rozpoznania klinicznego i dopiero wówczas
podjęcie decyzji o rodzaju badań genetycznych (np. analizie określonego genu).
Ustalenie rozpoznania przyczynowego. Najlepiej, jeśli rozpoznanie kliniczne jest poparte
wynikami adekwatnych badań genetycznych, ale ze względu na wielką liczbę chorób genetycznych (około
10 tysięcy wyodrębnionych chorób, ponad 3000 zespołów wad wrodzonych, w ogromnej większości
genetycznych) i to, że podłoże wielu chorób genetycznych nie zostało do tej pory poznane, nie zawsze jest
to możliwe i jeśli fenotyp jest charakterystyczny dla danej choroby genetycznej/zespołu, nie zawsze jest to
konieczne.
Określenie ryzyka genetycznego, porada genetyczna. Przy określaniu wysokości ryzyka
genetycznego wystąpienia danej choroby genetycznej/zespołu w rodzinie, bierze się pod uwagę
rozpoznanie przyczynowe, wnioski wynikające z analizy rodowodu oraz dane z aktualnego piśmiennictwa.
Udzielając porady genetycznej należy unikać skrótów myślowych, np. jeśli w etiologii choroby czy
niepowodzeń rozrodu nie stwierdzi się udziału czynników genetycznych, należy poinformować pacjentów,
że w ich przypadku „ryzyko genetyczne nie jest podwyższone" i że występuje „normalne ryzyko
populacyjne", a nie, że „nie ma żadnego ryzyka". Lekarz powinien również być informowanym przez
pacjentów o podjętej przez nich decyzji i efektach porady genetycznej.
Dodatkowe uwagi:
W przypadku stwierdzenia nosicielstwa mutacji ważne jest, aby poinformować o tym rodzinę ryzyka
w sposób, który nie wywoła poczucia winy i małowartościowości u nosiciela. Najlepiej jest uświadomić
pacjentom, że w genomie każdego człowieka występują mutacje i że nie ma człowieka o prawidłowym
materiale genetycznym.
Zawsze dobrze jest wydać treść porady genetycznej także na piśmie, doświadczenie bowiem uczy,
że rodzina ryzyka z czasem mimowolnie zniekształca treść porady, ponadto informacja na piśmie
zabezpiecza lekarza przed ewentualnymi roszczeniami ze strony pacjenta.
WAŻNE: jeśli lekarz uzna, że są wskazania do skierowania pacjenta do poradni genetycznej, należy fakt
poinformowania o tym pacjenta odnotować w jego dokumentacji medycznej.
4