pkd 4 2007.qxp

Artykuł poglądowy/Review article
Molekularny mechanizm nieenzymatycznej glikacji białek
i jej rola w cukrzycy
Molecular mechanism of non-enzymic glication of proteins and meaning
of this process in diabetes
Agata Jabłońska-Trypuć
Zakład Nauk Biologicznych, Wyższa Szkoła Kosmetologii i Ochrony Zdrowia w Białymstoku
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 4: 253–258
Słowa kluczowe: nieenzymatyczna glikacja, białka, cukrzyca, angiopatia.
Key words: non-enzymic glication, proteins, diabetes, angiopathy.
Streszczenie
Hiperglikemia odgrywa decydującą rolę w patomechanizmie angiopatii cukrzycowej. Jej uszkadzające działanie następuje przez
aktywację kilku szlaków metabolicznych. Jednym z nich jest nieenzymatyczna glikacja białek, czyli nieenzymatyczne przyłączenie
cukrów do białek, które charakteryzują się wysoką zawartością wolnych grup aminowych. Jej efektem jest powstanie końcowych
produktów zaawansowanej glikacji (AGEs). Są to produkty trwałe, o brunatnym zabarwieniu, specyficznych właściwościach i zdolności tworzenia wiązań krzyżowych między białkami. Mają one specyficzne receptory błonowe na pewnych typach komórek. Spośród białek podlegających nieenzymatycznej glikacji duże znaczenie w cukrzycy mają hemoglobina, albumina, kolagen i krystalina.
Oznaczenie glikowanej hemoglobiny i albuminy jest istotne w diagnostyce hiperglikemii. Glikacja kolagenu i innych białek macierzy doprowadza u chorych na cukrzycę do sztywnienia ścian naczyń żylnych i tętniczych, natomiast glikacja krystaliny soczewki
oka sprzyja wytworzeniu się katarakty. Trwają badania nad wynalezieniem leku, który zapobiegałby procesowi glikacji, ale napotykają one wiele trudności metodycznych. Stworzenie takiego leku miałoby przełomowe znaczenie w terapii cukrzycy.
Abstract
Hyperglycemia plays a important role in diabetes angiopathy mechanisms. It causes damage through activation a several
metabolic pathways. One of them is non-enzymic glication of proteins. This is non-enzymic association of sugars and proteins,
which have large amount of free amino groups. In effect of this reaction originate advanced glication end products (AGEs). They
are stable, with bronze colour, specific properties and they have capacity for making cross-links between proteins. They have
specific for themselves receptors on a few types of cells membranes. Most important proteins which are bound by non-enzymic
glication are: hemoglobin, albumin, collagen and crystallin. Glycated hemoglobin and glycated albumin indication is very
important in hyperglycemia diagnosis. Glication of collagen and other proteins in matrix causes in diabetes stiffnes in vessel walls:
in veins and also in arteries, whereas crystallin glication in eye lens causes cataract. Investigation about invention of a drug which
will be preventing from non-enzymic glication still continue, but they have many methodic difficulties. Creation of this kind of
medicine will be crucially for diabetes therapy.
Adres do korespondencji:
mgr Agata Jabłońska-Trypuć, Zakład Nauk Biologicznych, Wyższa Szkoła Kosmetologii i Ochrony Zdrowia, ul. Krakowska 9, 15-875 Białystok,
tel. +48 85 749 94 30, faks +48 85 749 94 31, e-mail: [email protected], [email protected]
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
254
Mimo znacznych postępów w leczeniu cukrzycy,
przewlekłe powikłania tego schorzenia – zarówno
o charakterze mikroangiopatii, jak i makroangiopatii
– wciąż stanowią istotny problem kliniczny. Mikroangiopatia obejmuje charakterystyczne dla cukrzycy zmiany
w obrębie układu naczyń włosowatych oraz w najdrobniejszych tętnicach i żyłach, których średnica nie przekracza 100 µm [1]. W przebiegu tego procesu następują
charakterystyczne zmiany w postaci pogrubienia błony
podstawnej ze zwiększeniem jej przepuszczalności,
utrata komórek ściennych (perycytów) prowadząca
do zwiotczenia ściany naczynia i uwypukleń w postaci
mikrotętniaków oraz rozplem komórek śródbłonkowych powodujący niedrożność i obliterację włośniczek.
Klinicznie ujawniają się one jako retinopatia, nefropatia
i neuropatia zarówno układu somatycznego, jak i wegetatywnego. Natomiast powikłania makroangiopatyczne
to głównie choroba wieńcowa, choroba naczyniowa
mózgu i kończyn dolnych [2]. Czynnikami patogenetycznymi angiopatii cukrzycowej są przede wszystkim:
• czynniki metaboliczne spowodowane głównie hiperglikemią,
• insulinooporność,
• hiperinsulinemia,
• stres oksydacyjny,
• zaburzenia lipidowe,
• zaburzenia krzepnięcia i fibrynolizy,
• procesy immunologiczne,
• predyspozycje genetyczne,
• nadmierne wytwarzanie czynników wzrostowych.
Powszechnie przyjmuje się, że hiperglikemia odgrywa decydującą rolę w patomechanizmie angiopatii cukrzycowej. Jej metaboliczne skutki to toksyczne działanie przewlekłego, podwyższonego stężenia poziomu
glukozy powodujące początkowo proliferację komórek β,
a następnie – w miarę długości trwania hiperglikemii
– ich wyczerpanie i degranulację (zjawisko glukotoksyczności) [3, 4]. Działanie uszkadzające w obrębie komórek odbywa się przez aktywację kilku szlaków metabolicznych. Główne hipotezy wyjaśniające związek
między wysokim stężeniem glukozy we krwi a rozwojem mikroangiopatii to:
• teoria poliolowa,
• heksozoaminowa,
• stres oksydacyjny,
• nieenzymatyczna glikacja białek [1].
Aktywacja szlaku poliolowego (sorbitolowego) przez
wysokie stężenie glukozy powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego ciśnienia osmotycznego i obrzęk komórki
oraz zmniejszenie aktywności enzymów rozkładających
i substancji zmiatających wolne rodniki, np. glutationu.
Efektem tego szlaku jest również niedobór wewnątrzkomórkowego mioinozytolu wynikający ze stresu osmo-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
Agata Jabłońska-Trypuć
tycznego [5]. Kolejnym istotnym mechanizmem uczestniczącym w uszkodzeniu tkanek, spowodowanym hiperglikemią, jest aktywacja kinazy białkowej C (ang. protein
kinase C – PKC), a szczególnie jej izoenzymu w ścianie
naczyń i komórkach mezangium [6]. Zwiększenie stężenia tego enzymu powoduje nasiloną ekspresję czynników wzrostu, białek błony podstawnej, inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (ang. plasminogen activator
inhibitor type 1 – PAI-1), fibronektyny i endoteliny oraz
aktywację jądrowego czynnika transkrypcyjnego (ang.
nuclear factor kappa B – NFκB). Wynikiem tych zmian
jest pogrubienie błon podstawnych naczyń i zmiany
w ich przepuszczalności. Dochodzi też do nasilenia procesów krzepnięcia, zaburzeń w funkcjonowaniu komórek śródbłonka, miocytów naczyniowych i mezangium.
Wspomniana wcześniej aktywacja NFκB nasila transkrypcję genów zaangażowanych w rozwój reakcji zapalnej i przewlekłe zmiany w naczyniach u chorych na cukrzycę. Odpowiedź zapalna i stres oksydacyjny również
odgrywają rolę w patogenezie mikroangiopatii cukrzycowej, co wynika z tego, że hiperglikemia powoduje wzrost
stresu oksydacyjnego. W mitochondriach pojawia się
zwiększona produkcja nadtlenków w łańcuchu oksydoredukcyjnym, a to zwiększa wytwarzanie tlenku azotu,
który może uszkadzać DNA po przekształceniu się w peroksyazotyny [1, 3].
Jedną z ważniejszych przemian biochemicznych, która odgrywa dominującą rolę w powstawaniu powikłań
naczyniowych w cukrzycy, jest nieenzymatyczna glikacja
białek. Proces ten został opisany w latach 80. przez
Brownlee, jako reakcja powodująca zmiany własności
białek pod wpływem zwiększonych stężeń glukozy we
krwi [7]. Zachodzi on spontanicznie we wszystkich żywych organizmach, a jego produkty akumulują się
w tkankach wraz z wiekiem. Wskazuje to na możliwość
udziału glikacji nieenzymatycznej również w procesie
starzenia organizmu. W 1992 r. Polskie Słownictwo Biochemiczne zaleciło stosowanie terminu glikacja na określenie wszystkich reakcji polegających na przyłączaniu
cukru do białka, niezależnie od tego, czy tworzone jest
wiązanie glikozydowe, czy nie. Jednak termin glikacja
jest stosowany w praktyce do określania reakcji nieenzymatycznego przyłączania cukrów do białek, w celu
odróżnienia tego procesu od glikozylacji enzymatycznej.
Nieenzymatyczna glikacja białek dotyczy przede wszystkim białek o wysokiej zawartości wolnej grupy aminowej, czyli tych, w których strukturze znajduje się lizyna.
Wczesna glikacja zachodzi przez wytworzenie wiązania
między grupą aldehydową cukrowca (glukozy, galaktozy,
fruktozy) a aminową grupą białka. Jej wynikiem jest powstanie labilnej zasady Schiffa (aldoiminy). Reakcja ta
jest łatwo odwracalna przez obniżenie stężenia glukozy.
Po kilku tygodniach związek ten podlega powolnemu
Molekularny mechanizm nieenzymatycznej glikacji białek i jej rola w cukrzycy
przegrupowaniu z wytworzeniem produktu reakcji Amadoriego. Produkt reakcji Amadoriego stanowi wysoce
niepożądany związek chemiczny z wolną, chemicznie
reagującą grupą karbonylową. Produkty przegrupowania
Amadoriego mogą przybierać konformację cykliczną piranozy lub furanozy. Reakcja ta jest również odwracalna,
a stan równowagi osiąga po 28 dniach. Takim procesom
poddane zostają białka o stosunkowo krótkim czasie półtrwania. Białka pozostające dłużej w organizmie podlegają dalszym przekształceniom (oksydacji, dehydratyzacji,
fragmentacji i kondensacji z innymi grupami aminowymi)
o wspólnej nazwie reakcji Maillarda. Jej efektem jest powstanie końcowych produktów zaawansowanej glikacji
(ang. advanced glycation endproducts – AGEs). Są one
produktami trwałymi, nieodwracalnymi. Ich charakterystyczną cechą jest brunatne zabarwienie, specyficzne
właściwości spektrofotometryczne (fluorescencja o określonej długości fali) i zdolność do tworzenia wiązań krzyżowych między białkami. Do AGEs zalicza się m.in. furoylo-furonylo-imidazol (FBI), karboksymetylizynę (CML),
pyralinę i pentozydynę. Reakcja glikozylacji nie jest reakcją katalizowaną, a szybkość jej przebiegu zależy
głównie od 2 czynników – stężenia substancji ze sobą
reagujących i czasu trwania kontaktu cząsteczek reagujących [8, 9].
Bardzo istotnym mechanizmem z punktu widzenia
patologii związanej z powikłaniami chorobowymi w cukrzycy jest rozpoznawanie produktów zaawansowanej
glikacji białek przez receptory błonowe pewnych typów
komórek. Zjawisko to dotyczy wyłącznie końcowych
produktów zaawansowanej glikacji. W przeciwieństwie
do zasady Schiffa i produktów reakcji Amadoriego wykazują one immunogeniczność i są rozpoznawane
przez specyficzne dla nich białka błonowe [10]. Obecność receptora dla białek modyfikowanych przez AGEs
wykryto początkowo w makrofagach [11]. Określona została masa cząsteczkowa tego receptora i stwierdzono,
że bierze on udział w procesie endocytozy AGEs i ich degradacji. Połączenie AGEs z receptorem na błonie makrofaga pociąga za sobą wzrost syntezy i sekrecji przez
tę komórkę cytokin – interleukiny 1 i czynnika martwicy
nowotworów α (kachektyny, ang. tumour necrosis factor α – TNF-α) [12, 13]. Cytokiny te pobudzają komórki
mezenchymalne do wydzielania kolagenazy i innych
proteaz. Stwierdzono ponadto, że TNF-α, działając autokrynnie na makrofag, zwiększa ekspresję receptora
dla AGEs. Efektem tego jest zwiększenie wiązania, endocytozy i degradacji AGEs, czego przykładem może być
przyspieszenie pod wpływem TNF-α eliminacji erytrocytów modyfikowanych przez glikację [14, 15]. TNF-α pobudza również fibroblasty do wzrostu i podziałów. Dlatego wysnuto hipotezę o roli AGEs w procesie
przebudowy macierzy pozakomórkowej. Według po-
255
wyższej hipotezy równowaga między procesem degradacji składników macierzy pozakomórkowej a syntezą
nowych białek zapewnia prawidłowe procesy przebudowy macierzy. W momencie zachwiania tej równowagi
przez zwiększone powstawanie AGEs, co ma miejsce
w cukrzycy, istnieją warunki do rozwoju zmian patologicznych na poziomie tkanek [16].
Uszkodzenia tkanek, spowodowane nagromadzeniem szkodliwych produktów nieenzymatycznej glikacji
białek, są jedną z przyczyn powstawania wielu schorzeń
cukrzycowych, takich jak:
• choroby krążenia,
• uszkodzenia nerek,
• zmiany w siatkówce oka,
• objawy stopy cukrzycowej,
• zmiany w strukturze kolagenu [17, 18].
Zmiany mikroangiopatyczne dotyczą białek osocza,
elementów morfotycznych krwi, białek tkankowych
oraz ścian naczyń. Nieenzymatycznej glikacji podlega
m.in. hemoglobina, a proces ten jest uwarunkowany
wewnątrzkomórkowym stężeniem glukozy oraz czynnikami regulującymi wiązanie glukozy z hemoglobiną,
do których zalicza się np. pH płynu wewnątrzkomórkowego, stężenie 2,3-difosfoglicerynianu oraz liczbę lub
aktywność enzymów glikolitycznych i deglikujących.
Związek między biologiczną zmiennością hemoglobiny
glikowanej a występowaniem mikroangiopatycznych
powikłań cukrzycy sugeruje, że czynniki odpowiedzialne za zmienność biologiczną procesów nieenzymatycznej glikacji hemoglobiny mogą wpływać również na indywidualną skłonność do rozwoju powikłań cukrzycy
[19, 20]. Na podstawie odsetka hemoglobiny glikowanej
(HbA1c) i glikemii na czczo ocenia się stopień hiperglikemii. Poziom HbA1c w długofalowych, prospektywnych
badaniach jest dobrym czynnikiem prognostycznym ryzyka rozwoju powikłań [21]. W diagnostyce hiperglikemii wykorzystuje się również oznaczanie glikowanej albuminy, w celu dostarczenia informacji na temat
wyrównania metabolizmu cukrów. Ze względu na krótszy okres półtrwania albuminy (17 dni) w porównaniu
z hemoglobiną (120 dni), pomiar glikowanej albuminy
może dostarczyć informacji w znacznie krótszym czasie
niż pomiar glikowanej hemoglobiny, która jest raczej
długotrwałym wskaźnikiem wyrównania metabolizmu
w cukrzycy [22]. Według wcześniejszych teorii, zawartość albuminy w moczu związana była z mikroalbuminurią, która prowadzi przez jawny białkomocz do postępującej niewydolności nerek. Mikroalbuminuria jest
spowodowana glikacją białek błon podstawnych kłębuszków nerkowych, co wywołuje w późniejszym okresie ciężkie ich uszkodzenie. Pojawiają się zaburzenia
molekularnej lub elektrycznej integralności kapilarnej
bariery filtracyjnej, co prowadzi do zwiększonej prze-
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
256
puszczalności mikronaczyniowej. Obecnie pojawiają się
prace negujące nieuchronność przechodzenia mikroalbuminurii w jawny białkomocz, a uzyskane wyniki
zmieniają dotychczasowy sposób patrzenia na mikroalbuminurię jako na objaw nefropatii cukrzycowej nieuchronnie prowadzący do postępującej niewydolności
nerek, ale na odwracalny pod wpływem leczenia czynnik ryzyka [23].
Wyniki badań sugerują, że nieenzymatyczna glikacja białek macierzy, a w szczególności kolagenu, może
często doprowadzać u chorych na cukrzycę do zmian
podatności naczyń wieńcowych [24]. Kolagen jest białkiem najdłużej pozostającym w organizmie, które, ulegając glikacji, zwiększa liczbę wiązań krzyżowych
w swej strukturze [25]. Efektem tego jest zwiększona sztywność włókien kolagenowych, zmniejszona ich
rozpuszczalność i obniżona podatność kolagenu na trawienie enzymatyczne. Mikroskopia skaningowa kolagenu o zwiększonej zawartości pentozydyny (jednego
z AGEs) wykazała ponadto pogrubienie fibryli wchodzących w skład włókna kolagenowego. Glikozylowany kolagen, oprócz tworzenia wiązań krzyżowych między
swymi podjednostkami, może stanowić sieć wiążącą inne białka, w tym immunoglobuliny i lipoproteiny o małej gęstości (LDL). Kolagen jest białkiem wchodzącym
w skład skóry właściwej, ścięgien i – co najważniejsze
– tzw. błon podstawowych. Tworzy on w strukturze błon
podstawowych naczyń włosowatych trójwymiarową
sieć o dużych okach, utrzymującą inne składniki błony
podstawowej. Stwierdzono, że glikacja utrudnia powstawanie trójwymiarowych sieci z kolagenu. Jest wysoce prawdopodobne, że spośród wszystkich szkód, jakie glikacja może powodować w organizmie, ta jest
najgroźniejsza, ponieważ powoduje sztywność ścian
naczyń żylnych i aorty oraz utrudnia przepływ krwi [26].
U chorych na cukrzycę typu 1 zaburzenia funkcji układu
tętniczego pojawiają się wcześniej niż powikłania związane z mikroangiopatią i makroangiopatią. Takie wskaźniki, jak właściwości ściany tętniczej czy zmniejszona rozszerzalność aorty korelują z czasem trwania
cukrzycy typu 1. Pod wpływem znajdującej się we krwi
glukozy ściany naczyń stają się coraz sztywniejsze
wskutek procesu glikacji kolagenu. Także u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy oraz z cukrzycą typu 2
stwierdzono zmniejszoną podatność dużych tętnic.
Sztywnienie tętnic jest związane już z wczesnym etapem cukrzycy typu 2, znacznie wcześniej przed pojawieniem się klinicznie stwierdzonej miażdżycy [27].
U pacjentów z niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2
często – już w momencie rozpoznania – występują powikłania o charakterze makroangiopatii, szczególnie
choroba niedokrwienna serca (ang. coronary artery disease – CAD). Okazuje się, że chorzy już w okresie
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
Agata Jabłońska-Trypuć
przedcukrzycowym wykazują cechy zespołu metabolicznego, który opisuje kombinację czynników ryzyka
CAD. Coraz więcej faktów świadczy o uznaniu tego stanu za okres poprzedzający wystąpienie pełnoobjawowej cukrzycy. Rozwój i przebieg CAD u chorych na cukrzycę typu 2 jest zupełnie inny w porównaniu
z pacjentami z CAD bez cukrzycy. Zmiany miażdżycowe
w cukrzycy są bardziej rozległe i charakteryzują się
szybszą progresją. Towarzysząca hiperglikemii nieenzymatyczna glikacja białek przyspiesza aterogenezę. Jak
wcześniej wspomniano, końcowe produkty glikacji kumulują się w ścianach naczyń, zwiększają ich sztywność
i przyleganie komórek odpowiedzi immunologiczno-zapalnej, co stymuluje wydzielanie czynników wzrostowych i proliferację miocytów. Wynikiem uszkodzenia
śródbłonka i zwiększenia sztywności ścian naczyń jest
zaburzenie regulacji tonusu naczyniowego, przyczyniające się do rozwoju CAD oraz nadciśnienia tętniczego.
Pomiar sztywności naczyń może służyć do nieinwazyjnego wczesnego wykrywania zagrożenia chorobą niedokrwienną serca i miażdżycą u chorych na cukrzycę
typu 2.
Nieenzymatyczna glikacja białek dotyczy również
krystaliny soczewki oka. Powoduje w niej zmiany konformacyjne, ułatwiające tworzenie wiązań krzyżowych
w tym białku i przyczynia się do powstawania wielkocząsteczkowych agregatów krystaliny, które charakteryzują się zwiększonym pochłanianiem światła. Powyższy
mechanizm sprzyja wytworzeniu katarakty u osób chorych na cukrzycę [22]. W przebiegu choroby pojawiają
się w oku także zmiany mikronaczyniowe.
Szlak nieenzymatycznej glikacji białek jest niezwykle istotnym mechanizmem, przez który następuje
uszkadzające działanie hiperglikemii w komórkach
śródbłonka. Śródbłonek naczyń nie jest tylko selektywną barierą oddzielającą ścianę naczyniową od przepływającej krwi, ale wykazuje on własną aktywność metaboliczną i wydzielniczą. W warunkach fizjologicznych
śródbłonek utrzymuje stan równowagi między aktywnością układu krzepnięcia i fibrynolizy a czynnikami regulującymi napięcie ściany naczyniowej. Dysfunkcja
śródbłonka może mieć istotne znaczenie w rozwoju angiopatii cukrzycowej. Związek ten potwierdziły podwyższone stężenia wskaźników uszkodzenia śródbłonka
we krwi chorych na cukrzycę:
• czynnika von Willebranda,
• trombomoduliny,
• selektyny,
• endoteliny 1,
• fibronektyny.
Na komórkach śródbłonka są zlokalizowane specyficzne receptory (ang. advanced glycation end-products
receptor – RAGE), z którymi łączą się zaawansowane
257
Molekularny mechanizm nieenzymatycznej glikacji białek i jej rola w cukrzycy
produkty glikacji białek. Połączenie to prowadzi do
zwiększonej produkcji wolnych rodników tlenowych, cytokiny, czynników wzrostu, molekuł adhezyjnych oraz
do aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego
NFκB [1, 28, 29]. Zmiany w śródbłonku dotyczą naczyń
w nerce, oku, ale również stóp. Obserwowane są wówczas typowe objawy stopy cukrzycowej. Glikacja białek
układu krzepnięcia, zwłaszcza tych, które są produkowane w bardzo małych ilościach, prowadzi do zaburzeń
układu hemostatycznego, w decydującym stopniu pogłębiających zmiany w oku, nerce i stopie. U chorych
na cukrzycę obserwuje się podwyższoną glikację białek
płytkowych, co powoduje zaburzenia czynności błony
komórkowej. Wszystkie te zmiany prowadzą w konsekwencji do zjawiska nadkrzepliwości krwi. Badania stopnia glikacji wskaźnikowych białek układu krzepnięcia
nie są upowszechnione we współczesnej medycynie.
Jednakże oznaczenie glikacji antytrombiny III jest dobrym wskaźnikiem w tym zakresie. Prawdopodobnie
20-procentowe glikozylowanie tego białka w znaczącym
stopniu upośledza jego funkcję. O stopniu glikacji antytrombiny II można wnosić z porównania stężenia tego
białka i niezależnie oznaczonej jego aktywności [30, 31].
Badania nad stworzeniem leku, który ochroni narażone na glikację grupy aminowe białek w pierwszym
stopniu reakcji albo zapobiegnie powstawaniu wiązań
krzyżowych w trzecim stopniu, wciąż trwają [32]. Wykazano pewnego rodzaju ochronne działanie aspiryny.
Cząsteczka tego leku przenosi swą grupę acetylową
na łańcuchy białkowe i w ten sposób częściowo zapobiega glikacji białka. Nie jest dotąd wyjaśniony całkowicie
mechanizm jej działania, ale wiadomo, że nie polega on
na wiązaniu się tych grup z miejscami, które ulegną glikacji. Aspiryna jest w stanie uchronić białka nawet wówczas, gdy do glikacji dochodzi w innej części cząsteczki
białka niż ta, z którą aspiryna reaguje. Białka zmienione
pod wpływem aspiryny nie tworzą krzyżowych wiązań,
co jest bardzo ważne. Jakkolwiek sama aspiryna może
powodować zmiany w strukturze białek i inicjować procesy destrukcyjne, to nie powoduje rozfałdowywania się
łańcuchów polipeptydowych, z których białka są zbudowane, ani też mętnienia soczewki oka. Stwierdzono, że
wręcz chroni ją przed zmętnieniem pod wpływem działania cyjanków i niektórych cukrów [33]. Leki zapobiegające powstawaniu kompleksów AGE prawdopodobnie
blokują grupy karbonylowe produktów reakcji Amadoriego. Zapobiega to tworzeniu się wiązań krzyżowych
z innymi białkami, przez wiązanie się z ich grupami aminowymi. Skuteczne są również leki przeciwgośćcowe
– penicylamina i aminoguanidyna. Potwierdzona jest
skuteczność działania flawonoidów przeciwko tworzeniu AGEs w kolagenie. Wykazują one aktywność już
w mikromolarnych stężeniach i są wielką nadzieją,
zwłaszcza dla chorych na cukrzycę [34]. W badaniach
stwierdzono u kręgowców, bakterii i grzybów obecność
enzymów przeprowadzających proces odwrotny do glikacji – deglikację. Jednak tylko enzymy obecne u kręgowców mogą przeprowadzać procesy deglikacji dużych, wewnątrzkomórkowych protein przez mechanizm zależny
od ATP. Dotąd nie ma potwierdzonych informacji o możliwości zastosowania tych związków w celu zapobiegania
tworzeniu się końcowych produktów nieenzymatycznej
glikacji białek u człowieka [35]. Należy jednak stwierdzić,
że już dzisiaj dysponujemy prostszym środkiem zapobiegawczym przeciwko glikacji – jest to zmniejszenie spożycia cukru. Głównym argumentem przeciwko spożywaniu
słodyczy jest biochemiczny mechanizm glikacji białek.
Tylko pierwsza reakcja glikozylacji wymaga obecności
wolnych cząsteczek glukozy. Ponieważ drugi etap glikozylacji jest reakcją nieodwracalną, produkt reakcji Amadoriego pozostaje w organizmie tak długo, aż nie zostanie usunięty w procesie przebudowy danego białka.
W przypadku białek długo żyjących, jak np. kolagenu
występującego w błonach podstawowych, produkt reakcji Amadoriego pozostaje wystarczająco długo, by wytworzyły się wiązania krzyżowe i kompleksy AGE. Warto
wspomnieć, że niebezpieczeństwo nie tkwi jedynie
w glukozie, ponieważ okazuje się, że fruktoza niszczy
białka szybciej niż glukoza. Oba te cukry mają wolną
grupę karbonylową potrzebną do glikacji. Pewne komórki ludzkiego organizmu potrafią przekształcać glukozę
we fruktozę, a to ułatwia tworzenie się większej ilości
AGEs. Bardzo duże spożycie cukrów prowadzi w krótkim
czasie do otyłości, która jest jednym z objawów syndromu metabolicznego, również związanego z powstającymi w czasie reakcji Maillarda produktami nieenzymatycznej glikacji [36, 37].
Stworzenie leku zapobiegającego glikacji jest
ogromnie ważne, ponieważ byłby to lek zapobiegający
wtórnym skutkom cukrzycy. Jednak prace nad procesem glikacji napotykają trudności metodyczne. Dotyczą
one przede wszystkim ilościowego określania szybkości
powstawania produktów reakcji i wiązań krzyżowych.
Oznaczanie stężeń AGEs w płynach ustrojowych i tkankach pozwoli na przewidzenie dynamiki postępowania
powikłań cukrzycy. Wyprodukowanie leku, który przeciwdziałałby tym procesom, miałoby przełomowe znaczenie dla terapii cukrzycy.
Piśmiennictwo
1. Araszkiewicz A, Zozulińska D, Wierusz-Wysocka B. Rozwój badań nad patogenezą mikroangiopatii w cukrzycy typu 1. Diabetol Prakt 2005; 6: 182-6.
2. Dęmbe K, Jasik M, Stawicki S. Patogeneza i częstość zaburzeń
erekcji u chorych na cukrzycę. Seksuol Pol 2004; 2: 51-4.
3. Cyganek K. Hiperglikemia poposiłkowa – współczesne problemy terapeutyczne. Kardiodiabetol 2006; 1: 16-20.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
258
4. Gavin JR. Pathophysiologic mechanizm of postprandial hyperglycemia. Am J Cardiol 2001; 88 (6A): 4H-8H.
5. Lin Y, Rajala M, Berger J, et al. Hyperglycemia-induced production of acute phase reactants in adipose tissue. J Biol Chem
2001; 276: 42077-83.
6. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 2001; 414: 813-20.
7. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation end
products in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988; 318: 1315-21.
8. Cho SJ, Roman G, Yeboah F, Konishi Y. The road to advanced
glycation end products: a mechanistic perspective. Curr Med
Chem 2007; 14: 1653-71.
9. Thornalley PJ. Endogenous alpha-oxoaldehydes and formation
of protein and nucleotide advanced glycation endproducts in
tissue damage. Novartis Found Symp 2007; 285: 229-43.
10. Boulanger E, Puisieux F, Gaxatte C, Wautier JL. Aging: role and
control of glycation. Rev Med Interne 2007 Jun 11; [Epub ahead
of print].
11. Morbini P, Villa C, Campo I, et al. The receptor for advanced glycation end products and its ligands: a new inflammatory pathway in lung disease? Mod Pathol 2006; 19: 1437-45.
12. Sunahori K, Yamamura M, Yamana J, et al. Increased expression of receptor for advanced glycation end products by synovial tissue macrophages in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006; 54: 97-104.
13. Wang AL, Yu AC, He QH, et al. AGEs mediated expression and
secretion of TNF alpha in rat retinal microglia. Exp Eye Res
2007; 84: 905-13.
14. Nagai R, Fujiwara Y, Mera K, Otagiri M. Investigation of pathways of advanced glycation end-products accumulation in macrophages. Mol Nutr Food Res 2007; 51: 462-7.
15. Pertyńska-Marczewska M, Kiriakidis S, Wait R, et al. Advanced
glycation end products upregulate angiogenic and pro-inflammatory cytokine production in human monocyte/macrophages. Cytokine 2004; 28: 35-47.
16. Styszyński A, Korybalska K, Wieczorowska-Tobis K. Nieenzymatyczna glikozylacja białek – potencjalna rola w patogenezie
chorób i starzeniu. Gerontol Pol 2001; 9:
17. Bailey AJ. Molecular mechanisms of ageing in connective tissues. Mech Ageing Dev 2001; 122: 735-55.
18. Furber JD. Extracellular glycation crosslinks: prospects for removal. Rejuvenation Res 2006; 9: 274-8.
19. McCarter RJ, Hempe JM, Gomez R, et al. Biological variation in
HbA1c predicts risk of retinopathy and nephropathy in type 1
diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1259-64.
20. Szwergold BS, Howell SK, Beisswenger PJ. Intracellular nonenzymatic glycation of hemoglobin in human erythrocytes is
controlled by enzymatic deglycation mechanisms. Diabetes
2003; 53 (1 Suppl.): A815.
21. Rohlfing CL, Wiedmeyer H, Little RR, et al. Defining the relationship between plasma glucose and HbA (1c): analysis of glucose
profiles and HbA (1c) in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Care 2002; 25: 275-8.
22. Żak I. Chemia medyczna. Wyd. Śląska Akademia Medyczna, Katowice 2001; 295.
23. Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Eng J Med 2003; 348: 2285-92.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/4
Agata Jabłońska-Trypuć
24. Wautier JL, Schmidt AM. Protein glycation – a firm link to endothelial cell dysfunction. Circ Res 2004; 95: 233-8.
25. Babu PV, Gokulakrishnan A, Dhandayuthabani R, et al. Protective effect of Withania somnifera (Solanaceae) on collagen glycation and cross-linking. Comp Biochem Physiol B Biochem
Mol Biol 2007; 147: 308-13.
26. Reddy GK. AGE-related cross-linking of collagen is associated
with aortic wall matrix stiffness in the pathogenesis of drug-induced diabetes in rats. Microvasc Res 2004; 68: 132-42.
27. Pędzich E, Szmigielski C, Gaciong Z. Ciśnienie centralne jako
wskaźnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Nadciśnienie Tętnicze 2006; 10: 341-9.
28. Antoniades C, Tousoulis D, Marinou K, et al. Effects of insulin
dependence on inflammatory process, thrombotic mechanisms and endothelial function, in patients with type 2 diabetes
mellitus and coronary atherosclerosis. Clin Cardiol 2007; 30:
295-300.
29. Hermans MP. Diabetes and the endothelium. Acta Clin Belg
2007; 62: 97-101.
30. Trautsolt W, Grzeszczak W. Agregacja krwinek płytkowych
u chorych na przewlekłą niewydolność nerek, z nefropatią cukrzycową i bez nefropatii, podczas hemodializy. Diabetol Dośw
Klin 2001; 1: 37-46.
31. Watała C. Role of nonenzymatic glycosylation of proteins in disorders of erythrocytes and blood platelets in diabetes mellitus. Acta Haematol Pol 1993; 24: 95-101.
32. Harding JJ, Ganea E. Protection against glycation and similar
post-translational modifications of proteins. Biochim Biophys
Acta 2006; 1764: 1436-46.
33. Urios P, Grigorova-Borsos AM, Sternberg M. Aspirin inhibits
the formation of pentosidine, a cross-linking advanced glycation end product, in collagen. Diabetes Res Clin Pract 2007; 77:
337-40.
34. Urios P, Grigorova-Borsos AM, Sternberg M. Flavonoids inhibit
the formation of the cross-linking AGE pentosidine in collagen
incubated with glucose, according to their structure. Eur J Nutr
2007; 46: 139-46.
35. Monnier VM, Sell DR. Prevention and repair of protein damage by
the Maillard reaction in vivo. Rejuvenation Res 2006; 9: 264-73.
36. Schalkwijk CG, Stehouwer CD, Van Hinsbergh VW. Fructose-mediated non-enzymatic glycation: sweet coupling or bad
modification. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20: 369-82.
37. Robert L, Labat-Robert J. The metabolic syndrome and the
Maillard reaction. An introduction. Pathol Biol (Paris) 2006; 54:
371-4.