11 kor. Brojer str. 687-696

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 687–696
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
EWA BROJER
Immunomodulacja zaleŜna od transfuzji (TRIM) – realne zjawisko biologiczne udokumentowane w badaniach podstawowych o nieudowodnionej szkodliwości klinicznej
Transfusion related immunomodulation – real biologic phenomenon
with not confirmed deleterious clinical effect
Z Zakładu Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej, Instytutu Hematologii i Transfuzjologii
Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. med. Ewa Brojer
STRESZCZENIE
Omówiono piśmiennictwo dotyczące immunomodulacyjnego wpływu przetoczeń krwi (TRIM)
na organizm biorcy począwszy od wyników badań obserwacyjno-klinicznych, w których zauwaŜono to zjawisko, badań na zwierzętach i badań in vitro poświęconych analizie jego mechanizmów, a kończąc na randomizowanych badaniach klinicznych oceniających jego znaczenie praktyczne. TRIM zachodzi przy pomocy mechanizmów swoistych, zaleŜnych od antygenów HLA
dawcy i biorcy oraz mechanizmów odporności wrodzonej. Istotną rolę odgrywają w nim leukocyty (szczególnie komórki prezentujące antygen, komórki dendrytyczne), czynniki humoralne
uwalniające się z leukocytów w trakcie przechowywania oraz powstające w wyniku interakcji
komórek dawcy i biorcy, a takŜe rozpuszczalne antygeny HLA. Podnosi się teŜ rolę immunomodulacyjną płytek. Zjawisko TRIM jest wykładnikiem wielu, mało poznanych czynników i mechanizmów (np. mikrochimeryzm poprzetoczeniowy, działanie pozapalne transfuzji). Analizy
klinicznych badań randomizowanych i metaanaliz wskazują, Ŝe istotność TRIM jest potwierdzona w badaniach nad wpływem przetoczenia na przyjęcie i przeŜycie przeszczepów narządów litych. Prace porównujące inne efekty wiązane z TRIM (nawroty nowotworów, zakaŜenie pooperacyjne) u chorych leczonych krwią w róŜnym stopniu zuboŜoną w leukocyty lub autologiczną
wzbudzają duŜo zastrzeŜeń metodycznych, a ich analiza nie pozwala na wyciągnięcie wniosku o
negatywnym wpływie przetoczeń preparatów krwinek czerwonych pozbawionych koŜuszka leukocytarnego w porównaniu z preparatami filtrowanymi czy preparatami autologicznymi.
SŁOWA KLUCZOWE: Immunomodulacja – Przetoczenia krwi – Mikrochimeryzm – TRIM
SUMMARY
The current literature concerning allogeneic blood transfusion related immunomodulation
(TRIM) is here presented, including observational studies on patients in whom this effect was
noticed, studies on animal models and studies in vitro focusing on its mechanisms. TRIM is
caused by specific and nonspecific mechanisms. The most important is the role of allogeneic
mononuclear cells, especially dendritic cells, soluble mediators released from white blood cells
during blood storage and produced due to the interaction between donor and recipient immu-
688 E. BROJER
nologicaly active cells as well as soluble HLA peptides circulating in allogeneic plasma. The role
of platelets containing HLA I molecules is also noticed. A large number of biologic mechanisms
are involved in TRIM. Recently microchimerism and pro-inflamatory mechanisms leading to
multiple-organ failure have bewme subject of studies. The reviews of randomized controlled trials and metaanalyses show that the clinical TRIM effect is confirmed only for patients after
transplantation where it augmented renal allograft survival. The deleterious clinical effects such
as cancer reccurence or postoperative infections are still controversial. There is also no evidence
that WBC reduction or autologous transfusion are important to prevent TRIM effects.
KEY WORDS: Immunomodulation – Blood transfusion – Microchimerism – TRIM
WSTĘP
W wyniku przetoczenia krwi lub jej składników organizm biorcy ulega ekspozycji
na szereg obcych dla niego antygenów znajdujących się na przetoczonych komórkach
krwi oraz na antygeny znajdujące się w postaci rozpuszczalnej w przetoczonym osoczu. Wraz z przetoczonymi preparatami dostają się do organizmu biorcy leukocyty
dawcy będące podstawowymi komórkami odpowiedzi immunologicznej, a takŜe liczne
substancje immunologicznie czynne, w tym antygeny HLA – główne mediatory odpowiedzi immunologicznej.
Reakcje układu immunologicznego biorcy na przetoczenie krwi moŜe być róŜna.
Najbardziej znane zjawisko wynikające z ekspozycji na obce antygeny to zjawisko
alloimmunizacji. Alternatywnymi, mniej poznanym zjawiskiem jest zjawisko immunomodulacji (TRIM – transfusion mediated immunomodulation), charakteryzujące się
stanem tolerancji immunologicznej i supresji układu immunologicznego biorcy. Ostatnio podnosi się teŜ pozapalne działanie transfuzji, które włącza się do grupy zjawisk
o działaniu immunomodulacyjnym. TRIM jest od wielu lat przedmiotem zainteresowania transfuzjologów i ciągle wzbudza bardzo wiele kontrowersji i dyskusji (1–12).
UwaŜa się, Ŝe zasadniczą rolę w zaistnieniu alternatywnych zjawisk – alloimmunizacji i immunomodulacji mają antygeny HLA dawcy i biorcy (1, 3, 5, 6, 11, 12). Do
alloimmunizacji biorcy dochodzi w przypadku, gdy nie ma zgodności antygenów
HLA klasy II między dawcą i biorcą. Gdy istnieje zgodność przynajmniej jednego
antygenu HLA klasy II dochodzi do tolerancji antygenów dawcy przez układ immunologiczny biorcy oraz do zjawiska immunosupresji.
Wpływowi transfuzji na układ immunologiczny biorcy poświęconych jest w literaturze wiele prac oryginalnych i poglądowych, które prezentują rozbieŜne wyniki
i wnioski, a wielokrotnie zarzucają sobie nawzajem braki metodologiczne. Autorzy
ostatnio publikowanych prac poglądowych i metaanaliz podkreślają, Ŝe większość
opublikowanych wcześniej badań nie spełnia zasad „medycyny opartej na faktach”
i musi zostać obecnie krytycznie przeanalizowana. Podkreśla się teŜ, Ŝe w dobie gdy
w niektórych krajach wprowadzono powszechną leukoredukcję nie będzie juŜ moŜliwe
w tych krajach wykazanie czy jest to procedura faktycznie zmniejszająca efekty TRIM.
Immunomodulacja zaleŜna od transfuzji
689
HISTORIA ODKRYCIA TRIM I WYNIKI BADAŃ OBSERWACYJNO KLINICZNYCH U CHORYCH PODDANYCH I NIE PODDANYCH PRZETOCZENIU
Zjawisko immunomodulacji zostało zauwaŜone i opisane w roku 1973 przez
Opelza i wsp, którzy stwierdzili, Ŝe przetoczenie krwi przed transplantacją nerek
zwiększa szanse przyjęcia i przeŜycia przeszczepu, czyli działa immunosupresyjnie
(13). Efekt immunosupresyjny przetoczeń był stosowany w praktyce klinicznej
w ośrodkach transplantacyjnych i został potwierdzony w randomizowanych badaniach prospektywnych dla przeszczepów narządów litych w 14 ośrodkach w Europie i
USA. Obecnie, ze względu na dostępność znakomitych leków immunosupresyjnych
oraz obawy, Ŝe przetoczenie krwi niesie zawsze ryzyko zakaŜeń zaprzestano rutynowego stosowania przetoczeń u chorych przed transplantacją.
Opisany prze Opelza efekt transfuzji skłonił innych badaczy do zadania pytań o to
czy transfuzja poprzez działanie immunomodulacyjne zwiększa ryzyko wznowy nowotworu po jego operacyjnej resekcji (14), zakaŜeń po operacjach oraz ryzyko śmierci
z róŜnych przyczyn po operacjach. W podsumowaniach Blajchmana (2) i innych autorów (10) stwierdza się, Ŝe negatywne immunomodulacyjne działania transfuzji wykazano tylko w około połowie spośród ponad 150 nie randomizowanych, na ogół retrospektywnych badań obserwacyjno klinicznych.
Udokumentowano teŜ pozytywne skutki immunomodulacji w niektórych sytuacjach klinicznych. Stwierdzono, Ŝe u chorych, którzy mieli transfuzje zmniejszona
jest częstość nawrotów choroby Leśniowskiego-Crohna (15), a w wyniku szczepień
limfocytami męŜa następuje zmniejszenie częstości spontanicznych poronień (16) .
Większość wyŜej wymienionych badań dotyczyło analiz chorych po przetoczeniach pełnej krwi. Spośród wymienionych tylko badania nad wpływem przetoczeń na
przyjęcie przeszczepu były badaniami randomizowanymi. Pozostałe wzbudzają duŜo
zastrzeŜeń metodycznych. Podnosi się ze chorzy otrzymujący transfuzje mają wiele
złych czynników prognostycznych, których nie mają osoby nie potrzebujące transfuzji.
Potrzeba transfuzji moŜe być surogatowym markerem róŜnych złych czynników prognostycznych Zgodnie z zasadami medycyny opartej na faktach „evidence based medicine” wyniki te nie mogą być uznane za w pełni wiarygodne (1, 2, 9).
Wymienione wyŜej prace kliniczne zainicjowały szereg badań na zwierzętach oraz
badań in vitro, w których analizowano immunomodulacyjny wpływ przetoczeń na
organizm biorcy. I te badania prowadzono stosując przetoczenia pełnej krwi, lub poszczególnych jej składników, co pozwalało na wyciąganie wniosków o ich udziale
w mmunomodulacji. Jak to będzie powiedziane niŜej, badania te potwierdzają immunomodulacujny wpływ przetoczeń oraz przedstawiają mechanizmy odpowiedzialne za
to zjawisko.
690 E. BROJER
BADANIA NA ZWIERZĘTACH I BADANIA IN VITRO NAD MECHANIZMEM TRIM
Celem badań jest ustalenie, które z przetoczonych składników krwi wywołują efekt
TRIM oraz jakie mechanizmy opisywane w immunologii moŜna rozwaŜać jako podłoŜe TRIM. Badania dotyczą czynników komórkowych i humoralnych znajdujących się
we krwi dawcy, a takŜe uwalnianych w czasie przechowywania preparatu przed przetoczeniem. Ustalono, Ŝe istotne znaczenie dla immunomodulacyjnego i prozapalnego
wpływu allogenicznych transfuzji mają 1) allogeniczne komórki jednojądrzaste,
2) rozpuszczalne substancje immunologicznie czynne uwalniające się z leukocytów w
czasie przechowywania koncentratów krwinek czerwonych lub koncentratów płytek,
3) rozpuszczalne antygeny HLA klasy II lub ich fragmenty obecne w osoczu dawcy
(1, 5, 17–21). W badaniach na myszach wykazano teŜ immunomodulacyjne działanie
płytek (22). Stwierdzono, Ŝe działanie takie mają świeŜe płytki posiadające na swej
powierzchni antygeny HLA klasy I, a działania takiego nie mają płytki pozbawione
tych antygenów.
W badaniach na zwierzętach wskazano z całą pewnością, Ŝe główną rolę w efekcie TRIM odgrywają leukocyty (1, 5, 17–19). Leukocyty pozbawione płytek i osocza
mogą wywołać efekt TRIM (23). Pozostaje to w zgodzie z obserwacjami u ludzi, Ŝe
pozytywny wpływ transfuzji na przyjęcie i przeŜycie przeszczepów narządów litych
jest mniejszy gdy chorym podaje się transfuzje ubogoleukocytarne, przemywane lub
mroŜone (1, 2).
Badania u myszy i królików wykazały, Ŝe przetoczenie allogenicznej pełnej krwi
wywołuje wzrost komórek nowotworu płuc. Efekt ten jest obniŜony gdy z przetaczanego preparatu usunie się leukocyty przed jego przechowywaniem (19) co potwierdza udział czynników humoralnych uwolnionych podczas przechowywania preparatu.
Liczba guzów nowotworowych u zwierząt zaleŜy od stopnia zuboŜenia przetoczonej
krwi w koŜuszek leukocytarny.
Szereg badań wskazuje, Ŝe najwaŜniejszymi komórkami odpowiedzialnymi za
efekt TRIM są komórki prezentujące antygen (APC – antigen presenting cells), w tym
szczególnie komórki dendrytyczne uwaŜane za najwaŜniejsze, rozprzestrzenione po
całym ciele komórki o tej funkcji. Prezentacja antygenu limfocytom T inicjuje dalsze
etapy odpowiedzi immunologicznej. By komórki T mogły ulec aktywacji i ekspansji
klonalnej ich receptor TCR musi rozpoznać obcy antygen związany z odpowiednią
(własną, autologiczną) cząsteczką HLA znajdującą się na APC oraz ulec procesowi kostymulacji przez odpowiednie receptory i ich ligandy, które polaryzują odpowiedź
immunologiczną w kierunku odpowiedzi komórkowej lub humoralnej. W przypadku
braku tego tzw. drugiego sygnału dochodzi do delecji klonalnej lub stanu anergii klonalnej, doprowadzającej do tolerancji immunologicznej/immunosupresji. Jest to jeden
z mechanizmów immunosupresyjnego działania transfuzji. Badania podstawowe omawiane przez wielu autorów (1, 3, 5, 7, 12, 17, 20, 21, 24, 25) wskazują teŜ na inne mechanizmy: zahamowanie odpowiedzi immunologicznej przez tworzące się w wyniku
interakcji komórek dawcy i biorcy cytokiny, indukcję supresorowych komórek T, pro-
Immunomodulacja zaleŜna od transfuzji
691
dukcję przeciwciał antyidioty-powych, których nagromadzenie moŜe działać hamująco
na odpowiedź immunologiczną, apoptozę komórek z udziałem białek Fas.
Badania Clarka i wsp. (17) wykazują, Ŝe przyczyna efektu TRIM przejawiającego
się zwiększeniem liczby guzów nowotworowych u zwierząt poddanych transfuzji jest
prawdopodobnie przeŜycie u biorcy krwi komórek dendrytycznych od dawcy (mikrochimeryzm komórek dawcy u biorcy). Komórki te niszczą komórki T biorcy odpowiedzialne za obronę przed nowotworem lub dokonują aktywacji komórek gospodarza, które działają supresyjnie na odporność przeciwnowotworową. Clark i wsp (17)
ustalili ostatnio, Ŝe stymulacja tworzenia guza przez allotransfuzje badana na modelu mysim zaleŜy od obecności cząsteczki CD200 i receptora CD200R. Przeciwciała do
CD11c (który jest markerem komórek dendrytycznych linii mieloidalnej) teŜ hamują
efekt TRIM; nie hamują go natomiast przeciwciała skierowane do linii limfoidalnej.
Autorzy ustalili, Ŝe komórki powodujące efekt TRIM to CD11c+/CD200+ (około 50%
CD11c+ jest teŜ CD200+). Ocenili teŜ, Ŝe ich potencja jest bardzo silna bo dla wywołania efektu wystarczy ok. 2000 takich komórek. W wyniku działania allogenicznych
komórek CD200+ zostają aktywowane róŜne komórki regulatorowe T. Aktywowane
komórki wydzielają nie tylko interleukiny (np. IL-10) ale teŜ czynnik wzrostu nowotworu (TGF beta). Populacja komórek dendrytycznych, które posiadają na swojej powierzchni cząsteczką CD200 moŜe więc działać w dwojaki sposób: poprzez działanie
na układ immunologiczny biorcy wywołujące tolerancję immunologiczną ale teŜ poprzez stymulację komórek produkujących TGF beta, który moŜe działać jako stymulator wzrostu guza. Przedstawione rozwaŜania dają obraz z jak skomplikowanymi zjawiskami biologicznymi mamy do czynienia analizując efekt transfuzji na organizm
biorcy.
U podstaw działania immunomodulacyjnego przetoczonych leukocytów istotną rolę odgrywa zjawisko chimeryzmu poprzetoczeniowego, czyli przeŜycie u biorcy krwi
komórek dawcy (25, 26). Mikrochimeryzm po przetoczeniu wykrywany był kiedyś
bardzo rzadko ze względu na mało czułe i nieinformatywne metody badań. Obecnie
znacznie udoskonalone zostały metody do jego wykrywania. Oparte są przede wszystkim na technice real time PCR. Stwierdzono, Ŝe u ok. 10–50% chorych po urazach
poddanych transfuzji wykrywa się około 1–5% komórek dawcy. Na ogół są to tylko
komórki jednego z wielu dawców, których krew została przetoczona. Stan chimeryzmu trwa przez lata, a moŜe do końca Ŝycia. Występuje teŜ u chorych leczonych filtrowaną krwią (25). Zagadnienie występowania chimeryzmu i jego znaczenia nasuwa
cięgle jeszcze szereg pytań, które być moŜe dzięki nowym metodom badań będą rozwiązywane. Nie wiadomo czy występuje on tylko u chorych po urazach, jaka jest rola
HLA w jego powstawaniu, czy limfocyty dawcy ulegają wszczepieniu i czy ulegają
róŜnicowaniu, jakie są kliniczne konsekwencje, czy moŜe spowodować ostre GvHD,
przewlekłe GvHD i jaki jest jego udział w chorobach autoimmunologicznych i w procesach zapalnych, które jak obecnie wiadomo są komponentą TRIM.
Istnieje teŜ szereg dowodów na udział czynników humoralnych obecnych w osoczu dawcy oraz uwolnionych z komórek podczas przechowywania preparatu, szczególnie z leukocytów w efekcie immunomodulacyjnym przetoczenia (1, 3, 12, 21, 27).
692 E. BROJER
Wpływ ten moŜe mieć charakter swoisty, gdy jest powodowany przez rozpuszczalne
antygeny HLA lub nieswoisty, gdy wpływa na odporność wrodzoną poprzez działanie
takich substancji jak komplement, histamina, mieloperoksydaza, inhibitory plazminogenu, bioaktywne lipidy czy wspomniane wcześnie rozpuszczalne FasL,Fas lub cytokiny regulatorowe (IL - 10, TGFb) i prozapalne (TNF alfa, IL-6).
Uwalnianie z przechowywanych preparatów krwi bioaktywnych substancji, które
w sposób nieswoisty mogą hamować funkcje komórek immunologicznie czynnych
zaleŜy od długości przechowywania krwi pobranej od dawcy. Wykazano, Ŝe przy przechowywaniu krwi przez 35 dni następuje ponad dwudziestokrotny wzrost stęŜenia
takich substancji jak histamina, mieloperoksydaza, inhibitor aktywatora plazminogenu,
inerleukiny 1 (27). Jak dotąd mało poznana jest rola bioaktywnych lipidów w działaniu immunomodulacyjnym przetoczeń choć wiadomo, Ŝe substancje te mają wielorakie
funkcje w immunologii, jako substancje regulatorowe, uczestniczą w przekazywaniu
sygnału, mają wpływ na produkcję cytokin i na chemotaksję. Cytokiny, jako mediatory odpowiedzi immunologicznej są nie tylko uwalniane podczas przechowywania preparatu lecz są produkowane podczas swoistych etapów odpowiedzi organizmu biorcy
na przetoczone komórki dawcy.
Wiedza uzyskana na podstawie badań na modelach zwierzęcych i badań in vitro
dotycząca mechanizmów i mediatorów efektu immunomodulacyjnego przetoczeń pozwala na wysunięcie wniosków jakie procedury stosowane w krwiodawstwie mogą
przeciwdziałać wpływowi poszczególnych jego elementów. I tak, biorąc pod uwagę
immunologicznie aktywne allogeniczne leukocyty efektu ich działania nie trzeba rozwaŜać przy transfuzjach autologicznych. Jest on teŜ istotnie ograniczony przy procedurze leukoredukcji przeprowadzonej zarówno przed przechowywaniem krwi jak i po
jej przechowywaniu.
Do ograniczenia efektu immunomodulacyjnego przez rozpuszczalne, uwolnione z
leukocytów mediatory gromadzące się w supernatantach KKCz prowadzi przetaczanie świeŜych, autologicznych KKCz lub przetaczanie preparatów allogenicznych poddanych leukoredukcji przed przechowywaniem. W niektórych krajach poleca się filtrowanie autologicznych KKCz, lecz wykazano, Ŝe postępowanie takie nie jest zasadne (28).
Immunomodulacyjne działanie rozpuszczalnych peptydów HLA krąŜących w osoczu dawcy ma charakter alleloswoisty i nie zachodzi przy transfuzji autologicznej; jest
ono teŜ ograniczone przez usunięcie osocza z preparatu.
RANDOMIZOWANE BADANIA KLINICZNE ORAZ METAANLIZY BADAŃ
OBSERWACYJNO KLINICZNYCH NAD EFEKTEM TRIM
Immunomodulacja była jednym z argumentów za wprowadzeniem w niektórych
krajach powszechnej leukoredukcji poprzez filtrację. W szeregu prac poglądowych
publikowanych obecnie (1, 2, 7), a dotyczących TRIM autorzy zastanawiają się czy
efekty immunomodulacyjne transfuzji preparatów krwi nie poddanych filtracji lecz
zuboŜonych w leukocyty poprzez usuwanie koŜuszka leukocytarnego są istotne kli-
Immunomodulacja zaleŜna od transfuzji
693
nicznie i czy rzeczywiście mogą przemawiać za wprowadzeniem tak kosztownej procedury. Odpowiedzi na to pytanie szuka się poprzez wykonywanie metaanaliz poprzednio wykonywanych prac oraz poprzez planowanie prac randomizowanych ze
ślepą próbą u chorych, otrzymujących koncentraty krwinek czerwonych (KKCz) zubaŜane w leukocyty metodą usuwania koŜuszka i krwią poddawaną leukofiltracji
przed i po przechowywaniu preparatu, oraz chorych otrzymujących krew autologiczną.
Pierwsza grupa analizowanych prac dotyczy ryzyka wznowy nowotworów po ich
operacyjnej resekcji. Randomizowane badanie prospektywne oraz dwie metaanalizy
badań randomizowanych analizujących chorych otrzymujących KKCz pozbawione
koŜuszka leukocytarnego, poddawane filtracji lub KKCz autologiczny analizowane
przez Bleichmana (2) wykazały brak wpływu transfuzji allogenicznej na ryzyko
wznowy nowotworu. Badania te przeprowadzane były w dobie powszechnego uŜycia
KKCz pozbawionego koŜuszka, co sprawiało, Ŝe u wszystkich chorych liczba przetoczonych leukocytów nie była większa od obecnej w 1 jednostce krwi nie pozbawionej
koŜuszka.
Metanalizy prac dotyczących częstości zakaŜeń po operacjach są bardzo trudne z
powodu niejednorodności grup badanych pod względem powodów wykonania operacji oraz bardzo róŜnych typów zakaŜeń definiowanych jako zakaŜenia pooperacyjne.
Vanvakas i Blajchman (1) analizowali 17 prac, w których porównywano częstość zakaŜeń u chorych otrzymujących KKCz poddawane filtracji przed lub po przechowywaniu, KKCz pozbawione koŜuszka lub KKCz autologiczne. Choć autorzy ponad
połowy z tych prac zauwaŜają, Ŝe transfuzja preparatu nie poddanego filtracji od dawcy allogenicznego zwiększa ryzyko zakaŜeń. W opinii Varnvakasa i Bleichmana róŜnice w częstości zakaŜeń odzwierciedlają jedynie róŜnice w cięŜkości stanu chorego
przed operacją oraz róŜnice w kryteriach definiowania zakaŜenia. Pereira zauwaŜa, Ŝe
zbyt mało uwagi poświęca się długości przechowywania preparatów przed przetoczeniem, a moŜe mieć ona wpływ na negatywne efakty kliniczne (9). W wielu pracach
porównujących efekty preparatów filtrowanych lub autologicznych oraz nie filtrowanych autorzy nie podają czasu przechowywania krwi przed przetoczeniem. Varnvakas
i Bleichman zwracają teŜ uwagę na to, Ŝe efekt TRIM opisywany jest częściej w pracach publikowanych dawniej niŜ w tych publikowanych ostatnio. W innej pracy przeglądowej Bleichman (2) analizuje wyniki siedmiu randomizowanych badań u chorych
z przetoczeniem KKCz bez koŜuszka leukocytarnego i nie zuboŜonych lub autologicznych. Spośród nich w 2 pracach zauwaŜono istotny wpływ przetoczeń na częstość
zakaŜeń, w 2 pracach efekt był śladowy, a w 3 pracach efektu nie stwierdzono.
Vanvakas i Blajchman (1) omówili teŜ wyniki randomizowanych badań klinicznych dotyczących śmierci z róŜnych przyczyn w grupach chorych otrzymujących przetoczenia krwi nie pozbawione leukocytów i pozbawione leukocytów lub autologiczne.
Metaanaliza 17 prac dokonana przez autorów wykazała, Ŝe przetoczenie krwi nie pozbawionej leukocytów nie wpływa na zwiększenie ryzyka śmierci chorego wkrótce (3
miesiące) po transfuzji. Osobnej analizie autorzy poddali 5 randomizowanych badań
klinicznych przeprowadzonych u chorych po operacjach kardiochirurgicznych i stwier-
694 E. BROJER
dzili, Ŝe wyniki 4 z nich wskazują na zwiększone ryzyko śmierci z róŜnych przyczyn u
chorych, którym przetaczano krew pozbawioną koŜuszka leukocytarnego w porównaniu z chorymi leczonymi krwią filtrowaną przed przechowywaniem. Według Varvakasa i Bleichmana analizowane prace nie wzbudzają zastrzeŜeń metodologicznych i ich
wnioski są wiarygodne. Podkreślają jednak, Ŝe mechanizm odpowiedzialny za zwiększone ryzyko śmierci u chorych kardiochirurgicznych, którym podaje się krew niefiltrowaną nie jest znany i być moŜe jest zjawiskiem duŜo szerszym niŜ immunomodulacja. Są teŜ autorzy, którzy krytycznie odnoszą się do cytowanych wyników. Pereira,
jak juŜ powiedziano twierdzi na przykład, Ŝe obserwowany związek transfuzji z infekcjami po operacjach moŜe wynikać z tego, Ŝe chorzy otrzymujący krwinki pozbawione
leukocytów lub krwinki autologiczne otrzymywali preparaty świeŜsze niŜ chorzy
otrzymujący preparaty allogeniczne /nie pozbawione leukocytów (9).
PODSUMOWANIE
Z przeanalizowanych prac oryginalnych i poglądowych wynika, Ŝe TRIM to realne
zjawisko biologiczne potwierdzone badaniami in vitro i na zwierzętach oraz w badaniach randomizowanych u chorych bez transfuzji i po transfuzji efektem wpływu na
odrzucenie przeszczepu.
Udowodniony został udział leukocytów oraz pochodzących w ich rozpadu substancji immunologicznie czynnych, a takŜe czynników humoralnych obecnych w osoczu
dawcy w TRIM. Zjawisko TRIM jest więc zjawiskiem wieloczynnikowym. U jego
podstaw stoją zarówno mechanizmy swoiste oparte na interakcji antygenów HLA i
receptorów biorących udział w odpowiedzi immunologicznej dawcy i biorcy jak i mechanizmy nieswoistego hamującego wpływu szeregu substancji na układ immunologiczny biorcy. Sposób przygotowania preparatu do przetoczenia – usunięcie z niego
leukocytów i jeśli jest to moŜliwe osocza prowadzi do zmniejszenia koncentracji
potencjalnych czynników powodujących TRIM. Brak jest jednak jednoznacznych dowodów, Ŝe zmniejszanie skutków TRIM jest bardziej skuteczne poprzez usuwanie
leukocytów drogą filtracji w porównaniu ze stosowaniem KKCz pozbawionego koŜuszka leukocytarnego. Obserwacje te nie wpływają na ogólnie znane i akceptowane
wskazania do stosowania preparatów poddanych filtracji (przeciwdziałanie alloimmunizacji antygenami obecnymi na leukocytach, zmniejszenie ryzyka przenoszenia zakaŜeń wirusami, które obecne są w leukocytach). Autorzy zajmujący się efektem TRIM
wykazują, Ŝe bardzo istotne byłoby podjęcie randomizowanych badań nad istotnością
kliniczną usuwania leukocytów drogą filtracji dla ograniczania efektów immunomodulacyjnych przetoczeń. W krajach gdzie lekoredukcja jest powszechnie stosowana takie
badania są juŜ niemoŜliwe.
PIŚMIENNICTWO
1. Vamvakas EC, Blajchman MA Transfusion-related immunomodulation (TRIM): an update.
Blood Rev. 2007; 21: 327-48.
Immunomodulacja zaleŜna od transfuzji
695
2. Blajchman MA. Transfusion imunomodulatin or TRIM:What does it mean clinically? Hematology, 2005; 10: 208-214.
3. Blajchman MA. Immunomodulatory effects of allogeneic blood transfusion. Clinical manifestations and mechanisms. Vox Sang 1998; 74: 315-19.
4. Kłos M, Korsak J. Immunomodulacyjny wpływ przetoczeń preparatów krwiopochodnych. PolMerkLek, 2002; 77: 413-416.
5. Kirkley SA. Proposed Mechanisms of Transfusion-Induced Immunomodulation. Clinical and
Diag Lab Imm,1999; 6: 652-657.
6. Klein HG, Anstee DJ. Blood transfusion in clinical medicine. 11 edition. Blackwell Pub, 2005.
7. Raghavan M, Marik PE. Anemia, allogenic blood transfusion, and imunomodulation in the critically ill. Chest, 2005; 127: 295-307.
8. Vamvakas EC, Blajchman MA. Deleterious clinical effects of transfusion-associated immunomodulation: fact or fiction?. Blood, 2001; 97: 1180-1195.
9. Pereira A. Deleterious consequences of allogeneic blood transfusion on postoperative infection:
really a transfusion-related immunomodulation effect? Blood, 2001; 98: 2, 498-500.
10. Brand A, Houbiers JGA. Clinical studies of blood transfusion and cancer. W Vamvakas I
Blajchman MA: Immunomodulatory effects of blood transfusion. Bethesda MD: AABB Press, 1999; 145190.
11. Roelen DL, van Rood JJ, Brand A, Claas FH. Immunomodulation by transfusion. Vox Sang
2000; 78: 273-275.
12. Waanders MM, Roelen DL, Brand A, Claas FH. The putative mechanism of the immunomodulating effect of HLA-DR shared allogeneic blood transfusions on the alloimmune response Transf Med
Rev. 2005; 19: 281-287.
13. Opelz G, Sengar DP, Mickey MR i wsp. Effect on blood transfusions on subsequent kidney
transplants. Transplant Proc 1973; 5: 253-259.
14. Gantt CL. Red blood cells for cancer patients. Lancet 1981; 2: 363.
15. Peters WR, Fry RD, Fleshman JW. Multiple blood transfusions reduce the reccurence rate of
Crohn’s disease. Dic Colon Rectum 1989; 32: 749-53.
16. Unander AM. The role of immunization treatment in preventing recurrent abortion. Transf Med
Rev 1992; 6: 1-16.
17. Clark DA, Gorczynski RM, Blajchman MA. Transfusion-related immunomodulation due to peripheral blod dendritic cells expressing the CD200 tolerance signaling molecule and alloantigen. Transfusion, 2008; 48: 814-821.
18. Blajchman MA, Bardossy L, Carmen R, Sastry A, Singal DP. Allogeneic blood transfusioninduced enhancement of tumor growth: two animal models showing amelioration by leukodepletion and
passive transfer using spleen cells. Blood. 1993; 81: 1880-1882.
19. Bordin J, Bardossy L, Blajchman M. Growth enhancement of established tumors by allogeneic
blood transfusion in experimental animals and its amelioration by leukodepletion: the importance of the
timing of the leukodepletion. Blood. 1994; 84: 344-8.
20. Hashimoto MN, Kimura EY, Yamamoto M, Bordin JO. Expression of Fas and Fas ligand on
spleen T cells of experimental animals after unmodified or leukoreduced allogeneic blood transfusions
Transfusion. 2004; 44: 158-163.
21. Okuyama M, Motoyama S, Saito S, Saito R, Nakamura M, Imano H, Minamiya Y, Ogawa J.
Soluble and cell-associated forms of some yet to be identified factor in transfused blood which promotes
solid tumor growth in mice. Surg Today. 2004; 34: 673-677
22. Aslam R, Speck ER, Kim M i wsp. Transfusion-related imunomodulation by platelet is dependent on their expression of MHC Class I molecules and is independent of white cells.Transfusion, 2008, w
druku.
23. Kao KJ: Induction of humoral immune tolerancy to major histocompatibility complex antigens
by transfusions of UV-B irradiated leukocytes. Blood 1996; 88: 4375.
696 E. BROJER
24. Lapierre V, Auperin A, Robinet E i wsp. Immune modulation and microchimerism after unmodified versus leuckoreduced allogeneic red blood cell transfusion in cancer patients: results of a randomized
study. Transfusion, 2007; 47: 1691-1699.
25. Utter G.H, Nathens AB, Lee TH i wsp. Leukoreduction of blood transfusions does not diminish
transfusion-associated microchimerism in trauma patients. Transfusion, 2006; 46: 1863-1869.
26. Utter GH, Reed WF, Lee T.H, Busch MP. Transfusion-associated microchimerism. Vox Sang,
2007; 93: 188-195.
27. Zaki Mel S, Fouda M, Sharaf eldeen OA, Zaghloul MH. Extracellular accumulation of bioactive
substances; interleukin-1beta (IL-1beta) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in stored blood
units and relation to bacterial contamination. Hematology. 2006; 11: 301-305.
28. Frietsch T, Karger R, Schöler M, Huber D, Bruckner T, Kretschmer V, Schmidt S, Leidinger W,
Weiler-Lorentz A. Leukodepletion of autologous whole blood has no impact on perioperative infection
rate and length of hospital stay. Transfusion. 2008 Jun 18.
Praca wpłynęła do Redakcji 13.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 20.09.2008 r.
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. med. Ewa Brojer
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14
02-776 Warszawa
Zakład Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej
ul. Chocimska 5
00-957 Warszawa
e-mail: [email protected]