pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 377–384
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
ANDRZEJ HELLMANN, WANDA KNOPIŃSKA-POSŁUSZNY
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w szpiczaku
mnogim
Role of hematopoietic stem cell transplantation in multiple myeloma
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Hellmann
STRESZCZENIE
Ostatnie lata zwiększyły moŜliwości farmakoterapii szpiczaka mnogiego. Zawdzięczamy to terapii celowanej o mechanizmie antyangiogenetycznym (talidomid, lenalidomid) oraz indukowania
apoptozy (bortezomib). Nasuwa się zatem pytanie, czy w dobie terapii celowanej nadal słuszne
jest dotychczasowe podejście, by jak najczęściej stosować w leczeniu szpiczaka mnogiego konsolidację z autoprzeszczepieniem komórek krwiotwórczych, czy jest celowe powtarzanie tego
zabiegu (przeszczepienia tandemowe) oraz jakie jest miejsce allotransplantacji. Na wiele z tych
pytań łatwiej będzie odpowiedzieć za kilka lat, po ocenie toczących się aktualnie badań klinicznych. Jednak autorzy w niniejszym przeglądzie próbują przedstawić stan wiedzy w roku 2009.
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi – Autotransplantacja – Allotransplantacja – Terapia celowana
SUMMARY
In recent years the possibilities of pharmacotherapy in multiple myeloma have increased. This
was made possible with the advent of targeted therapy with antiangiogenic (thalidomide, lenalidomide) and proapoptotic agents (bortezomib). Hence it is now time to re-explore the role of
consolidation therapy with autotransplantation of hematopoietic stem cells and the value of tandem procedure in era of targeted therapy in myeloma. We shall in addition try to evaluate the
role of allotransplantation as well. Many questions could be answered in coming years after the
evaluation of ongoing clinical trials. However in this review we shall try to present the available
data for year 2009.
KEY WORDS: Multiple myeloma – Autotransplantation – Allotransplantation – Targeted therapy
WSTĘP
Średnie przeŜycie pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego wynosi obecnie
około 4 lata. W chwili obecnej nadal przyjąć musimy, Ŝe jest to choroba nieuleczalna
i stanowi około 20% wszystkich zgonów z powodu nowotworów hematologicznych.
Po wprowadzeniu do leczenia chemioterapii VAD odsetek pacjentów odpowiadających
na leczenie wynosił 70–80%, w tym odsetek całkowitych remisji ocenia się na 8–28%
[1]. Odpowiedź na leczenie jest niestety u wielu pacjentów krótkotrwała i z tego po-
378 A. HELLMANN i wsp.
wodu wprowadzono autologiczną transplantację komórek progenitorowych (autoSCT)
jako metodę, która ma poprawić i wydłuŜyć pozytywną odpowiedź na leczenie [2].
Poprzez wprowadzenie w ostatnich latach do leczenia indukcyjnego szpiczaka mnogiego nowych leków takich jak talidomid, lenalidomid czy bortezomib, najczęściej w
skojarzeniu z dexamethazonem moŜna uzyskać wyŜszy odsetek całkowitych (CR) i
bardzo dobrych częściowych remisji (VGPR) (20–38%) [3]. W chwili obecnej nie
moŜna jednak odpowiedzieć na pytanie czy terapia celowana spowoduje w przyszłości
zmniejszenie roli autotransplantacji komórek progenitorowych w leczeniu tej choroby.
Autologiczna transplantacja komórek progenitorowych (autoSCT)
DuŜe prospektywne, randomizowane badania i kilka badań nierandomizowanych
potwierdziły, Ŝe dla pacjentów poniŜej 65 rŜ autoSCT zastosowana po konwencjonalnej chemioterapii indukcyjnej zwiększa odsetek uzyskanych odpowiedzi, całkowitych
remisji (CR), całkowitego przeŜycia (OS) i czasu wolnego od zdarzeń (EFS), w porównaniu do standardowej chemioterapii [4, 5]. Podkreślić naleŜy fakt, Ŝe równieŜ
toksyczność leczenia była niŜsza w grupie pacjentów transplantowanych [6]. Dzięki
zastosowaniu nowoczesnych metod leczenia wspomagającego, wykorzystaniu komórek progenitorowych z krwi obwodowej i wykorzystaniu w leczeniu kondycjonującym
chemioterapii w miejsce chemioterapii skojarzonej z radioterapią, w ostatnich latach
wyniki autoSCT uległy znacznej poprawie przez zmniejszenie śmiertelności zaleŜnej
od transplantacji (TRM) [6]. TRM po autoSCT wynosi obecnie poniŜej 2%. Ostatnie
doniesienia, oparte na metaanalizie 10 randomizowanych badań klinicznych oceniające
zastosowanie autoSCT w leczeniu konsolidującym po leczeniu indukcyjnym w porównaniu do zastosowania samej chemioterapii, rekomenduje zastosowanie autoSCT
z uŜyciem melfalanu i komórek progenitorowych z krwi obwodowej w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim poniŜej 65 rŜ [7].
Wprowadzenie terapii celowanej zrewolucjonizowało leczenie indukcyjne pacjentów ze szpiczakiem mnogim i postawiło nowe pytania co do roli autoSCT. Talidomid,
lenalidomid i bortezomib zastosowane w monoterapii oraz w kombinacjach (Thal/Dex,
Rev/Dex, VTD) zmieniły opcję terapeutyczną u pacjentów ze wznową szpiczaka mnogiego i obecnie leki te, szczególnie talidomid zostały wprowadzone do leczenia indukcyjnego [8, 9]. Wyniki dotychczasowych badań są bardzo obiecujące, wykazują odsetek odpowiedzi na poziomie 90%, w tym CR blisko 25%. Odsetek całkowitych i bardzo dobrych częściowych remisji po leczeniu z zastosowaniem terapii celowanej jest
porównywalny do wyników leczenia z zastosowaniem autoSCT w konsolidacji (25–
65%). Trzeba przy tym podkreślić, Ŝe zbyt krótki okres obserwacji nie pozwala jednoznacznie odpowiedzieć, jak trwała jest to remisja. JeŜeli odsetek utrzymujących się
odpowiedzi będzie utrzymany przez dłuŜszy okres obserwacji, niewykluczone, Ŝe pozwoli to opóźnić, bądź zrezygnować z zabiegu autoSCT. Wydaje się, Ŝe w szpiczaku
mnogim czas do progresji jest najlepszym wskaźnikiem dla całkowitego przeŜycia.
AutoSCT jest najlepszym sposobem uzyskanie CR w tej grupie pacjentów (25–35%),
a przy uŜyciu podwójnego przeszczepu 35–50%. Przed erą wprowadzenia terapii ce-
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w MM
379
lowanej Ŝaden inny rodzaj chemioterapii nie pozwolił na uzyskanie porównywalnych
wyników. Na podstawie dostępnych badań wiemy Ŝe CR i VGPR uzyskana po autoSCT ma wpływ na wydłuŜenie całkowitego przeŜycia u pacjentów ze szpiczakiem
mnogim. Dostępne nam na dzisiaj dane wskazują, Ŝe być moŜe zastosowanie nowych
leków w terapii indukcyjnej z następową autoSCT pozwala na wzmocnienie odpowiedzi na leczenie, a w przyszłości spowoduje, Ŝe uznamy szpiczaka mnogiego za chorobę
uleczalną. Aktualne podejście do leczenia u nowo diagnozowanych pacjentów, którzy
są kandydatami do transplantacji komórek progenitorowych powinno się opierać na
zastosowaniu 2–4 cykli terapii indukcyjnej, opartej na schematach z nowymi lekami,
takimi jak talidomid czy bortezomib, bez środków alkilujących, szczególnie melfalanu,
z następową mobilizacją komórek progenitorowych i autoSCT. Zastosowanie takiego
leczenia pozwala na uzyskanie wyŜszego odsetka pozytywnych odpowiedzi i nie upośledza moŜliwości mobilizacji komórek progenitorowych. W przypadku trudności
w uzyskaniu odpowiedniej ilości komórek progenitorowych do transplantacji moŜliwe
jest zastosowanie w mobilizacji nowych leków, takich jak prelixafor.
Większość badań, w których analizowano rolę autoSCT była przeprowadzana u pacjentów poniŜej 65 rŜ. Wyniki niektórych badań jednoośrodkowych wskazują, Ŝe moŜliwe jest równieŜ wykonanie pojedynczego czy podwójnego autoSCT w pacjentów
starszych, będących w dobrym stanie ogólnym. TRM, odpowiedź na leczenie i całkowite przeŜycie były porównywalne do grupy młodszych pacjentów [10]. JednakŜe
w badaniu przeprowadzonym u pacjentów powyŜej 65 rŜ, u których w leczeniu indukującym zastosowano talidomid w połączeniu z melfalanem i prednizonem, uzyskane
wyniki były lepsze w porównaniu do grupy pacjentów, których leczono melfalanem
i prednizonem, a następnie autoSCT [11]. Tak więc autotransplantacja moŜe być przeprowadzana u starszych pacjentów, ale jej rola w dobie współcześnie stosowanego
leczenia, z zastosowaniem talidomidu czy lenalidomidu jest dyskusyjna.
Mimo, Ŝe wyniki badania Fermanda i wsp. wykazały, Ŝe czas wykonania przeszczepu (leczenie konsolidujące vs wznowa choroby) nie ma wpływu na całkowite
przeŜycie pacjentów, to jednak czas bez objawów choroby oraz toksyczność leczenia
jest mniejsza u pacjentów, u których autoSCT wykonano w okresie roku od zastosowania pierwotnego leczenia [12]. Opierając się na tych wynikach autoSCT powinien
być wykonany we wczesnym okresie leczenia choroby.
Tandemowa autotransplantacja komórek progenitorowych (tandem autoSCT)
W celu poprawienia odsetka odpowiedzi na leczenie i poprawy całkowitego przeŜycia, nastąpiły próby wprowadzenia podwójnej transplantacji komórek progenitorowych. Wyniki badań grupy z Arkansas i badaczy francuskich wykazały efektywność
takiego postępowania. [13, 14]. Attal porównywał pojedynczy i podwójny przeszczep
autologiczny u pacjentów poniŜej 60 rŜ zastosowany po 3 do 4 cyklach chemioterapii.
Sześcioletnie OS i EFS były dwukrotnie wyŜsze w grupie pacjentów, u których zastosowano podwójny przeszczep. WydłuŜenie całkowitego przeŜycia uzyskano w szczególności, w grupie pacjentów, u których nie uzyskano co najmniej bardzo dobrej czę-
380 A. HELLMANN i wsp.
ściowej remisji po pierwszym przeszczepie. Drugi zabieg transplantacji powinien być
wykonany 3 do 6 miesięcy po pierwszej procedurze. Pacjenci, u których nie wykonano
dwóch zabiegów w okresie 12 miesięcy mają gorsze rokowanie. Podwójna transplantacja komórek progenitorowych wymaga dłuŜszego czasu hospitalizacji pacjenta. Badania wykazały równieŜ gorszą jakość Ŝycia po roku pacjentów poddanych tej procedurze w porównaniu do tych, u których wykonano zabieg pojedynczy [15]. Nie wykazano
równieŜ przewagi takiego postępowania u pacjentów z niekorzystnymi zmianami cytogenetycznymi, takimi jak aberracje chromosomu 13 [16]. Biorąc pod uwagę te wszystkie argumenty, jak równieŜ moŜliwości terapii podtrzymującej po przeszczepie szpiku,
część ośrodków zrezygnowała ze stosowania planowej podwójnej autotransplantacji
komórek progenitorowych.
Leczenie podtrzymujące po autoSCT
Leczenie podtrzymujące jest dość powszechnie przyjętą strategią na wydłuŜenie
czasu wolnego od progresji, zarówno po chemioterapii jak teŜ autoSCT. Dobre leczenie podtrzymujące, to takie, które daje minimalną ilość objawów ubocznych, działa
aktywnie przeciwnowotworowo, jest proste do stosowania i najlepiej wydłuŜa okres
wolny od zdarzeń i całkowite przeŜycie, nie pogarszając jakości Ŝycia pacjenta. Początkowo w leczeniu podtrzymującym stosowano interferon. Większość badań randomizowanych nie potwierdziła wydłuŜenia czasu przeŜycia u pacjentów, u których po
autoSCT stosowano interferon. Jednocześnie leczenie to było związane ze znaczną
toksycznością [17]. Wyniki badania grupy IFM 99-02 wykazały skuteczność leczenia
podtrzymującego talidomidem i wydłuŜenie EFS i OS u pacjentów, u których stosowano bifosfoniany i talidomid jako leczenie podtrzymujące po podwójnym przeszczepie autologicznym. Szczególną korzyść odnieśli pacjenci, u których występowała choroba resztkowa [18]. Ze względu na objawy uboczne 39% badanych musiało przerwać
leczenie. Trzeba jednak podkreślić, Ŝe stosowane dawki talidomidu były stosunkowo
wysokie. Obecnie w leczeniu podtrzymującym stosuje się dawki 50–100 mg. Dalszych
badań wymaga określenie czasu stosowania terapii podtrzymującej. Zastosowanie bortezomibu w leczeniu podtrzymującym jest w trakcie badań.
Czynniki ryzyka
Kilka parametrów laboratoryjnych i ich kombinacji uŜywa się aby określić rokowanie dla chorych ze szpiczakiem mnogim. Większość złych czynników rokowniczych, w tym β-2 mikroglobulina w momencie rozpoznania, odzwierciedla masę guza.
Stratyfikacja za pomocą Międzynarodowego Systemu Prognostycznego (IPS) odzwierciedla prognozę przeŜycia równieŜ dla pacjentów poddanych autoSCT. OS dla IPS 1, 2
i 3 wynosi odpowiednio 111, 68 i 45 miesięcy. IPS nie uwzględnia jednak roli prognostycznej zaburzeń genetycznych w szpiczaku mnogim. Delecja chromosomu 13
stwierdzana w klasycznym badaniu cytogenetycznym identyfikuje pacjentów, u których najczęściej następuje wznowa choroby równieŜ po autoSCT, niezaleŜnie od tego
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w MM
381
czy uzyskali CR [16]. Z kolei pacjenci z niskim poziomem β-2 mikroglobuliny, u których nie stwierdzono translokacji t(4; 14) ani delecji del(17p) mieli dłuŜsze całkowite
przeŜycie po przeszczepie tandemowym [19]. Rola wyników badań genetycznych
i molekularnych w prognozowaniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim wymaga jednak
potwierdzenia w przyszłości, szczególnie w aspekcie stosowania nowych leków i roli
allotransplantacji szpiku u tych pacjentów. Na podstawie analizy dotychczasowych
publikacji moŜna powiedzieć, Ŝe CR jest wymiernym wskaźnikiem dla całkowitego
przeŜycia u pacjentów z powolnie przebiegającą chorobą, a nie dla tych, u których
przebieg kliniczny jest bardziej agresywny. Część autorów sugeruje, Ŝe chemiowraŜliwość w momencie przeszczepu jest równieŜ waŜnym czynnikiem prognostycznym.
Wyniki metaanalizy badań randomizowanych potwierdziły to dla PFS, jednak nie dla
OS [7].
Allogeniczna transplantacja komórek progenitorowych (alloSCT)
Zastosowanie alloSCT pozwala potencjalnie wyleczyć pacjentów ze szpiczakiem
mnogim dzięki uŜyciu materiału przeszczepowego wolnego od komórek nowotworowych oraz udowodnionemu efektowi immunologicznemu Graft versus Myeloma
(GvM). Pacjenci po alloSCT uzyskują długotrwałą remisję molekularną i mają zmniejszone ryzyko wznowy porównując do tych, u których stosowano autoSCT [20, 21].
Allotransplantacja mieloablacyjna
Ten sposób postępowania wiąŜe się z wysoką śmiertelnością okołoprzeszczepową,
przekraczającą 40%. Wydaje się, Ŝe zjawisko to jest związane z faktem, Ŝe terapię tę
stosowano głównie u bardzo intensywnie przeleczonych pacjentów, w zaawansowanej
postaci choroby. Grupa z Seattle wykazała, Ŝe TRM u tej grupy pacjentów przekraczała 50%, jednak gdy alloSCT z pełną mieloablacją zastosowano w przeciągu roku od
postawienia diagnozy śmiertelność była niŜsza niŜ 20% [22]. Wczesna transplantacja
i ostroŜna selekcja pacjentów, uwzględniająca czynniki ryzyka i stan ogólny pacjenta
to kluczowe elementy niezbędne dla korzystnego przebiegu alloSCT w tej grupie pacjentów. Eliminacja TBI w przygotowaniu do alloSCT czy zastosowanie leczenia kondycjonującego o mniejszej toksyczności (np. doŜylnego busulfanu) wydają się mieć
istotne znaczenie dla zmniejszenia TRM.
Allotransplantacja niemieloablacyjna
Za pomocą niemieloablacyjnej alloSCT moŜna osiągnąć działanie przeciwnowotworowe i jednocześnie zmniejszenie TRM, która to śmiertelność budzi u wieku badaczy główny niepokój przy zastosowaniu allotransplantacji w leczeniu pacjentów ze
szpiczakiem mnogim. Większość doniesień dotyczących tego sposobu leczenia wykazała mniejszą śmiertelność w porównaniu do klasycznej allotransplantacji komórek
382 A. HELLMANN i wsp.
progenitorowych. Niestety stwierdzono równocześnie wyŜszy odsetek wznów. PFS
jest porównywalny lub niŜszy w porównaniu do transplantacji mieloablacyjnej. Szczególnie złym rokowaniem byli obarczeni pacjenci z agresywną postacią choroby. Podobnie jak dla terapii mieloablacyjnej; zły stan kliniczny, zaawansowana choroba,
oporność na leczenie stanowiły niekorzystne czynniki rokownicze dla TRM, PFS i OS
[23, 24].
Sekwencyjna autoSCT i alloSCT
AutoSCT z następową alloSCT z zastosowaniem terapii niemieloablacyjnej ma połączyć efekt zmniejszenia masy guza z efektem immunologicznym allotransplantacji
przeciwko komórkom szpiczakowym z ograniczoną toksycznością. Badanie prospektywne, kierowane przez Bruno wykazało przedłuŜenie całkowitego przeŜycia i EFS
w porównaniu do grupy, u której stosowano podwójną autotransplantację [25]. Niestety inne badania, przeprowadzane w grupie pacjentów wysokiego ryzyka nie potwierdzają tych danych [26]. GvM wydaje się sam nie wystarczać do wydłuŜenia PFS po
przeszczepie allogenicznym o zredukowanym kondycjonowaniu. Najlepsze wyniki
stwierdzono u pacjentów wraŜliwych na leczenie, z małą masą guza, bez niekorzystnych aberracji chromosomu 13. W chwili obecnej sekwencyjne auto/alloSCT powinno
być ograniczone do prowadzonych badań klinicznych.
PODSUMOWANIE
Randomizowane badania kliniczne potwierdziły rolę wczesnej autotransplantacji
komórek progenitorowych w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Zastosowanie w terapii indukcyjnej nowych leków pozwala na osiągnięcie wyŜszego odsetka
remisji. Obecna strategia leczenia nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim poniŜej 65 rŜ powinna się opierać na terapii indukcyjnej z zastosowaniem nowych
leków przeciwszpiczakowych w skojarzeniu i następowym autoSCT. Rola tandemowych przeszczepów autologicznych powinna ograniczyć się do pacjentów, którzy nie
uzyskali przynajmniej bardzo dobrej częściowej remisji po pierwszym zabiegu. Wyniki
obecnie prowadzonych badań w większości wykazują, Ŝe rolę drugiego przeszczepu
autologicznego moŜe zastąpić leczenie podtrzymujące z zastosowaniem terapii celowanej. AlloSCT powinna być zastosowana u pacjentów chemiowraŜliwych, wysokiego
ryzyka, we wczesnym okresie choroby. Zarówno autoSCT jak alloSCT u pacjentów
z niekorzystnymi biologicznymi czynnikami ryzyka nie jest idealną opcją terapeutyczną. Pacjenci ci powinni być leczeni w ramach innowacyjnych protokołów leczniczych,
z zastosowaniem bortezomibu bądź innych nowych leków.
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych w MM
383
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Samson D, Gaminara E, Newland A i wsp. Infusion of vincristine and doxorubicin with oral
dexamethasone as first-line therapy for multiple myeloma. Lancet 1989; 2 (8668): 882-885.
McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and
myeloma. Lancet 1983; 2 (8354): 822-824.
Cavo M, Baccarani M. The changing landscape of myeloma therapy. N Engl J Med 2006; 354: 10761078.
Child JA, Morgan GJ, Davies FE i wsp. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue
for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003; 348: 1875-1883.
Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM i wsp. A prospective, randomized trial of autologous bone
marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N
Engl J Med. 1996; 335: 91-97.
Moreau P, Facon T, Attal M i wsp. Comparison of 200mg/m2 melphalan and 8Gy total body
irradiation plus 140mg/m2 melphalan as conditioning regimens for peripheral blood stem cell
transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma : final analysis if the Intergroupe
Francais du Myelome 9502 randomised trial. Blood 2002; 99: 731-735.
Koreth J, Cutler CS, Djulbegovic B i wsp. High-dose therapy with single autologous transplantation
versus chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma : a systematic review and meta-analysis
of randomized controlled trials. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 183-196.
Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ i wsp. Combination therapy with lenalidomide plus
dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood 2005; 106: 4050-4053.
Rajkumar SV, Blood E, Vesole D i wsp. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone
compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: A clinical trial
coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-436.
Qazilbash MH, Saliba RM, Hosing C i wsp. Autologous stem cell transplantation is safe and feasible
in elderly patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 279-283.
Facon T, Mary J, Harousseau J i wsp. Superiority of melphalan-prednisone (MP) + thalidomide
(THAL) over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of newly diagnosed
elderly patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2006; (suppl) 24: 1.
Fermand JP, Ravaud P, Chevret S i wsp. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell
transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential
randomized clinical trial. Blood 1998; 92: 3131-3136.
Barlogie B, Jagannath S, Vesole DH i wsp. Superiority of tandem autologous transplantation over
standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997; 89: 789-793.
Attal M, Harousseau JL, Facon T i wsp. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. N Engl J Med. 2003; 349: 2495-2502.
Goldschmidt H. Single vs double high-dose therapy in multiple myeloma: second analysis of the
GMMG-HD2 Trial. Hamatologica 2005; 90 (suppl 1): 38.
Desican R, Barlogie B, Sawyer J i wsp. Results of high-dose therapy for 1000 patients with multiple
myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13
abnormalities. Blood 2000; 95: 4008-4010.
Cunningham D, Powles R, Malpas J i wsp. A randomized trial of maintenance interferon following
high-dose chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. Br J Haematol. 1998;
102: 495-502.
Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S i wsp. Maintenance therapy with thalidomide improves survival
in patients with multiple myeloma. Blood 2006; 108: 3289-3294.
Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P i wsp. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma:
the experience of the Intergroupe Francophone du Myelome. Blood 2007; 109: 3489-3495.
Gahrton G, Tura S, Ljungman P i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma.
European Group for Bone Marrow Transplantation. N Engl J Med. 1991; 325: 1267-1273.
384 A. HELLMANN i wsp.
21. Alyea E, Weller E, Schlossman R i wsp. T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation
followed by donor lymphocyte infusion in patients with multiple myeloma: induction of graft-versusmyeloma effect. Blood 2001; 98: 934-939.
22. Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C i wsp. Allogeneic marrow transplantation for multiple
myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood 1996; 88: 2787-2793.
23. Bensinger WI. The current status of reduced-intensity allogeneic hemopoietic stem cell
transplantation for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1683-1689.
24. Crawley C, Iacobelli S, Bjorkstrand B i wsp. Reduced-intensity conditioning for myeloma: lower
nonrelapse mortality but higher relapse rats compared with myeloablative conditioning. Blood 2007;
109: 3588-3594.
25. Bruno B, Rotta M, Patriarca F i wsp. A comparison of allografting with autografting for newly
diagnosed myeloma. N Engl J Med. 2007; 356: 1110-1120.
26. Garban F, Attal M, Michallet M i wsp. Prospective comparison of autologous stem cell
transplantation followed by dose-reduced allograft (IFM99-03 trial) in high-risk de novo multiple
myeloma. Blood 2006; 107: 3474-3480.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii
Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Dębinki 7
80-952 Gdańsk
e-mail: [email protected]