docpobierz
download 
Reklamacja Transkrypt
pobierz
Acta Haematologica Polonica 2010, 41, Nr 2, str. 151–166 PRACA POGLĄDOWA – Review Article BOśENA KATARZYNA BUDZISZEWSKA1, WALDEMAR SAWICKI2 Niedokrwistości hemolityczne – od rozpoznania do skutecznego leczenia Hemolytic anemia – from diagnosis to effective treatment 1 Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Warzocha 2 Klinika Chorób Wewnętrznych i Hematologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Kazimierz Sułek STRESZCZENIE Diagnostyka niedokrwistości hemolitycznych przebiega w dwóch etapach: potwierdzenia procesu hemolitycznego i ustalenia czynnika etiologicznego hemolizy. Hemolizę wewnątrz- i zewnatrznaczyniową rozpoznajemy za pomocą prostych i powszechnych testów. NaleŜą do nich oznaczenie stęŜenia bilirubiny, LDH, haptoglobin oraz poziomu retikulocytów w surowicy, poziomu wolnej hemoglobiny w surowicy i w moczu. Ustalenie czynnika etiologicznego wymaga niekiedy zastosowania specjalistycznych testów jak badania białek błony erytrocytów, testy enzymatyczne czy badań immunologicznych charakteryzujących przeciwciała. Nie naleŜy jednak zapominać o randze podstawowych narzędzi lekarskich jakim są wywiad i badanie przedmiotowe, które z duŜym prawdopodobieństwem mogą ukierunkować diagnostykę przyczynową niedokrwistości hemolitycznej. Leczenie niedokrwistości hemolitycznych jest równieŜ dwustopniowe. W pierwszym etapie wymaga leczenia objawowego polegającego na wyrównaniu niedoborów krwinek czerwonych i zapobieganiu lub leczeniu powikłań hemolizy jak np. niewydolności nerek. W drugim etapie leczenie dotyczy usunięcia czynnika powodującego hemolizę przede wszystkim poprzez leczenie choroby podstawowej lub zmniejszenia jego działania jak w przypadku niedokrwistości hemolitycznych wrodzonych. SŁOWA KLUCZOWE: Niedokrwistości hemolityczne – Diagnostyka – Klasyfikacja – Leczenie SUMMARY The diagnostics of hemolytic anemia is carried through two separate steps: determination of hemolytic process and confirmation by tests to establish the specific etiology. The intra- and extravascular hemolysis is recognized by simple and common tests including measurement of bilirubin, LDH and haptoglobin serum concentration, the reticulocytes count, the free hemoglobin level in serum and urine analysis. To establish etiological factors, special tests for the defects of the red cell membrane, enzymes deficiency and immune tests for antibodies characteristics are needed. We shouldn’t forget about the medical history and examination of a patient that could direct towards relevant diagnostic studies. Treatment of hemolytic anemias involves two tasks. The first is the supportive treatment to supplement red cells and prevent complications, e.g. renal failure. The second step is to treat primary disease or to decrease the effect of causative factor on hemolytic anemia. KEY WORDS: Hemolytic anaemias – Diagnostics – Classification – Treatment Niedokrwistości hemolityczne stanowią największą grupę niedokrwistości obejmującą jednostki chorobowe o bardzo róŜnej etiologii i patogenezie. Zasadniczymi cechami hemolizy determinującymi obraz kliniczny niedokrwistości hemolitycznej jest zwiększony rozpad krwinek czerwonych i uwalnianie ich komponentów oraz zwiększona aktywność kompensacyjna szpiku kostnego. Współistnienie niedokrwistości normocytowej lub makrocytowej z podwyŜszoną retikulocytozą i podwyŜszonym poziomem bilirubiny nasuwa podejrzenie hemolizy. 152 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI Wstępna ocena chorego powinna obejmować 4 zasadnicze punkty 1.Wywiad i badanie kliniczne ukierunkowane na potencjalne przyczyny niedokrwistości hemolitycznej. W wywiadzie naleŜy zwrócić uwagę na występowanie długotrwających lub nawracających niedokrwistości, Ŝółtaczki lub splenektomii u członków rodziny w celu wykluczenia wrodzonego charakteru schorzenia. Początek niedokrwistości moŜe być nagły z gorączką, wymiotami, bólami krzyŜa, nóg lub brzucha, zmianą koloru moczu zwłaszcza po nocnym spaniu, po ekspozycji na zimno czy długotrwałym wysiłku fizycznym (marszu). Szczegółowo naleŜy zebrać wywiad pod kątem przyjmowanych leków, przebytych infekcji i ekspozycji na czynniki chemiczne jak równieŜ mechaniczne np. protezy naczyniowe. NaleŜy zwrócić uwagę na objawy mogące sugerować choroby wątroby, tkanki łącznej zwłaszcza SLE jak równieŜ chłoniaki, przewlekłą białaczkę limfocytową lub inne nowotwory. Objawami przewlekłej hemolizy mogą być: niewielkiego stopnia Ŝółtaczka, splenomegalia (masywna tylko w β-talasemii), kamica dróg i/lub pęcherzyka Ŝółciowego, owrzodzenia podudzi, objawy niedoboru kwasu foliowego. 2. Rozmaz krwi obwodowej zwłaszcza rozmaz krwinek czerwonych jest niedocenianym choć bardzo wartościowym badaniem. MoŜe być źródłem cennych informacji zwłaszcza w niedokrwistościach z defektami błony komórkowej erytrocytów. Występowanie sferocytów lub owalocytów moŜe ukierunkować dalszą diagnostykę. Obecność ziarnistości zasadochłonnych w krwinkach czerwonych jest spotykana głównie w β-talasemii. Hipochromiczne krwinki związane z hemolizą występują w talasemiach, hemoglobinopatiach i przewlekłych stanach hemolitycznych z utratą Ŝelaza. Krwinki tarczowate są obecne w talasemiach, w chorobach wątroby i po splenektomii, krwinki.sierpowate w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Największe znaczenie ma badanie rozmazu krwi obwodowej w niedokrwistościach tzw mechanicznych zwłaszcza mikroangiopatycznych, w których stwierdzenie fragmentów krwinek czerwonych (schistiocytów) jest jednym z waŜniejszych kryteriów diagnostycznych [1]. Rozmaz krwi obwodowej pozwala teŜ szybko potwierdzić przewlekłą białaczkę limfocytową lub mononukleozę jako przyczynę niedokrwistości hemolitycznej. 3. Wskaźniki hemolizy wewnątrznaczyniowej (wolna hemoglobina w surowicy i hemoglobinuria w moczu). 4. Wynik bezpośredniego test antyglobulinowego (test Coombs’a), który róŜnicuje niedokrwistości na podłoŜu immunologicznym. Wykładniki hemolizy Wskaźniki rozpadu krwinek czerwonych [1, 2, 3] Haptoglobiny. Prostym i tanim badaniem potwierdzającym obecność hemolizy jest badanie poziomu haptoglobin. Jest to białko produkowane w wątrobie, wiąŜące wolną hemoglobinę powstałą w wyniku rozpadu krwinek czerwonych zarówno w naczyniach jak i w układzie siateczkowo-śródbłonkowym. Poziom haptoglobin jest bardzo czułym wskaźnikiem hemolizy. JuŜ wewnątrznaczyniowa hemoliza o niewielkim nasileniu moŜe spowodować spadek poziomu haptoglobin poniŜej normy. Czas półtrwania wolnej haptoglobiny wynosi 5 dni, a po związaniu wolnej hemoglobiny, skraca się do 10–30 minut w zaleŜności od tego czy mamy do czynienia z hemolizą wewnątrznaczyniową czy pozanaczyniową. NaleŜy oczywiście pamiętać, Ŝe synteza haptoglobin moŜe wzrastać w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych, w chorobach nowotworowych, w trakcie sterydoterapii, ale moŜe to mieć wpływ tylko w hemolizie o bardzo niewielkim nasileniu. ObniŜenie poziomu haptoglobin z innego powodu niŜ aktywna hemoliza, moŜe mieć miejsce w bardzo cięŜkich chorobach wątroby z głębokim upośledzeniem funkcji syntetyzującej białka. LDH. To kolejny uŜyteczny i powszechnie dostępny wskaźnik zwiększonego rozpadu krwinek czerwonych o stosunkowo wysokiej czułości, choć mniejszej specyficzności. Stanowi przydatny Niedokrwistości hemolityczne 153 wskaźnik aktywności hemolizy w trakcie leczenia, zwłaszcza w niedokrwistościach mikroangiopatycznych. Hemoglobinemia. Hemoglobinuria. Hemosyderynuria. Obraz kliniczny niedokrwistości hemolitycznej zaleŜy w duŜym stopniu od miejsca destrukcji krwinek czerwonych. Jeśli ma ona miejsce pozanaczyniowo, w układzie siateczkowo-śródbłonkowym wątroby lub śledziony, to składniki rozpadłych komórek, a zwłaszcza hemoglobina są pochłaniane przez makrofagi i w nich przetwarzane. Jeśli niszczenie erytrocytów odbywa się wewnątrznaczyniowo, wolna hemoglobina jest uwalniana do surowicy i wydalana przez nerki. Hemoglobinuria jest niekiedy mylona z hematurią czyli obecnością erytrocytów w moczu. Mocz w hemoglobinurii jest jasny, klarowny, natomiast w hematurii moŜe być mętny; rozstrzygające jest badanie osadu. W większości wrodzonych niedokrwistości hemolitycznych hemoliza następuje pozanaczyniowo, chociaŜ przy niedoborze G6PD w warunkach stresu oksydacyjnego dochodzi do ostrej hemolizy wewnątrznaczyniowej. Konsekwencją wystąpienia hemoglobinurii moŜe być ostra martwica cewek i niewydolność nerek. Czas przeŜycia krwinek czerwonych znakowanych 51Cr – wykonujemy tylko w przypadkach, gdy hemoliza jest wątpliwa lub gdy chcemy określić miejsce i wielkość rozpadu krwinek czerwonych. Metabolizm Ŝelaza. W hemolizie pozanaczyniowej Ŝelazo kumuluje się w układzie siateczkowośródbłonkowym, co moŜe się objawiać podwyŜszonym poziomem Ŝelaza i ferrytyny w surowicy krwi. Odkładanie się Ŝelaza jest zdecydowanie większe u pacjentów, którzy są heterozygotami genu dla hemochromatozy. W hemolizie zewnątrznaczyniowej hemoglobina jest wydalana przez nerki bezpośrednio lub w postaci hemosyderyny. Poziom Ŝelaza i ferrytyny w surowicy jest obniŜony i niekiedy chorzy wymagają suplementacji Ŝelaza. Porównanie wskaźników hemolizy zewnątrz i wewnątrznaczyniowej przedstawia Tabela 1 [3]. Tabela 1. Porównanie wskaźników hemolizy wewnątrz i wewnątrznaczyniowej Table 1. The comparison of the features of intravascular and extravascular hemolysis Wskaźnik /stęŜenie bilirubina w surowicy haptoglobiny w surowicy LDH wolna hemoglobina methemalbuminy ferrytyna Hemoliza pozanaczyniowa Surowica podwyŜszone (+) zmniejszone lub nieobecne podwyŜszone (+) nieobecna nieobecne w normie lub podwyŜszone Hemoliza wewnątrznaczyniowa urobilinogen hemosyderyna wolna hemoglobina podwyŜszone nieobena nieobecna podwyŜszone obecna obecna w ostrej hemolizie śledziona wątroba nerki Zawartość Ŝelaza w tkankach podwyŜszone podwyŜszone w normie podwyŜszone podwyŜszone podwyŜszone podwyŜszone (+) nieobecne podwyŜszone (++) obecna obecne obniŜone Mocz Wskaźniki zwiększonej produkcji krwinek czerwonych [1, 2, 4] Retikulocytoza. W normalnych warunkach retikulocyty stanowią 0,2–2% wszystkich krwinek czerwonych (w wartościach bezwzględnych 10–80 G/l). Liczba retikulocytów powyŜej 100 G./L dowodzi zwiększonej aktywności erytropoezy, ale podejrzenie hemolizy nasuwają dopiero wartości powyŜej 154 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI 150 G/l. Poziom retikulocytozy jest dobrym wskaźnikiem cięŜkości hemolizy, ale nie ma między nimi zaleŜności liniowej. Jest to związane z wyrzucaniem do krwi obwodowej w okresie ostrych epizodów hemolizy niedojrzałych retikulocytów, co powoduje Ŝe czas ich dojrzewania we krwi obwodowej jest dłuŜszy. Wskaźniki morfologiczne krwi: Badanie morfologiczne krwi nie wykazuje charakterystycznych dla hemolizy zmian. Liczba płytek jest często wysoka, ale rzadko przekracza 400 G/l. Liczba granulocytów moŜe być podwyŜszona, a w rozmazie mogą być obecne metamielocyty co wynika z kompensacyjnej aktywności szpiku. Mielogram. Biopsja szpiku kostnego nie jest konieczna w diagnostyce niedokrwistości hemolitycznych. Wykonuje się ją jedynie w przypadkach konieczności wykluczenia innych chorób. W rozmazie szpiku kostnego stwierdzamy zwiększoną komórkowość z hiperplazją układu czerwonokrwnikowego i odwróceniem stosunku linii mieloidalnej i erytroidalnej, Zwiększona aktywność erytropoetyczna szpiku powoduje rozszerzanie się jam szpikowych w kościach, zwłaszcza w przebiegu niedokrwistości wrodzonych przewlekłych. Dotyczy to nie tylko trzonów kości długich, ale moŜe teŜ obejmować kości śródręcza i śródstopia oraz paliczków. W cięŜkich przypadkach jamy szpikowe powiększają się w kościach czaszki i Ŝeber dając charakterystyczne zmiany radiologiczne. W talasemii major spotyka się niekiedy hematopoezę pozaszpikową, ale w nabytych niedokrwistościach hemolitycznych jest to wyjątkowa rzadkość. Badania czynników etiologicznych powodujących hemolizę Test oporności osmotycznej i testy autohemolizy. Przede wszystkim wykonywane w diagnostyce niedokrwistości hemolitycznych wynikających z wrodzonych defektów błony komórkowej erytrocytów. Test oporności na stres osmotyczny (test osmotycznej kruchości erytrocytów) pozwala na identyfikację populacji erytrocytów, które szybciej ulegają hemolizie w hipotonicznym roztworze soli [4, 5]. W testach autohemolizy – typu 1 – gdzie krwinki czerwone są inkubowane w roztworach pozbawionych glukozy lub w teście z glicerolem – hemoliza krwinek z defektem następuje szybciej niŜ krwinek prawidłowych. Obecnie test kriohemolizy ze znakowanymi eozyno-5-maleinidem erytrocytami z wykorzystaniem cytometrii przepływowej tzw test EMA jest uŜywany jako skryningowy test przy podejrzeniu sferocytozy [2]. Badania enzymatyczne krwinek czerwonych naleŜy wykonać przy podejrzeniu enzymopatii. Obecnie moŜna juŜ oznaczyć w celach diagnostycznych aktywność 10 enzymów krwinkowych, w tym dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), kinazy pirogronianowej (PK), heksokinazy (HK), izomerazy glukozofosforanowej (GPI), izomerazy triozofosforanowej (TPI), aldolazy, enolazy, deaminazy adenozyny (ADA), fosfofruktokinazy (PFK), reduktazy methemoglobiny [2, 4]. Bezpośredni test antyglobulinowy (BTA) – test Coombs’a rutynowo wykrywa przeciwciała IgG, IgM, IgA i składowe komplementu C3c i C3d w temperaturze 37ºC. MoŜliwe jest wykrywanie przeciwciał podklas IgG, ale nie jest to badanie rutynowe. W teście BTA przeciwciała ciepłe są wykrywane w surowicy w temperaturze 37ºC u około 50–60% pacjentów. Ten odsetek rośnie jeśli uŜyjemy papainy lub innych enzymów proteolitycznych. W literaturze są opisywane przypadki niedokrwistości autoimmunohemolitycznej (NAIH) klinicznie jawnej z ujemnym odczynem Commbs’a. Dokładne przyczyny zanalizowała w swojej pracy z 2009 roku B. Michalewska [6]. Częstość tego typu sytuacji nie jest wcale taka rzadka, bo dotyczy od 3% do nawet 11% [7, 8]. Przyczyny tego zjawiska to przede wszystkim: − zbyt mała liczba przeciwciał IgG opłaszczających krwinki czerwone, poniŜej progu czułości rutynowego test BTA, ale wystarczająca aby zainicjować proces niszczenia, − czułość testu antyglobulinowego-oprócz rutynowego testu BTA wykonywanego metodą probówkową lub mikrokolumnową, istnieją równieŜ metody: immunoenzymatyczna (ELAT – enzyme lin- Niedokrwistości hemolityczne − − 155 ked antiglobulin test), radioimmunologiczna, cytometrii przepływowej. Ich czułość jest większa, ale równieŜ wyŜszy jest ich koszt [9], niskie powinowactwo autoprzeciwciał do krwinek czerwonych moŜe powodować, Ŝe w trakcie przeprowadzania testu, jeszcze przed dodaniem przeciwciał antyglobulinowych anty-IgG dojdzie do wypłukania cząsteczek IgG. Takie ryzyko istnieje przede wszystkim przy stosowaniu metody probówkowej, zakres przeciwciał w teście antyglobulinowym. Optymalnie powinien to być panel przeciwciał anty: IgG, IgA, IgM i składników dopełniacza anty-C3c i anty-C3d. Jednak NAIH wyłącznie z przeciwciałami IgA lub IgM to bardzo rzadko spotykane postacie, więc nie wszystkie laboratoria stosują rutynowo cały zestaw przeciwciał. Dlatego tak istotne są dane kliniczne – aktywna hemoliza, niszczenie przetoczonych krwinek, dobra odpowiedź na sterydy – przy ujemnym teście BTA –sugerują jednak obecność autoprzeciwciał i wymagają szczegółowych badań serologicznych przy współpracy klinicysty z laboratorium [1, 6]. Etapy diagnostyki niedokrwistości hemolitycznej Przy podejrzeniu hemolizy najlepszym badaniem potwierdzającym jest badanie poziomu haptoglobin. Następne etapy diagnostyki dotyczą juŜ ustalenia czynników etiologicznych i mechanizmu hemolizy. Na rycinie 1 [3] zaproponowano algorytm postępowania diagnostycznego. W pierwszym etapie naleŜy ustalić czy hemoliza ma charakter immunologiczny na podstawie testu Coombs’a, który jednocześnie pomoŜe nam wstępnie zróŜnicować niedokrwistość autoimmunologiczną z przeciwciałami typu ciepłego lub zimnego. RóŜnica polega na wykryciu w teście BTA obecności przeciwciał IgG (bardzo rzadko IgA lub IgM) na opłaszczonych krwinkach w NAIH typu ciepłego, natomiast w NAIH typu zimnego jedynym śladem obecności tych przeciwciał jest aktywacja komplementu i obecność przeciwciał anty-C3d. W przypadku diagnozy NAIH typu ciepłego naleŜy wykluczyć jej wtórny charakter czyli obecność takich chorób jak: niedobory immunologiczne, zakaŜenia wirusowe, polekowe, inne choroby autoimmunologiczne, choroby limfoproliferacyjne i inne nowotwory [3, 10]. Jeśli potwierdzimy obecność przeciwciał typu zimnego, przede wszystkim naleŜy określić czy są one monoklonalne czy poliklonalne. Konieczne jest wykonanie elektroforezy białek surowicy i badania przeciwciał przeciwko Mycoplasma pneumoniae i wirusowi Epsteina-Barra. Te dwa patogeny są najczęstszą przyczyną powstawania poliklonalnych zimnych aglutynin. W przypadku niskiego miana zimnych przeciwciał i obecności wykładników hemolizy wewnątrznaczyniowej moŜna podejrzewać zimną napadową hemoglobinurię, występująca najczęściej u dzieci po infekcji wirusowej. Hemoliza ma tu charakter wewnątrznaczyniowy i jest związana z hemolizynami dwufazowymi nazywanymi teŜ przeciwciałami Donatha-Landsteinera. Dwufazowość polega na wiązaniu się z krwinkami w krąŜeniu obwodowym w temperaturze poniŜej 30–32ºC, a następnie aktywowaniu składowych dopełniacza w temperaturze 37 ºC w naczyniach centralnych. Stąd konieczność wykonania testu Donatha-Landsteinera. [2, 10, 11]. W przypadku negatywnego bezpośredniego odczynu antyglobulinowego, rozmaz krwi obwodowej staje się istotną wskazówką diagnostyczną, na podstawie której moŜemy wstępnie rozpoznawać wrodzoną sferocytozę lub owalocytozę, niedokrwistości mikroangiopatyczne Jeśli nie ma zmian w rozmazie krwinek czerwonych lub są one nie diagnostyczne naleŜy wykonać badania w kierunku defektów błony komórkowej, defektów enzymatycznych erytrocytów, hemoglobinopatii czy nocnej napadowej hemoglobinurii. Klasyfikacja niedokrwistości hemolitycznych Niedokrwistości hemolityczne są klasyfikowane na róŜne sposoby. Tradycyjnie były dzielone na niedokrwistości z defektami wewnątrzkrwinkowymi i zewnątrzkrwinkowymi lub na wrodzone lub nabyte. Petz i Garratty [1] zaproponowali klasyfikację, która uwzględnia nie tylko wrodzony lub nabyty B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI 156 niedokrwistość podwyŜszona retikulocytoza podwyŜszony poziom bilirubiny Sprawdź poziom haptoglobin dla potwierdzenia negatywny Bezpośredni test antyglobulinowy (BTA) – Test Coombs’a Badanie rozmazu krwi obwodowej pozytywny Diagnostyczne zmiany kształtu krwinek? Sferocyty (wrodzona sferocytoza) Owalocyty (wrodzona owalocytoza) Schistiocyty (mikroangiopatie) Tarczowate (choroby wątroby) Hemoliza immunologiczna BTA (+) IgG +/– C3d BTA (+) C3d monoklonalne przeciwciała IgM poliklonalne p/ciała EBV, Mycoplazma, alloprzeciwciała (potransfuzyjne) Testy autohemolizy (EMA) Defekty enzymatyczne (G6PD, kinaza PG) Hemoglobinopatie Nadmierna aktywność komplementu (PNH) Miano zimnych przeciwciał niskie Test Donatha-Landsteinera w kierunku zimnej napadowej hemoglobinurii Idiopatyczna NAIH Polekowe Wtórna: – niedobory immunologiczne – choroby immunologiczne – zakaŜenia wirusowe – choroby limfoproliferacyjne – inne nowotwory podwyŜszone Elektroforeza białek anty-Mycoplazma anty-EBV – w kierunku choroby zimnych aglutynin Ryc. 1. Algorytm postępowania przy podejrzeniu hemolizy Fig. 1. Algorithm for suspected hemolytic anemia Niedokrwistości hemolityczne 157 charakter niedokrwistości, ale równieŜ umiejscowienie podstawowego defektu w odniesieniu do defektu wewnątrzkrwinkowego, błony komórkowej erytrocyta i czynników zewnątrzkrwinkowych. (Tabela 2). Jest to klasyfikacja obszerna i wyczerpująca, choć niektóre jednostki chorobowe występują bardzo rzadko. Tabela 2. Klasyfikacja niedokrwistości hemolitycznych wg Petza i Garratty Table 2. Classificacion of hemolytic anemia Petz and Garratty Defekt wewnątrzkomórkowy Defekty enzymatyczne – niedobór G6PD – kinazy pirogronianowej Defekty globiny Strukturalne – krwinki sierpowate – hemoglobinopatie S-C, S-D Ilościowe – talasemie Defekty błony komórkowej WRODZONE Wrodzona sferocytoza Wrodzona owalocytoza Wrodzona stomatocytoza Dystrofie mięśniowe Niedokrwistości dyserytropoetyczne Czynniki zewnątrzkomórkowe Zaburzenia gospodarki lipidowej – abetalipoproteinemia (acantocytoza) – niedobór LCAT Porfirie – erytropoetyczne Hypofosfatemia Choroba Wilsona Mocznica CięŜki niedobór Ŝelaza NABYTE Nocna napadowa hemoglobinuria Nieprawidłowości lipidów błony komórkowej choroby wątroby ZakaŜenia Clostridium Anorexia Niedobór vit. E Zatrucie ołowiem Niedokrwistości immunologiczne • autoimmunologiczne – z ciepłymi przeciwciałami – z zimnymi przeciwciałami – napadowa zimna hemoglobinuria – z ujemnym testem BTA – mieszana – ciepłe/zimne p/c • alloimmunologiczne – NAIH płodu i noworodków – potransfuzyjna • polekowa Niedokrwistości polekowe nieimmunologiczne Niedokrwistości mechaniczne – protezy naczyniowe – hemoglobinuria marszowa Niedokrwistości mikroangiopatyczne – zakrzepowa plamica małopłytkowa – zespół hemolityczno-mocznicowy – hemangioma Leczenie niedokrwistości hemolitycznych [2, 4, 10, 13] Choroby z wrodzonymi defektami błony komórkowej erytrocytów (sferocytoza i owalocytoza) Sferocytoza wrodzona choć jest jedną jednostką kliniczną, to cechuje się duŜą heterogenicznością. Jest to związane z róŜnymi mutacjami genu, prowadzącymi do częściowych niedoborów spektryny, ankiryny, białka 3 lub 4.2. Powoduje to podobne zmiany kształtu. Istotną rolę w patogenezie choroby 158 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI odgrywa śledziona, gdzie makrofagi dokonują częściowej fagocytozy nieprawidłowej błony komórkowej, w wyniku czego śledzionę opuszczają krwinki czerwone o kształcie sferocyta. W czasie ponownego przejścia przez układ siateczkowo-śródbłonkowy ulegają one hemolizie pozanaczyniowej. Stąd leczenie osłabiające proces hemolizy polega przede wszystkim na usunięciu śledziony. W ostatnich latach zaczęto wykonywać częściową splenektomię z pozostawieniem 25–30% objętości pierwotnej śledziony, co osłabia wyraźnie hemolizę pozostawiając zachowaną czynność immunologiczną; jest ona szczególnie wskazana u dzieci z hemolizą i uzaleŜnieniem od transfuzji krwi [12]. Wskazania do splenektomii: − zabieg jest konieczny w cięŜkiej postaci choroby (Hgb 6–8g/dl, retikulocytoza >10%, poziom biliru- biny > 51 µmol/L), ale naleŜy go unikać do 7 r.Ŝ. − zabieg jest wskazany w wieku szkolnym przed osiągnięciem dojrzałości w średniocięŜkiej postaci (Hgb 8–12g/dl, retikulocyty >6%, poziom bilirubiny > 34 µmol/L). Leczenie farmakologiczne dotyczy jedynie uzupełniania niedoborów czynników krwiotwórczych u chorych przewlekle hemolizujących (kwas foliowy, witamina B12), transfuzje krwi w razie wskazań klinicznych. Konieczna jest profilaktyka zakaŜeń – przed splenektomią naleŜy wykonać szczepienie szczepionką pneumokokową i przeciwko Haemophilus influenzae [5]. Niedokrwistości z niedoborami enzymatycznymi [13, 14, 15] Najczęściej występujący niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) zwykle jest bezobjawowy. Aktywność enzymu stanowiąca 20%, a nawet 3% wystarcza aby funkcje i przeŜycie krwinek czerwonych były prawidłowe. Dopiero w wyniku zadziałania czynnika zewnętrznego, powodującego warunki stresu, w którym produkcja NADPH jest niedostateczna, dochodzi do hemolizy. Są to trzy główne czynniki: składniki bobu (vicia faba), zakaŜenia i leki. Przebieg hemolizy moŜe oscylować od lekkiego powodującego niedokrwistość i Ŝółtaczkę do cięŜkiego, zagraŜającego Ŝyciu, wymagającego przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych, monitorowania funkcji Ŝyciowych oraz leczenia objawowego dla zachowania prawidłowej funkcji nerek. NajwaŜniejszą konsekwencją hemolizy moŜe być ostra niewydolność nerek, wymagająca hemodializ. Po epizodzie hemolizy jest stosunkowo duŜa odporność na hemolizę,bo pozostałe przy Ŝyciu lub nowe krwinki mają wyŜszy poziom G-6-PD Leczenie przewlekłej hemolizy obejmuje: a. przy nieznacznej niedokrwistości – tylko suplementacja kwasu foliowego i okresowe badania morfologiczne, b. w cięŜkich przypadkach: – transfuzje ME zwykle co 2 miesiące, by utrzymać stęŜenie hemoglobiny w granicach 8–10 g/dl., c. leczenie chelatujące, d. splenektomia (krwinki z niedoborem G-6PD nie są selektywnie niszczone w śledzionie, ale bierze ona udział w hemolizie). Jest wskazana gdy śledziona powoduje zmiany uciskowe, są dowody hipersplenizmu, lub głęboka niedokrwistość, e. zapobieganie wystąpieniu hemolizy poprzez unikanie przyjmowania leków i substancji wywołujących hemolizę, f. poradnictwo genetyczne – ustalenie czy matka jest heterozygotą (ryzyko urodzenia następnych chorych dzieci); badania prenatalne. Talasemie [16] Jest to grupa niedokrwistości hemolitycznych genetycznie uwarunkowanych spowodowanych wrodzoną nieprawidłową syntezą globiny, co prowadzi do zmniejszenia produkcji hemoglobiny. Niedokrwistości hemolityczne 159 Leczenie zaleŜy od rodzaju defektu i cięŜkości przebiegu klinicznego. Postacie lekkie nie wymagają leczenia. Istotne jest wczesne rozpoznanie i wdroŜenie przetoczeń koncentratów krwinek czerwonych, aby zapobiec trwałym zaburzeniom rozwojowym u dzieci. Leczenie zasadnicze polega na regularnym przetaczaniu koncentratów krwinek czerwonych w celu utrzymania stęŜenia Hb na poziomie 11g/dl. Bardzo waŜne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie przetoczeń kkcz po ustaleniu rozpoznania, wskazane jest przetaczanie „świeŜej” masy erytrocytarnej – 5–10 dni po pobraniu i ubogoleukocytarnej (filtrowanej). Jednocześnie stosuje się suplementację kwasu foliowego w dawce 1–5 mg/dz. i leczenie chelatujące – desferoksaminę – w dawce 25–35 mg/kg (ok. 2 g) podskórnie lub doŜylnie tak by utrzymać stęŜenie ferrytyny poniŜej 1000 µg/ ml Inne formy leczenia 1. Pobudzanie syntezy hemoglobiny płodowej poprzez podawanie hydroksymocznika 10–25 mg/ kg/przez 5–7 dni w tygodniu przez okres 6–9 miesięcy i jednoczesne stosowanie erytropoetyny w dawce 50 000 j.m./ 3 razy w tygodniu przez okres 3 miesięcy. 2. Transplantacja szpiku kostnego, ale naleŜy pamiętać Ŝe dostępni dawcy rodzinni mogą równieŜ być obciąŜeni tym defektem genetycznym. 3. Leczenie chirurgiczne – splenektomia jest wskazana u chorych ze znaczną splenomegalią powodującą objawy uciskowe lub u chorych z bardzo duŜym zapotrzebowaniem na transfuzje masy erytrocytarnej powyŜej 200–250 ml krwinek/kg/rok. W szczególnych przypadkach operacyjnego leczenia wymagają deformacje czaszki i twarzy. Niedokrwistość autoimmunohemolityczna z przeciwciałami ciepłymi [10, 11, 13, 17, 18, 19] Leczenie zaleŜy przede wszystkim od intensywności hemolizy i cięŜkości stanu klinicznego. Gwałtowny rozwój niedokrwistości do poziomu Ht poniŜej 20% wymaga natychmiastowego leczenia – przetoczenia masy erytrocytarnej, sterydoterapii lub podania immunoglobulin 7S. Brak badań serologicznych nie powinien być przyczyną w opóźnieniu procesu leczniczego. W przypadku trudności z określeniem grupy krwi naleŜy toczyć masę erytrocytarną grupy O Rh minus. W kaŜdym przypadku naleŜy podjąć próbę określenia przyczyny wystąpienia hemolizy, ustalenia czy niedokrwistość autoimmunologiczna ma charakter pierwotny czy wtórny i leczenia choroby podstawowej. Zasadnicze kierunki terapii to postępowanie zmierzające do zmniejszenia produkcji przeciwciał i redukcja efektywności przeciwciał w niszczeniu komórek. W postaci łagodnej moŜliwa jest obserwacja chorego i systematycznie badania kontrolne w sytuacjach sprzyjających zaostrzeniu niedokrwistości (zakaŜenia, zabiegi operacyjne) W postaci umiarkowanej konieczne jest leczenie farmakologiczne, a w cięŜkiej niekiedy teŜ przetoczenia masy erytrocytarnej, immunoglobuliny 7S, splenektomia lub plazmafereza. Leczenie farmakologiczne 1. kortykosterydy – prednizolon – 1–2 mg/kg.d przy dobrej tolerancji w jednej dawce co najmniej 10–14 dni, (jeśli uzyskamy dobry efekt moŜna zmniejszać dawkę do dawki minimalnej skutecznej i najlepiej tolerowanej, ale nie naleŜy zbyt szybko odstawiać sterydów, bo moŜe to spowodować nawrót hemolizy). Czas trwania sterydoterapii – 3–4 miesiące. Wskazana jest kontrola obecności autoprzeciwciał. Czynniki warunkujące odpowiedź na leczenie to charakter niedokrwistości: pierwotny czy wtórny, obecność infekcji, chorób metabolicznych i moŜliwość leczenia pełnymi dawkami leków. B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI 160 W przypadku braku odpowiedzi na leczenie sterydami w standartowych dawkach po upływie 3 tygodni moŜna podać metylprednizolon (solu-medrol) jednorazowo 250–500 mg/dz przez 3–5 dni, a następnie prednizon doustnie (jest zdecydowanie skuteczniejszy w postaci idiopatycznej). Przy utrzymywaniu się cięŜkiej hemolizy (chory wymaga transfuzji codziennie lub co 2-gi dzień) leczenie wysokimi dawkami sterydów naleŜy utrzymać przez okres 3–4 tygodni lub do momentu uzyskania wzrostu stęŜenia Hb, spadku liczby retlikulocytów lub poziomu przeciwciał. W tych okolicznościach moŜna wykorzystać doŜylne immunoglobuliny lub nawet plazmaferezę. 2. Inne leki immunosupresyjne – w przypadkach nieskuteczności sterydoterapii (Tabela 3). Tabela 3. Leki immunosupresyjne stosowane w leczeniu niedokrwistości autoimmunologicznych Table 3. The immunosuppresive drugs in the treatment og autoimmune anemia Lek azatiopryna 1,5–2,0 mg/kg/d cyklofosfamid 1,5–2,0 mg/kg/d doustnie winkrystyna rituksimab 0,5 mg/dz. doŜylnie we wlewie ciągłym przez 5 dni 375 mg/m² doŜylnie danazol 400–600 mg/d w 2–3-ch dawkach podzielonych doustnie 5 mg/kg/d doŜylnie 400 mg/kg/dz. przez 5 dni lub 1-2 g/kg/dz. przez 2 dni cyklosporyna A gammaglobuliny 7S Dawka Uwagi co najmniej 3 miesiące bo reakcja rzadko przed upływem 4–6 tygodni brak badań potwierdzających jego skuteczność podawany w odstępach 3 tygodniowych – 4 dawki efekt po 2–3 miesiącach w odstępach 21 dniowych Leczenie chirurgiczne Splenektomia powinna być rozwaŜana przy braku reakcji na sterydy, gdy wymagana dawka podtrzymująca prednizonu wynosi >10–20 mg/dz. lub wystąpią objawy uboczne sterydoterapii. Daje trwałą remisję u ponad 50% chorych., ale jeśli nie osiągnie się pełnej remisji po usunięciu śledziony, to przy pomocy małych dawek sterydów moŜna uzyskać poprawę. Efektywność splenektomii jest zdecydowanie większa w postaciach samoistnych, natomiast jest nieskuteczna w przypadku obecności przeciwciał klasy IgM i gdy w reakcji bierze udział komplement (niszczenie krwinek czerwonych na terenie wątroby). MoŜliwe jest tez napromienianie śledziony w celu uzyskania efektu splenektomii u osób nie kwalifikujących się do zabiegu. Przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych Jeśli u chorego nie występują alloprzeciwciała to przetoczenia masy erytrocytarnej nie powodują masywnej hemolizy, poniewaŜ autoprzeciwciała typu ciepłego w mniejszym stopniu hemolizują przetaczane krwinki niŜ krwinki autologiczne. Transfuzje naleŜy zarezerwować dla przypadków złej tolerancji niedokrwistości i po uwzględnieniu szans na szybką poprawę w wyniku jednoczesnego leczenia sterydami. Nawet chorzy w starszym wieku na ogół dobrze tolerują dość głęboką niedokrwistość. NaleŜy zachować duŜą ostroŜność, przetaczając wyłącznie koncentrat krwinek czerwonych pozbawiony leukocytów, o jak największej zgodności antygenowej między dawcą i biorcą. Jednocześnie zakład krwiolecznictwa powinien określić specyficzność autoprzeciwciał i dobrać krew nie zawierającą antygenu, przeciw któremu są skierowane przeciwciała. Decyzja o transfuzji powinna być uwarunkowana głównie obecnością objawów klinicznych związanych z niedokrwistością. Dlatego wykonanie badań Niedokrwistości hemolityczne 161 serologicznych nie powinno opóźnić podania koncentratu krwinek czerwonych w przypadkach, które tego bezwzględnie wymagają. Plazmafereza Jest leczeniem objawowym, pozwala na zmniejszenie stopnia nasilenia objawów hemolizy, dając czas na przygotowanie chorego do zabiegu operacyjnego lub rozwinięcie się efektu leczenia immunosupresyjnego. NajwyŜszy wskaźnik skuteczności plazmaferezy obserwuje się w niedokrwistości autoimmunohemolitycznej z przeciwciałami typu IgM. Mniejsza efektywność plazmaferezy w niedokrwistości autoimmunohemolitycznej IgG jest związana z obecnością przeciwciał IgG związanych z błoną komórkową krwinek czerwonych i w przestrzeni pozanaczyniowej. Niedokrwistość autoimmunohemolityczna z przeciwciałami zimnymi [10, 11, 20, 21, 22] W tym typie niedokrwistości sama obecność przeciwciał w surowicy nie wyzwala procesu hemolizy, dopiero zmiany jakie zachodzą w antygenach krwinek czerwonych pod wpływem zimna powodują większą dostępność antygenu dla interakcji z przeciwciałami. Hemoliza ma charakter zewnątrznaczyniowy i zaleŜy od zdolności zimnych przeciwciał do aktywacji komplementu. Zimne aglutyniny IgM wiąŜą się z krwinkami w temperaturze powyŜej 25ºC i aktywują składowe dopełniacza, po odłączeniu przeciwciał w temp 37ºC, na powierzchni krwinki pozostaje jedynie zaktywowana składowa dopełniacza, która jest rozpoznawana przez komórki Kupffera w wątrobie. Stąd główne niszczenie krwinek w chorobie zimnych aglutynin ma miejsce w wątrobie, co powoduje nieskuteczność splenektomii. WyróŜniamy dwie postacie tej niedokrwistości – chorobę zimnych aglutynin i napadową zimną hemoglobinurię na tle przeciwciał IgG o charakterze hemolizyn. Trzecia – w przebiegu zaawansowanej kiły (wrodzonej lub nabytej) – współcześnie bardzo rzadko spotykana. Choroba zimnych aglutynin (ChZA) Występuje jako postać ostra przemijająca na tle zimnych poliklonanlych aglutynin wywołanych przez Mycoplasma pneumoniae lub wirus Epsteina-Barra (przeciwiała IgM o specyficzności anty-„i”) lub w formie przewlekłej choroby zimnych aglutynin (monoklonalnych IgM o specyficzności anty-„I”) w przebiegu chorób limfoproliferacyjnych. Leczenie tego typu niedokrwistości zaleŜy od cięŜkości objawów, serologicznej charakterystyki przeciwciał i rodzaju choroby podstawowej. Postać wtórna przewlekła, na tle chorób limfoproliferacyjnych nie wymaga specyficznego leczenia tylko terapii związanej z chorobą podstawową, a postać przemijająca na tle zakaŜeń zwykle ma charakter samoograniczjący się i nie wymaga leczenia. Nasilenie hemolizy następuje po ekspozycji na zimno. Przez wiele miesięcy, a nawet lat niedokrwistość nie jest na tyle głęboka aby wymagała bardziej intensywnego leczenia. W większości przypadków po okresie nasilenia hemolizy następuje samoistna poprawa, niekiedy jednak wymaga ona leczenia. Leczenie [10, 11, 17, 20, 21] 1. unikanie ekspozycji na zimno, uŜywanie podgrzewanych rękawiczek i skarpetek zimą lub zmiana klimatu, 2. leczenie przeciwinfekcyjne w przypadku poliklonalnych IgM, 3. cytostatyki – leki alkilujące; najbardziej efektywne w przypadkach współistnienia choroby limfoproliferacyjnej – chlorambucil 10 mg przez 14 dni co 4 tyg. lub 2–4 mg/dz. w leczeniu ciągłym, azatiopryna, analogi puryn, 162 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI 4. przeciwciała monoklonalne: rituksimab [17, 20, 21], 5. kortykosterydy tylko w przypadku p/ciał o wysokiej amplitudzie termicznej (zbliŜonej do przeciwciał ciepłych), 6. splenektomia jest nieskuteczna, bo hemoliza odbywa się w wątrobie, 7. przetoczenia podgrzanego do 37ºC koncentratu krwinek czerwonych. Zimna napadowa hemoglobinuria MoŜe przebiegać jako postać przemijająca w przebiegu zakaŜeń wirusowych, zwykle u małych dzieci (odra, świnka, mononukleoza, CMV) lub jako przewlekła choroba autoimmunizacyjna. Ze względu na samoograniczający się charakter choroby pacjenci wymagają jedynie objawowego leczenia. Sytuacje wymagające nagłych decyzji, to nasilenie hemolizy po ekspozycji na zimno przebiegające z objawami ogólnymi. W profilaktyce wystąpienia hemolizy naleŜy unikać sytuacji, w których dochodzi do obniŜenia temperatury dystalnych części ciała lub przetoczenia nie ogrzanych płynów infuzyjnych, w przypadku wystąpienia hemolizy – ocieplenie chorego, podanie ogrzanych płynów doustnie i doŜylnie, monitorowanie funkcji Ŝyciowych i czynności nerek Leczenie farmakologiczne ma na celu zmniejszenie produkcji przeciwciał, ale jego skuteczność jest duŜo mniejsza niŜ w przypadku niedokrwistości autoimmnohemolitycznej z ciepłymi przeciwciałami. Stosuje się leki alkilujące – chlorambucil, azatioprynę, analogi puryn, kortykosterydy. Najbardziej obiecującym lekiem jest rituksimab [11, 20, 21]. Przy braku odpowiedzi na leczenie farmakologiczne naleŜy rozwaŜyć plazmaferezę. Największą wartość ma przy obecności przeciwciał w klasie IgM, ale efekt leczenia jest krótkotrwały. Zabieg wymaga wysokiej temperatury pomieszczenia, w którym jest przeprowadzany i ogrzania wszystkich podawanych płynów. Splenektomia jest mało skuteczna, poniewaŜ głównym miejscem sekwestracji krwinek czerwonych jest wątroba. Przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych naleŜy stosować tylko wtedy, gdy niedokrwistości towarzyszą objawy kliniczne. NaleŜy podać krwinki płukane i ogrzane jak kaŜdy płyn infuzyjny. NaleŜy pamiętać, Ŝe transfuzje osocza lub koncentratów płytkowych mogą prowadzić do nasilenia hemolizy nawet jeśli są ogrzane, poniewaŜ mogą zawierać zaktywowany komplement. Niedokrwistości mikroangiopatyczne [2, 10, 13, 23] Zakrzepowa plamica małopłytkowa/ zespół hemolityczno – mocznicowy (TTP/HUS) Są to najprawdopodobniej dwie postacie kliniczne mikroangiopatii zakrzepowej, w której dochodzi do uszkodzenia śródbłonka i powstania agregatów płytek powodujących zakrzepy w małych tętniczkach i mikrokrąŜeniu nerek i/lub ośrodkowego układu nerwowego. Towarzysząca temu zespołowi niedokrwistość ma charakter niedokrwistości hemolitycznej z obecnością schistiocytów. TTP/HUS ma najczęściej charakter wtórny i występuje w przebiegu zakaŜeń bakteriami jelitowymi produkującymi toksyny (E. coli, Shigella dysenteriae, Salmonella typhi, Campylobacter jejuni, Yersinia), riketsjoz, zakaŜeń grzybiczych, wirusowych, w ciąŜy i okresie poporodowym, po allotransplantacji szpiku kostnego, w nowotworach, chorobach tkanki łącznej, polekowa lub postać samoistna bez uchwytnej przyczyny. Leczenie powinno więc przede wszystkim dotyczyć choroby podstawowej oraz obejmować leczenie objawowe i podtrzymujące. Niedokrwistości hemolityczne 163 Plazmafereza NaleŜy zacząć od wymiany 1 objętości osocza (40 ml/kg) codziennie aŜ do ustąpienia małopłytkowości, objawów neurologicznych i normalizacji poziomu LDH. Jeśli chory nie reaguje na usuwanie tej objętości to naleŜy ją zwiększyć do 80 ml/kg – nie naleŜy usuwać jednorazowo więcej osocza niŜ 4 litry, z uwagi na toksyczność cytrynianów zawartych w substytuowanym osoczu. Jeśli jest dobra reakcja na leczenie – liczba płytek powyŜej 150 G/l, wzrost poziomu Hb i normalizacja LDH – plazmaferezy naleŜy prowadzić jeszcze przez następnych kilka dni. Odstąpienie od wymiany osocza przy liczbie płytek ok.100 G/l [5] moŜe spowodować nawrót. Szczególnie długotrwałego programu z powodu niepełnej odpowiedzi lub nawrotów wymagają postacie samoistne TTP/HUS. DuŜą opornością na leczenie charakteryzują się niedokrwistości mikroangiopatyczne u chorych po transplantacjach szpiku kostnego lub po leczeniu mitomycyną, natomiast szybko i trwale reagują na leczenie plazmaferezami chorzy, u których wystąpił TTP/HUS w przebiegu zakaŜeń bakteriami jelitowymi, po stosowanych lekach (np. tiklopidyna) i w przebiegu ciąŜy. Infuzje świeŜo mroŜonego osocza (FFP) Jeśli nie moŜna w trybie pilnym wykonać plazmaferezy lub zanim chory zostanie przeniesiony do specjalistycznego ośrodka naleŜy przetaczać preparaty FFP w dawce 30–40 ml/kg, a następnie 15–20 ml/kg aŜ do poprawy hematologicznej [4]. Sama infuzja osocza jest niewystarczająca, gdy choroba ma przebieg piorunujący Kortykosterydy Mają one niezbyt udokumentowaną wartość, ale zdarzają się przypadki reagujące tylko na sterydy, gdy przyczyną niedoboru metaloproteaz ADAMS13 są przeciwciała, a jednocześnie nie ma moŜliwości wykonania w trybie pilnym plazmaferezy. Immunoadsorpcja Jest to forma plazmaferezy z oczyszczaniem osocza na kolumnie zawierającej stafylokokowe białko A /Prosorba firmy Imre Corp.USA/ [2] – w Polsce jeszcze nie dostępna. Leki cytostatyczne Przy braku poprawy po 5 dniach leczenia plazmaferezami lub w przypadku nawrotów jako leczenie immunosupresyjne moŜna włączyć winkrystynę 2 mg doŜylnie 1-go dnia, 1mg doŜylnie 4-go i 10-go dnia lub azatioprynę 100–150 mg /dz po. Splenektomia Opinie na temat jej wartości są podzielone, wskazana jest przy braku reakcji na plazmaferezy lub w przypadkach konieczności zapobiegania nawrotom DoŜylne immunoglobuliny Stosowane są tylko w przypadkach opornych na leczenie plazmaferezami w dawce 0,5g / kg przez 5 dni lub 1g/kg przez 2 dni 164 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI Przetoczenia koncentratów płytkowych Są w zasadzie przeciwwskazane, poniewaŜ mogą zaostrzyć proces wykrzepiania zwłaszcza na terenie krąŜenia mózgowego. Ich wykorzystanie jest dopuszczalne jedynie przy duŜych, niebezpiecznych krwawieniach na tle małopłytkowości. Leki przeciwpłytkow, prostacyklina, heparyna, fibrynolityki – mają nie ustaloną wartość w leczeniu zapobiegającym mikrozakrzepom i uszkodzeniu śródbłonka. Leczenie podtrzymujące Przetoczenia koncentratów krwinek czerwonych zaleŜą od stopnia niedokrwistości; naleŜy przetaczać preparaty krwinek czerwonych bezpłytkowe. Hemodializę naleŜy wykonywać wg wskazań nefrologicznych. Konieczne jest leczenie nadciśnienia (nieraz wymaga agresywnego podejścia z uwagi na objawy kryzy) i leczenie drgawek. Fenytoinę naleŜy podać u kaŜdej osoby ze zwiększoną pobudliwością nerwowo-mięśniową. Odpowiedź na leczenie jest trudna do przewidzenia u konkretnego chorego, co wynika z róŜnorodności patogenezy i etiologii, a takŜe braku czynników prognostycznych. a. Odpowiedź wczesna – normalizacja liczby płytek 5-go dnia, normalizacja LDH 7-go dnia; najszybciej, nieraz natychmiast po plazmaferezach poprawia się stan ośrodkowego układu nerwowego – nawroty w tej grupie chorych są rzadkością. b. Odpowiedź późna – liczba płytek w 5-tym dniu średnio 120 G/l; nawroty zdarzają się często. O nawrocie mówimy gdy TTP/HUS występuje po 30 dniach od ostatniej plazmaferezy (moŜe teŜ wystąpić po kilku latach). Nawroty zwykle występują u osób z idiopatyczną postacią choroby, rzadkie są u kobiet cięŜarnych lub w połogu, równieŜ w kolejnej ciąŜy rzadko dochodzi do tego powikłania. Nawroty dobrze reagują na leczenie plazmaferezami. Istotne jest aby wcześnie wykryć nawrót choroby. W tym celu naleŜy monitorować liczbę płytek i poziom LDH początkowo co 1–2 tygodnie, później coraz rzadziej, ale przez okres wielu lat. Szczególna kontrola jest wskazana w razie wystąpienia jakiejkolwiek innej choroby. Stosowanie długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego [1] – nie ma ustalonej wartości profilaktycznej. Nocna napadowa hemoglobinuria Choroba ta jest wynikiem nabytego defektu komórki macierzystej prowadzącego do zwiększonej wraŜliwości komórek na komplement z powodu mutacji genu PIG-A powodującej niedobór glikanu fosfatydyloinozytolu, który włącza szereg białek powierzchniowych do błony komórkowej. Postępowanie zaleŜy od klinicznej formy choroby, której manifestacje mogą mieć szerokie spektrum uwarunkowane udziałem klonu komórek obciąŜonych defektem PNH i stopniem niewydolności szpiku. Jeśli mamy do czynienia z anemią aplastyczną (AA) z obecnością klonu PNH – naleŜy leczyć chorego wg standardów AA. W pozostałych sytuacjach klinicznych (typowa PNH, PNH z hipoplazją, AA/PNH) postępowanie uzaleŜnione jest od klinicznej cięŜkości choroby. 1. Ograniczanie intensywności hemolizy odbywa się poprzez oddziaływanie na komplement. Podaje się glikokortykoidy najlepiej wieczorem w dawce 0,3–1 mg/kg m.c./dz., a nawet większej w okresie ostrych epizodów – przez 10 dni, a następnie po opanowaniu fazy cytopenii naleŜy przejść na poranne podawanie i zredukować dawkę do 20–40 mg/dz. Ostatnio do leczenia wchodzi przeciwciało monoklonale CD5 – eculizumab – zmniejsza nasilenia hemolizy, a tym samym zapotrzebowania na przetoczenia kkcz, do wyjaśnienia jest jeszcze jego potencjalna zdolność do zmniejszania ryzyka zakrzepicy. Niedokrwistości hemolityczne 165 2. Korekcja zaburzeń gospodarki Ŝelazowej – uzupełnianie niedoboru Ŝelaza, ale 5-go dnia moŜe wystąpić zaostrzenie hemolizy z powodu przyśpieszenia erytropoezy defektywnych komórek (moŜna temu zapobiec stosując sterydy i zmniejszając dawkę Ŝelaza do 10–40 mg/dz). Uzupełnianie kwasu foliowego 1mg/dz. 3. Zapobieganie zakrzepom i ewentualne ich leczenie. 4. Leczenie substytucyjne (transfuzje) naleŜy rozwaŜyć tylko w głębokiej niedokrwistości i przetaczać tylko krwinki płukane. Transfuzja moŜe indukować hemolizę poprzez aktywację komplementu w wyniku reakcji przeciwciał przeciwleukocytarnych z przetoczonymi leukocytami lub transfuzję niezgodnej grupowo plazmy. Chorzy z wywiadem reakcji gorączkowych po transfuzji mający przeciwciała przeciwleukocytarne lub hemolizę po przetoczeniu nie przemytych krwinek powinni otrzymać filtrowany koncentrat krwinek czerwonych. 5. Stymulacja prawidłowej erytropoezy i eliminacja patologicznego klonu (transplantacja). Stosuje się hormony androgenne: oxymetolon, stanozolol, danazol – jeśli nie ma poprawy po 2 miesiącach stosowania naleŜy z nich zrezygnować. Surowica antylimfocytarna moŜe być stosowana jednocześnie ze sterydami. Erytropoetyna – zmniejsza zapotrzebowanie na transfuzje (zwłaszcza podawana razem ze sterydami). Uwaga! śaden z tych leków nie eliminuje klonu komórek PNH, a jedynie stwarza szansę pobudzenia prawidłowej erytropoezy Transplantacja szpiku kostnego jest wskazana u kaŜdego młodego chorego z bardzo intensywną hemolizą (moŜliwie jak najwcześniej) oraz u chorych z nasiloną tendencją zakrzepową pomimo optymalnego leczenia antykoagulacyjnego. Istotne jest leczenie powikłań głównie zakrzepowych. Prowadzi się podobnie jak w innych przypadkach choroby zakrzepowej. PoniewaŜ u niektórych chorych heparyna, zwłaszcza w małych dawkach, moŜe aktywować komplement i nasilać hemolizę naleŜy bardzo uwaŜnie monitorować początek leczenia. PIŚMIENNICTWO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Petz LD, Garratty G. The diagnosis of hemolytic anemia. Classification and clinical characteristics of autoimmuno hemolytic anemia. Immune Hemolytic Anemia. 2nd Ed; wyd. Churchill Livingstone, Philadelphia (PA) 2004; 33-114. Gallagher PG, Glader B, Friedberg RC, Means RT. Hemolytic anemia. Clinical Hematolgy 12th Ed , Red. Wintrobe M. Wyd. Wolters Kluwer. Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia, 2009. Schechter GP. Differential diagnosis of anemia. Clinical Hematology. Red. Young NS, Gerson SL, High KA. Elsevier, Philadelphia 2006: 1037-1048. Luzzatto L, Gordon-Smith EC. Inherited haemolytic anaemias. Postgraduate Haematology. 4th ed. Red. Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD; wyd. Arnold, London 2001; 120-143. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372: 1411-26. Michalewska B. Niedokrwistości autoimmunohemolityczne – znaczenie szczegółowej diagnostyki laboratoryjnej w rozpoznawaniu rzadkich przypadków. Acta Haematologica Pol 2009; 40: 463-474. Worlledge SM, Blajchman MA. The autoimmune hemolytic anaemias. Br J haematol 1972; 23: 61-69. Boccardi V, Girelli G, Pericone R, Ciccone F, Romoli P, Issacchi G. Coomb’s negative autoimmune hemolytic anemia: report of 11 cases. Haemtologica 1978; 63: 301-310. Fabijańska-Mitek J, Pamirska-Krzton H, Seyfried H. The value of gel test and ELAT in autoimmune haemolytic anemia. Clin Lab Haematol 1995; 17: 311-316. Gordon-Smith EC, Hows JM, Luzzatto L. Acquired haemolytic anaemias. Postgraduate Haematology. 4th ed. Red. Hoffbrand AV, Lewis SM, Tuddenham EGD; Arnold, London 2001; 144-163. Gertz MA. Cold hemolytic syndrome. Hematology Am Soc Educ Program, Orlando, 2006; 19-23. Tracy ET, Rice HE. Partial splenectomy for hereditary spherocytosis. Pediatr Clin North Am. 2008; 55(2): 503-19. Sułek K, Budziszewska K. Niedokrwistości hemolityczne. Leczenie niedokrwistości. Alfa-medica press 2002: 26-53. 166 B.K. BUDZISZEWSKA, W. SAWICKI 14. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Lancet. 2008; 371(9606): 64-74. 15. Schuurman M, van Waardenburg D, Da Costa J, Niemarkt H, Leroy P. Severe hemolysis and methemoglobinemia following fava beans ingestion in glucose-6-phosphatase dehydrogenase deficiency: case report and literature review. Eur J Pediatr. 2009; 168(7): 779-82. 16. Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med. 2010; 12(2): 61-76. 17. Berentsen S, Beiske K, Tjonnfjord GE. Primary chronic cold agglutinin disease: An update on pathogenesis, clinical features and therapy. Hematology 2007; 12: 361-370 18. Bussone G, Ribeiro E, Dechartres A, Viallard JF, Bonnotte B, Fain O, Godeau B, Michel M. Efficacy and safety of rituximab in adults' warm antibody autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases.Am J Hematol. 2009; 84(3): 153-157. 19. Gürcan HM, Keskin DB, Stern JN, Nitzberg MA, Shekhani H, Ahmed AR. A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases. Int Immunopharmacol. 2009; 9(1): 10-25. 20. Berensten S, Ulvestad E, Gjertsen BT. Riyuximab for primary chronic cold agglutitnin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004; 103: 2925-2928. 21. Engelhardt M, Jacob A, Ruter B. Severe cold hemagglutinin disease (CHD) successfully treated with rituximab. Blood 2002; 100: 1922-1923. 22. E PulikM, Genet P, Lionnet F, Touahri T. Treatment of primary chronic cold agglutinindisease with rituximab: maintenance therapy may improve the results. Br J haematil 2002; 115: 998-999. 23. Allford SJ, Rose P, Machin SJ. Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic ananemias. Br J Haematol 2003; 120: 556-573. Praca wpłynęła do Redakcji 22.03.2010 r. i została zakwalifikowana do druku 25.03.2010 r. Adres Autora: BoŜena Katarzyna Budziszewska Klinika Hematologii Instytutu Hamatologii i Transfuzjologii Ul. Indii Ghandi 14 Warszawa Email: [email protected]
