Postępy w Farmakoterapii. Akwaretyki p antagoniści receptora

&ARM0RZEGL.AUK†
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
0OSTÃPYWFARMAKOTERAPII
!KWARETYKIpANTAGONIuCIRECEPTORAWAZOPRESYNYWAPTANY
0ROGRESSINPHARMACOTHERAPY
!QUARETICSpVASOPRESSINRECEPTORANTAGONISTSVAPTANS
|UKASZ$OBREK0IOTR4HOR
+ATEDRA0ATOFIZJOLOGII#OLLEGIUM-EDICUM5NIWERSYTETU*AGIELLOÊSKIEGO
Streszczenie
U podstawy patogenezy wielu chorób o istotnym znaczeniu klinicznym (jak przewlekła niewydolność serca,
wodobrzusze oraz innych zaburzeń o charakterze hiponatremii hiperwolemicznej oraz euwolemicznej) leży nadmierne wydzielanie wazopresyny (AVP), czyli hormonu
antydiuretycznego (ADH). Możliwością nowoczesnego
leczenia tych schorzeń jest blokada receptorów wazopresynowych V2 i/lub V1 za pomocą nowej grupy leków o
działaniu akwaretycznym i wazodylatacyjnym zwanych
waptanami. Artykuł krótko omawia rolę AVP w patogenezie hiponatremii oraz zastosowanie antagonistów receptorów wazopresynowych – waptanów w leczeniu.
Abstract
Pathogenesis of many diseases about the essential clinical meaning (chronic heart failure, ascites and other disorders resulting in hyper- and euvolemic hyponatremia)
is associated with an excessive secretion of vasopressin
(AVP), that is antidiuretic hormone (ADH). The blockade of vasopressin V2 or/and V1 receptor evoked by new
medicines about aquaretic and vasodilatatory properties
called vaptans is the possibility of the modern treatment
of these disturbances. The article briefly describes the
AVP role in the pathogenesis of hyponatremia and applying of the vasopressin receptors antagonists (vaptans) in
the treatment.
Słowa kluczowe: wazopresyna, antagoniści receptorów
wazopresynowych, akwaretyki, waptany
Key words: vasopressin, vasopressin receptor antagonists, aquaretics, vaptans
Wykaz skrótów: ADH – hormon antydiuretyczny (Antidiuretic Hormone); AVP – wazopresyna (Arginin Vasopressin); CHF – przewlekła niewydolność serca (Congestive Heart Failure); PKD – zwyrodnienie torbielowate nerek/wielotorbielowatość nerek (Polycystic Kidney Disease); RAAS
– układ renina-angiotensyna-aldosteron (Renin-Angiotensin-Aldosterone System); SIADH – zespół niewłaściwego uwalniania wazopresyny (Syndrome of Inappropriate ADH Secretion);
VRA – antagoniści receptora wazopresyny (Vasopressin Receptor Antagonists).
W patogenezie wielu chorób istotną rolę odgrywa wazopresyna (AVP), zwana również hormonem antydiuretycznym (ADH). Wazopresyna jest hormonem o budowie
oligopeptydowej, produkowanym przez komórki neurosekrecyjne podwzgórza tworzące jądra nadwzrokowe i okołokomorowe i magazynowanym w tylnym płacie przysadki
mózgowej. Najważniejszym czynnikiem fizjologicznym
powodującym uwalnianie wazopresyny z przysadki jest
zmiana osmolarności osocza. Jej zwiększenie już o 1% powoduje pobudzenie osmoreceptorów podwzgórza, powodując poprzez uwolnienie AVP korektę stężenia sodu i osmolarności. Zmniejszenie objętości osocza – hipowolemia jest
również czynnikiem wyzwalającym uwalnianie wazopresyny. W warunkach fizjologicznych, mechanizm ten odgrywa
mniejsze znaczenie w porównaniu do kontroli realizowanej
przez osmoreceptory. Ma on za to istotne znaczenie w sta-
nach patologicznych, takich jak niewydolność krążenia lub
wodobrzusze w przebiegu marskości wątroby, w których
dochodzi do aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), oraz wtórnie do nadprodukcji wazopresyny.
Czynnikiem aktywującym wówczas układ RAAS jest spadek efektywnej objętości krwi krążącej w centralnym kompartmencie naczyniowym (tętniczym) – EABV, co odbarcza
baroreceptory łuku aorty i zatok tętnic szyjnych prowadząc
do aktywacji współczulnej, układu RAAS i wydzielania
wielu hormonów, w tym AVP. Efekty jakie są obserwowane w obecności wazopresyny to przede wszystkim wzrost
resorpcji wody z moczu pierwotnego w kanalikach dystalnych nerek oraz skurcz naczyń krwionośnych. Są skutkiem
oddziaływania AVP na różne receptory błonowe rozmieszczone w narządach docelowych [1].
Receptory te są klasyfikowane jako grupa receptorów
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. I. Charakterystyka receptorów dla wazopresyny [2, 3]
funkcjonowanie jest podobne do mechanizmów związanych z receptoraEFEKTY PO
mi V1A [1 – 4]. Bliższy opis recepRECEPTOR SYNGALIZACJA
LOKALIZACJA
POPBUDZENIU
torów dla wazopresyny oraz generoRECEPTORA
wanych efektów po ich pobudzeniu
V1A
białko G
mięśnie gładkie naczyń skurcz naczyń
przedstawia tabela I powyżej.
PLC, IP3, DAG, Ca krwionośnych
krwionośnych
Wazopresyna jest zatem hormomięśniówka serca
hipertrofia mięśnia serca
nem odgrywającym zasadniczą rolę
w kontroli gospodarki wodnej
płytki krwi
agregacja płytek krwi
a w konsekwencji elektrolitowej
hepatocyty
glikogenoliza
ustroju. W praktyce klinicznej, często obserwowanym zaburzeniem
myometrium
skurcz mięśni macicy
elektrolitowym jest hiponatremia,
która powstaje na tle zaburzeń honerki
synteza prostaglandyn,
zmniejszenie
meostazy wazopresyny. Z reguły, hiwewnątrznerkowego
ponatremia jest klasyfikowana jako
przepływu krwi, skurcz
zmniejszenie osoczowego stężenia
mezangium
sodu poniżej 135 nmol/l. Jej objawy
nadnercza
stymulacja wydzielania
kliniczne zależą od stopnia hiponaaldosteronu i kortyzolu
tremii, dynamiki jej powstawania,
czasu trwania oraz wieku chorego
mózg
adaptacja do stresu,
i współistniejących chorób. Szczególkontrola rytmów
dobowych, regulacja
nie burzliwą manifestację kliniczną
temperatury, ciśnienia
obserwuje się w przypadku hiponatętniczego krwi
tremii ostrej (rozwijającej się w ciągu
V1B
białko G
przysadka mózgowa
wzrost uwalniania ACTH
48 godzin i przebiegającej z pozioPLC, IP3, DAG, Ca mózg
adaptacja do stresu
mem natremii mniejszym niż 120
trzustka
wydzielanie insuliny
V2
białko G
podstawnoboczna błona wzrost ekspresji
nmol/l, bez wykształconych mechanicAMP, PKA
cewek dystalnych
akwaporyn i resorpcji
zmów adaptacyjnych ustroju), cechuzwrotnej wody
jącej się obrzękiem mózgu, drgawkaśródbłonek naczyniowy wzrost uwalniania
mi, zaburzeniami świadomości oraz
czynnika
von Willebrandta
śpiączką. Hiponatremia przewlekła
i czynnika VIII
może mieć przebieg skąpoobjawowy,
mięśnie gładkie naczyń rozkurcz naczyń
z dominującym uczuciem zmęczenia
krwionośnych
krwionośnych
(134-125 nmol/l) lub z obecnością
nudności, wymiotów, bólów głowy,
braku łaknienia i zaburzeń zachowasprzężonych z białkiem G i z reguły dzielone na trzy podtynia (125-120 nmol/l) [5]. W praktyce
py – V1A, V2 oraz V1B, zwany również czasem receptorem klinicznej użyteczny jest patofizjologiczny podział hipoV3. Różnią się one lokalizacją i szczegółowym mechani- natremii, który wyróżnia: hiponatremię normowolemiczną
zmem transdukcji sygnału. Receptor V1A, obecny między (euwolemiczną), hipowolemiczną oraz hiperwolemiczną.
innymi na mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, działa Pierwsza z wymienionych rozwija się w zespole niewłaściw oparciu o aktywację fosfolipazy C (PLC) i szlak sygnali- wego uwalniania wazopresyny (zespołu Schwartza-Barttezacji związany z fosforanem difosfatodyloinozytolu (PIP2), ra; Syndrome of Inappropriate ADH Secretion – SIADH)
diacyloglicerolem (DAG), inozytolotrójfosforanem (IP3) co w przebiegu gruczolaka przysadki, raka płuc, trzustki lub
powoduje zmiany stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia grasiczaków wydzielających AVP, oraz u części chorych
(Ca). Receptor V2, obecny głównie na błonie podstawno- w konsekwencji terapii niektórymi lekami (chlorpropabocznej komórek nabłonka kanalików dystalnych nefronów, mid, karbamazepina, amitryptylina, tiorydazyna, cyklofosdziała poprzez aktywację cyklazy adenylowej oraz poprzez famid, sole litu). W zespole SIADH dochodzi do hiponaszlak cAMP kinazy białkowej A (PKA). Fosforyluje ona tremii oraz prawidłowego uwodnienia przy prawidłowym
białka akwaporyny, które ulegają ekspresji na szczycie api- lub zwiększonym poziomie AVP. Hiponatremia hipowolemiczna rozwija się na skutek nadmiernych wymiotów,
kalnym kanalików cewek nerkowych. Receptory V1B (ozna- biegunek, stosowania diuretyków lub nadmiernego poczane czasem jako V3) są zlokalizowane przede wszystkim cenia się. Wzrasta wówczas wydzielanie hormonu antyw obrębie ośrodkowego układu nerwowego (szczególnie diuretycznego (ADH) celem zwiększenia wolemii, czew przednim płacie przysadki mózgowej oraz układzie lim- mu nie towarzyszy wzrost wchłaniania zwrotnego sodu
bicznym). AVP oddziałując na te receptory bierze udział w nerkach. Jednak najczęściej występuje hiponatremia
w wydzielaniu endorfin i hormonu adrenokortykotropo- hiperwolemiczna, która powstaje w przebiegu niewydolwego oraz, wraz z wieloma innymi neuroprzekaźnikami, ności serca, marskości wątroby z wodobrzuszem, ostrej
w regulacji procesów emocjonalnych i behawioralnych. Ich i przewlekłej niewydolności nerek lub zespołu nerczyco-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. II. Charakterystyka niepeptydowych antagonistów receptorów wazopresynowych [3]
Nazwa handlowa
preparatu
Dawka [mg]
Selektywność
receptorowa
Struktura chemiczna
Droga podania
Wiązanie z białkami
[%]
Okres półtrwania [h]
Metabolizm
Eliminacja
Proponowane lub
zarejestrowane
(Food and Drug
Administration;
USA) wskazania do
stosowania
Tolwaptan
w badaniach
Lixiwaptan
w badaniach
Satawaptan
AQUILDA
Mozawaptan
PHYSULINE
Coniwaptan
VAPRISOL
Relcowaptan
w badaniach
15-60
V2
50-100
V2
5-25
V2
benzodiazepina
p.o.
99
oxindolowa
p.o./i.v.
88-90
40-80
słabyV1A/
mocnyV2
benzazepina
i.v.
98
300-400
V1A
benzazepina
p.o.
99
30-60
słabyV1A/
mocnyV2
benzazepina
p.o.
---
6-8
wątroba
Cyp3A4
7-10
wątroba
Cyp3A4
żółć
*Hiponatremia
hiperwolemiczna
(CHF)
*Wielotorbielowate
zwyrodnienie
nerek
(PKD)
żółć
*Hiponatremia
euwolemiczna
(SIADH)
*Hiponatremia
hiperwolemiczna
(CHF,
wodobrzusze)
14-17
--wątroba
wątroba
Cyp3A4 (90%)
Cyp3A4
Cyp2D6 (10%)
żółć
żółć
*Hiponatremia
*Hiponatremia
hiperwolemiczna euwolemiczna
(CHF,
(SIADH)
wodobrzusze)
wego. W sytuacjach powyższych dochodzi do zmniejszenia
efektywnej objętości krwi krążącej, zmniejszonej perfuzji
nerkowej oraz odbarczenia baroreceptorów co prowadzi
do aktywacji sympatycznej, układu RAAS oraz uwalniania wazopresyny. Hiponatremia rozwija się zatem wówczas
w wyniku zaburzonego (w konsekwencji – ujemnego) bilansu sodowego uwarunkowanego rozwojem zarówno wtórnego hiperaldosteronizmu oraz nadprodukcją wazopresyny.
Leczenie hiponatremii jest często mało skuteczne i uciążliwe dla pacjenta (restrykcja płynów, podaż soli fizjologicznej lub hipertonicznego roztworu chlorku sodu, stosowanie diuretyków pętlowych, demeklocykliny, litu); ponadto
dostępne środki mogą powodować nagły, niekontrolowany
wzrost natremii, co również wiąże się z konsekwencjami
neurologicznymi [5].
Wobec braku zadawalających możliwości leczenia hiponatremii, ideałem wydają się więc być metody leczenia
przyczynowego, szczególnie w sytuacjach hiponatremii
hiperwolemicznej, polegające na hamowaniu syntezy wazopresyny lub stosowaniu jej antagonistów. Obecnie trwają
liczne badania przed- oraz kliniczne antagonistów receptorów wazopresynowych – VRA (Vasopressin Receptor Antagonists), zwanych również waptanami, a od swojego głównego
efektu działania – akwaretykami. Związki te zostały odkryte
w latach 60-tych ubiegłego stulecia początkowo jako struktury o budowie peptydowej. Wykazywały one w badaniach
na modelach zwierzęcych antagonizm do obydwu receptorów V1A i V2, ale w badaniach klinicznych nie potwierdzono
ich działania antagonistycznego w stosunku do receptora V2
i słabe działanie akwaretyczne. Ponadto dużą wadą badanych
wówczas substancji była ich niewielka biodostępność po
podaniu doustnym i konieczność ich stosowania wyłącznie
drogą parenteralną [1-3]. W związku z powyższymi zastrzeżeniami, poszukiwano waptanów o budowie niepeptydowej
o korzystniejszych parametrach farmakokinetycznych. Badania te zaowocowały odkryciem kilkunastu związków, różniących się między sobą budową chemiczną, selektywnością receptorową i profilem farmakokinetycznym. Charakterystykę
3-8
wątroba
Cyp3A4
pirolidynowa
p.o.
-------
żółć
--*Hiponatremia
*choroba
euwolemiczna
Reynauda
(SIADH)
*hamowanie
*Hiponatremia
porodu
hiperwolemiczna przedwczesnego
(CHF)
*zaburzenia
miesiączkowania
kilku niepeptydowych VRA, z których jeden już został zarejestrowany w USA przez FDA (Conivaptan) lub są w zaawansowanej fazie badań klinicznych przedstawia tabela II.
Jak dotąd, nie wykazano silnej zależności pomiędzy
strukturą chemiczną a aktywnością farmakologiczną dla
waptanów. Struktury o budowie benzazepin, w zależności
od modyfikacji cząsteczki, mogą wykazywać zarówno wybiórcze właściwości antagonistyczne w stosunku do receptora V2, wybiórczy antagonizm w stosunku do receptora
V1A, jak i być nieselektywnymi antagonistami V1A/V2.
Z drugiej jednak strony, niektóre VRA wykazują dużą selektywność – struktury o budowie oxindolowej są wybiórczymi
blokerami V1B, natomiast triazole – V1A [4].
Z punktu widzenia patofizjologicznego oraz farmakologicznego, istnieje możliwość wybiórczego bądź niewybiórczego antagonizmu w stosunku do receptorów wazopresynowych. Jednak korzystne efekty hemodynamiczne
obserwowane po selektywnych blokerach V1A (rozkurcz
naczyń, działanie antyagregacyjne) są przynajmniej częściowo znoszone przez nasilenie zwrotnego wchłaniania
wody w kanalikach dystalnych nerek wywołane aktywacją
receptorów V2. Stąd brak przesłanek do stosowania związków o takim działaniu w niewydolności serca. Podobnie,
wybiórczej blokadzie receptora nerkowego V2 i związanemu z tym najistotniejszemu w tej grupie leków efektowi
akwaretycznemu towarzyszy nasilenie działania AVP na receptory naczyniowe V1 i wzrost oporu naczyniowego. Logiczną konsekwencją tych zastrzeżeń jest więc formowanie
związków zdolnych do podwójnej blokady receptorowej
V1A/V2 [6]. Ponadto, prowadzone badania nad selektywnymi antagonistami V2 jak dotąd nie wykazały zaostrzenia
niewydolności serca u chorych otrzymujących te preparaty.
A zatem możliwy efekt presyjny wywołany agonistycznym
działaniem AVP na niezablokowane receptory V1A jest
w efekcie netto mniejszym od hamującego (antagonistycznego) wpływu waptanów na receptory nerkowe V2. Wiąże
się to ze zniesieniem resorpcji zwrotnej wody w kanalikach
dystalnych (a zarazem ze zwiększeniem tak zwanego kli-
&ARM0RZEGL.AUK
rensu wolnej wody), wzrostem jej wydalania z moczem (co
określa się mianem efektu akwaretycznego) i korzystnym
efektem hemodynamicznym zwłaszcza u chorych hiperwolemicznych (zmniejszenie obciążenia wstępnego serca).
A zatem w praktyce klinicznej, istotne znaczenie ma selektywna blokada receptora V2 (związana z efektem akwaretycznym) oraz nieselektywna blokada V1A/V2 (akwareza
wraz z nasilaniem obwodowej wazodylatacji) [1, 4, 6]. Stąd,
VRA znajdują coraz szersze zastosowanie w stanach klinicznych związanych z zaburzeniem homeostazy wodnej (retencja wody), takich jak choroby sercowo-naczyniowe, choroby nerek, wodobrzusze oraz SIADH. Oczywiście, z uwagi
na efekt akwaretyczny, antagoniści V2 są przeciwwskazane
u chorych hipowolemicznych. Ponadto, skoro wazopresyna
odpowiada za skurcz naczyń krwionośnych (w tym wieńcowych) oraz nasila agregację płytek krwi, obserwuje się
również korzystne efekty kliniczne po zastosowaniu waptanów w przebiegu choroby wieńcowej, chorobie Raynauda
oraz miażdżycy tętnic mózgowych [1 – 4]. Obecnie antagoniści receptorów wazopresynowych znajdują największe
zastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (congestive chronic failure; CHF), która rozwija się w
konsekwencji wielu częstych zaburzeń takich jak: choroba
niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze, wrodzone i nabyte wady zastawkowe, kardiomiopatie. Częstość występowania CHF szacuje się na około 2% w populacji dorosłych
Europejczyków i na nawet 10% wśród osób starszych po
80. roku życia, co skłania wciąż do poszukiwania nowych,
skutecznych możliwości farmakoterapeutycznych. W miejsce dawnego kanonu leczenia, polegającego na poprawie
kurczliwości mięśnia serca (za pomocą leków inotropowych), wazodylatatorów oraz diuretyków, obecnie idea farmakoterapii niewydolności serca opiera się na wykorzystaniu znajomości złożonej patofizjologii tego schorzenia. Jak
już uprzednio wspomniano, podczas tego zaburzenia dochodzi do adaptacyjnych, a w długotrwałej perspektywie niekorzystnych zmian neurohormonalnych, manifestujących się
wzrostem aktywności RAAS oraz układu współczulnego,
co tłumaczy zasadność stosowania w obecnym schemacie
leczenia przewlekłej niewydolności serca inhibitorów konwertazy i kardioselektywnych β1-blokerów. Patomechanizm
CHF wskazuje również na inne możliwości oddziaływania
farmakologicznego, z wykorzystaniem na przykład antagonistów endoteliny, peptydów natriuretycznych oraz – jak
wspomniano wyżej, z uwagi na rozwój hiperwolemii z hiponatremią - antagonistów wazopresyny [7 – 9].
Drugim dotychczasowym ważnym wskazaniem do stosowania VRA jest leczenie wodobrzusza. W patomechanizmie tego zaburzenia istotne znaczenie ma uogólniona
wazodylatacja, wzrost przepływu trzewnego oraz ciśnienia
w zatokach wątrobowych, prowadzące do zmniejszenia
efektywnej objętości krwi krążącej w centralnym (tętniczym) kompartmencie obwodowym. Prowadzi to, podobnie
jak w CHF, do aktywacji neurohormonalnej, z nasilonym
uwalnianiem ADH i związków o działaniu naczyniokurczącym, powodując wzrost oporu naczyniowego oraz nerkowej
retencji wody, a w efekcie rozwój hiponatremii hiperwolemicznej. Stosowanie waptanów powoduje zniesienie
jednego z efektu wspomnianego patomechanizmu, czyli
zmniejszenie ilości wchłanianej zwrotnie w nerkach wody,
odwodnienie pacjenta i zwiększenie osmolarności osocza
[10 – 13].
Z innych potencjalnych zastosowań omawianej nowej
grupy leków należy wymienić leczenie choroby Raynauda
(waptany poprzez blokadę receptorów V1A zmniejszały
skurcz dystalnych naczyń krwionośnych w kończynach) [14,
15] oraz wielotorbielowatego zwyrodnienia nerek (polycystic kidney disease; PKD), w przebiegu którego dochodzi do
formowania wewnątrznerkowych cyst z komórek nabłonków
kanalików oraz fibroblastów. Udowodniono, iż cystogeneza
nerek jest uwarunkowana obecnością cAMP oraz aktywacją
układu kinaz B-Raf/ERK. Antagoniści receptora V2 zmniejszały wewnątrznerkową zawartość cAMP, zmniejszając
w ten sposób w modelach zwierzęcych progresję PKD [16].
Nadzieje budzi także neuroprotekcyjne działanie waptanów
w przebiegu ostrego niedokrwienia mózgu. W zwierzęcym
modelu niedokrwiennego obrzęku mózgu, związek z grupy
VRA poprawiał wegetatywną kontrolę mózgowego przepływu krwi oraz zmniejszał ischemiczne uszkodzenie komórek nerwowych. Mechanizm obserwowanej neuroprotekcji
wydaje się wiązać z hamowaniem toksycznego oddziaływania AVP w ognisku niedokrwienia. Wazopresyna upośledza
bowiem funkcjonowanie ATP- i wapniowo-wrażliwych kanałów potasowych podczas niedokrwienia mózgu, których
pobudzenie wiedzie do wazodylatacji naczyń mózgowych,
stąd VRA znosząc ten niekorzystny efekt poprawiały mózgowy przepływ krwi [17 – 18]. Prowadzone są badania
nad stosowaniem antagonistów V1A w profilaktyce porodu
przedwczesnego (zahamowanie receptorów V1A zmniejsza
kurczliwość mięśni macicy) [19] oraz w zaburzeniach miesiączkowania [20]. Istnieją również doniesienia o próbach
stosowania waptanów w jaskrze, chorobie Meniera, nerkopochodnej moczówce prostej oraz chorobie Cushinga [3]. Interesujące są również próby stosowania antagonistów ośrodkowego receptora V1B, ponieważ odkryto, iż wazopresyna
jest również obecna w mózgowiu, biorąc udział w regulacji
procesów pamięciowych oraz emocjonalnych. Dane z prowadzonych badań przedklinicznych sugerują potencjalną skuteczność i zasadność stosowania antagonistów V1B między
innymi w przebiegu zespołów lękowych i depresji [21, 22].
Podsumowując, antagoniści receptorów dla wazopresyny stanowią nową, ciekawą grupę leków, o działaniu i celowości stosowania wynikających z mechanizmów patofizjologicznych hiponatremii euwolemicznej i hiperwolemicznej.
Szczególnie interesującym jest ich efekt akwaretyczny bez
współistniejącej natriurezy (co jest nowym mechanizmem
działania, odmiennym od efektów dotychczasowych diuretyków tiazydowych oraz pętlowych). Stąd wynika ich korzystne działanie lecznicze zwłaszcza w przewlekłej niewydolności serca (stanowiąc uzupełnienie złożonej, celowanej
na zaburzenia neurohormonalne CHF farmakoterapii), w przewlekłych chorobach wątroby z wodobrzuszem i w SIADH.
Należy oczekiwać, iż prowadzone wciąż intensywne badania
nad tą grupą leków przyniosą nowe przesłanki do ich stosowania również w innych wspomnianych wyżej sytuacjach klinicznych oraz spowodują rejestrację nowych preparatów.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Piśmiennictwo
1. Ali F i wsp. Therapeutic potential of vasopressin receptor antagonists. Drugs 2007; 67: 847-858.
2. Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int 2006; 69: 2124-2130.
3. Decaux G, Soupart A, Vassart G. Non-peptide argininevasopressin antagonists: the vaptans. Lancet 2008 ; 371:
1624-1632.
4. Lemmens-Gruber R, Kamyar M. Drugs of the future: review. Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci 2006;
63: 1766-1779.
5. Olszewski W, Głuszek J. Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany). Pol Arch Med Wewn 2007; 8: 356-362.
6. Francis GS, Wilson Tang WH. Vasopressin receptor antagonists: will the “vaptans” fulfill their promise? JAMA
2004; 16: 2017-2018.
7. Oghlakian G, Klapholz M. Vasopressin and vasopressin receptor antagonists in heart failure. Cardiol in Rev
2009; 17: 10-15.
8. Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism
in heart failure. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 1785-1791.
9. Lee CR i wsp. Vasopressin: a new target for the treatment of heart failure. Am Heart J 2003; 146: 9-18.
10. Gines P. Vaptans: a promising therapy in the management
of advanced cirrhosis. J Hepatol 2007; 46: 1150-1152.
11. Guyader D i wsp. Pharmacodynamic effects of a nonpeptide antidiuretic hormone V2 antagonist in cirrhotic
patients with ascites. Hepatology 2002; 36: 1197-1205.
12. Gerbes AL i wsp. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with
vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind
multicenter trial. Gastroenterology 2003; 124: 933-939.
13. Ferguson JW. Therapeutic role of vasopressin receptor antagonism in patients with liver cirrhosis. Clin Sci
2003; 105: 1-8.
14. Hayoz D i wsp. Effect of SR49059, a V1A vasopressin
receptor antagonist in Raynaud’s phenomenon. Rheumatology 2000; 39: 1132-1138.
15. Weber R i wsp. Effects of SR49059, a new orally active and specific vasopressin V1-receptor antagonist, on
vasopressin-induced vasoconstriction in humans. Hypertension 1997; 30: 1121-1127.
16. Wang X i wsp. Effectiveness of vasopressin V2-receptor
antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on polycystic
kidney disease development in the PKD rat. J Am Soc
Nephrol 2005; 16: 838-839.
17. Trandafir CC i wsp. Participation of vasopressin in the
development of cerebral vasospasm in a rat model of
subarachnoid hemorrhage. Clin Exp Pharmacol Physiol
2004; 31: 261-266.
18. Tribollet E i wsp. Binding of the non-peptide vasopressin V1A receptor antagonist SR-49059 in the rat brain:
an in vitro and in vivo autoradiographic study. Neuroendocrinology 1999; 69: 113-120.
19. Steinwall M i wsp. The effect of relcovaptan (SR49059),
an orally active vesopressin V1a-receptor antagonist, on
uterine contractions in preterm labor. Gynecol Endocrinol 2005; 20: 104-109.
20. Brouard R i wsp. Effect of SR49059, an orally active
V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of
dysmenorrhoea. BJOG 2000; 107: 614-619.
21. Blanchard RJ. AVP V1b selective antagonist SSR149415
blocks aggressive behaviours in hamsters. Pharmacol
Biochem Behav 2005; 80: 189-194.
22. Overstreet DH, Griebel G. Antidepressant-like effects of
the vasopressin V1b receptor antagonist SSR149415 in
the Flinders Sensitive Line rat. Pharmacol Biochem Behav 2005; 82: 223-227.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Łukasz Dobrek
Specjalista farmakologii
Katedra Patofizjologii
Collegium Medicum UJ
ul. Czysta 18
31-121 Kraków
tel. +48 12 633 39 47
e-mail: [email protected]