pobierz

PRACA POGLĄDOWA
Review Article
Acta Haematologica Polonica
2006, 37, Nr 3 str. 329–337
ZOFIA RUPNIEWSKA1, DOROTA KOCZKODAJ2, EWA WĄSIK-SZCZEPANEK1
BRUCE/apollon i jego rola w rodzinie białek hamujących
apoptozę
BRUCE/apollon and its significance in the family of inhibitor of apoptosis proteins
1
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku AM, Lublin
Kierownik: Prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
2
Zakład Genetyki Medycznej AM, Lublin
Kierownik: Prof. dr hab. med. Jacek Wojcierowski
SŁOWA KLUCZOWE:
KEY WORDS:
Białka hamujące apoptozę (IAPs) – BRUCE/Apollon – Ubikwitynacja – Proteaza serynowa HtrA2 – Drugi mitochondrialny aktywator kaspaz (Smac) – Kaspazy
Inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) – BRUCE/apollon – Ubiquitination –
Serine protease HtrA2 – Second mitochondria – derived activator of caspase
Smac – Caspases
STRESZCZENIE: Rodzina endogennych białek hamujących apoptozę (IAPs) wiąże i hamuje
kaspazy a ponadto niektóre z nich uczestniczą w sygnalizacji komórkowej i w regulacji cyklu komórkowego. Białka te w zależności od obecności, lub braku palca cynkowego RING i homologii
ich domen BIR zostały podzielone na trzy klasy. Do Klasy III należą dwa białka: surwiwina i
BRUCE. BRUCE (inne nazwy apollon, lub BRIC 6) jest wielkim białkiem (528-kDa) mającym
przy N- końcu jedną domenę BIR, a przy C-końcu domenę enzymu sprzęgającego ubikwitynę
(UBC). BRUCE ubikwitynuje i ułatwia proteasomową degradację proteazy serynowej HtrA2
i drugiego mitochondrialnego aktywatora kaspaz (Smac), jak również kaspazy-9. Cytosolowe,
dojrzałe postacie HtrA2 i Smac eliminują zdolność IAPs do hamowania kaspaz i w ten sposób
ułatwiają apoptozę.
SUMMARY: The inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) are involved in apoptosis regulation,
cell signaling and cell division. The IAPs have been divided into three classes based on the presence, or absence, of a RING zinc finger (RZF) and the homology of their BIR (baculoviral- IAPrepeat) domains. Class III IAPs contain two members: survivin and BRUCE. BRUCE (also
known as apollon, or BIRC 6) is a large protein (528- kDa) that contains single BIR and ubiquitin- conjugating enzyme (UBC) domains at the N- and C-termini respectively. BRUCE ubiquitinates and facilitates proteasomal degradation of two IAPs antagonists serine protease HtrA2
and Smac (second mitochondria- derived activator of caspases), as well as caspase-9. Cytosolic,
mature Htr A2 and Smac eliminate the ability of IAPs to inhibit caspases, thereby enhancing caspases activation and apoptosis.
74
Z. RUPNIEWSKA i wsp.
Apoptoza jest złożonym, konserwatywnym ewolucyjnie procesem samobójczej
śmierci komórki. Zaburzenia w szlaku apoptozy odgrywają istotna rolę w patogenezie
nowotworów, chorób autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych (1, 2). Zasadniczym zdarzeniem w przebiegu apoptozy jest aktywacja kaspaz- proteaz cysteinowo-asparaginowych, które rozszczepiają docelowe substraty przy reszcie kwasu asparaginowego (3, 4). Rodzina białek hamujących apoptozę (inhibitor of apoptosis proteins,
IAPs) zapobiega śmierci komórki wiążąc i hamując kaspazy. Niektóre z tych białek
także regulują cytokinezę i powstawanie wrzeciona podziałowego oraz modulują transdukcję sygnałów biegnących z powierzchniowych receptorów (5, 6).
Genom białek IAP wykryto w wirusach owadów tzw. bakulowirusach i wykazano,
że hamują one śmierć komórek gospodarza w odpowiedzi na zakażenie wirusowe.
Znaczne homologie między białkami IAP bakulowirusów, a IAPs owadów sugerują, że
bakulowirusy nabyły IAPs od owadów wskutek przeniesienia genu z komórki gospodarza (7). Ponadto IAPs wykryto w bardzo wielu gatunkach eukariontów począwszy
od drożdży, poprzez nicienie i muszki, aż do ptaków i ssaków łącznie z człowiekiem
(8).
IAPs są polipeptydami, które charakteryzuje obecność dwu motywów sekwencyjnych:
− w N-końcu znajduje się domena BIR (baculoviral IAP-repeat), której nazwa pochodzi od odkrycia jej w genomie bakulowirusów;
− w C-końcu (w większości, chociaż nie we wszystkich IAPs) występuje palec cynkowy RING (RING zinc finger, RZF);
− domeny BIR (jeśli jest ich kilka) są połączone łącznikami (linkers).
O przynależności do IAPs decyduje domena BIR, stąd ich alternatywna nazwa
BIRPs (BIR-containing proteins). Jednakże nie wszystkie białka IAP jak początkowo
sądzono są inhibitorami apoptozy. Tak na przykład u drożdży (białka Spbir1P i ScBIR1P), u nicieni (Caenorhabditis elegant) (białka CeBIR1 i CeBIR2), u muszki Drosophila (białka d-BRUCE i Deterin),a także ludzkie białka surwiwina, a być może również BRUCE uczestniczą w zakończeniu podziałów komórkowych (9–13). Drożdże na
przykład nie mają kaspaz i ich białka Spbir1P i ScBIR1P regulują tylko podziały komórkowe (12). Z tych to względów właściwszy wydaje się termin BIRPs. Każda z domen BIR stanowi globularną strukturę, niezależną czynnościowo. Zbudowane są z
około 70 reszt aminokwasowych i wiążą jon cynkowy chociaż domeny BIR surwiwiny
i BRUCE są większe od BIRs pozostałych IAPs (około 100 aminokwasów). Domeny
BIR są konserwatywne, przy czym Verhagen i wsp. (14) sugerują, że domeny BIR białek surwiwino-podobnych (Survivin-like BIRPs) są najwcześniejsze ewolucyjnie.
Prototypowe białko IAP wykryte w wirusach, jak również u wielu ssaków ma
RZF. Jeden motyw RZF wiąże dwa atomy cynku. RZF wykazuje aktywność ligazy E3
ubikwityna (Ub) – białko (15–17). RZF odgrywa rolę w autoubikwitynacji IAPs i w
ubikwitynacji docelowych białek (15, 18). Ubikwitynacja jest procesem modyfikującym białka przez kowalentne sprzężenie ich z Ub. Ub jest zwykle sprzęgana przez Ckoniec z resztą lizynową substratu. Białka mogą być modyfikowane albo przez poje-
BRUCE/apollon i jego rola
75
dynczą cząsteczkę Ub (monoubikwitynacja), albo przez liczne cząsteczki Ub połączone wiązaniami izopeptydowymi (poliubikwitynacja). Białka połączone z kilkoma łańcuchami Ub są zwykle degradowane w proteasomie 26S (19). Natomiast monoubikwitynacja mediuje czynności nieproteolityczne takie na przykład jak wyciszanie genu,
przenoszenie sygnału i naprawa DNA [20]. Ubikwitynacja jest procesem zależnym od
ATP w przebiegu którego działają kolejno trzy enzymy: enzym E1 aktywujący Ub
(Ub-activating enzyme), enzym E2 sprzęgający Ub (Ub- conjugating enzyme) i enzym
E3 ligaza Ub- białko (Ub- protein ligase) (19). Enzym E1 hydrolizuje ATP i tworzy
kompleks połączony wiązaniem tioestrowym z C-końcem Ub. Następnie Ub zostaje
przeniesiona na któryś z szeregu enzymów E2. Enzymy te są małymi białkami (14–35
kDa) i mają charakterystyczną domenę UBC (Ub-conjugating domain) z resztami cysteinowymi. Z kolei jeden z enzymów E3 wiąże E2 z substratem i mediuje przeniesienie Ub na substrat (19). Niektóre substraty dla poliubikwitynacji wymagają jeszcze enzymów E4 (21).
U człowieka wykryto osiem białek IAP, które na podstawie homologii domen BIR
i obecności, lub braku RZF podzielony na trzy klasy (22).
− Do Klasy I należy pięć białek IAP, są to: XIAP (X- chromosome binding IAP), inna
nazwa BIRC4 (BIR- containing protein 4); c-IAP1 (cellular IAP1) inna nazwa BIRC2, c- IAP2, lub BIRC3; ILP-2 (IAP- like protein 2) lub BIRC8; liwina lub BIRC7.
− Do Klasy II należy tylko jedno białko NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein),
inna nazwa BIRC1.
− Do Klasy III zaliczono dwa białka: surwiwinę, inna nazwa BIRC5 i BRUCE (BIR
repeat containing ubiquitin-conjugating enzyme), inne nazwy Apollon, BIRC6.
W Klasie I wszystkie białka mają RZF, ale niektóre z nich mają trzy domeny BIR
(XIAP, c-IAP1 i c-IAP2), podczas gdy inne (ILP-2 i liwina) tylko jedną BIR. Ta jedna
domena BIR wykazuje znaczną homologię z domeną BIR3, XIAP, c-IAP1 i c-IAP2, co
pozwoliło na zaliczenie ILP-2 i liwiny do tej samej Klasy I. XIAP jest jednym z najsilniejszych inhibitorów kaspaz. Białko to poprzez domenę BIR3 wiąże kaspazę-9 i pośrednio hamuje przemianę proteolityczną niżej położonych w kaskadzie kaspaz-3 i -7
(23, 24). XIAP także wiąże i hamuje aktywną kaspazę-3 ograniczając jej dostęp do
substratu przez region łącznikowy położony między domenami BIR1 i BIR2 (14, 18,
25). Natomiast XIAP nie wpływa na kaspazę-8 (23). C-IAP1 i c-IAP2 mają domenę rekrutacji kaspaz- CARD (caspase recruitment domain) położoną między domeną BIR i
RZF. Oba białka hamują kaspazy, chociaż działają słabiej niż XIAP. Ponadto sugeruje
się, że czynność c-IAP1 interferuje z czynnością innego białka IAP- surwiwiny (26).
Jedynie białko z Klasy II NAIP ma wprawdzie trzy domeny BIR, ale jest pozbawione RZF. Natomiast przy C- końcu NAIP posiada szczególną domenę oligomeryzacji- NOD (nucleotide- binding oligomerization domain) z następującym po niej skupiskiem 14 powtórzeń leucynowych – LRRs (leucine rich repeats). Wszystkie białka
typu LRRs wiążą wewnątrzkomórkowe lipopolisacharydy wydzielane przez bakterie
i uczestniczą w odpowiedzi gospodarza związanej z wytwarzaniem cytokin i aktywacją
jądrowego czynnika transkrypcji- κB. Liston i wsp. (6) sugerują, że NAIP może odgrywać rolę w odpowiedzi gospodarza na wewnątrzkomórkowe zakażenia bakteryjne. Au-
76
Z. RUPNIEWSKA i wsp.
torzy przypuszczają, że związanie lipopolisacharydów przez LRRs wywołuje oligomeryzację NOD i aktywację domen BIR. Aktywacji prozapalnych kaspaz, takich jak kaspaza-1, może towarzyszyć aktywacja NAIP konieczna dla stłumienia kaspaz efektorowych uaktywnionych przez inicjatorową prozapalną kaspazę.
W Klasie III IAPs znajdują się dwa białka surwiwina i BRUCE. Mają one tylko
jedną domenę BIR i są pozbawione RZF. Domeny BIR obu tych białek są podobne. Ta
jedyna domena BIR jest podobna do BIRs jakie występują u muszek, nicieni i drożdży,
u których IAPs odgrywają zasadniczą rolę również przy kończeniu podziałów komórkowych (9–12). Sugeruje się więc, że domena BIR surwiwiny i BRUCE w mniejszym
stopniu niż w białkach IAP Klasy I hamuje apoptozę, a raczej reguluje podziały komórkowe (27). Surwiwina przez niektórych autorów (28–30) jest zaliczana do pasażerskich białek chromosomowych (chromosomal passenger proteins) zlokalizowanych
przy kinetochorze. Białka te w metafazie są przenoszone do środka komórki w płaszczyźnie przyszłej bruzdy podziałowej i odgrywają zasadniczą rolę w segregacji chromosomów i cytokinezie. Destrukcja genu surwiwiny u myszy jest przyczyną śmierci
w życiu embrionalnym wskutek nieprawidłowej cytokinezy (30). Silną ekspresję surwiwiny wykryto w większości ludzkich nowotworów, podczas gdy w prawidłowych
całkowicie zróżnicowanych tkankach osób dorosłych surwiwina jest praktycznie niewykrywalna (8). Więcej danych o surwiwinie można znaleźć w naszych niedawno
opublikowanych pracach przeglądowych (31, 32).
Drugim nie mniej ciekawym białkiem klasy III jest BRUCE, które ma jeszcze inną
nazwę apollon. Zgodnie z mitologią grecką Apollon, bliźniaczy brat Artemidy, był synem Zeusa i tytanki Leto. Symbolami jego są łuk i lira. Bóstwo to celnymi strzałami
raziło i obalało swoich przeciwników. Komórkowy odpowiednik BRUCE/apollon także ma zdolność rażenia swoich antagonistów do których należą białka apoptogenne.
BRUCE został pierwotnie wykryty u myszy przez Jentscha i wsp. (13). U ludzi gen
tego białka zlokalizowano w krótkich ramionach chromosomu 2 (2p22-p21). Jest to
białko konserwatywne ewolucyjnie, a jego homolog (dBRUCE) u muszki Drosophila
wykryli Hay i wsp. (33).
BRUCE ma kilka szczególnych cech:
− Po pierwsze, podobnie jak surwiwina ma tylko jedną domenę BIR i nie posiada
RZF (13, 34). Ta jedna domena BIR BRUCE jest w około 42% homologiczna z domeną BIR surwiwiny, która uczestniczy w regulacji podziałów komórkowych (27,
34).
− Po drugie, przy C- końcu (reszty 4412–4829) ma motyw enzymu E2-domenę UBC,
która wiąże Ub (13, 34). Ta szczególna domena UBC białka BRUCE przypomina
także ligazę ubikwitynową E3 typu HECT (homologous to the E6-APC-terminus),
co sugeruje że BRUCE działa również jako ligaza ubikwitynowa E3 (13, 35). (W
przypadku ligazy E3 typu HETC, zanim dojdzie do ostatecznego dołączenia Ub do
właściwego substratu, musi nastąpić przeniesienie aktywnej Ub z enzymu E2 na enzym E3, przy czym powstaje wysokoenergetyczne wiązanie E3-SUb (17).
− Po trzecie, w przeciwieństwie do surwiwiny BRUCE jest bardzo dużym białkiem
(528-kDa).
BRUCE/apollon i jego rola
77
− Po czwarte, BRUCE należy do białek błonowych, które specyficznie występują
w części trans sieci Golgi’ego (trans-Golgi network) i w pęcherzykach (vesicles)
błonowych (13). W neuronach BRUCE wykryto w strukturach pęcherzykowych w
obrębie aksonów i dendrytów. Wysokiego stopnia ekspresję mRNA BRUCE poza
mózgiem, obserwowano także w nerkach (13), a w mniejszym stopniu w śledzionie,
trzustce i mięśniach szkieletowych (34).
BRUCE działa antyapoptotycznie (34, 36, 37), chociaż jego aktywność jest około
dziesięciokrotnie słabsza od aktywności XIAP (36). Nadekspresja Bruce u muszki
Drosophila hamuje apoptozę indukowaną przez aktywatory śmierci komórki Reaper
i Grim (33). Istnieją dane, że dBRUCE reguluje aktywację kaspaz (38). Sugeruje się że
u ludzi BRUCE, podobnie jak inne IAPs, hamuje kaspazy poprzez domenę BIR.
Przede wszystkim jednak BRUCE działa jako chimeryczny enzym E2/E3 wywołując
ubikwitynację i proteasomową degradację białka Smac (second mitochondria derived
activator of caspases) (36, 39, 40), proteazy serynowej HtrA2 (high-temperature requirement serine protease A2) (41) i kaspazy-9 (39, 40). Bratke i wsp. (36) podają, że
BRUCE hamuje również efektorową kaspazę-3, chociaż nie działa na jej proformę.
Natomiast Qiu i Goldberg (39) nie zaobserwowali takiego działania BRUCE.
Smac i HtrA2 są czynnikami proapoptotycznymi, które przeciwdziałają hamowaniu kaspaz przez IAPs. Zarówno Smac, jak i HtrA2 są syntetyzowane w postaci wielkich cytosolowych cząsteczek prekursorowych, które w mitochondrium ulegają przemianie proteolitycznej w dojrzałe białka, mające przy N- końcu specyficzny motyw
wiążący IAP-IBM (IAP-binding motif). W odpowiedzi na bodziec śmierci dojrzałe
Smac i HtrA2 zostają uwolnione do cytosolu i wchodzą w interakcję z IAPs (42–44).
Hao i wsp. (40) wykazali że BRUCE poprzez domenę UBC ubikwitynuje i ułatwia
proteasomową degradację Smac i aktywnej kaspazy-9. Nieco później wyniki Hao
i wsp. potwierdzili Qiu i Goldberg (39), którzy dodatkowo wykazali, że BRUCE wiąże
także prekursor Smac i ułatwia jego degradację oraz prokaspazę-9 i hamuje jej przemianę w postać aktywną. Prokaspaza-9 tworząc kompleks z Apaf-1(dATP/ATP dependent apoptotic protease activating factor-1) odgrywa kluczową rolę w zapoczątkowaniu
kaskady kaspaz, zwłaszcza że jest oporna na działanie innych IAPs (45). Dlatego interakcja BRUCE z prokaspazą-9 ma szczególne znaczenie w hamowaniu apoptozy w komórkach ssaków.
BRUCE odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu żywotności komórek (37). W komórkach HeLa i 293T nadekspresja BRUCE blokuje apoptozę indukowaną przez takie
czynniki jak promieniowanie UV i TRAIL (TNF-related death inducing ligand) (36).
Chen i wsp. (34) stosując metodę Western blotingu wykryli ekspresję apollon w sześciu liniach komórkowych wyprowadzonych z nowotworów mózgu i w linii OVCAR8 pochodzącej z raka jajnika. Najwyższą ekspresję obserwowano w linii SNB-78 wyprowadzonej z glejaka mózgu, której komórki były oporne na apoptozę indukowaną
chemioterapią. Ponadto znamiennie wyższą ekspresję mRNA apollon stwierdzono
w komórkach szpiku chorych z zespołami mielodysplastycznymi, chociaż ekspresja
ulegała obniżeniu po transformacji w jawną białaczkę. Przeciwnie natomiast przypadki
ostrej białaczki szpikowej de novo charakteryzowała znamiennie wysoka ekspresja
78
Z. RUPNIEWSKA i wsp.
mRNA apollon, co autorzy tłumaczą różnicami w biologii komórek obu tych rodzajów
białaczek (46). Oligonukleotydy antysensowne skierowane przeciw BRUCE nasilają
apoptozę indukowaną przez czynniki uszkadzające DNA (34). Także zmniejszona ekspresja BRUCE wywołana interferencyjnym RNA, lub ubikwitynacja BRUCE i degradacja w proteasomie sprzyja apoptozie komórki (37). Ostatnio Ren i wsp. (47) wykazali, że delecja C-końcowej połowy BRUCE łącznie z domeną UBC wywołuje aktywację
kaspaz i apoptozę w łożysku i w woreczku żółtkowym myszy prowadzącą do śmierci
embrionu. Zdaniem autorów inaktywacja BRUCE stabilizuje krótko-żyjące supresorowe białko p53 dzięki czemu wzrasta jego ekspresja i zostaje uruchomiony mitochondrialny szlak apoptozy. Natomiast eliminacja p53 przywraca żywotność komórkom
ludzkiej linii H460 ze zinaktywowanym BRUCE. Tak więc regulacja ekspresji BRUCE odgrywa istotną rolę w apoptozie, ponieważ wzrost, lub zmniejszenie ekspresji
tego białka zmienia wrażliwość komórek na bodźce śmierci (34, 36, 37, 40). Wpływ
zwiększonej, lub zmniejszonej ekspresji BRUCE na żywotność komórek, kontrastuje z
analogicznym wpływem XIAP. Wprawdzie wzrost ekspresji XIAP zwiększa oporność
komórek na apoptozę (25, 40, 48), ale obniżona ekspresja XIAP nie zmienia wrażliwości komórek na bodźce apoptotyczne (48). Dzieje się tak dlatego, że potężny inhibitor
kaspaz jakim jest XIAP działa nawet w ilościach resztkowych, a ponadto występuje
kompensacyjna nadekspresja bliskich homologów XIAP, takich jak c-IAP1 i c-IAP2,
którą wykryto u myszy z niedoborem XIAP (49).
W odpowiedzi na bodźce apoptotyczne BRUCE może zostać zdegradowany na
szlaku Ub-proteasom przez Nrdp1 (37) i/lub rozszczepiony przez HtrA2 i wiele kaspaz
zależnie od specyficzności bodźca i rodzaju komórki (15, 39, 41, 50). Nrdp1 jest ligazą
ubikwitynową mającą RZF, który wiąże się z domeną UBC BRUCE i podczas apoptozy katalizuje jego ubikwitynację i degradację (37). Jak wcześniej powiedziano BRUCE
ubikwitynuje i ułatwia proteasomową degradację HtrA2, ale z drugiej strony proteaza
ta katalitycznie rozszczepia i inaktywuje BRUCE (41). Tak więc BRUCE i HtrA2 nawzajem obniżają swoją ekspresję. Ostateczny wynik interakcji BRUCE-HtrA2 zależy
od względnych poziomów BRUCE i HtrA2 (a także innych IAPs). Dojrzała forma
HtrA2 ma dwie domeny uczestniczące w regulacji apoptozy. Są to wymieniony już
motyw IBM i domena katalitycznie aktywnej proteazy serynowej (50–54). Jak sugerują Sekine i wsp. (41) domena proteazy serynowej HtrA2 rozpoznaje i rozszczepia
BRUCE, chociaż interakcja ta nie jest dostatecznie trwała. Następnie motyw IBM
trwale wiąże HtrA2 z BRUCE poprzez jego domenę BIR. To silne wiązanie przypuszczalnie zwiększa proces rozszczepienia BRUCE, podobnie jak w przypadkach rozszczepiania XIAP i c-IAP1 przez HtrA2 (50, 54). IBM działa więc w późniejszej fazie
niż domena proteazy serynowej i indukuje apoptozę w komórkach z niedoborem BRUCE. Dojrzała postać Smac ma także przy N-końcu motyw IBM i może kooperować z
HtrA2 w indukowaniu apoptozy w komórkach z niedoborem BRUCE.
Należy wreszcie wspomnieć o badaniach Martina (27), który sugeruje wpływ
BRUCE na podziały komórkowe, zwłaszcza że znane jest takie działanie surwiwiny.
Jak już powiedziano inaktywacja BRUCE u myszy jest przyczyną śmierci w życiu embrionalnym, przy czym 10–20% płodów ze znokautowanym genem bruce ma mniejsze
BRUCE/apollon i jego rola
79
rozmiary w porównaniu z miotami kontrolnymi, a u połowy występuje nieprawidłowa
angiogeneza. Dane te zdaniem Martina mogą sugerować zaburzenia w podziałach komórkowych, ale jeszcze nie zostało to udowodnione. Natomiast Lotz i wsp. (55) wykazali, że zaburzenia wzrostu u płodów myszy ze znokautowanym bruce wynikają z
nieprawidłowego rozwoju łożyska, co powoduje niedobór tlenu i produktów odżywczych koniecznych dla prawidłowego wzrostu płodu.
PIŚMIENNICTWO
1. Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol. 1999; 17: 2941–2953.
2. Yuan J, Lipiński M, Degterev A. Diversity in the mechanisms of neuronal cell death.
Neuron
2003; 40: 401–413.
3. Nicholson DW, Thornberry A.N. Caspases: killer proteases. Trends Biochem Sci. 1997; 22: 299–
306.
4. Salvesen GS, Dixit VM. Caspases: intracellular signaling by proteolysis. Cell 1997; 91: 443–446.
5. Salvesen GS, Duckett CS. IAP proteins blocing the road to death’s door. Nature Rev. Mol Cell
Biol. 2002; 3: 401–410.
6. Liston P, Fong WG, Korneluk RG. The inhibitors of apoptosis: there is more to life than Bcl 2.
Oncogene 2003; 22: 8568–8580.
7. Huang QH, Deveraux QL, Madea S, et al. Evolutionary conservation of apoptosis mechanisms:
lepidopteran and baculoviral inhibitor of apoptosis proteins are inhibitors of mammalian caspase-9. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1427–1432.
8. Deveraux QL, Reed JC. IAP family proteins- suppressor of apoptosis. Genes Dev. 1999; 13: 239–
252.
9. Uren AG, Coulson EJ, Vaux DL. Conservation of baculovirus inhibitor of apoptosis repeat proteins (BIRPs) in viruses, nematodes, vertebrates and yeasts. Trends Biochem Sci. 1998; 23: 159–162.
10. Fraser A, James C, Evan G, Hengarther M. Caenorhabditis elegans inhibitor of apoptosis protein
(IAP) homologue BIR-1 plays a conserved role in cytokinesis. Curr Biol. 1999; 9: 292–301.
11. Li F, Flanary PL, Altieri DC, Dohlman HG. Cell division regulation by BIR1, a member of the
inhibitor of apoptosis family in yeast. J Biol Chem. 2000; 275: 6707–6711.
12. Uren AG, Beilharz T, O’Connell MJ. et al. Role for yeast inhibitor of apoptosis (IAP)- like proteins in cell division. Proc. Natl Acad Sci USA. 1999; 96: 10170–10175.
13. Hauser HP, Bardoff M, Pyrowolakis G, Jentsch S. A giant ubiquitin-conjugating enzyme related
to IAP apoptosis inhibitors. J Cell Biol. 1998; 141: 1415–1422.
14. Verhagen AM, Coulson EJ, Vaux DL. Inhibitor of apoptosis proteins and their relatives: IAPs
and other BIRPs. Genome Biol. 2001; 2: 3009.1-3009.10.
15. Yang Y, Fang S, Jensen JP, Weissman AM, Ashwell JD. Ubiquitin protein ligase activity of
IAPs and their degradation in proteasomes in response to apoptotic stimuli. Science 2000; 288: 874–877.
16. Joazeiro CA, Weissman AM. RING finger proteins: mediators of ubiquitin ligase activity. Cell
2000; 102: 549–552.
17. Grzelakowska- Sztabert B. Oligo- i monomeryczne ligazy ubikwitynowe E3 z domeną RING finger- budowa i działanie. Post Biol Kom. 2004; 31: 373–392.
18. Sun C, Cai M, Gunasekera AH. et al. NMR structure and mutagenesis of the inhibitor- of- apoptosis protein XIAP. Nature 1999; 401: 818–822.
19. Hochstrasser M. Ubiquitin- dependent protein degradation. Annu Rev Genet. 1996; 30: 405–439.
20. Pickart CM. Ubiquitin in chains. Trends Biochem Sci 2000; 25: 544–548.
21. Koegl M, Hoppe T, Schlenker S, Ulrich HD, Mayer TU, Jentsch S. A novel ubiquitination factor,
E4, is involved in multiubiquitin chain assembly. Cell 1999; 96: 635–644.
80
Z. RUPNIEWSKA i wsp.
22. Schimmer AD. Inhibitor of apoptosis proteins: Translating basic knowledge into clinical practice. Cancer Res. 2004; 64: 7183–7190.
23. Deveraux QL, Leo E, Stennicke HR, Welsh K, Salvesen GS, Reed JC. Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragments with distinct specificities for caspases. EMBO J. 1999;
18: 5242–5251.
24. Roy N, Deveraux QL, Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC. The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins
are direct inhibitors of specific caspases. EMBO J. 1997; 16: 6914–6925.
25. Deveraux QL,Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC. X-linked IAP is a direct inhibitor of celldeath proteases. Nature 1997; 388: 300–304.
26. Samuel T, Okada K, Hyer M, Welsh K, Zapata JM, Reed JC. cIAP1 localizes to the nuclear compartment and modulates the cell cycle. Cancer Res. 2005; 65: 210–218.
27. Martin SJ. An Apollon vista of death and destruction. Nature Cell Biol. 2004; 6: 804-806.
28. Skoufias DA, Mollinari C, Lacroix FB, Margolis RL. Human survivin is a kinetochore- associated passenger protein. J Cell Biol. 2000; 151: 1575–1582.
29. Wheatley SP, Carvalho A, Vagnarelli P, Earnshaw WC. INCENP is required for proper targeting
of Survivin to the centromeres and the anaphase spindle during mitosis. Curr Biol. 2001; 11: 886–890.
30. Uren AG, Wong L, Pakusch M, et al. Survivin and the inner centromere protein INCENP show
similar cell-cycle localization and gene knockout phenotype. Curr Biol. 2000; 10: 1319–1328.
31. Rupniewska ZM, Koczkodaj D, Wąsik-Szczepanek E. Biologia surwiwiny (Cz. I). Acta Haematol Pol. 2005; 36: 371–379.
32. Rupniewska ZM, Koczkodaj D, Wąsik-Szczepanek E. Ekspresja surwiwiny i jej znaczenie kliniczne (Cz. II). Acta Haematol Pol.2005; 36: 381–387.
33. Vernooy SY, Chow V, Su J, et al. Drosophila Bruce can potently suppress Reaper- and Grim-dependent but not Hid- dependent cell death. Curr Biol. 2002; 12: 1164–1168.
34. Chen Z, Naito M, Hori S, Mashima T, Yamori T, Tsuruo T. A human IAP- family gene, apollon,
expressed in human brain cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 1999; 264: 847–854.
35. Jesenberger V, Jentsch S. Deadly encounter: ubiquitin meets apoptosis. Nature Rev Mol Cell
Biol. 2002; 3: 112–121.
36. Bratke T, Pohl C, Pyrowolakis G, Jentsch S. Dual role of BRUCE as an antiapoptotic IAP and a
chimeric E2/E3 ubiquitin ligase. Mol Cell. 2004; 14: 1801–811.
37. Qiu X-B, Markant SL, Yuan J, Goldberg AL. Nrdp1- mediated degradation of the gigantic IAP,
BRUCE, is a novel pathway for triggering apoptosis. EMBO J. 2004; 23: 800–810.
38. Arama E, Agapite J, Steller H. Caspase activity and a specific cytochrome c are required for
sperm differentiation in Drosophila. Dev Cell. 2003; 4: 687–697.
39. Qiu X-B, Goldberg AL. The membrane- associated inhibitor of apoptosis protein, BRUCE/Apollon, antagonizes both the precursor and mature forms of Smac and caspase-9. J Biol Chem 2005; 280:
174–182.
40. Hao Y, Sekine K, Kawabata A, et al. Apollon ubiquitinates SMAC and caspase-9, and has an essential cytoprotection function. Nature Cell Biol. 2004; 6: 849–860.
41. Sekine K, Hao Y, Suzuki Y, Takahashi R, Tsuruo T, Naito M. HtrA2 cleaves Apollon and induces cell death by IAP- binding motif in Apollon- deficient cells. Biochem Biophys Res Commun. 2005;
330: 279–285.
42. Du C, Fang M, Li Y, Li L, Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome cdependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. Cell 2000; 102: 33–42.
43. Verhagen AM, Ekert PG, Pakusch M, et al. Identification of DIABLO, a mammalian protein that
promotes apoptosis by binding to and antagonizig IAP protein. Cell 2000; 102: 43–53.
44. Suzuki Y, Imai Y, Nakayama H, Takahashi K, Takio K, Takahashi R. A serine protease, HtrA2,
is released from the mitochondria and interacts with XIAP, inducing cell death. Mol Cell. 2001; 8: 613–
621.
45. Srinivasula SM, Hegde R, Salek A, et al. A conserved XIAP- interaction motif in caspase-9 and
Smac/ DIABLO regulates caspase activity and apoptosis. Nature 2001; 410: 112–116.
BRUCE/apollon i jego rola
81
46. Abe S, Yamamoto K, Hasegawa M, et al. Bone marrow cells of myelodysplastic syndromes exhibit significant expression of apollon, livin and ILP-2 with reduction after transformation to overt leukemia. Leuk Res. 2005; 29: 1095–1906.
47. Ren J, Shi M, Liu R, et al. The Birc 6 (Bruce) gene regulates p53 and the mitochondrial pathway
of apoptosis and is essential for mouse embryonic development. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 565–
570.
48. Takahasi R, Deveraux Q, Tamm I, et al. A single BIR domain of XIAP sufficient for inhibiting
caspases. J Biol Chem. 1998; 273: 7787–7790.
49. Harlin H, Reffey SB, Duckett CS, Lindsten T, Thompson CB. Characterization of XIAP- deficient mice. Mol Cell Biol. 2001; 21: 3604–3608.
50. Yang QH, Church-Hajduk R, Ren J, Newton ML, Du C. Omi/HtrA2 catalytic cleavage of inhibitor of apoptosis (IAP) irreversibly inactivates IAPs and facilitates caspase activity in apoptosis. Genes
Dev.2003; 17: 1487–1496.
51. Hegde R, Srinivasula SM, Zhang R, et al. Identification of Omi/HtrA2 as a mitochondrial apoptotic serine protease that disrupts inhibitor of apoptosis protein-caspase interaction. J Biol Chem. 2002;
277: 432–438.
52. Verhagen AM, Silke J, Ekert PG, et al. HtrA2 promotes cell death through its serine protease
activity and its ability to antagonize inhibitor of apoptosis proteins. J Biol Chem. 2002; 277: 445–454.
53. Suzuki Y, Takahashi- Niki K, Akagi T, Hashikawa T, Takahashi R. Mitochondrial protease Omi/
HtrA2 enhances caspase activation through multiple pathways. Cell Death Differ. 2004; 11: 208–216.
54. Srinivascula SM, Grupta S, Datta P, et al. Inhibitor of apoptosis proteins are substrates for the
mitochondrial serine protease Omi/HtrA2. J Biol Chem. 2003; 278: 31469–31472.
55. Lotz K, Pyrowolakis G, Jentsch S. BRUCE, a giant E2/E3 ubiquitin ligase and inhibitor of apoptosis protein of the trans –Golgi network, is required for normal placenta development and mouse survival. Mol Cell Biol. 2004; 24: 9339–9350.
Praca wpłynęła do Redakcji 6.12.2005 r. i została zakwalifikowana do druku 30.08.2006 r.
Adres Autorów:
Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku
ul. Staszica 11
20-081 LUBLIN