Pdf version

ARTYKUŁY REDAKCYJNE
Który lek powinien być lekiem pierwszego wyboru
w świeżo rozpoznanej padaczce?
Aidan Neligan, Simon D. Shorvon
Institute of Neurology, Queen Square, Londyn, Wielka Brytania
W tym roku Marson i wsp. [1,2] opublikowali w czasopiśmie The Lancet dwa artykuły przedstawiające wyniki badania SANAD. Badanie SANAD składało się z dwóch części.
W części A porównano skuteczność leczenia padaczki ogniskowej karbamazepiną, traktowaną jako lek standardowy,
i 4 nowszymi lekami przeciwpadaczkowymi (LPP): gabapentyną, lamotryginą, okskarbazepiną i topiramatem. Do badania zakwalifikowano 1721 chorych, przydzielając ich losowo
do leczenia jednym z wymienionych leków. Głównymi wskaźnikami skuteczności, takimi samymi dla obu części badania,
były: czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (odstawienie badanego leku z powodu nieakceptowanych działań niepożądanych lub niedostatecznego opanowania napadów) oraz
czas do osiągnięcia 12-miesięcznej remisji napadów.
Niepowodzenie leczenia stwierdzano najrzadziej wśród leczonych lamotryginą, która miała statystycznie istotną przewagę pod tym względem nad wszystkimi pozostałymi badanymi lekami, z wyjątkiem okskarbazepiny. Przewaga lamotryginy nad karbamazepiną wynikała głównie z lepszej tolerancji,
ale uzyskane dane wskazywały, że lamotrygina była mniej
skuteczna od karbamazepiny. Na podstawie tych wyników autorzy badania zalecają lamotryginę jako kosztowo efektywną
alternatywę dla karbamazepiny i stwierdzają, że lamotrygina
powinna się stać standardowym lekiem w leczeniu padaczki
częściowej, zastępując w tej roli karbamazepinę. Należy jednak zwrócić uwagę na niewielkie różnice między lekami; bardziej uderzającym wnioskiem jest podobna skuteczność obu
tych leków niż różnice między nimi.
W drugiej części badania porównano skuteczność leczenia padaczki pierwotnie uogólnionej i padaczki nieokreślonej
kwasem walproinowym, uznawanym za lek standardowy, oraz
lamotryginą i topiramatem [2]. Do badania zakwalifikowano
716 chorych, przydzielając ich losowo do leczenia jednym z tych
trzech LPP. Główne oceniane wskaźniki skuteczności były te
same, co w części A. Kwas walproinowy był znamiennie lepiej
tolerowany niż topiramat. Pod względem czasu do stwierdze-
Adres do korespondencji:
Dr. Aidan Neligan, Department of Clinical & Experimental Epilepsy, Box 29, Institute of
Neurology UCL, Queen Square, London, WC1N 3BG, UK, phone: +44-20-7837-3611
wew. 3616, fax: +44-20-7391-8984, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 11.12.2007. Przyjęta do druku: 17.12.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (1-2): 11-13
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
nia niepowodzenia leczenia kwas walproinowy miał przewagę zarówno nad topiramatem, jak i nad lamotryginą. Wśród
chorych otrzymujących kwas walproinowy najmniejszy był odsetek chorych, u których stwierdzono niepowodzenie leczenia
związane z niedostatecznym opanowaniem napadów, największy zaś odsetek tych, którzy osiągnęli 12-miesięczną remisję.
Na podstawie tych wyników autorzy badania zalecają kwas
walproinowy jako standardowy lek w leczeniu padaczki pierwotnie uogólnionej i nieokreślonej.
Przedstawiamy niżej zalety badania i uwagi krytyczne,
z jakimi się ono spotkało.
Zalety badania SANAD
Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u pacjenta ze świeżo rozpoznaną padaczką najważniejszy jest wybór odpowiedniego LPP. Wybór ten zależy od wielu czynników, obejmujących wiek i płeć chorego oraz typ występującego
u niego zespołu padaczkowego. Wraz z powstaniem medycyny
opartej na wiarygodnych danych naukowych (evidence based medicine – EBM) badania kliniczne z randomizacją stały się złotym standardem porównywania różnych metod postępowania
leczniczego. Jednakże przed badaniem SANAD przeprowadzono niewiele badań klinicznych z randomizacją poświęconych leczeniu świeżo rozpoznanej padaczki; okres obserwacji
był w tych badaniach krótki i bardzo rzadko porównywano
bezpośrednio standardowe LPP. Opracowane niedawno wytyczne International League Against Epilepsy [3] wskazują
na ograniczenia danych na temat LPP pochodzących z dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych z randomizacją i zalecają prowadzenie dalszych badań. Ponadto badanie SANAD
ma szereg wyjątkowych cech w zakresie metodologii, dzięki
którym przewyższa większość wcześniejszych badań:
1.  Do badania włączono dużą liczbę chorych, dlatego
miało ono dostateczną moc statystyczną do wykrycia istotnych
klinicznie różnic skuteczności badanych leków.
2.  Do grup otrzymujących poszczególne LPP przydzielono losowo dużą liczbę chorych (ponad 2400), których poddano
następnie długotrwałej obserwacji (niemal 8000 pacjento-lat);
badanie ukończyło 95% pacjentów.
3.  W badaniu uczestniczyli chorzy w szerokim przedziale
wiekowym, z różnymi typami padaczki.
4.  Badanie zaplanowano, przeprowadzono i przeanalizowano jego wyniki niezależnie od firm farmaceutycznych.
Który lek powinien być lekiem pierwszego wyboru w świeżo rozpoznanej padaczce?
1
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
5.  Pod względem rozpoznania, kryteriów włączenia do badania oraz elastyczności w postępowaniu z chorymi badanie
SANAD cechuje się pragmatycznym podejściem, mającym
odzwierciedlać aktualną praktykę neurologiczną.
Uwagi krytyczne do badania SANAD
Być może ze względu na jego duże znaczenie badanie SANAD
poddano wnikliwej analizie. Komentatorzy krytykowali różne
aspekty planu badania, jak również sformułowane przez autorów wnioski [4-9]. Wysunięto kilka zastrzeżeń:
1.  Badanie przeprowadzono bez ślepej próby, tak więc nie
można traktować wniosków z tego badania jako danych klasy I. Dr French w swoim komentarzu określiła to badanie jako
przeprowadzone metodą otwartej próby badanie klasy III [4].
2.  Pominięto zupełnie klasyfikację zespołów padaczkowych, co jest poważnym niedociągnięciem, ponieważ niektóre
zespoły wymagają dość swoistego leczenia.
3.  Badanie SANAD trwało wiele lat i w chwili publikacji jego wyników było już częściowo przestarzałe [7]. W części A badania stosowano gabapentynę, która nigdy nie została
zarejestrowana w Wielkiej Brytanii do monoterapii. Ponadto
po rozpoczęciu badania wprowadzono trzy nowe leki przeciwpadaczkowe – pregabalinę (2005 r.), zonisamid (2005 r.)
i lewetiracetam (2000 r.), który szybko staje się potencjalnym
lekiem pierwszego wyboru.
4.  Liczba uczestniczących w badaniu dzieci była o wiele
za mała, aby sformułowane wnioski można było odnieść do tej
grupy wiekowej.
5.  Wniosek z części A badania SANAD [1], by w leczeniu
padaczki częściowej zastąpić karbamazepinę – jako lek standardowy – lamotryginą, był przedmiotem gorących sporów
i budził wiele zastrzeżeń:
1) jeden z komentatorów zauważył, że do uzyskania gorszych
efektów leczenia karbamazepiną mogło się przyczynić
przyjęte dawkowanie leków. Większość dorosłych chorych
ze świeżo rozpoznaną padaczką, u których napady ustąpiły
całkowicie, przyjmowała karbamazepinę w średniej dawce
400 mg/d [10]. Stosowanie większych dawek (600 mg/d,
osiągane stopniowo w ciągu 4 tygodni) mogło prowadzić
do częstszej nietolerancji leku i większego odsetka pacjentów, którzy przedwcześnie zakończyli udział w badaniu.
Nie można wykluczyć, że miało to wpływ na wyniki badania, wskazujące na trend w kierunku większej skuteczności
karbamazepiny, ale lepszą tolerancję lamotryginy [5]
2) około 10% chorych w części A badania miało napady
uogólnione lub nieokreślone, cechujące się większą podatnością na leczenie lamotryginą, co również mogło się przyczynić do mniejszej skuteczności karbamazepiny [5-7]
3) inną przyczyną większego odsetka chorych z niepowodzeniem leczenia w grupie karbamazepiny mogło być stosowanie u części pacjentów preparatu o natychmiastowym
uwalnianiu; wiadomo, że preparat karbamazepiny o przedłużonym uwalnianiu jest lepiej tolerowany, a odsetek
chorych kontynuujących jego stosowanie jest podobny jak
wśród przyjmujących lamotryginę [5,11,12]
2
4) mediana wieku uczestników badania wynosiła 38 ±18 lat,
a 87,6% z nich miało padaczkę objawową lub skrytopochodną, podczas gdy idiopatyczną padaczkę ogniskową –
tylko 1,4%. Sugeruje to, że badana populacja składała się
głównie z dorosłych, co ogranicza możliwość odniesienia
uzyskanych wyników do dzieci [8]
5) analizując wyniki badania, nie przeprowadzono analizy
w podgrupach, co mogło doprowadzić do sformułowania
błędnego wniosku, że padaczki częściowe stanowią jednorodną grupę chorób, które można skutecznie leczyć jednym i tym samym lekiem, a nie zbiór różnych zespołów
padaczkowych [8]
6) przewaga lamotryginy nad karbamazepiną wynika jedynie
z lepszej tolerancji w najwcześniejszym okresie leczenia.
Pomijając wszystko inne, pod względem skuteczności karbamazepina okazała się lepsza niż lamotrygina
7) odsetek leczonych karbamazepiną, u których wystąpiła
osutka, był nieoczekiwanie duży w porównaniu z wcześniejszymi badaniami
8) lamotrygina jest znacznie droższa niż karbamazepina [13],
a wykazane w tym badaniu niewielkie różnice pod względem skuteczności nie uzasadniają szerokiego stosowania
lamotryginy jako leku pierwszego wyboru.
6.  Wniosek z części B badania SANAD [2], że kwas walproinowy powinien pozostać lekiem pierwszego wyboru, również wzbudził szereg zastrzeżeń:
1) podobnie jak w części A badana populacja obejmowała
chorych z idiopatyczną padaczką uogólnioną i padaczką
nieokreśloną (26,7%). W publikacji nie przedstawiono
wyników analizy w podgrupach chorych na idiopatyczną
padaczkę uogólnioną. Jedną z tych podgrup stanowiliby
chorzy z napadami nieświadomości, które są oporne na leczenie topiramatem. Gdyby z analizy wyłączono chorych
na padaczkę miokloniczną, którą lamotrygina nasila [14],
być może okazałaby się ona lepsza niż kwas walproinowy
2) rozpoznania, ustalane na podstawie objawów klinicznych,
byłyby dokładniejsze, gdyby wykonywano EEG i badania
obrazowe mózgu. Bez EEG padaczkę pierwotnie uogólnioną nieraz klasyfikuje się początkowo jako częściową [15]
3) autorzy badania stwierdzili, że badanie nie było zaplanowane ani nie miało odpowiedniej mocy statystycznej do oceny
wpływu leków przeciwpadaczkowych na losy ciąży, i nie
odnieśli się do podnoszonych ostatnio obaw dotyczących
stosowania lamotryginy w ciąży [16] lub możliwego toksycznego działania tego leku [9,17]. Nie wspomniano również, że dostępne dane dotyczące stosowania topiramatu
w czasie ciąży są ograniczone [16].
Podsumowując, badanie SANAD jest wyjątkowym i znaczącym osiągnięciem. Dzięki ogromnej pracy i zaangażowaniu
badanie to bez wątpienia posunęło naprzód dyskusję nad optymalnym leczeniem padaczki. Jednakże na podstawie jego wyników i późniejszych komentarzy nie zalecilibyśmy w Polsce
zastąpienia karbamazepiny jako standardowego leku w leczeniu padaczki częściowej lamotryginą. Uważamy, że badanie
SANAD nie dostarczyło uzasadnienia dla preferowania lamotryginy. Kwas walproinowy powinien zaś pozostać standardo-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (1-2)
ARTYKUŁY REDAKCYJNE
wym lekiem w leczeniu padaczki uogólnionej, pod warunkiem
właściwego sklasyfikowania zespołu padaczkowego.
PIŚMIENNICTWO
1. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al, on behalf of the SANAD Study Group.
The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine,
oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007; 69: 1000-1015.
2. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M et al, on behalf of the SANAD Study Group.
The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.
Lancet. 2007; 369: 1016-1026.
3. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2006; 47: 1094-1120.
4. French JA. First-choice drug for newly diagnosed epilepsy. Lancet. 2007; 369:
970-971.
5. Perucca E, Alexandre V, Tomson T. Old versus new antiepileptic drugs: the SANAD
study. Lancet. 2007; 370: 313.
6. Panayiotopoulos CP. Old versus new antiepileptic drugs: the SANAD study. Lancet.
2007; 370: 313-314.
7. Panayiotopoulos CP Evidence-based epileptology, randomized controlled trials, and
SANAD: a critical clinical view. Epilepsia. 2007; 48: 1268-1274.
8. Cross H, Ferrie C, Lascelles K, Livingston J, Mewasingh L. Old versus new antiepi-
leptic drugs: the SANAD study. Lancet. 2007; 370: 314.
9. Shawcross D, Knighton S, Bernal W, Sizer E, Auzinger G. Old versus new antiepileptic drugs: the SANAD study. Lancet. 2007;370:314-5.
10. Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, Ben-Meachem E, Meencke HJ, for the Levetiractem
Monotherapy Group. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2007; 68 :402-408.
11. Brodie MJ, Overstall PW, Giorgi L. Multicentre, double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. The UK Lamotrigine Elderly Study Group. Epilepsy Res. 1999; 37:
81-87.
12. Saetre E, Perucca E, Isojarvi J, Gjerstad L, on behalf of the LAM 40089 Study Group.
An international multicenter randomized double-blind controlled trial of lamotrigine
and sustained-release carbamazepine in the treatment of newly diagnosed epilepsy
in the elderly. Epilepsia. 2007; 48: 1292-1302.
13. Newer drugs for epilepsy in adults. London: National Institute for Clinical Excellence,
2004. Technology Appraisal Guidance 76.
14. Crespel A, Genton P, Berramdane M et al. Lamotrigine associated with exacerbation or de novo myoclonus in idiopathic generalized epilepsies. Neurology. 2005;
65: 762-764.
15. King MA, Newton MR, Jackson GD, Berkovic SF. Epileptology of the first-seizure
presentation: a clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging
study of 300 consecutive patients. Lancet. 1998; 352: 1007-1011.
16. Morrow J, Russell A, Gutherie E and al. Malformation risks of antiepileptic drugs in
pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006; 77: 193-198.
17. Mecarelli O, Pulitano P, Mingolia M et al. Acute hepatitis associated with lamotrigine and managed with the molecular adsorbents recirculating system. Epilepsia.
2005; 46: 1687-1689.
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M. The SANAD study of effectiveness
of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an
unblinded randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369: 1000-1015.
W tym badaniu z randomizacją autorzy zadali pytanie, czy u chorych na padaczkę częściową (ogniskową) nowe
leki przeciwpadaczkowe (lamotrygina, gabapentyna, okskarbazepina, topiramat) są nie mniej skuteczne
niż karbamazepina? W analizie obejmującej 1721 chorych po 6 latach trwania badania (śr. 3,1 ro­ku obserwacji
poszczególnych pacjentów) stwierdzano rzadziej niepowodzenie leczenia lamotryginą w porównaniu
z karbamazepiną (HR: 0,78), głównie ze względu na mniejsze ryzyko zaprzestania leczenia lamotryginą wskutek
uciążliwych objawów ubocznych (HR: 0,62; w grupie lamotryginy około 10% chorych mniej niż w grupie
karbamazepiny). Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że lamotrygina stanowi alternatywę dla dotychczas zalecanego
leku pierwszego wyboru – karbamazepiny i może być lekiem pierwszego wyboru, natomiast poza szczególnymi
przypadkami nie ma powodu do preferowania topiramatu lub gabapentyny jako leku pierwszego wyboru.
Nie wykluczono z całą pewnością, że okskar­ba­ze­pina jest mniej skuteczna od karbamazepiny.
Opracowała: dr med. Małgorzata Bała
Od Redakcji
Podsumowanie badania: Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M. The SANAD study of effectiveness of valproate,
lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.
Lancet. 2007; 369: 1016-1026.
W tym badaniu z randomizacją autorzy porównali długoterminowe skutki stosowania monoterapii przy użyciu
lamotryginy, topiramatu lub kwasu walproinowego u chorych z padaczką uogólnioną i padaczką niesklasyfikowaną.
W analizie obejmującej 716 chorych po 6 latach trwania badania (śr. 3,3 roku obserwacji poszczególnych pacjentów)
stwierdzano częściej niepowodzenie leczenia topiramatem w porównaniu z kwasem walproinowyn (HR: 1,57; NNT: 7
na korzyść kwasu walproinowego) oraz rzadszą 12-mie­sięczną remisję po leczeniu lamotryginą w porównaniu z
kwasem walproinowym (HR: 0,76; NNT: 11 na korzyść kwasu walproinowego). Zdaniem autorów badania kwas
walproinowy powinien pozostać lekiem pierwszego wyboru w leczeniu padaczki uogólnionej i nieokreślonej.
Opracowała: dr med. Małgorzata Bała
Który lek powinien być lekiem pierwszego wyboru w świeżo rozpoznanej padaczce?
3