pełna wersja w pdf

Alergia Astma Immunologia,
6(2), 87-94T.
Rutkowski 2001,
R., Moniuszko
Rola cz¹stek kostymuluj¹cych B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) . . .
87
Rola cz¹stek kostymuluj¹cych B7.1 (CD80) i B7.2
(CD86) w patomechanizmie odczynu zapalnego
The role of costimulatory molecules B7.1 (CD80) and B7.2 (CD86) in
the pathomechanism of inflammatory process
RYSZARD RUTKOWSKI, TADEUSZ MONIUSZKO
Klinika Alergologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Bia³ymstoku, ul. M. C. Sk³odowskiej 24a, 15-276 Bia³ystok
Limfocyty T s¹ aktywowane po otrzymaniu od komórek
prezentuj¹cych antygen (APC) dwóch niezale¿nych sygna³ów
przekazywanych przez receptor TCR (I sygna³) i cz¹stki
kostymuluj¹ce (II sygna³). Pobudzenie przez antygen – wy³¹cznie
kompleksu receptora TCR/CD3ζ – prowadzi do anergii lub apoptozy
limfocytów T. Indukcja II sygna³u zale¿y od cz¹steczek CD80 (B7.1),
CD86 (B7.2), CD28, CTLA-4. Cz¹stki B7.1 i B7.2 wystêpuj¹ w b³onie
komórkowej monocytów/makrofagów, komórek dendrytycznych,
komórek Langerhansa, fibroblastów, eozynofilów, tymocytów,
limfocytów T i B, komórek epitelialnych oskrzeli i ¿o³¹dka oraz
komórek linii nowotworowych. Ekspresji CD80 nie stwierdza siê na
spoczynkowych APC lub jest ona minimalna, podczas gdy moleku³y
sygnalizacyjne CD86 wystêpuj¹ na tych komórkach konstytutywnie.
Aktywacja APC powoduje maksymaln¹ ekspresjê cz¹stek B7.2 po
6-8 godzinach od stymulacji. Cz¹steczki B7.1 pojawiaj¹ siê na
powierzchni komórkowej dopiero po 24-48 godzinach od pobudzenia
badanych APC. Ekspresja cz¹stek B7.2 (CD86) lub B7.1 (CD80) jest
zwiêkszona u myszy z cukrzyc¹ insulinozale¿n¹, z kontaktowym
zapaleniem skóry oraz u chorych z sarkoidoz¹, colitis ulcerosa, chorob¹
Crohn‘a, atopowym zapaleniem skóry, alergicznym nie¿ytem nosa,
atopow¹ astm¹ oskrzelow¹, co wskazuje na ich szczególne znaczenie
w patomechanizmie odczynu zapalnego.
W badaniach prowadzonych na modelu zwierzêcym podanie
przeciwcia³ monoklonalnych anty-CD86 lub anty-CD80 wp³ywa³o
na przebieg astmy oskrzelowej, eksperymentalnego alergicznego
zapalenia mózgu i rdzenia krêgowego, RZS, tocznia trzewnego,
³uszczycy, zapalenia tarczycy, chorób nowotworowych oraz reakcji
odrzucania przeszczepów.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
T cell response is initiated by T-cell receptor (TCR) binding to
antigen (I signal) but it also requires interactions between costimulatory
molecules on antigen presenting cells and T lymphocyte surface
(II signal). TCR/CDζ complex stimulation, in the absence of costimulation, results in lymphocytes T anergy or apoptosis. The
induction of costimulatory signal depends on interaction between
CD80/CD86 and CD28/CTLA-4 molecules. CD80 and CD86 are
expressed on monocytes/macrophages, dendritic cells, Langerhans cells,
fibroblasts, eosinophils, thymocytes, lymphocytes T and B, bronchial
and gastric epithelial cells and tumor cell lines.
There is no expression of CD80 or it is very low on resting APC,
whereas CD86 are constitutively expressed on the surface of antigen
presenting cells. When APC are stimulated, B7.2 expression is maximal
after 6-8 hours, followed by B7.1 after about 24 to 48 hours. CD80
and CD86 expression is increased in autoimmune diabetes, contact
dermatitis, sarcoidosis, colitis ulcerosa, Crohn‘s disease, atopic
dermatitis, allergic rhinitis or bronchial asthma what proves their special
role in pathomechanisms of inflammation. In animal models of
experimental allergic encephalomyelitis, bronchial asthma, rheumatoid
arthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, thyreoiditis,
neoplasmatic diseases or transplant rejection the treatment with antiCD80 and/or CD86 can modulate their clinical course.
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
Key words: CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), costimulation, inflammatory
process, allergic disease
S³owa kluczowe: CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), kostymulacja, odczyn
zapalny, choroby alergiczne
Aktywacja limfocytów T przez komórki prezentuj¹ce antygen
Po prezentacji antygenu limfocytom T przez monocyty, komórki dendrytyczne lub makrofagi rozwija siê wysoce specyficzna odpowiedzi immunologiczna, która wymaga bezpoœredniego kontaktu komórek linii monocyt/ makrofag z limfocytami.
Prawid³owa aktywacja limfocytów T zachodzi po
otrzymaniu od komórek prezentuj¹cych antygen (APC)
co najmniej dwóch niezale¿nych sygna³ów – przekazywanych przez receptor TCR (I sygna³) i cz¹stki kostymuluj¹ce (II sygna³) (ryc. 1) [1,2,3].
Limfocyty T rozpoznaj¹ antygeny zwi¹zane z komórkami APC jedynie w obecnoœci cz¹stek MHC klasy I
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
88
ANTYGEN
CD80 ( B7.1 )
CD86 / B 7.2
MONOCYTY
( APC )
CD86 ( B7.2 )
CD80 / B 7.1
II SYGNA£
II SYGNA£
I SYGNA£
CD28
TCR
CTLA - 4
LIMFOCYTY Th1/Th2
AKTYWACJA
LIMFOCYTÓW T
HAMOWANIE
AKTYWACJI
LIMFOCYTÓW T
Ryc. 1. Wp³yw cz¹stek kostymuluj¹cych na aktywacjê limfocytów T – hipoteza „dwóch sygna³ów”
(CD8+) lub klasy II (CD4+) [3,4,5]. Zjawisko rozpoznawania obcych antygenów w po³¹czeniu z w³aœciw¹ cz¹steczk¹ MHC okreœlane jest jako tzw. restrykcja MHC
i stanowi podstawow¹ cechê uk³adu odpornoœciowego.
Antygeny egzogenne (np., bakterie pozakomórkowe, toksyny bakteryjne, antygeny grzybów, alergeny py³ków traw,
kurzu domowego), po wnikniêciu do organizmu – w procesie fagocytozy lub pinocytozy – s¹ poch³aniane przez
APC. Nastêpnie, w fagolizosomach komórek prezentuj¹cych antygen ulegaj¹ rozk³adowi na peptydy. Proces degradacji antygenów do cz¹stek peptydowych zachodzi przy
udziale licznych proteaz wewn¹trzkomórkowych (cysteinowe, serynowe, karboksylowe i metaloproteazy). W kolejnym etapie peptydy antygenowe, z³o¿one z oko³o 10-20
aminokwasów, ³¹cz¹ siê z cz¹steczkami MHC klasy II
i, po powrocie na powierzchniê b³ony komórkowej, s¹ prezentowane limfocytom CD4+ [5,6]. Po³¹czenie antygenu
z kompleksem TCR-CD3 aktywuje niereceptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src (p56lck, p59fyn), co fosforyluje reszty tyrozynowe w sekwencjach ITAM (Immunoreceptor Tyrosine – based Activation Motif). Do
ufosforylowanych sekwencji ITAM ³añcucha CD3ζ przy³¹cza siê swoimi domenami – nale¿¹ca do rodziny Syk –
kinaza tyrozynowa ZAP-70 (zeta associated protein
kinase). Kinaza ZAP-70 w dalszej kolejnoœci fosforyluje
bia³ko adaptorowe p36, które ³¹cz¹c siê z kompleksem
grb/sos (growth factor receptor – bound 2/son of sevenless – bia³ko adaptorowe/czynnik wymiany) inicjuje
szlak przemian biochemicznych zale¿ny od bia³ek Ras.
Bia³ko p36 pobudza tak¿e fosfolipazê Cγ1 (PLCγ1 ), która
po aktywacji na tyrozynie wytwarza wtórne przekaŸniki
sygna³u, dwuacyloglicerol (DAG – diacylglicerol) i trój-
fosforan inozytolu (IP3 – Inositol 1,4,5-trisphosphate).
Prowadzi to do inicjacji wtórnych szlaków sygna³owych
(PKC – protein kinase C, kalcyneuryna, Ras/Raf/Mek/
MAPK – Mitogen Activated Protein Kinase) i integracji sygna³u do j¹dra komórkowego [6,7]. Pierwszy sygna³
– zale¿ny wy³¹cznie od prezentacji antygenu receptorom
TCR – nie jest wystarczaj¹cy do pe³nej aktywacji limfocytów T. Pobudzenie kompleksu receptora TCR/ CD3ζ
przez antygen – z pominiêciem cz¹stek kostymulacyjnych
– prowadzi bowiem te komórki do stanu anergii lub apoptozy [1,2,3].
Anergia i apoptoza limfocytów T
Anergia to stan, w którym limfocyt nie ulega aktywacji po rozpoznaniu swoistego antygenu. Przyczyn¹ anergii mo¿e byæ brak odpowiedniej kostymulacji przy pierwszym rozpoznaniu antygenu przez limfocyt lub zmieniona
struktura antygenu po³¹czonego z cz¹steczk¹ MHC klasy II. Anergia wi¹¿e siê z nieprawid³owym przekazywaniem sygna³u w kaskadzie sygnalizacyjnej PKC – Ras –
MAPK, zaburzeniem aktywacji bia³ka Ras, kinazy proteinowej PKC oraz ograniczeniem zdolnoœci kompleksu SOS
– Ras – GRF do przemieszczania siê z cytoplazmy do
b³ony komórkowej limfocyta [3,8,9,10].
Anergia limfocytów efektorowych Th1 jest zjawiskiem
korzystnym i po¿¹danym w schorzeniach charakteryzuj¹cych siê wzmo¿on¹ aktywnoœci¹ limfocytów Th1 –
stwardnieniu rozsianym, ³uszczycy, czy sarkoidozie, poniewa¿ prowadzi do ograniczenia intensywnoœci procesu
chorobowego. Z kolei zmniejszenie zdolnoœci limfocytów
Th2 do proliferacji jest istotne w ograniczaniu alergicznego procesu zapalnego wystêpuj¹cego w astmie oskrzelowej, atopowym zapaleniu skóry i innych – Th2 zale¿nych
– chorobach [10].
Apoptoza czyli „programowana œmieræ komórki” odgrywa bardzo wa¿ne znaczenie w procesie selekcji tymocytów w grasicy, podczas eliminacji autoreaktywnych
klonów limfocytów T we krwi obwodowej oraz przy zapobieganiu nadmiernemu gromadzeniu siê limfocytów
w miejscu zapalnym [10,11]. Mo¿e byæ wzbudzana przez
bodŸce zewnêtrzne (adenowirusy, wirus HIV, glikokortysteroidy, leki cytostatyczne, promienie UV, promieniowanie γ, etanol) lub rozwijaæ siê w nastêpstwie oddzia³ywania na komórki wolnych rodników tlenowych, bia³ek supresorowych guza (p53), czy TNFα (11, 12).
Ekspresja receptorów APO-1/ Fas (CD 95) lub
TNFR1 (CD120) na powierzchni komórki prowadzi do
aktywacji proteaz cysteinowych z rodziny enzymów przekszta³caj¹cych interleukinê 1β (ICE – interleukin 1β
converting enzyme/ caspase) zwanych kaspazami, pobudzenia fosfolipazy C, wytworzenia drugich przekaŸników (DAG i IP3), uwolnienia wolnych jonów Ca++ oraz
pobudzenia proteaz serynowych (granzymów). Jony Ca++
Rutkowski R., Moniuszko T.
Rola cz¹stek kostymuluj¹cych B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) . . .
89
Je¿eli iloœæ cz¹steczek CD80 i CD86 na powierzchni
spoczynkowych limfocytów T jest nieznaczna, wówczas
dochodzi do ich preferencyjnego wi¹zania siê z receptorem CTLA-4 i blokowania reakcji immunologicznej ze
strony limfocytów. Równie¿ w aktywowanych komórkach
T po³¹czenie siê B7-CTLA-4 prowadzi do zmniejszenia
produkcji IL-2 przez limfocyty T oraz do ograniczenia
zdolnoœci tych komórek do proliferacji i ró¿nicowania siê
[19,20,22].
Cz¹stki wzbudzaj¹ce sygna³ kostymuluj¹cy (tzw. II
Aktywacja CTLA-4 zachodzi przy udziale fosfatazy
sygna³)
tyrozynowej SHP-2 (SH2 – containing tyrosine phoPe³na aktywacja limfocytów T wymaga dodatkowe- sphatase-2). Utworzony kompleks CTLA-4 – SHP-2
go pobudzenia tych komórek przez tzw. sygna³ kostymu- defosforyluje g³ówne kinazy sygna³owe (Lck, Fyn, Tec,
luj¹cy (II sygna³) zale¿ny od cz¹stek powierzchniowych Zap-70), co blokuje dalsz¹ drogê sygna³u z receptora TCR
znajduj¹cych siê na komórkach prezentuj¹cych antygen do wnêtrza komórki. Po³¹czenie siê cz¹stek CD80, bêd¹i odpowiadaj¹cych im receptorów na limfocytach. Na po- cych g³ównym ligandem dla CTLA-4, lub przy³¹czenie
wierzchni APC mog¹ wystêpowaæ cz¹stki sygnalizacyj- CD86 do tego receptora pozwala oddzia³ywaæ na dalsze
ne (ligandy): B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), ICAM-1, 2, 3, szlaki sygna³owe, nie zwi¹zane z receptorem TCR, i haSLAM (Signaling lymphocyte activation molecule), mowaæ aktywnoœæ fosfolipazy Cγ, kinazy fosfoinozytolu
HSA (heat stable antigen – CD24), 4-1BBL, OX40L i bia³ek Ras. W koñcowym efekcie dochodzi do zahamo(CD154), CD70 (CD27L), LIGHT (homologous to lym- wania proliferacji, anergii lub supresji komórek T
photoxins). Wymienione ligandy ³¹cz¹ siê z odpowiedni- [20,23,24].
mi receptorami wystêpuj¹cymi na limfocytach, to jest
z CD28, CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated
protein-4), ICOS (inducible costimulator-subfamily/ W³aœciwoœci cz¹stek B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86)
Cz¹stki B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) wystêpuj¹ jako
podrodzina CD28), LFA-1 (CD11a/CD18), SLAM
(CDw150 – podrodzina CD2), 4 – 1 BB (CD137 – rodzi- monomery w b³onie komórkowej monocytów/makrofana TNFR), OX 40 (CD134 – rodzina TNFR), CD27 (ro- gów, komórek dendrytycznych, tymocytów, limfocytów
dzina TNFR), HVEM (Herpes virus entry mediator), T i B. Obie cz¹steczki nale¿¹ do nadrodziny bia³ek immuLTβR (Lymphotoxin β receptor) [15,16,17,18,19]. Wiêk- noglobulinopodobnych, posiadaj¹ czêœæ pozakomórkow¹
szoœæ z powy¿szych cz¹stek spe³nia jedynie rolê pomoc- z³o¿on¹ z domen podobnych do IgV i IgC2 oraz krótki
nicz¹ w aktywowaniu komórek T. Cz¹stkami, których ³añcuch cytoplazmatyczny. Czêœæ cytoplazmatyczna cz¹znaczenie w indukowaniu II sygna³u jest powszechnie stek CD86 zawiera trzy miejsca potencjalnej foforylacji
akceptowane s¹ stwierdzane na powierzchni APC ligan- kinazy proteinowej C i jest d³u¿sza w cz¹stkach CD80
dy CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) oraz zlokalizowane na lim- [19,25,26].
focytach T cz¹steczki CD28, CTLA-4 [15,16,19]. LiganCD80 (B7/BB-1 – B-lymphoblast antigen-1) wydy B7.1 (CD80) i/lub B7.2 (CD86) – po po³¹czeniu siê kazano po raz pierwszy w 1982 roku na komórkach limz wystêpuj¹cym na limfocytach T receptorem CD28 – foblastycznych B aktywowanych wirusem Epsteina-Barindukuj¹ gwa³town¹ fosforylacjê tyrozyny w bia³ku ada- ra, PWM (Pokweed mitogen) lub LPS [27]. W kolejptorowym p62, aktywuj¹ ma³e, zwi¹zane z b³onami ko- nych latach ekspresjê tych cz¹steczek stwierdzono na
mórkowymi GTP-azy, okreœlane jako bia³ka Ras, oraz po- pobudzonych, monocytach, makrofagach, komórkach denbudzaj¹ fosfolipazê C-γ (PLC γ – phospholipase C γ). drytycznych, komórkach Langerhansa, fibroblastach,
Zwi¹zanie siê cz¹stek B7 z CD28 mo¿e tak¿e aktywo- eozynofilach, limfocytach T i B, komórkach epitelialnych
waæ kinazê fosfoinozytolu IP3 (Phosphoinositide 3 – oskrzeli i ¿o³¹dka oraz komórkach linii nowotworowych
kinase), co pozwala na w³¹czenie siê jonów wapnia Ca++ [2,28,29,30,31,32].
do procesu przekazywania sygna³ów wewn¹trzkomórkoKomórki by³y stymulowane przez dodanie do ich howych oraz prowadzi do pobudzenia fosfatazy serynowej
dowli cytokin (IFN α, IFN γ, TNF α, IL-2, IL-4, IL-5),
– kalcyneuryny. W koñcowym etapie przekazywania syLPS, ConA, cAMP, anty-CD3, czy antygenu Dp-c
gna³u z receptora CD28, pod wp³ywem kalcyneuryny i
(D. pteronyssinus) [19,23,25,31,34]. W odró¿nieniu od
kinazy bia³kowej C (PKC – Protein kinase C) dochodzi
cz¹stek CD80, których ekspresja jest minimalna lub nie
do przemieszczenia siê czynnników transkrypcji j¹drowej
stwierdza siê jej na spoczynkowych APC, moleku³y syNF-AT (Nuclear factor of activated T cells), NF κB,
gnalizacyjne CD86 (B7.2) wystêpuj¹ konstytutywnie na
Oct-1, Oct-2 (Octamer – binding complex) do j¹dra
wy¿ej wymienionych „profesjonalnych” (monocyty/makomórkowego i wzbudzenia procesu transkrypcji odpokrofagi, komórki dendrytyczne, komórki Langerhansa, limwiednich genów [20,21,22].
focyty B) i „nieprofesjonalnych” (fibroblasty, eozynofile,
oraz granzymy s¹ niezbêdne do aktywacji perforyn, które, ³¹cz¹c siê z b³on¹ komórkow¹, prowadz¹ do jej uszkodzenia i œmierci komórki [12,13].
W astmie oskrzelowej indukcja apoptozy limfocytów
T i eozynofilów przez glikokortysteroidy i teofilinê prowadzi do ograniczenia intensywnoœci zapalenia alergicznego, co jest zjawiskiem terapeutycznie korzystnym [14].
90
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
limfocyty T, komórki epitelialne) komórkach prezentuj¹cych antygen [26,28,30,31,33,34]. Pobudzenie limfocytów
B, monocytów lub innych komórek APC przez antygen,
LPS lub cytokiny powoduje bardzo szybkie pojawienie siê
cz¹stek CD86 na ich powierzchni z maximum ekspresji
po 6-8 godzinach od stymulacji. W przypadku komórek
nie stymulowanych maksymalna ekspresja CD86 jest przesuniêta w czasie i wystêpuje dopiero po 12-14 godzinach
hodowli. Z kolei cz¹steczki CD80 pojawiaj¹ siê na powierzchni komórkowej dopiero po 24-48 godzinach od stymulacji badanych APC [28,32,33,34]. Szybsze pojawianie siê CD86 na powierzchni stymulowanych komórek B
oraz silne hamowanie proliferacji limfocytów T i ekspresji genów dla IL-4, IL-5, IFN γ pod wp³ywem przeciwcia³
anty-CD86 sugeruje, ¿e cz¹stki te odgrywaj¹ wa¿niejsz¹
rolê ni¿ CD80 (B7.1) w indukowaniu pierwotnej odpowiedzi limfocytów CD4+ [35,36,37].
Ekspresja CD80 i CD86 na komórkach prezentuj¹cych antygen uzyskanych od osób zdrowych jest s³absza
w porównaniu do ekspresji tych cz¹stek obserwowanej
u osób chorych, co wskazuje na ich znaczenie w patomechanizmie odczynu zapalnego. Równie¿ istotne ró¿nice
pomiêdzy ekspresj¹ CD86 i CD80 wystêpuj¹ w poszczególnych chorobach autoimunologicznych [32,38,39,40].
W chorobie Crohn‘a i w colitis ulcerosa liczba monocytów i komórek epitelialnych wykazuj¹cych obecnoœæ cz¹stek B7.2+ (CD86 +) jest zdecydowanie wiêksza ni¿ liczba komórek B7.1+ [41,42]. Zwiêkszon¹ ekspresjê cz¹steczek CD86 obserwuje siê tak¿e na komórkach dendrytycznych wysepek trzustkowych myszy z cukrzyc¹
insulinozale¿n¹ indukowan¹ streptozotocyn¹, komórkach
Langerhansa myszy z kontaktowym zapaleniem skóry
wywo³ywanym dinitrofluorobenzenem (DNFB) lub oksazolonem (Ox) oraz na makrofagach pêcherzykowych
pochodz¹cych od chorych z sarkoidoz¹ [43,44,45]. Zdecydowanie wiêcej cz¹stek CD86 ni¿ cz¹stek CD80 ujawnia siê równie¿ na powierzchni limfocytów B, limfocytów
T, monocytów, makrofagów pêcherzykowych u chorych
z atopowym zapaleniem skóry, alergicznym nie¿ytem nosa
i atopow¹ astm¹ oskrzelow¹ [38,39,40,45]. Stymulacja
alergenowa limfocytów B uzyskiwanych od chorych atopowych – silniej ni¿ u osób bez atopii – nasila ekspresjê
CD86, czemu towarzyszy wyraŸne zwiêkszenie liczebnoœci populacji limfocytów Th2 [37,46]. Cz¹stki B7.2
(CD86), zwiêkszaj¹c syntezê IgE przez limfocyty B oraz
nasilaj¹c produkcjê IL-4, IL-13 i IL-5 w odpowiedzi na
stymulacjê alergenow¹, mog¹ dalej oddzia³ywaæ na natê¿enie i przebieg reakcji alergicznej [37,47,48,49].
Obie cz¹stki, poza omówionymi ró¿nicami w dzia³aniu i znaczeniu w patomechanizmie procesu zapalnego,
wykazuj¹ równie¿ okreœlone podobieñstwa.
Podobieñstwo cz¹stek B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86)
CD80 jest strukturalnie podobna do CD86 i wykazuje
~ 26% homologiê sekwencji aminokwasów w domenie
zewn¹trzkomórkowej [17,21,22,33]. Geny dla CD80 s¹
zlokalizowane w ludzkim chromosomie 3q13.3-3q21, zaœ
dla cz¹steczek CD86 w chromosomie 3q13-q23 [25,49,50].
Aktywacja limfocytów T przy udziale obu cz¹stek B7
prowadzi do proliferacji komórek T oraz do uwalniania
IL-2, IL-4, IFN γ [33,51,52]. Mo¿liwa jest równie¿ umiarkowana proliferacja limfocytów T bez istotnego udzia³u
IL-2, co wed³ug Boussiotis i Freemana jest zwi¹zane z pobudzeniem receptora dla limfocytów T (TCR) poprzez
cz¹stkê kostymuluj¹c¹ B7.3 (BB-1) [53,54]. Obecnie
postuluje siê dalsze poszerzenie rodziny moleku³ B7 o cz¹stki B7h (B7 homologous protein) oraz B7-H1 (B7 – homolog -1), które wykazuj¹ ok. 22% homologiê sekwencji
aminokwasowej z cz¹stkami CD80 i CD86. Cz¹stki te,
w odró¿nieniu od tradycyjnych moleku³ sygnalizacyjnych,
nie ³¹cz¹ siê z CD28/CTLA-4, ale posiadaj¹ zdolnoœæ wi¹zania siê receptorem ICOS [16,17,18]. Cz¹stka CD86
(B7.2) – podobnie do CD80 – jest glikoprotein¹ o ciê¿arze cz¹steczkowym 70 kDa, zawieraj¹c¹ 329 aminokwasów, która wystêpuje konstytutywnie na spoczynkowych
i pobudzonych „profesjonalnych” komórkach prezentuj¹cych antygen. Zosta³a sklonowana na pocz¹tku lat 90.,
a w po³owie dekady sklasyfikowana jako CD86 [34,55,56].
Z receptorem CD28 lub CTLA-4 wystêpuj¹cym na komórkach T ³¹czy siê – analogicznie do CD80 – poprzez
znajduj¹cy siê w domenie zmiennej (IgV) regionu pozakomórkowego motyw Met-Tyr-Pro-Pro-Tyr (MYPPPY)
[57]. Si³a wi¹zania CD86 z cz¹stk¹ CD28 (affinity – powinowactwo) jest du¿a i podobna do si³y, z któr¹ wi¹¿e siê
CD80 z tym receptorem, natomiast powinowactwo do
CTLA-4 jest s³abe [21,56,57]. Wiêksza jest te¿ trwa³oœæ
po³¹czenia (avidity – zach³annoœæ) tej cz¹steczki z CTLA-4.
Ca³kowita energia wi¹zania obu ligandów B7 z CTLA-4
jest wiêksza w porównaniu z trwa³oœci¹ ich wi¹zania
z CD28 [58]. Po aktywacji limfocytów B, cz¹stki B7.2
pojawiaj¹ siê wczeœnie na ich powierzchni, co sugeruje
udzia³ CD86 w procesie indukcji reakcji immunologicznej. Cz¹stki CD80 – których ekspresja nastêpuje póŸno –
wydaj¹ siê z kolei odpowiedzialne za utrzymanie i wzmocnienie wzbudzonej odpowiedzi immunologicznej [59].
Znaczenie cz¹stek CD80 i CD86 w ró¿nicowaniu siê
limfocytów T
W badaniach in vivo z u¿yciem przeciwcia³ blokuj¹cych anty-CD80 i/lub anty-CD86 wykazano, ¿e omawiane cz¹stki kostymuluj¹ce wp³ywaj¹ odmiennie na ró¿nicowanie siê limfocytów T w kierunku limfocytów Th1
lub Th2 (ryc. 2) [1,2,21,35].
Rutkowski R., Moniuszko T.
Rola cz¹stek kostymuluj¹cych B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) . . .
ANTYGEN
MONOCYTY
CD80 / B 7.1
CD86 / B 7.2
( APC )
CD28
CTLA - 4
LIMFOCYTY Th1/Th2
IFN γ
IL - 4
CD28 + CD80 (B7.1)
odpowiedŸ immunologiczna typu Th1
CD28 + CD86 (B7.2)
odpowiedŸ immunologiczna typu Th2
ALERGICZNY PROCES ZAP ALNY
Ryc. 2. Znaczenie cz¹stek kostymuluj¹cych CD80 i CD86 w rozwoju alergicznego procesu zapalnego
Cz¹steczki CD80 (B7.1) u myszy z doœwiadczalnym
alergicznym zapaleniem mózgu (EAE – experimental
allergic encephalitis), czy cukrzyc¹ insulinozale¿n¹ indukuj¹ reakcje komórkowe typu Th1, zaœ cz¹stki CD86
(B7.2) u zwierz¹t z astm¹ oskrzelow¹ promuj¹ odpowiedŸ
humoraln¹ typu Th2 [60,61,62].
Zale¿noœci miêdzy ekspresj¹ CD80, CD86, a rodzajem cytokin produkowanych przez limfocyty T wygl¹daj¹
odmiennie u myszy zainfekowanych Leishmania major,
u których rozwój populacji Th1 nie zale¿y wy³¹cznie od
cz¹stek CD80, ale podlega równie¿ wp³ywowi cz¹stek
CD86 [63]. Badania in vitro potwierdzaj¹, i¿ cz¹stki CD80
maj¹ bardziej neutralne oddzia³ywanie na limfocyty dziewicze Tp i w okreœlonych warunkach mog¹ efektywnie
kostymulowaæ produkcjê IL-4 – cytokiny wytwarzanej
przez limfocyty Th2 [39,64].
91
uczuleniem owalbumin¹ lub przed prowokacj¹ oskrzeli
OVA – zapobiega³o wzrostowi IgE, eozynofilów, nadreaktywnoœci oskrzeli na Ach oraz powodowa³o zmniejszone uwalnianie IL-4, IL-5 i IL-10 [46,62]. Mimo bardzo
przekonywuj¹cych argumentów potwierdzaj¹cych korzystne klinicznie nastêpstwa podania myszom przeciwcia³ anty-CD80, anty-CD86, anty-CD28 lub CTLA-Ig nie
mo¿na zapominaæ, i¿ w badaniu G. Hansen i wsp. konwersja odpowiedzi alergicznej typu Th2 w reakcje Th1-zale¿n¹ nie chroni³a przed rozwojem reakcji alergicznej, ale
– przeciwnie do za³o¿eñ – prowadzi³a do ostrej patologii
p³ucnej [66]. Z powy¿szych wzglêdów wskazane jest bardzo rozwa¿ne podejœcie do mo¿liwoœci leczenia astmy
oskrzelowej i innych chorób alergicznych poprzez zmianê
aktywnoœci i liczebnoœci komórek Th2 i Th1.
Kolejn¹ mo¿liwoœæ terapeutycznego oddzia³ywania na
przebieg choroby poprzez blokowanie ligandów CD80
i CD86 stwierdzono w eksperymentalnym alergicznym
zapaleniu mózgu i rdzenia krêgowego (EAE). W chorobie tej, która u cz³owieka odpowiada stwardnieniu rozsianemu (SM – sclerosis multiplex) wykazano, ¿e anty-B7.1
(anty-CD80), poprzez zwiêkszenie produkcji cytokin charakterystycznych dla komórek Th2, powoduj¹ z³agodzenie choroby, podczas gdy anty-B7.2 (anty-CD86) nasilaj¹
jej objawy [60,67,68].
Inne potencjalne mo¿liwoœci stosowania cz¹stek B7.1
i B7.2 stanowi¹ eksperymentalne modele RZS, tocznia
trzewnego, ³uszczycy, zapalenia tarczycy, chorób nowotworowych oraz zapobieganie reakcji odrzucania przeszczepów u zwierz¹t [69,70,71,72,73].
Znaczenie cz¹stek CD80 i CD86 w alergicznym procesie zapalnym
Obie cz¹stki B7. wydaj¹ siê tak¿e odgrywaæ szczególne znaczenie w procesie immunologicznym, le¿¹cym
u pod³o¿a alergicznego zapalenia stwierdzanego w drzewie oskrzelowym u chorych na astmê oskrzelow¹ [2,19,35,
36,48]. W licznych badaniach wykonanych in vitro i in
vivo wykazano, ¿e pod wp³ywem alergenów wzrasta ich
Znaczenie cz¹stek CD80 i CD86 w patomechanizmie
ekspresja na limfocytach B, makrofagach pêcherzykochorób autoimmunologicznych
wych i komórkach epitelialnych [30,32,39,74,75]. U choW œwietle przedstawionych doniesieñ uzasadnione rych atopowych z alergicznym nie¿ytem nosa oraz u osób
by³o podjêcie badañ in vivo, w których oceniano poten- zdrowych stwierdzono równie¿, i¿ stymulacja monocytów
cjalne korzyœci terapeutyczne wynikaj¹ce z zablokowa- alergenem Dermatophagoides pteronyssinus (Dp-c) lub
nia moleku³ CD80, CD86 na komórkach prezentuj¹cych antygenami bakteryjnymi (LPS, PPD) wi¹¿e siê z pojaantygen lub uniemo¿liwienia aktywacji cz¹stek CD28 i/lub wieniem cz¹stek CD80 i CD86 na powierzchni tych koCTLA-4 na limfocytach [20,46,57,61,62].
mórek [28,32,33]. Ekspozycja hodowli komórkowych limPodanie przeciwcia³ monoklonalnych anty-CD86 (anty- focytów B i/lub monocytów na alergen lub antygeny bakB7.2) myszom uczulonym owalbumin¹ (OVA), przed po- teryjne wywo³uje silniejsz¹ ekspresjê CD86 [28,32,33,46].
nown¹ prowokacj¹ OVA, zapobiega³o rozwojowi nadreak- Nadmierna ekspresja CD86 sprzyja z kolei rozwojowi limtywnoœci oskrzeli na acetylocholinê, istotnie hamowa³o na- focytów Th2, które poprzez uwalniane cytokiny wyzwap³yw eozynofilów do b³ony œluzowej oskrzeli oraz wyraŸnie laj¹, a nastêpnie podtrzymuj¹ zapalenie alergiczne w b³ozmniejsza³o ekspresjê mRNA dla IL-4 i IL-5 [61,65]. Po- nie œluzowej oskrzeli [76,77,78,79].
dobnie, zastosowanie bia³ka fuzyjnego CTLA-4-Ig – przed
92
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
Na modelu astmy mysiej ustalono, ¿e jednoczesne
pobudzenie cz¹stek CD80 i CD86 w odpowiedzi na inhalowany alergen prowadzi do miejscowej reakcji zapalnej,
podczas gdy kostymulacja poprzez CD86 wywo³uje uogólnion¹ – IgE-zale¿n¹ – reakcjê alergiczn¹ [65,80]. Kolejnym potwierdzeniem znaczenia CD86 s¹ badania, w których podanie zwierzêtom przeciwcia³ monoklonalnych
anty-CD86 lub bia³ka chimerycznego CTLA-4Ig uczulonym myszom prowadzi³o do ograniczenia nap³ywu eozynofilów do oskrzeli, zmniejszenia reaktywnoœci oskrzelowej oraz mniejszej produkcji IL-4, IL-5 [61,62,65,79].
Niestety wszystkie dotychczasowe badania ograniczaj¹ siê do postaci alergicznej astmy oskrzelowej oraz do
oceny ekspresji cz¹stek B7. na limfocytach B i/lub makrofagach pêcherzykowych. W dostêpnej literaturze naukowej brak jest informacji odnoœnie znaczenie cz¹stek
CD80 i CD86 w astmie oskrzelowej nieatopowej, w któPiœmiennictwo
1. Djukanovic R. The role of co-stimulation in airway inflammation.
Clin Exp Allergy 2000; 30(suppl 1): 46-50.
2. Lordan JL, Jaffar ZH. Role of CD28/B7 co-stimulation in airway
T helper 2 (Th2) immune responses in asthma. Clin Exp Allergy
1998; 28: 1317-1320.
3. Janeway CHA, Bottomly K. Signals and signs for lymphocyte
responses. Cell 1994; 76: 275-285.
+
4. Kalish R, Askenase PW. Molecular mechanisms of CD8 T cell
mediated delayed hypersensitivity, implications for allergies,
asthma and autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:
192-199.
5. Frew AJ, Dasmahapatra J. T cell receptor genetics, autoimmunity
and asthma. Thorax 1995; 50: 919-922.
6. Matuszyk J, Strz¹da³a L. Szlaki przekazywania sygna³u i ich
rola w dojrzewaniu i funkcji limfocytów T. Post Hig Med Doœw
1997; 51: 351-365.
7. Thomas ML. The regulation of antigen – receptor signaling by
protein tyrosine phosphatases, a hole in the story. Curr Opin
Immunol 1999; 11: 270-276.
8. Boussiotis VA, Freeman GJ, Gribben JG, Nadler LM. The role
of B7-1/B7-2, CD28/CTLA-4 pathways in the prevention of
anergy, induction of productive immunity and down – regulation
of the immune response. Immunol Rev 1996; 153: 1-26.
9. Quill HL. Anergy as a mechanism of peripheral T cell tolerance.
J Immunol 1996; 156: 1325-1327.
10. Salojin KV, Zhang J, Madrenas J, Delovitch TL. T-cell anergy
and altered T cell receptor signaling, effects on autoimmune
disease. Immunol Today 1998; 19: 468-473.
11. Jagie³³o E, Krasnowska M. Rola czynników genetycznych,
apoptozy i bia³ek 14-3-3 w indukcji chorób atopowych. Post
Hig Med Doœw 1997; 51: 385-398.
12. Vaux DL, Strasser A. The molecular biology of apoptosis. Proc
Natl Acad Sci 1996; 93: 2239-2244.
13. Cohen JJ. Apoptosis, mechanism of life and death in the immune
system. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 548-554.
14. Ohta K, Yamishita N. Apoptosis of eosinophils and lymphocytes
in allergic inflammation. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 14-21.
15. Chambers CA, Allison JP. Costimulatory regulation of T cell
function. Curr Opin Cell Biol 1999; 11: 203-210.
rej etiopatogenezie uczestnicz¹ liczne czynniki egzogenne, mog¹ce silnie oddzia³ywaæ na uk³ad limfocytów Th1/
Th2 oraz istotnie wp³ywaæ na relacje zachodz¹ce miêdzy
CD80/CD86 i CD28/CTLA-4. Nie ma te¿ eksperymentów badawczych pozwalaj¹cych okreœliæ, jaka jest ekspresja tych cz¹stek na monocytach pochodz¹cych od chorych z astm¹ oskrzelow¹. W chwili obecnej nie mo¿na
tak¿e odpowiedzieæ, czy obserwowana dysfunkcja makrofagów pêcherzykowych ogranicza siê wy³¹cznie do
tych komórek, czy dotyczy równie¿ ich form prekursorowych, czyli monocytów krwi obwodowej. Nie ma te¿ jednoznacznej odpowiedzi. w jaki sposób zmienia siê produkcja cytokin przez limfocyty T uzyskane od chorych z
niealergiczn¹ astm¹ oskrzelow¹. Nie wiemy, czy blokada
cz¹stek CD86 i/lub CD80 prowadzi do wzrostu produkcji
cytokin Th2 pochodnych, czy te¿ powoduje wiêksze uwalnianie cytokin Th1 zale¿nych.
16. Hurwitz AA, Kwon ED, van Elsas A. Costimulatory wars, the
tumor menace. Curr Opin Immunol 2000; 12: 589-596.
17. Mueller DL. T cells, a proliferation of costimulatory molecules.
Curr Biol 2000; 10: R227-R230.
18. Watts TH, DeBenedette MA. T cell co-stimulatory molecules
other than CD28. Curr Opin Immunol 1999; 11: 286-293.
19. Schultze J, Nadler LM, Gribben JG. B7- mediated costimulation
and the immune response. Blood Rev 1996; 10: 111-127.
20. Ward SG. The complexities of CD28 and CTLA-4 signalling,
PI3K and beyond. Arch Immunol Ther Exp 1999; 47: 69-75.
21. Slavik JM, Hutchcroft JE, Bierer BE. CD80 and CD86 are not
equivalent in their ability to induce the tyrosine phosphorylation
of CD28. J Biol Chem 1999; 274: 3116-3124.
22. Nunes JA, Truneh A, Olive D, Cantrell DA. Signal transduction
by CD28 costimulatory receptor on T cells B7-1 and B7-2
regulation of tyrosine kinase adaptor molecules. J Biol Chem
1996; 271: 1591-1598.
23. Lee KM, Chuang E, Griffin M i wsp. Molecular basis of T cell
inactivation by CTLA-4. Science 1998; 282: 2263-2266.
24. Saito T. Negative regulation of T cell activation. Curr Opin
Immunol 1998; 10: 313 –321.
25. Greenfield EA, Nguyen KA, Kuchroo VK. CD28/B7 costimulation.
Crit Rev Immunol 1998; 18: 389-418.
26. Hathcock KS, Laszlo G, Pucillo C i wsp. Comparative analysis
of B7-1 and B7-2 costimulatory ligands, expression and function.
J Exp Med 1994; 180: 631-640.
27. Yokoshi T, Holly RD, Clark EA. B-lymphoblast antigen (BB-1)
expressed on Epstein-Barr virus activated B cell blasts, B
lymphoblastoid cell lines and Burkin‘s lymphomas. J Immunol
1982; 128: 823-827.
28. Schmittel A, Scheibenbogen C, Keilholz U. Liposaccharide
effectively up-regulates B7-1 (CD80) expression and costimulatory function of human monocytes. Scand J Immunol 1995;
42: 701-704.
29. Ye G, Barrera C, Fan X i wsp. Expression of B7-1 and B7-2
costimulatory molecules by human gastric epithelial cells.
+
Potential role in CD4 T cell activation during Helicobacter pylori
infection. J Clin Invest 1997; 99: 1628-1636.
Rutkowski R., Moniuszko T.
Rola cz¹stek kostymuluj¹cych B7.1 (CD80) i B7.2 (CD86) . . .
30. Salik E, Tyorkin M, Mohan S i wsp. Antigen trafficking and
accessory cell function in respiratory epithelial cells. Am J Respir
Cell Mol Biol 1999; 21: 365-379.
31. Van Gool SW, Vandenberghe P, de Boer M, Ceuppens JL. CD80,
CD86 and CD40 provide accessory signals in a multiple-step –
T-cell activation model. Immunol Rev 1996; 153: 48-83.
32. Nakada M., Nishizaki K, Yoshino T i wsp. CD86 (B7-2) antigen
on B cells from atopic patients shows selective antigen – specific
upregulation. Allergy 1998; 53: 527-531.
33. Fleicher J, Soeth E, Reilling N i wsp. Differential expression and
function of CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2) on human peripheral
blood monocytes. Immunology 1996; 89: 592 –598.
34. Lenschow DJ, Su GHT, Zukerman LA i wsp. Expression and
functional significance of an additional ligand for CTLA-4. Proc
Natl Acad Sci USA 1993; 90: 11054-11058.
35. Bashian GC, Braun CM, Huang SK i wsp. Differential regulation
of human, antigen – specific Th1 and Th2 responses by the B-7
homologues, CD80 and CD86. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;
17: 235-242.
36. Mark DA, Donovan CE, De Sanctis GT i wsp. B7.1 (CD80) and
B7.2 (CD86) have complementary roles in mediating allergic
pulmonary inflammation and airway hyperrsponsiveness. Am J
Respir Cell Mol Biol 2000; 22: 265-271.
37. Jaffar ZH, Stanciu L, Pandit A i wsp. Essential role for both
CD80 and CD86 costimulation, but not CD40 interactions, in
allergic – induced Th2 cytokine production from asthmatic
bronchial tissue, role for αβ, but not γδT cells. J Immunol 1999;
163: 6283-6291.
38. Jirapongsananuruk O, Hofer MF, Trumble AE i wsp. Enhanced
expression of B7.2 (CD86) in patients with atopic dermatitis,
a potential role in the modulation of IgE synthesis. J Immunol
1998; 160: 4622-4627.
39. Hofer MF, Jirapongsananuruk O, Trumble AE. Upregulation of
B7.2, but not B7.1, on B cells from patients with allergic asthma.
J Allergy Clin Immunol 1998; 101: 96-102.
40. Larche M, Till SJ, Haselden BM i wsp. Costimulation through
CD86 is involved in airway antigen presenting cell and T cell
responses to allergen in atopic asthmatics. J Immunol 1998; 161:
6375-6382.
41. Nakazawa A, Watanabe M, Kanai T i wsp. Functional expression
of costimulatory molecule CD86 on epithelial cells in the inflamed
colonic mucosa. Gastroenterol 1999; 117: 536-545.
42. Liu ZX, Hiwatashi N, Noguichi M, Toyota T. Increased expression
of costimulatory molecules on peripheral blood monocytes
in patients with Crohn‘s disease. Scand J Gastroenterol 1997; 32:
1241-1246.
43. Herold KC, Vezys V, Koons A i wsp. CD28/B7 costimulation
regulates autoimmune diabetes induced with multiple low doses
of streptozotocin. J Immunol 1997; 158: 984-991.
44. Xu H, Heeger PS, Fairchild RL. Distinct roles for B7-1 and B7+
2 determinants during priming of effector CD8 Tc1 and regulatory
CD4+ Th2 cells for contact hypersensitivity. J Immunol 1997;
159: 4217-4226.
45. Nicod LP, Isler P. Alveolar macrophages in sarcoidosis coexpress
high levels of CD86 (B7.2),CD40 and CD30L. Am J Respir Cell
Mol Biol 1997; 17: 91-96.
46. Tsuyuki S, Tsuyuki J, Einsle K i wsp. Costimulation through
B7.2 (CD 86) is required for the induction of lung mucosal T
helper cell 2 (Th2) immune response and altered airway
responsiveness. J Exp Med 1997; 185: 1671-1679.
93
47. Jeanin P, Delneste Y, Lecoanet-Henzchoz S i wsp. CD86 (B7.2)
on human B cells. A functional role in proliferation and selective
differentiation into IgE and IgG4 – producing cells. J Biol Chem
1997; 272: 15613-15619.
48. Jaffar Z, Roberts K, Pandit A i wsp. B7 costimulation is required
for IL-5 and IL-13 secretion by bronchial biopsy tissue of atopic
asthmatic subjects in response to allergen stimulation. Am
J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 153-162
49. Freeman GJ, Disteche CM, Gribben JG i wsp. The gene for B7,
a costimulatory signal for T cell activation, maps to chromosome
region 3q13, 3-3q21. Blood 1992; 79: 489-494.
50. Fernandez-Riuiz E, Somoza C, Sanchez-Madrid F, Lanier LL.
CD28/CTLA-4 ligands, the gene encoding CD86 (B70/B7.2)
maps to the same region as CD8 (B7/B7.1) gene in human
chromosome 3q13 – q23. Eur J Immunol 1995; 25: 1453 –1456.
51. Lanier LL, O‚ Fallon S, Somoza C i wsp. CD80 (B7) and CD86
(B7.2) provide similar costimulatory signals for T cell
proliferation, cytokine production and generation of CTL.
J Immunol 1995; 154: 97-105.
52. Van Neerven RJJ, van De Pol MM, van Der Zee JS i wsp.
Requirement of CD28 – CD86 costimulation for allergen – specific
T cell proliferation and cytokine expression. Clin Exp Allergy
1998; 28: 808-816.
53. Boussiotis VA, Freeman GJ, Gribben JG i wsp. Activated human
B lymphocytes express three CTLA-4 counterreceptors that
costimulate T-cell activation. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:
11059-11063.
54. Freeman GJ, Cardoso AA, Boussiotis VA i wsp. The BB1
monoclonal antibody recognizes both cell surface CD74 (MHC
class II –associated invariant chain) as well as B7-1 (CD80),
resolving the question regarding a third CD28/CTLA-4
counterreceptor. J Immunol 1998; 161: 2708-2715.
55. Azuma M, Ito D, Yagita H i wsp. B70 antigen is a second ligand
for CTLA-4 and CD28. Nature 1993; 366: 76 –79.
56. Caux C, Vanbervliet B, Massacrier C i wsp. B70/B7-2 is identical
to CD86 and is the major functional ligand for CD28 expressed
on human dendritic cells. J Exp Med 1994; 180: 1841-1847
57. June CH, Bluestone JA, Nadler LM, Thompson CB. The B7 and
CD28 receptor families. Immunol. Today 1994; 15: 321-331.
58. Leung HT, Bradshaw J, Cleaveland JS, Linsley PS. Cytotoxic T
lymphocyte –associated molecule-4, a high avidity receptor for
CD80 and CD86, contains an intracellular localization motif in
its cytoplasmic tail. J Biol Chem 1995; 270: 25107-25114.
59. Harris N, Peach R, Naemura J i wsp. CD80 costimulation is
essential for the induction of airway eosinophilia. J Exp Med
1997; 185: 177-182.
60. Anderson DE, Sharpe AH, Hafler DA. The B7-CD28/CTLA-4
costimulatory pathways in autoimmune disease of central nervous
system. Curr Opin Immunol 1999; 11: 677-683.
61. Keane-Myers AM, Gause WC, Finkelman FD i wsp.
Development of murine allergic asthma is dependent upon B7-2
costimulation. J Immunol 1998; 160: 1036-1043.
62. Keane-Myers AM, Gause WC, Linsley PS i wsp. B7-CD28/
CTLA-4 costimulatory pathways are required for the
development of T helper cell 2 – mediated allergic airway
responses to inhaled antigens. J Immunol 1997; 158: 2042-2049.
63. Elloso MM, Scott P: Expression and contribution of B7-1 (CD80)
and B7.2 (CD86) in the early immune response to Leishmania
major infection. J Immunol 1999; 162: 6708-6715
94
Alergia Astma Immunologia, 2001, 6(2), 87-94
64. Manickasingham SP, Anderton SM, Burkhart C, Wraith A.
Qualitative and quantitative effects of CD28/B7 – mediated
costimulation on naive T cells in vitro. J Immunol 1998; 161:
3827-3835
65. Haczku A, Takeda K, Redai I i wsp. Anti-CD86 (B7.2) treatment
abolish allergic airway hyperresponsiveness in mice. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 159: 1638 –1641.
66. Hansen G, Berry G, deKruyff RH, Umetsu DT. Allergen –
specific Th1 cells fail to counterbalance Th2 cell – induced airway
hyperreactivity but cause severe airway inflammation. J Clin
Invest 1999; 103: 175-183.
67. Racke MK, Scott DE, Quigley L i wsp. Distinct roles for B7-1
(CD-80) and B7 – 2 (CD-86) in the initiation of experimental
allergic encephalomyelitis. J Clin Invest 1995; 96: 2195-2203.
68. Perrin PJ, Maldonado JH, Davis TA i wsp. CTLA-4 blockade
enhances clinical diseases and cytokine production during
experimental allergic encephalomyelitis. J Immunol 1996; 157:
1333-1336.
69. Rossini AA, Greiner DL, Mordes JP. Induction of immunologic
tolerance for transplantation. Physiol Rev 1999; 79: 99-141.
70. Peterson KE, Sharp GC, Tang H, Braley-Mullen H. B7.2 has
opposing roles during the activation versus effector stages of
experimental autoimmune thyroiditis. J Immunol 1999; 162:
1859-1867.
71. Matsui T, Kurokawa M, Kobata T i wsp. Autoantibodies to T
cell costimulatory molecules in systemic autoimmune diseases.
J Immunol 1999; 162: 4328-4335.
72. Liang B, Gee RJ, Kashgarian MJ i wsp. B7 costimulation in the
development of lupus, autoimmunity arises either in the absence
of B7.1/B7.2 or in the presence of anti-B7.1/B7.2 antibodies.
J Immunol 1999; 163: 2322-2329.
73. Webb LM, Walmsley MJ, Feldmann M. Prevention and
amelioration of collagen-induced arthritis by blockade of the CD28
co-stimulatory pathway, requirement for both B7-1 and B7-2.
Eur J Immunol 1996; 26: 2320-2328.
74. Agea E, Forenza N, Piattoni S i wsp. Expression of B7 costimulatory molecules and CD1a antigen by alveolar macrophages
in allergic bronchial asthma. Clin Exper Allergy 1998; 28: 13591367.
75. Burastero SE, Magnani Z, Confetti C i wsp. Increased expression
of the CD80 accessory molecule by alveolar macrophages in
asthmatic subjects and its functional involvement in allergen
presentation to autologous Th2 lymphocytes. J Allergy Clin
Immunol 1999; 103: 1136 –1142.
76. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease.
J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 399-408.
77. Rengarajan J, Szabo SJ, Glimcher LH. Transcriptional regulation
of Th1/Th2 polarisation. Immunol Today 2000; 21: 479-483.
78. Chazan R. Nowe mo¿liwoœci leczenia alergicznego zapalenia
w astmie. Pneum Alergol Pol 2000; 66: 93-100.
79. Burastero SE, Rossi GA. Immunomodulation by interference
with costimulatory molecules: therapeutic perspectives
in asthma.Thorax 1999; 54: 554-557.
80. Mathur M, Herrmann K, Qin Y i wsp. CD28 interactions with
either CD80 or CD86 are sufficient to induce allergic airway
inflammation in mice. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 21:
498-509.