Międzynarodowy Konsensus dotyczący Alergii na Leki

Międzynarodowy Konsensus
dotyczący Alergii na Leki
STRESZCZENIE
Międzynarodowy Konsensus
dotyczący Alergii na Leki
Allergy 2013; in press
Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells,
Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, HaeSim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard
Yu-Hor Thong.
Spis treści
4 WSTĘP
5 DEFINICJE
5 KLASYFIKACJA
8 PATOFIZJOLOGIA
9 OBJAWY KLINICZNE
9 HISTORIA NATURALNA
10 DIAGNOZA
12 HISTORIA CHOROBY
13 TESTY SKÓRNE
14 LEKOWE TESTY PROWOKACYJNE
15 TESTY BIOLOGICZNE
16 POSTĘPOWANIE
19 LISTA SKRÓTÓW
WSTĘP
Do reakcji nadwrażliwości na leki (RNL) (ang. DHR, drug hypersensitivity
reactions) zaliczamy wszystkie reakcje polekowe przypominające reakcje
alergiczne. RNL stanowią 15% wszystkich niepożądanych reakcji polekowych i
dotykają ponad 7% populacji ogólnej. Możemy wyróżnić reakcje nadwrażliwości
alergiczne i niealergiczne; reakcje mediowane immunologicznie nazywane są
alergią na leki. Reakcje te zazwyczaj są niemożliwe do przewidzenia, wiążą
się z koniecznością zmiany terapii i mogą być potencjalnie zagrażające
życiu. Postawienie ostatecznej diagnozy umożliwiające wprowadzenie
odpowiedniej opcji terapeutycznej i właściwych środków zapobiegawczych,
wymaga przejścia całej ścieżki diagnostycznej w alergii na leki. Istnieje
szereg wytycznych i konsensusów dotyczących reakcji nadwrażliwości na leki,
niemniej głównym wyzwaniem pozostaje stworzenie wystandaryzowanego,
metodycznego schematu diagnostyki i postępowania w przypadku reakcji
nadwrażliwości na leki. Międzynarodowa Współpraca dotycząca Astmy,
Alergii i Immunologii (ang. iCAAL, International Collaboration in
Asthma, Allergy and Immunology), stworzona w 2012 przez EAACI, AAAAI,
ACAAI i WAO, skupia się na tych niezaspokojonych potrzebach w niniejszym
dokumencie p.t. Międzynarodowy Konsensus dotyczący Alergii na Leki (ang.
International Consensus on (ICON) Drug Allergy document). Celem
poniższego dokumentu jest:
• Podkreślenie kluczowych informacji, które są wspólne dla wielu różnych
istniejących wytycznych.
• Krytyczna rewizja i komentarz dotyczący różnic w tych wytycznych.
Dokument ten ma stanowić zwięzłe źródło informacji.
4
DEFINICJE
• Reakcje nadwrażliwości na leki (RNL) (ang. DHR, Drug
hypersensitivity reactions) to polekowe reakcje niepożądane,
które klinicznie przypominają reakcję alergiczną.
• Alergie na leki to reakcje nadwrażliwości, w których wykazano,
że są wywołane w mechanizmie immunologicznym.
• W celu ułatwienia komunikacji, w przypadku podejrzenia reakcji
polekowej używane będzie pojęcie reakcji nadwrażliwości na leki
(RNL).
KLASYFIKACJA
Ogólnie akceptowana klasyfikacja reakcji nadwrażliwości na leki jest przydatna
w leczeniu, porównywaniu badań i walidacji metod diagnostycznych.
Klinicznie: RNL dzieli się na reakcje natychmiastowe i nienatychmiastowe
/opóźnione w zależności od czasu do wystąpienia objawów w trakcie terapii
(Rycina).
Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki (ang. immediate
DHRs) rozwijają się w ciągu 1-6 godzin od podania ostatniej dawki leku
(typowo w ciągu pierwszej godziny po pierwszym podaniu leku). Typowe
objawy reakcji natychmiastowej to pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy,
zapalenie spojówek, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, objawy żołądkowojelitowe (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha), anafilaksja lub wstrząs
anafilaktyczny. Reakcje natychmiastowe prawdopodobnie wywołane są
przez mechanizm IgE zależny.
Pojęcie reakcje “anafilaktoidalne” opisujące uprzednio reakcje IgE-niezależne,
nie jest zalecane i zastąpione zostało przez pojęcie niealergiczne reakcje
nadwrażliwości na leki.
Nienatychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki (ang. non-immediate
DHRs) pojawiają się po ponad 1 godzinie po początkowym podaniu leku.
Najczęstsze obajwy to wysypki plamisto-grudkowe i opóźniona pokrzywka.
Często reakcje te to zależne od limfocytów T reakcje alergiczne typu
opóźnionego.
5
Natychmiastowa (< 1h) Nienatychmiastowa (> 1h)
Późna
Przyspieszona
Osutki
(opóźniona)
Pokrzywka
(natychmiastowa)
0 4 8 12162024 2 4
Godziny
Dni
Chronologia RNL. Podział na reakcje natychmiastowe (do 1 godziny) i nienatychmiastowe (powyżej 1 godziny) nie odzwierciedla
wystarczająco reakcji uwarunkowanych patofizjologicznie takich jak reakcje typu natychmiastowego do 6 godzin (reakcja
późna) i kliniczne manifestacje typu opóźnionego- mogące czasami wystąpić już tak wcześnie jak od 8 do 12 godzin (reakcja
przyspieszona), ale ułatwia porównanie pomiędzy rożnymi badaniami naukowymi i powinien pomoc ulepszyć i walidowac
techniki diagnostyczne.
W przypadku powyższej klasyfikacji należy uwzględnić drogę podania, metabolity
leku, występowanie kofaktorów oraz inne leki przyjmowane przez pacjenta w
momencie wystąpienia reakcji.
6
Klasyfikacja ze względu na mechanizm: reakcje nadwrażliwości na leki
mogą zostać zdefiniowane jako alergiczne (tabela) i niealergiczne:
Typ
Typ odpowiedzi
immunologicznej
I
Typowa chronologia
reakcji
Patofizjologia
Objawy kliniczne
IgE
Degranulacja
komórek tucznych i
bazofilów
Wstrząs anafilaktyczny,
obrzęk naczynioruchowy,
pokrzywka, skurcz
oskrzeli
W ciągu 1-6 godzin od podania
ostatniej dawki leku
II
IgG i dopełniacz
Cytotoksyczność
zależna od IgG i
dopełniacza
Cytopenia
5-15 dni po wdrożeniu leczenia
III
IgM lub IgG i
dopełniacz lub FcR
Odkładanie
kompleksów
immunologicznych
Choroba posurowicza,
pokrzywka,
zapalenie naczyń
7-8 dni dla choroby
posurowiczej/pokrzywki
7-21 dni wdrożeniu leczenia dla
zapalenia naczyń
IVa
Th1 (IFNγ)
Zapalenie
monocytowe
Wyprysk kontaktowy
1-21 dni po wdrożeniu leczenia
IVb
Th2 (IL-4 and IL-5)
Zapalenie
eozynofilowe
Wysypka plamistogrudkowa, DRESS
Od 1 do kilkunastu dni po
wdrożeniu leczenia dla wysypki
plamisto-grudkowej
2-6 tygodni dni po wdrożeniu
leczenia dla DRESS
IVc
Limfocyty T
cytotoksyczne
(perforyna,
granzymy B, FasL)
Śmierć keratynocytów
mediowana przez
limfocyty CD4+ lub
CD8+
Wysypka plamistogrudkowa, SJS / TEN,
wysypka krostkowa
1-2 dni po wdrożeniu leczenia
dla wysypki plamistogrudkowej
4-28 dni po wdrożeniu leczenia
dla SJS / TEN
IVd
Limfocyty T
(IL-8/CXCL8)
Zapalenie
neutrofilowe
Ostra uogólniona osutka
krostkowa
Typowo 1-2 dni po wdrożeniu
leczenia (lub czasem po
dłuższym czasie)
DRESS, Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi; SJS, Zespół Stevensa-Johnsona; TEN, Toksyczna nekroliza
naskórka; MPE, Wysypka plamisto grudkowa.
7
PATOFIZJOLOGIA
Alergie na leki to reakcje niepożądane, w których przeciwciała i/lub
aktywowane limfocyty T rozpoznają leki lub jeden z ich metabolitów.
•
Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki są wynikiem
produkcji przeciwciał w klasie IgE przez swoiste antygenowo limfocyty
B powstałe po uczuleniu (sensytyzacji). W trakcie kolejnej ekspozycji
na lek, antygen (najprawdopodobniej kompleks hapten-białko) mostkuje
przeciwciała IgE związane z komórkami tucznymi i bazofilami, stymulując
komórki do uwolnienia mediatorów preformowanych (np. histaminy,
tryptazy, niektórych cytokin takich jak TNFα) iprodukcji nowych mediatorów
(np. leukotrienów, prostaglandyn, kinin i innych cytokin).
Nienatychmiastowe alergiczne reakcje nadwrażliwości zazwyczaj
mediowane są przez limfocyty T.
Zgodnie z hipotezą haptenową (ang. hapten hypothesis), w celu wywołania
reakcji lek powinien mieć cechy haptenu i łączyć się nieodwracalnie z białkiem
tworząc antygeny. Alternatywna hipoteza, koncepcja interakcji farmakologicznej
z receptorem immunologicznym (ang. p-i concept) mówi, że lek może
oddziaływać bezpośrednio z receptorem immunologicznym (receptor TCR lub
cząsteczka HLA) i aktywować limfocyty T poprzez zmianę rowka wiążącego
antygen (rowek MHC-peptyd) (np. Abacavir wiążący się z HLA-B*5701).
•
Uwagi:
Infekcje wirusowe mogą naśladować reakcje nadwrażliwości, ale mogą
być również kofaktorami reakcji nadwrażliwości, wywołując łagodne (np.
“wysypka po ampicylinie” związana z zakażeniem EBV) i ciężkie reakcje
(np. związek pomiędzy zakażeniem HHV-6 a DRESS).
Patomechanizm niealergicznych reakcji nadwrażliwości (często błędnie
uznawanych za prawdziwe alergie na leki) może obejmować:
• Nieswoiste uwolnienie histaminy z komórek tucznych i bazofilów (np.
opiaty, środki kontrastowe stosowane w radiologii lub wankomycyna).
• Akumulacja bradykininy (inhibitory konwertazy angiotensyny).
• Aktywacja układu dopełniacza (np. protamina).
• Prawdopodobne zaburzenia metabolizmu kwasu arachidonowego (np.
aspiryna i NLPZ).
• Działanie farmakologiczne niektórych substancji wywołujące skurcz
oskrzeli (np. β-blokery, dwutlenek siarki uwalniany przez związki
zawierające siarczyny).
8
OBJAWY KLINICZNE
Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki: ttypowo obejmują
pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, objawy nieżytu nosa, zapalenia spojówek,
skurcz oskrzeli, objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunkę) lub
anafilaksję , która może prowadzić do niewydolności krążeniowo-naczyniowej
(wstrząs anafilaktyczny).
Nienatychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki: często ich objawem
są różnorodne objawy skórne takie jak późno pojawiająca się pokrzywka lub
pokrzywka opóźniona, osutka plamisto-grudkowa, rumień trwały, zapalenie
naczyń, choroby pęcherzowe (takie jak TEN, SJS oraz postać uogólniona,
pęcherzowa rumienia trwałego), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
oraz symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem
(SDRIFE). Objawy narządowe mogą występować razem z objawami
skórnymi (HSS/DRESS/DiHS, zapalenie naczyń, TEN/SJS) lub samodzielnie
i obejmują zapalenie wątroby, niewydolność nerek, chorobę śródmiąższową
płuc, niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość.
HISTORIA NATURALNA
Chociaż odpowiedź IgE-zależna może sie zmieniać z upływem czasu,
sensytyzacja IgE może przetrwać wiele lat. Pamięć limfocytów T wydaje
się nawet silniejsza w przypadku reakcji nienatychmiastowych. Dlatego
unikanie leku i leków wykazujących reaktywność krzyżową jest zalecane
przez całe życie pacjenta, jeżeli pojawiła się reakcja alergiczna na lek.
9
DIAGNOZA
•Ustalenie ostatecznej diagnozy RNL jest w wielu wypadkach konieczne
w celu zastosowania odpowiednich środków zapobiegawczych.
•Nieprawidłowa klasyfikacja oparta jedynie na wywiadzie w kierunku
reakcji nadwrażliwości może wpływać na indywidualne decyzje
terapeutyczne i być bardziej szkodliwa dla pacjenta niż przeprowadzenie
kompletnej diagnostyki reakcji.
•Narzędzia kliniczne pozwalające na postawienie ostatecznej diagnozy
obejmują: dokładnie zebrany wywiad, wystandaryzowane testy
skórne, wiarygodne testy in vitro oraz lekowe testy prowokacyjne.
•Badania przesiewowe osób bez wywiadu w kierunku reakcji
nadwrażliwości nie jest zalecane.
W jakich przypadkach badać?
• Jeżeli istnieje wywiad w kierunku uprzedniej reakcji nadwrażliwości na
leki i lek jest konieczny, a nie jest dostępny równie skuteczny, niezwiązany
strukturalnie lek alternatywny, i jeżeli analiza korzyści/ryzyka przemawia
za podjęciem badania.
• Jeżeli w wywiadzie opisywana jest ciężka reakcja nadwrażliwości na
inne leki (najlepszym sposobem ochrony pacjenta jest znalezienie leku
wywołującego reakcję).
W jakich przypadkach NIE badać?
• Przypadki bez związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy lekiem i
reakcją alergiczną (niepasujące objawy, brak związku chronologicznego, lek
przyjmowany po reakcji bez objawów, reakcje bez związku z przyjęciem leku).
• Inne rozpoznanie (np. infekcja wirusem herpes, przewlekła pokrzywka).
• W przypadku prowokacji lekowych przeciwwskazaniem jest bardzo
ciężka reakcja, niemożliwa do kontroli reakcja, reakcje zagrażające życiu.
Kiedy przeprowadzać badania
• Proces diagnostyczny powinien być przeprowadzony najlepiej w
okresie 4-6 tygodni po całkowitym ustąpieniu wszystkich objawów
klinicznych reakcji.
10
Czy możliwa
jest rekacja
nadwrażliwości
na lek ?
Nie
Tak
Tak
Dodatnie
Wyniki
Czy dostępne są
testy skórne ?
Ujemne
Nie
Nie
Czy lekowe testy
prowokacyjne są
dostępne*?
Tak
Ujemne
Wyniki
Dodatnie
* dostępne obecnie testy biologiczne mają niską czułość.
** przy braku przeciwskazań (Ramka 6).
*** jesli nie istnieje żaden lek alternatywny (n.p/ NMBA, chemioterapeutyki), ponowne podanie leku jest
dozwolone pod ścisłą obserwacją, z rozważeniem premedykacji i/lub desensytyzacji.
11
I. Historia choroby (np. zebrana według kwestionariusza EAACIDAIG/ENDA):
• Objawy: czy są to objawy reakcji nadwrażliwości na leki (RNL).
• Chronologia objawów: poprzednia ekspozycja, odstęp pomiędzy przyjęciem
ostatniej dawki a wystąpieniem objawów, czy przerwanie terapii
spowodowało wycofanie objawów.
• Inne przyjmowane leki: zarówno podczas reakcji nadwrażliwości, jak również
inne leki z tej samej klasy przyjmowane od czasu wystąpienia reakcji.
• Inne choroby: włączając uprzednio występujące choroby i reakcje alergiczne
lub inne choroby takie jak pokrzywka/ przewlekłe zapalenie zatok, które
mogą ulec pogorszeniu w wyniku przyjęcia pewnych leków (np. aspiryny
oraz nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NLPZ).
Nadwrażliwość na leki
Nr protokołu: ......................
OSOBA WYPEŁNIAJĄCA:
Data : ..................
Nazwisko:.......................................................................................................Ośrodek:...................................................................................................
Adres:....................................................................................................Tel/Fax/E-mail: ....................................................................................
PACJENT:
Imię i nazwisko:...............................................................................................................Data urodzenia........................................... Wiek:...............lata
M. ciała
kg
Wzrost:.................cm
Zawód:........................................................................................................Pochodzenie:.....................................................Płeć: M K
Grupa ryzyka: personel medyczny przemysł farmaceutyczny
Rolnik
inna...........................................................................
OBECNE DOLEGLIWOŚCI:..............................................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................................................................................................
REAKCJA NA LEKI:
DATA REAKCJI:.....................................
(można zaznaczyć wiele punktów; używać podkreśleń w razie konieczność, chronologia może być zaznaczona za pomocą numerów)
¦ OBJAWY SKÓRNE:
¦ DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA:
wysypka plamisto-grudkowa
wysypka plamista
..............................................................................................
pokrzywka
AGEP (ostra uogólniona wysypka krostkowa)
..............................................................................................
wyprysk
rumień wielopostaciowy
..............................................................................................
wysypka pęcherzowa
zespół Stevensa Johnsona / TEN
rumień trwały polekowy
¦ CZYNNIKI WSPÓŁISTNIEJĄCE:
Plamica -> liczba płytek :............................
Infekcje wirusowe: grypa Inne:...................
wyczuwalna palpacyjnie
martwiczo-krwotoczna
gorączka
zajęcie narządów trzewnych:............................................................
podejrzenie nadwrażliwości na światło ? Nie Tak Nie wiadomo
kontaktowe zapalenie skóry miejscowe leki
Stres
pokrzywka naczyniowa
Wysiłek fizyczny
TYLKO świąd
Inne: .............................................................
Pokrzywka
.................................................................................................
Obrzęk naczynioruchowy/Lokalizacja: ..........................................................................
zapalenie spojówek
EWOLUCJA:
Inne:..................................................................................
Natężenie
Morfologia/lokalizacja:...........................................................................
......................................................................................................................
lokalizacja/dynamika ( ⇑ ⇓ )
godz/ dni
uogólnione
+
OBJAWY ¯ŻOŁĄDKOWO-JELITOWE I ODDECHOWE:
Nudności/wymioty
Biegunka
bóle żołądkowo-jelitowe
Kaszel
Dysfonia
Duszność
PEFR lub FEV1:......................................
Świsty/ skurcz oskrzeli
Nieżyt nosa
Wyciek z nosa
Kichanie
uczucie zatkania nosa??
Inne :. ……..................................................................................
¦ OBJAWY PSYCHICZNE:
Strach/uczucie paniki
Omdlenie
Paresstezje/Hiperwentylacja
INNE OBJAWY:
Objawy ze strony : wątroby nerki Inne: .........................
...........°C
złe samopoczucie
Ból Lokalizacja:.................................................
obrzęk
Lokalizacja:.................................................
Bóle mięśniowo-stawowe Lokalizacja:........................................
Limfadenopatia
Inne:..............................................................
Gorączka
¦ OBJAWY ZE STRONY UKŁADU KRĄŻENIA:
Tachykardia
Tętno: ............./min
Spadek ciśnienia krwi
Ciśnienie krwi: ............................mmHg
utrata przytomności
zaburzenia rytmu
Inne: ..............................................................
¦ ZAJĘCIE INNYCH NARZĄDÓW :
(np. neuropatia obwodowa,, zajęcie płuc, cytopenie etc.)
...............................................................................................
Zawroty głowy
12
Poty
Inne:..............................................................................
...............................................................................................
...............................................................................................
¦ OCENA KLINICZNA: ............................................................................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................................................................................................
¦ Lista leków przyjmowanych włączając leki OTC, leki naturalne, dodatki do żywności przyjmowane w okresie wystąpienia
reakcji:
.........................................................................................................................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................................................................................................
¦ PODEJRZANE LEKI:
Nazwa leku +/- dodatki /
Wskazanie:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Dawka dobowa /Droga podania
/ czas trwania leczenia:
Odstęp
pomiędzy
przyjęciem leku
a reakcją
Uprzednie stosowanie leku:
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
...............mg/d; ............; ............d
Nie Nie wiadomo
Tak ->
Objawy:...............................................
......................................................................................................................................................................................................................................
Obecnie przyjmowane leki: .......................................................................................... Leki antyhistaminowe ...............................................................
β-blokery ......................................................................
¦ POSTĘPOWANIE PO OSTREJ REAKCJI POLEKOWEJ:
Bez leczenia
Zaprzestanie stosowania podejrzanego leku
nr ...............................................................................................
leki antyhistaminowe
miejscowe
systemowe
Glikokortykosteroidy
miejscowe
systemowe
Leki rozkurczające oskrzela miejscowe
systemowe
Leczenie wstrząsu
Epinefryna płyny zwiększające objętość osocza Inne: ........................................
Zmiana leku na substytut:
Typ/Nazwa: .............................................................................................................
Tolerancja: ...............................................................................................................
Inne:.................................................................................................
Redukcja dawki (Lek...............................)................................................................................
Inne.............................................................................................................................
.......................................................................................................................................................
WYWIAD:
1) PODOBNE OBJAWY BYŁY OBSERWOWANE BEZ ZWIĄZKU Z PRZYJĘCIEM PODEJRZANEGO LEKU ? Tak
Nie
Nie wiadomo
2) WYWIAD:
Astma
ch. autoimmunologiczne (Sjögren, toczeń, etc)
pokrzywka barwnikowa / mastocytoza
Polipy nosa
ch. limfoproliferacyjne (ALL, CLL, Hodgkin, etc.)
przewlekła pokrzywka
mukowiscydoza
zabieg operacyjny dysku międzykręgowego
HIV dodatni
cukrzyca
wątroba:................................................................................
nerki: .......................................................
Inne/proszę
sprecyzować: ............................................................................................................................................................................................................
II. Testy skórne
W przypadku natychmiastowych RNL, rekomendowane jest wykonanie
punktowych testów skórnych, ze względu na łatwość i szybkość wykonania,
niski koszt oraz wysoką swoistość. Testy śródskórne są wykonywane jeżeli
wynik punktowych testów skórnych jest negatywny. Testy te zwiększają
swoistość procedury diagnostycznej. Czułość tych testów, jak i ich wartość
predykcyjna różnią się. Wydają się mieć zastosowanie dla natychmiastowych
reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe, NMBA, sole platyny i
heparyny, ale średnio lub małowartościowe w przypadku innych leków.
W przypadku nienatychmiastowych RNL, powinno stosować się płatkowe
testy skórne oraz testy śródskórne o opóźnionym odczycie. Dla wielu leków
13
zwalidowane i wystandaryzowane warunki przeprowadzenia testów nie
zostały wystarczająco opisane i przedyskutowane w literaturze.
Jeśli dany lek jest niedostępny w postaci odpowiednio reaktywnej
formy (zazwyczaj nie sam lek jest immunogenny, ale jego metabolit),
w celu potwierdzenia diagnozy wymagane jest przeprowadzenie testów
prowokacyjnych.
III. Lekowe testy prowokacyjne (ang. DPT, Drug Provocation Tests)
Lekowy test prowokacyjny jest złotym standardem służącym identyfikacji
leku wywołującego RNL. Test ten może potwierdzić lub wykluczyć reakcję
nadwrażliwości lub udowodnić tolerancję na lek prawdopodobnie nie
wywołujący reakcji.
• Testy te wymagane są w diagnostyce nadwrażliwości na NLPZ, leki
znieczulające miejscowo, antybiotyki nie beta-laktamowe oraz antybiotyki
beta-laktamowe, jeśli testy skórne są negatywne.
• Jeśli obraz kliniczny choroby silnie przemawia za reakcją nadwrażliwosci
na dany lek, test prowokacyjny może być wykonany od razu z użyciem
leku alternatywnego.
• W miarę możliwości preferowana jest doustna droga podawania leku.
Zalecane są następujące środki ostrożności i przeciwskazania do wykonywania
lekowych testów prowokacyjnych:
•Lekowe testy prowokacyjne są przeciwskazane w niekontrolowanych i/lub ciężkich zagrażających życiu reakcjach:
-ciężkie reakcje skórne (np. SJS, TEN, DRESS, zapalenie naczyń,
AGEP).
- reakcje ogólnoustrojowe (np. DRESS), zajęcie narządów wewnętrznych,
reakcje hematologiczne.
- w przypadku reakcji anafilaktycznej w wywiadzie, testy mogą być
wykonane tylko po przeanalizowaniu korzyści/ryzyka.
•Lekowe testy prowokacyjne nie są wskazane w przypadku:
-kiedy lek wywołujący reakcje nie jest potrzebny i dostępne są
niezwiązane strukturalnie leki alternatywne.
- współwystępowania ciężkiej choroby lub ciąży (chyba że dany lek
jest niezbędny w leczeniu współwystępującej choroby lub wymagany
podczas ciąży lub porodu).
14
•Lekowe testy prowokacyjne powinny być wykonywane z
zachowaniem najwyższych środków ostrożności:
- Wykwalifikowany personel: doświadczony w wykonywaniu testów,
gotowy do identyfikacji wczesnych objawów reakcji alergicznej
oraz zdolny do poradzenia sobie w sytuacji zagrożenia życia.
- Dostępny sprzęt do ratunkowej resuscytacji.
Uwagi:
• Negatywny wynik lekowego testu prowokacyjnego nie świadczy o
tolerancji na dany lek w przyszłości. Niemniej jednak ujemna wartość
predykcyjna np. dla antybiotyków beta-laktamowych (94-98%) lub
NLPZ (powyżej 96%) wydaje się być wysoka.
• Indukcja tolerancji w wyniku wykonania testu, jako przyczyna fałszywie
negatywnego wyniku jest wspominana, ale bez żadnego odnośnika w
istniejącej literaturze.
• Ponowne uczulenie po negatywnym wyniku lekowego testu prowokacyjnego
(np. konwersja do pozytywnych testów skórnych) jest raportowane (w
granicach 0.9-27.9%). Ponowne wykonanie testu (od 2 do 4 tygodni poniżej)
jest opcjonalne (brak konsensusu) u pacjentów u których występowały
ciężkie reakcje natychmiastowe, natomiast wynik pierwszego testu
prowokacyjnego był negatywny.
IV. Testy biologiczne
• Lekowo-swoiste IgE: często są niedostępne lub testy nie są
zwalidowane w większości przypadków. Walidowne testy często
nie są czułe, ale są uważane za całkiem swoiste (>90%). Ilościowe
testy inhibicji mogą badać in vitro krzyżową reaktywność pomiędzy
poszczególnymi lekami. Niemniej jednak ich przydatność kliniczna
nie jest całkowicie potwierdzona.
• Histamina i tryptaza: w przypadku anafilaksji pomiary histaminy i/
lub tryptazy we krwi mogą potwierdzić udział bazofilów i komórek
tucznych niezależnie od czynnika wywołującego ich degranulację.
• Wywołane przez leki reakcje nadwrażliwości typu II i III: rekomenduje
się wykonanie testu Coombs’a, testu hemolizy in vitro, badania
czynników dopełniacza oraz krążących kompleksów immunologicznych.
15
Lekowo-swoiste IgM i IgG są interesujące tylko w przypadkach cytopenii
wywołanych lekami, reakcji typu III na szczepienia lub alergii na
dekstrany, chociaż czułość tych testów jest nieznana.
• Markery genetyczne: Wykrywanie HLA B*5701 redukuje ryzyko reakcji
nadwrażliwości na abacavir i jest obowiązkowe przed rozpoczęciem
leczenia tym lekiem (pozytywna wartość predykcyjna 55%, ujemna
wartość predykcyjna 100%, jeśli test płatkowy jest negatywny). Reakcja
nadwrażliwości na karbamazepinę w populacji Chińczyków Han jest
związana z występowaniem HLA B*1502.
• Testy limfocytów T: obiecujące, ale tylko jeżeli wykonywane są w
wykwalifikowanych laboratoriach.
• Testy aktywacji bazofili: obiecujące, ale obecnie poddawane walidacji dla
niektórych grup leków.
POSTĘPOWANIE
Zasady ogólne
• Anafilaksja musi być leczona natychmiastowo i odpowiednio; należy
natychmiast przerwać podawanie wszelkich leków podejrzanych o
wywołanie reakcji.
• W przypadku reakcji nie-anafilaktycznych podawanie podejrzanego
leku powinno być przerwane jeśli ryzyko kontynuacji leczenia przeważa
nad zyskiem, oraz zawsze jeśli obecne są objawy zagrożenia/ciężkości
reakcji (patrz poniżej).
• Ogólne zasady postępowania i środki zapobiegania obejmują wypełnienie
formularza zdarzenia niepożądanego i przekazanie go do Wydziału
Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu
Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych.
Indywidualne środki zapobiegania
• Pacjent, u którego wystąpiły reakcje nadwrażliwości na leki powinien
być zaopatrzony w klarowną, regularnie aktualizowaną listę leków do
unikania oraz w listę tolerowanych leków alternatywnych.
• Poszukiwanie leków alternatywnych może oznaczać wykonanie lekowych
testów prowokacyjnych w warunkach szpitalnych, jeśli leki alternatywne
należą do tej samej klasy leków.
16
•
•
Zebranie dokładnej historii choroby (aby wychwycić historię alergii na
leki) od każdego pacjenta przez każdego lekarza przed wypisaniem
recepty jest niezbędne z medycznego i medyczno-prawnego punktu
widzenia.
Środki zapobiegawcze w postaci premedykacji (np. powolne wstrzyknięcie i
podanie prewencyjne glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych
blokujących receptor H1) są pomocne głównie w przypadku niealergicznych reakcji nadwrażliwości na leki. Glikokortykosteroidy i leki
przeciwhistaminowe mogą niewystarczająco zapobiegać IgE-zależnej
anafilaksji.
Indukcja tolerancji na leki
Desensytyzacja na lek jest definiowana jako indukcja przejściowego stanu
klinicznego tolerancji/ braku odpowiedzi na związek wywołujący reakcję
nadwrażliwości na lek. Desensytyzacja powinna być rozważana w przypadku
jeżeli lek wywołujący reakcję jest niezbędny oraz jeśli brak jest leków
alternatywnych lub są one niezadawalające, np.:
• Sulfonamidy u pacjentów zakażonych wirusem HIV.
• Alergie na chinolony w przypadku niektórych pacjentów z mukowiscydozą.
• Ciężkie infekcje z alergią na antybiotyki beta-laktamowe, leki
przeciwgruźlicze.
• Alergie na szczepienie przeciwtężcowe.
• Hemachromatoza z alergią na deferoksaminę.
• Taksany lub sole platyny jako chemioterapeutyki w terapii nowotworów.
• Przeciwciała monoklonalne używane w niektórych przypadkach
nowotworów hematologicznych i niehematologicznych.
• Nadwrażliwość na aspirynę i NLPZ u pacjentów, u których istnieje
wyraźna konieczność leczenia tymi lekami ze względów kardiologicznych
lub obecności choroby reumatycznej.
Uwagi:
• Wytyczne rekomendowały użycie wdrożonych z sukcesem, istniejących
protokołów.
• Desensytyzacja na aspirynę jako interwencja terapeutyczna w przypadku
astmy z nadwrażliwością na aspirynę i NLPZ lub polipów nosa może być
rozważana u wybranych pacjentów chorych na astmę.
• Dostępna literatura dotycząca desensytyzacji w przypadku nienatychmiastowych reakcji na leki jest mniej obszerna i bardziej
kontrowersyjna.
17
Objaw
Natychmiast zbadaj
HSS/DRESS/DiHS, Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi/zespół nadwrażliwości indukowanej lekami; SJS,
Zespół Stevensa-Johnsona; TEN, Toksyczna nekroliza naskórka.
18
Wykaz skrótów
AAAAI: American Academy of Allergy Asthma and Immunology (pol. Amerykańska
Akademia Alergii, Astmy i Immunologii).
ACAAI: American College of Allergy Asthma and Immunology (pol. Amerykański
College Alergii, Astmy i Immunologii).
AGEP: Acute generalized exanthematous pustulosis (pol. Ostra uogólniona osutka
krostkowa).
CD: Cluster of differentiation (pol. Antygen różnicowania komórkowego).
DAIG: Drug Allergy Interest Group (pol. Sekcja Alergii na Leki).
DHR(s): Drug hypersensitivity reaction(s) (pol. Reakcje nadwrażliwości na leki, RNL).
DPT(s): Drug provocation test(s) (pol. Lekowe testy prowokacyjne).
EAACI: European Academy of Allergy and Clinical Immunology (pol. Europejska
Akademia Alergii i Immunologii Klinicznej).
ENDA: European Network of Drug Allergy (pol. Europejska Sieć Alergii na Leki).
EBV: Epstein Barr Virus (pol. Wirus Epsteina Barra).
HHV: Human Herpes Virus (pol. Ludzki herpeswirus).
HLA: Human leukocyte antigen (pol. Antygeny ludzkich leukocytów).
HSS/DRESS/DiHS: Hypersensitivity Syndrome/Drug reaction with Eosinophilia
and Systemic Symptoms/Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (pol. Osutka
polekowa z eozynofilią i objawami układowymi/zespół nadwrażliwości
indukowanej lekami).
iCAALL: International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology (pol.
Międzynarodowa Współpraca dotycząca Astmy, Alergii i Immunologii).
ICON: International CONsensus (pol. Międzynarodowy konsensus).
IgE: Immunoglobulin E (pol. Immunoglobulina E).
MCH: Major histocompatibility complex (pol. Główny układ zgodności tkankowej).
MPE: Maculo-papular exanthema (pol. Wysypka plamisto grudkowa).
NMBA: Neuromuscular blocking agents (pol. Leki blokujące przewodnictwo
nerwowo- mięśniowe).
NPV: Negative predictive value (pol. Ujemna wartość predykcyjna).
NSAID(s): Nonsteroidal anti-inflammatory drug(s) (pol. Niesterydowe leki
przeciwzapalne).
SDRIFE: Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (pol.
Symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem).
SJS: Stevens-Johnson Syndrome (pol. Zespół Stevensa-Johnsona).
TEN: Toxic Epidermal Necrolysis (pol. Toksyczna nekroliza naskórka).
TNFα: Tumor necrosis factor alpha (pol. Czynnik martwicy nowotworu alfa).
WAO: World Allergy Organization (pol. Światowa Organizacja Alergii).
19
20