Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Adam Krętowski
PRACA POGLĄDOWA
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Współczesne poglądy
na etiopatogenezę cukrzycy typu 1
Current concepts on the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus
Adam Krętowski
Dr hab. med., od 1991 roku pracuje w Klinice Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej
w Białymstoku, od 1998 roku na stanowisku adiunkta. W 2000 roku uzyskał stopień naukowy doktora habilitowanego. Jest
specjalistą II stopnia chorób wewnętrznych i endokrynologii. Odbył staże naukowe w Department of Diabetes and Metabolism, University of Bristol; St. Bartholomew’s Hospital w Londynie oraz w Department of Medicine and Immunology, University
of Washington w Seattle.
Jest autorem i współautorem 73 prac opublikowanych w czasopismach naukowych oraz 59 doniesień prezentowanych na
zjazdach krajowych i zagranicznych. Główna tematyka jego badań obejmuje rolę czynników immunologicznych i genetycznych w etiopatogenezie, prognozowaniu i prewencji cukrzycy typu 1. Jest członkiem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, European Association for the Study of Diabetes, Immunology of Diabetes Society. Od 2001 roku jest członkiem
Steering Committee of European Type 1 Genetic Consortium. Został także zaproszony do recenzowania prac m.in.
w Diabetes Care, Diabetic Medicine, Tissue Antigen.
Abstract
Type 1 diabetes mellitus is an autoimmune disease and
both genetic (genes determining innate and adaptive immune responses and determining target cell responses)
and environmental factors play a role in the pathogenesis of
destruction of b-cells by cellular immune system. Clinical
symptoms of the disease occur when 80–90% of b-cells are
destroyed and are preceded by a preclinical period (prediabetes). The article reviews current knowledge concerning
Wstęp
Próby zrozumienia przyczyn rozwoju cukrzycy —
choroby powodującej poliurię, polidypsję, polifagię, która bez podejmowanej terapii prowadzi do odwodnienia
organizmu, śpiączki i śmierci — sięgają już starożytności. Aktualne poglądy dotyczące patogenezy cukrzycy
typu 1 nie opierają się jednak na wiedzy z czasów faraonów. Na współczesne poglądy na temat mechanizmów
prowadzących do rozwoju tej choroby ogromny wpływ
miała publikacja, trzydziestoparoletniego wówczas, duńskiego naukowca Jorna Nerupa, która ukazała się
Adres do korespondencji: dr hab. med. Adam Krętowski
Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych AM
ul. M.C. Skłodowskiej 24a, 15–276 Białystok
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 5, 395–406
Copyright © 2003 Via Medica, ISSN 1643–3165
the autoimmune process leading to type 1 diabetes mellitus: mechanisms of cellular immune system activation,
pancreatic islet infiltration by mononuclear cells (insulitis),
induction of humoral immune response (antibodies production against pancreatic islet cell autoantigens) and islet
b-cell destruction leading to impairment of the first phase of
insulin secretion.
key words: type 1 diabetes mellitus, pathogenesis
w 1974 roku w październikowym numerze czasopisma
Lancet. Badacz ten sformułował hipotezę o kluczowej
roli genów układu HLA (human leukocyte antigens)
i czynników środowiskowych (wirusowych) w rozwoju
reakcji autoimmunologicznej skierowanej przeciwko komórkom b wysp trzustkowych [1].
Kopenhaski model cukrzycy typu 1
Teoria Nerupa i wsp., nazywana „modelem kopenhaskim”, łączy główne elementy patogenetyczne odgrywające rolę w rozwoju cukrzycy typu 1: współdziałanie
czynników genetycznych (geny związane zarówno
z układem immunologicznym, jak i geny warunkujące
„odporność” komórek b na destrukcję) oraz elementów
środowiskowych, które prowadzą do wystąpienia autoimmunologicznego procesu niszczenia komórek b wysp
trzustkowych [2, 3] (ryc. 1).
www.ddk.viamedica.pl
395
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna rok 2003, tom 3, nr 5
Rycina 1. „Kopenhaski model” patogenezy cukrzycy typu 1, według Nerupa. Wykład na Spotkaniu Polskiego Konsorcjum Genetyki Cukrzycy Typu 1, Białystok, luty 2003
Figure 1. „Copenhagen model” of pathogenesis of type 1 diabetes, according to J. Nerup. The lecture during the I Meeting of
the Polish Consortium on Genetics of Type 1 Diabetes, Białystok,
February 2003
Klasyczny „kopenhaski model” patogenezy cukrzycy
typu 1 zakłada, że w procesie wytwarzania nowych antygenów w komórkach b wysp trzustkowych mogą brać
udział zarówno czynniki pochodzenia wewnętrznego
(cytokiny, wolne rodniki), jak i zewnętrznego (np. wirusy,
toksyny, składniki pożywienia). Autodestrukcji tych komórek nie wywołuje jeden patogen, lecz jest ona skutkiem dynamicznej nierównowagi wielu czynników [2, 3].
Uwolniony autoantygen jest przechwytywany i „przetwarzany” przez immunokompetentne komórki prezentujące antygen (APC, antigen presenting cells), głównie
przez makrofagi i komórki dendrytyczne. Odbywa się to
przy udziale obecnych na powierzchni APC antygenów
II klasy HLA. Decydującą rolę w rozwoju komórkowej
odpowiedzi immunologicznej odgrywają limfocyty pomocnicze T. Rozpoznają one przygotowany przez komórki APC antygen za pomocą receptorów TCR (T-cell
receptor), co prowadzi do ich aktywacji. Kostymulacja
sygnału odbywa się dzięki interakcji antygenu CD40 na
APC z CD154 na limfocycie T oraz po połączeniu cząsteczki B7 z antygenem CD28. Jedną z właściwości aktywnych limfocytów T jest produkcja i sekrecja limfokin,
za pośrednictwem których wywierają one działanie cytotoksyczne na komórki b. Przy udziale tych mediatorów
(głównie INF-g) aktywują one także inne komórki immunologiczne do migracji (makrofagi, komórki NK) i produkcji cytokin (makrofagi, komórki b) lub bezpośredniego działania cytotoksycznego (limfocyty cytotoksyczne
CD8+, komórki NK), co potęguje stopień niszczenia komórek b. Ponadto aktywne limfocyty T zwrotnie stymulują
komórki prezentujące antygen do ekspresji cząsteczek II
klasy MHC (major histocompatibility complex). W efekcie
dochodzi do nacieku wysp trzustkowych komórkami mononuklearnymi (insulitis) [3].
„Model kopenhaski” zakłada, że proces autoimmunologiczny jest inicjowany w komórkach b wysp trzust-
396
kowych. Inni badacze uważają, że obecność autoreaktywnych limfocytów naciekających komórki b wysp
trzustkowych jest wtórna do defektu mechanizmów regulacyjnych układu immunologicznego i/lub nieprawidłowej
negatywnej selekcji autoantygenów w grasicy [4, 5].
Najnowsza wersja „modelu kopenhaskiego” patogenezy cukrzycy typu 1, przedstawiona przez prof. Nerupa
w 2003 roku, została opisana w postaci skomplikowanego modelu matematycznego, w którym różnica między
zdrowiem a chorobą wyraża się stanem dynamicznej
nierównowagi czynników środowiskowych i genetycznych [3].
Stan przedcukrzycowy (prediabetes)
Współcześnie powszechnie panuje pogląd, że cukrzyca typu 1 jest przewlekłą chorobą metaboliczną, w której
moment wystąpienia objawów klinicznych jest poprzedzony subklinicznym okresem rozwoju procesu autoimmunologicznego i destrukcji komórek b wysp trzustkowych, czyli stanem przedcukrzycowym (prediabetes) [5].
Według aktualnej wiedzy w przebiegu prediabetes
obserwuje się istotne „etapy” procesu autoimmunologicznego, czyli aktywację komórkowej odpowiedzi immunologicznej, pojawienie się nacieku zapalnego wysp
trzustkowych (insulitis), indukcję odpowiedzi immunologicznej humoralnej (produkcja przeciwciał skierowanych
przeciwko antygenom wysp trzustkowych) oraz destrukcję komórek b wysp trzustkowych, prowadzącą do upośledzenia pierwszej fazy wydzielania insuliny i w konsekwencji do cukrzycy [5, 6].
Według klasycznego już wykresu George’a Eisenbartha [6] kolejność występowania powyższych etapów jest
sekwencyjna. Prowadzi to do zmniejszenia „masy wysp
trzustkowych” i wystąpienia klinicznych objawów cukrzycy typu 1 przy destrukcji około 80–90% komórek produkujących insulinę [6]. Stan aktualnej wiedzy pozwala
stwierdzić, że poszczególne „etapy” mogą pojawiać się
równocześnie, a cukrzyca typu 1 może ujawniać się nawet przy relatywnie wysokich wartościach insulinemii,
określanych na podstawie stężenia peptydu C lub za
pomocą testu oceniającego pierwszą fazę wydzielania
insuliny, lub przy braku aktywacji układu humoralnego.
Wiadomo również, że prediabetes — stan przedkliniczny cukrzycy typu 1 — może trwać od kilku tygodni/
/miesięcy do kilku, kilkunastu, a nawet kilkudziesięciu lat.
Najnowsze badania potwierdzają bowiem, że cukrzyca
o podłożu autoimmunologicznym równie często występuje u dzieci (także w pierwszych tygodniach życia — jako
cukrzyca noworodków) i młodzieży (szczyt zachorowania
między 5 a 15 rż.), jak i u osób po 35 roku życia (cukrzyca
LADA, latent autoimmune diabetes of adults) [5]. Różnice
w obrazie klinicznym oraz różny wiek ujawnienia się choro-
Adam Krętowski, Współczesne poglądy na etiopatogenezę cukrzycy typu 1
by mogą być wynikiem różnic szybkości („agresywności”)
przebiegu procesu autoimmunologicznego. Zaobserwowano bowiem, że istotnie „łagodniejszy” przebieg kliniczny u osób starszych (po 35 rż.) koreluje z rzadszym jednoczesnym występowaniem kilku przeciwciał, co może potwierdzać „wolniejsze” rozprzestrzenianie się odpowiedzi
immunologicznej wobec autoantygenów (antigen spreading) [4, 5]. Cukrzyca ujawniająca się w pierwszych latach życia jest wynikiem bardziej „agresywnego” ataku
układu immunologicznego. Co może wpływać na szybkość procesu autodestrukcji? Bez wątpienia zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe.
W swoich pracach autorzy polemizują, które z czynników: środowiskowe czy genetyczne odgrywają główną
rolę w rozwoju cukrzycy typu 1. W niektórych artykułach
wskazuje się na dominującą rolę czynników genetycznych, w innych zaś postuluje się znaczenie elementów
środowiskowych [5, 7]. Wydaje się jednak, że ostatnio
pojawiło się wiele dowodów sugerujących, iż czynniki
genetyczne mają najistotniejsze znaczenie w warunkowaniu występowania choroby [8–10].
Rola czynników genetycznych
w patogenezie cukrzycy typu 1
Najlepszym modelem porównania wpływu czynników
genetycznych i środowiskowych na rozwój jednostki
chorobowej są prospektywne badania bliźniąt dwui jednojajowych. Wyniki ostatnio opublikowanego (kwiecień 2003) badania prof. J. Tuomilehto i wsp. — Fińskiego Badania Narodowego Bliźniąt — wykazały, że w około 30-letniej obserwacji prospektywnej ryzyko zachorowania jest 10-krotnie wyższe w przypadku bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych [10]. Ryzyko zachorowania drugiego bliźniaka jednojajowego wynosi 50%, gdy
pierwszy zachorował przed 10 rokiem życia. Istnieje też
silna dodatnia korelacja między wiekiem zachorowania
obu bliźniąt. Podobnie ponowna analiza wyników badań kohortowych bliźniąt duńskich i amerykańskich wykazała, że czynniki genetyczne stanowią główny element
ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 [11].
Cukrzyca typu 1 nie jest jednak chorobą genetyczną
— nie występuje u większości dzieci rodziców chorujących na to schorzenie. W cukrzycy typu 1 dziedziczona
jest bowiem predyspozycja do wystąpienia choroby.
Dotychczasowe badania genetyczne polegające na
„przeszukiwaniu” całego genomu (badania sprzężeń)
oraz analizy asocjacyjne umożliwiły zidentyfikowanie
ponad 20 loci (miejsc w genomie) związanych z predyspozycją do cukrzycy typu 1 — jest to więc dziedziczenie
poligenowe [6–9].
Najnowsza wspólna analiza 767 rodzin (brytyjskich
i amerykańskich) z dwójką dzieci chorych potwierdziła
związek cukrzycy typu 1 z 7 regionami w obrębie genomu, z najwyższym wskaźnikiem LOD w obrębie chromosomu 6 (układ HLA), 11 (gen insuliny) i 2 (CTLA-4) [18]
(wskaźnik LOD to log10 ze stosunku prawdopodobieństwa sprzężenia dwóch loci do prawdopodobieństwa, iż
loci te nie są sprzężone).
Rola genów układu HLA
Istnieje wiele dowodów na to, że układ HLA odgrywa
kluczową rolę w warunkowaniu ryzyka rozwoju cukrzycy
typu 1. W dotychczas przeprowadzonych badaniach
wykazano, że allele II klasy HLA odpowiadają za około
35–40% ryzyka genetycznego chorych na cukrzycę typu 1
[8, 9].
Analizy prowadzone w różnych regionach geograficznych wykazały, że istnieją jednak istotne różnice dotyczące „prodiabetogennej” roli poszczególnych alleli,
związane z różnicami rasowymi i populacyjnymi [12–
–15]. W badaniach polskich stwierdzono, że największe
ryzyko cukrzycy typu 1 spośród genów regionu DQ HLA
wiąże się z obecnością allelu DQB1*0302 oraz występowaniem haplotypów DQB1*02-DQA1*0301 i DQB1*0302-DQA1*0301, natomiast działanie protekcyjne wykazują
allele DQB1*0602 i *0603 oraz DQA1*0102 [13, 14].
Spośród alleli genu DRB1 najsilniejsze „prodiabetogene” cechy posiadał haplotyp DRB1*03-DRB1*04 (przy
obecności allelu DRB1*0401), podczas gdy allele
DRB1*0403 i DRB1*1501 występowały statystycznie
częściej w populacji kontrolnej, wykazując działanie protekcyjne [12].
Jednym z kolejnych dowodów potwierdzających kluczową rolę genów, w szczególności układu HLA, w patogenezie cukrzycy typu 1 są wyniki badań genetyki populacyjnej wykonane w ramach programu EURODIAB
TIGER, w których uczestniczyło także kilka ośrodków
polskich [33]. Wykazano, że częstość występowania
alleli i genotypów „prodiabetogennych” w populacjach
poszczególnych krajów europejskich korelowała z częstością zachorowalności na cukrzycę typu 1 w tych krajach. Im częściej w populacji występował genotyp ryzyka, tym zachorowalność na cukrzycę typu 1 była w tej
populacji większa.
Jakie są hipotetyczne mechanizmy „prodiabetogennego” i „ochronnego” działania cząsteczek II klasy HLA?
W wielu badaniach wykazano, że „prodiabetogenne”
właściwości cząsteczek HLA są warunkowane przez
zdolność wiązania autoantygenów oraz możliwość selektywnego prezentowania autoantygenów limfocytom
pomocniczym Th1 [16]. Uważa się natomiast, że ochronne „allele” kodują cząsteczki umożliwiające delecję diabetogennych klonów autoreaktywnych limfocytów T
w grasicy i/lub wpływające na pozytywną selekcję limfo-
397
cytów regulatorowych w grasicy. Wykazano, że kwas
asparaginowy w pozycji 57 w łańcuchu DQ B1 cząsteczki II klasy HLA tworzy wiązanie z argininą w pozycji 79,
co powoduje zmniejszenie wielkości 4 kieszonki w rowku wiążącym antygen oraz zmianę ładunku w kieszonce
cząsteczki, a przez to wpływa na zmianę jej właściwości
wiążących.
Inne geny predysponujące
do rozwoju cukrzycy typu 1
Gen insuliny, a właściwe poprzedzający go fragment,
składający się z różnej liczby tandemowych powtórzeń
nukleotydowych (VNTR, variable number of randem repeats) zlokalizowany na chromosomie 11p15, jest drugim pod względem znaczenia miejscem w genomie warunkującym predyspozycję do cukrzycy typu 1 [7, 17].
Ocenia się, że gen insuliny jest odpowiedzialny w około
10% za predyspozycję genetyczną do tej choroby. Hipotetyczny mechanizm protekcyjnego działania „dłuższych” (tj. posiadających większą liczbę tandemowych
powtórzeń nukleotydowych) alleli III klasy wiąże się ze
zwiększeniem transkrypcji genu insuliny i wyższymi stężeniami mRNA insuliny w grasicy, co może indukować
tolerancję immunologiczną wobec tego antygenu [17].
Kolejnym ważnym genem warunkującym ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1, ale także predysponującym
do innych chorób autoimmunologicznych, jest gen zlokalizowany na chromosomie 2q33 — gen CTLA-4 (antygenu 4 limfocytów cytotoksycznych). Cząsteczka CTLA-4
pełni istotną funkcję w przekazywaniu dodatkowego sygnału między komórkami prezentującymi antygen (APC)
a limfocytem T, działając jako negatywny regulator aktywacji limfocytów T, przez co może odgrywać rolę w kontrolowaniu reakcji autoimmunologicznej. Zaobserwowano związek polimorfizmu pojedynczego nukleotydu
w pozycji 49 eksonu 1 genu cząsteczki CTLA-4 z chorobami autoimmunologicznymi (chorobą Gravesa, celiakią i cukrzycą typu 1) [19]. W populacji centralnej Polski
zależność tę potwierdzono w badaniach przeprowadzonych przez ośrodek łódzki [20].
Gen interleukiny 12, który koduje podjednostkę p40
tej prozapalnej cytokiny, był kolejnym naturalnym funkcjonalnym kandydatem, mogącym mieć związek z predyspozycją do cukrzycy typu 1, ponieważ ma on istotne
znaczenie w regulacji odpowiedzi Th1. Morahan i wsp.
[21], badając grupę 235 rodzin posiadających chore
i zdrowe dziecko (simplex families), wykazali preferencyjną transmisję allelu 1 u potomstwa z cukrzycą typu 1
w porównaniu z rodzeństwem zdrowym. Badania funkcjonalne tego genu wykazały, iż allel 1 charakteryzuje
się zwiększoną ekspresją mRNA dla IL-12. Stwierdzono
również wyższe stężenia IL-12 u krewnych w linii prostej
398
z rodzinnym wywiadem cukrzycy typu 1 już w okresie
przedklinicznym choroby [22].
W badaniach własnych wykazano natomiast istotnie
częstsze występowanie allelu C w pozycji -137 promotora genu interleukiny 18 w grupie chorych na cukrzycę
typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną, co może sugerować rolę tego polimorfizmu w patogenezie cukrzycy
typu 1 [23]. Podwyższone stężenie IL-18, która jest kostymulatorem odpowiedzi Th1 (pobudza sekrecję INF-a,
stymuluje NK), obserwowano bowiem już w przedklinicznym okresie cukrzycy typu 1 [24].
Polskie Konsorcjum
Genetyki Cukrzycy Typu 1
W dotychczasowych badaniach dotyczących około
800 rodzin chorych na cukrzycę potwierdzono rolę 7
regionów związanych z predyspozycją do rozwoju tej
choroby (oprócz omówionych wcześniej także niezidentyfikowane jeszcze geny na chromosomie 10 i 20) [33].
Jednakże do określenia regionów genomu wykazujących nieco mniejszy wpływ na predyspozycję do rozwoju cukrzycy typu 1 (LOD = 1,1–1,3) niezbędna jest populacja około 4500 rodzin z 2 lub więcej osobami chorującymi na cukrzycę typu 1 (sib-pair families). Dlatego też
czołowi genetycy i diabetolodzy zajmujący się genetyką
cukrzycy typu 1 zorganizowali Type 1 Diabetes Genetics
Consortium w celu znalezienia rodzin, które można by
objąć analizą. Z inicjatywy prof. Jorna Nerupa ze Steno
Diabetes Center z Danii program ten został zainicjowany
także w Polsce i w lutym 2003 roku na spotkaniu założycielskim w Białymstoku powstało Polskie Konsorcjum
Genetyki Cukrzycy Typu 1. Mamy nadzieję, że dzięki
współpracy polskich ośrodków, w ramach integrującej
się Europy, uda nam się wspólnymi siłami określić „genetyczną mapę” cukrzycy typu 1.
Rola czynników środowiskowych
W patogenezie cukrzycy typu 1 czynniki środowiskowe mogą odgrywać jedynie uzupełniającą rolę w stosunku do czynników genetycznych [10, 11] lub jak sugerują niektórzy badacze, są czynnikiem inicjującym wystąpienie choroby (nie wszyscy „nosiciele” „prodiabetogennych” genów chorują bowiem na cukrzycę typu 1)
[26, 29].
Dotychczasowe badania wykazują, że czynnikami
wpływającymi na zwiększenie ryzyka zachorowania na
cukrzycę typu 1 mogą być: infekcje wirusowe, wiek matki
powyżej 40 rż. w momencie urodzenia probanda, wczesne karmienie mlekiem krowim, narażenie na związki toksyczne (m.in. N-nitrozo-pochodne) oraz „czynniki stresogenne” [25, 27]. Do czynników „działających ochronnie”
należą: niska masa/długość urodzeniowa, karmienie pier-
sią, wczesna suplementacja witaminy D3, współistnienie
chorób atopowych, wczesny kontakt z czynnikami infekcyjnymi (teoria „braku higieny”) [27].
Infekcje wirusowe
Na łamach piśmiennictwa stale dyskutuje się o potencjalnych mechanizmach wpływu infekcji wirusowych
na indukcję/ujawnienie się cukrzycy typu 1: bierze się
pod uwagę bezpośredni wpływ wirusów na układ immunologiczny, bezpośrednie ich działanie „toksyczne” na
komórki b, możliwość indukcji neoantygenów, ekspresję cząsteczek HLA lub zjawisko molekularnej mimikry.
Hipoteza molekularnej mimikry dotyczy homologii
budowy antygenu dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD, glutamic acid decarboxylase) z sekwencją aminokwasową białka wirusa Coxackie B4 [28]. Obserwacje, w których stwierdzono zanikanie przeciwciał antyGAD bez wytwarzania destrukcji komórek B, nie potwierdzają powyższej hipotezy. Wykazano przy tym, że przeciwciała pojawiające się w czasie infekcji wirusem Coxackie B4 są skierowane przeciwko innym epitopom
GAD niż obserwowane w momencie ujawnienia się cukrzycy typu 1. Z kolei obecność wirusa Coxackie w obrębie komórek b wykazano ostatnio w badaniach wykonanych za pomocą mikroskopu elektronowego dotyczących materiału histopatologicznego wysp trzustkowych
uzyskanego od pacjenta ze świeżo wykrytą cukrzycą
typu 1 (wg Roepa, w druku).
Najnowsze wyniki fińskiego badania TRIGR opublikowane w maju 2003 roku potwierdzają istotną rolę infekcji enterowirusowych w pierwszych latach życia
w patogenezie cukrzycy typu 1 [30, 31]. Stwierdzono
3-krotnie częstsze występowanie infekcji enterowirusowych i wyższe miana przeciwciał przeciwko antygenom
tych wirusów w grupie osób z genetyczną predyspozycją do cukrzycy typu 1, jeszcze przed pojawieniem się
przeciwciał ICA. Wyniki dotychczas przeprowadzonych
badań obejmujących mniejsze grupy pacjentów, w tym
amerykańskie badanie DAISY, sugerowały brak tego
wpływu [32].
Istnieje wiele badań dotyczących innych środowiskowych czynników ryzyka. W prospektywnym badaniu własnym, w którym przez 5 lat obserwowano dzieci z rodzinnym obciążeniem cukrzycą typu 1, autorzy wykazali
istotną rolę czynników socjalno-ekonomicznych wpływających na wzrost zachorowań na to schorzenie [34].
Podobne tendencje w ciągu ostatnich lat obserwowano
także w innych regionach Polski i krajach Europy Środkowo-Wschodniej [33].
Badania autorów potwierdziły także zjawisko częstszego ujawniania się cukrzycy typu 1 w okresie jesienno-zimowym [34]. Obserwacje te mogą potwierdzać
jedną z hipotez sugerującą większą częstość infekcji wirusowych w tym okresie i związek z transmisją wirusa
lub przeciwciał przeciwko wirusowi do płodu, co może
determinować indukcję autoagresji wobec komórek b.
Inna hipoteza sugeruje rolę niedoboru witaminy D3, który może się ujawniać szczególnie w okresie jesienno-zimowym [36].
Niedobór witaminy D3
Rolę witaminy D3 w ujawnianiu się choroby potwierdzono ostatnio w dużym badaniu przeprowadzonym
w Finalandii [36]. Ryzyko zachorowania było 8-krotnie
mniejsze w grupie otrzymującej regularną suplementację witaminy D3 i 3-krotnie większe u dzieci z objawami
krzywicy. Sugeruje się, iż efekt prewencyjny może być
wynikiem immunosupresyjnych właściwości 1,25-di-hydroksy-cholekalcyferolu, który w warunkach in vitro hamuje sekrecję cytokin produkowanych przez limfocyty
Th1 (m.in. IL-2 i INF-g) oraz wpływa na proliferację limfocytów we krwi obwodowej [37].
Karmienie w okresie niemowlęcym
i wczesnego dzieciństwa
Znaczenie wczesnego karmienia mlekiem krowim
w patogenezie cukrzycy typu 1 wciąż pozostaje zagadnieniem kontrowersyjnym [35, 38–41]. Nie ma jednoznacznych dowodów, że przeciwciała skierowane przeciwko białkom mleka krowiego mają znaczenie patogenetyczne w cukrzycy typu 1, występują bowiem u większości noworodków karmionych mlekiem krowim. Ich
obecność stwierdza się także u dzieci z celiakią i wrodzonym niedoborem immunoglobuliny A.
Według hipotezy Harrisona i wsp. [42] wpływ odżywiania w okresie noworodkowym i niemowlęcym może
się natomiast wiązać z nieprawidłowym dojrzewaniem
limfatycznego układu przewodu pokarmowego (MALT,
mucose-associated lymphoid tissue) (ryc. 2). W warunkach fizjologicznych przy karmieniu dziecka mlekiem
matki (zawierającym czynniki stymulujące dojrzewanie
układu chłonnego przewodu pokarmowego: cytokiny,
przeciwciała, lizozymy, czynniki wzrostowe) dochodzi do
prawidłowego dojrzewania układu MALT i rozwoju tolerancji immunologicznej wobec antygenów pokarmowych. Natomiast w przypadku „zbyt wczesnego” wprowadzania białek obcogatunkowych, przy niedojrzałości
immunologicznego układu przewodu pokarmowego,
u osób genetycznie predysponowanych (m.in. geny
układu HLA) może dojść do reakcji autoimmunologicznej (zamiast tolerancji) w stosunku do peptydów zwierzęcych/roślinnych wykazujących reakcję krzyżową
z epitopami antygenów trzustkowych (m.in. białek mleka krowiego lub reduktazy ubichinonu występującej
w ziarnach pszenicy i wykazującej podobieństwo antygenowe z IA-2) [42] (ryc. 2).
Chociaż mieszanki mleka krowiego zawierające insulinę wołową wytwarzały komórkową i humoralną immu-
399
Rycina 2. Wpływ odżywiania w okresie noworodkowym i nieprawidłowego dojrzewania układu MALT na rozwój autoimmunizacji wobec
antygenów pokarmowych (wg Harrison L.C. i wsp., Diabetes 1999). BSA (bovine serum albumin) — albumina wołowa; ABBOS —
17-aminokwasowy fragment BSA, będący głównym epitopem BSA
Figure 2. Effect of nutrition during the newborn period and impropriate maturity of MALT system on the development of autoimmunity
against nutrient antigen
nizację przeciwko insulinie, wpływ wczesnego wprowadzania do diety mleka krowiego na zwiększenie ryzyka
cukrzycy typu 1 nie został potwierdzony w prospektywnych badaniach amerykańskich, niemieckich czy australijskich [38–41].
Mechanizmy patogenetyczne
destrukcji komórek b
Insulitis
Insulitis — czyli naciek wysp trzustkowych przez komórki zapalne — jest początkowym etapem procesu autoagresji wobec komórek b wysp trzustkowych, obserwowanym w cukrzycy o podłożu autoimmunologicznym
na modelach zwierzęcych. Nie do końca wiadomo, czy
u ludzi jest to zjawisko zawsze występujące w okresie
poprzedzającym rozwój objawów klinicznych cukrzycy
typu 1. Pierwsze obserwacje insulitis u ludzi zawdzięczamy badaniom histopatologicznym wysp trzustkowych osób zmarłych wkrótce po rozpoznaniu choroby.
400
Ostatnio opublikowano również wyniki badań oceniających histologiczne zmiany w bioptatach trzustkowych
u osób w okresie klinicznego ujawnienia się choroby [43].
W obrębie wysp trzustkowych zaobserwowano naciek
głównie limfocytów cytotoksycznych (CD8) i pomocniczych (CD4), limfocytów B oraz makrofagów. Wykazano
także ekspresję antygenów I klasy HLA [43].
Przebieg insulitis można śledzić jedynie na modelu
zwierzęcym. Najnowsze niezwykle ciekawe obserwacje
dotyczące myszy NOD sugerują, że istotną rolę w rozwoju autoimmunologicznej agresji i powstaniu nacieku
zapalnego w trzustce mogą odgrywać komórki układu
nerwowego — komórki Schwanna. Zaobserwowano, że
początkowa faza autoagresji — peri-insulinitis, czyli nagromadzenie komórek zapalnych wokół wysp trzustkowych — jest reakcją skierowaną przeciwko antygenom
komórek Schwanana, które otaczają wyspy trzustkowe
[44, 45].
Początkowym etapem rozwoju odpowiedzi swoistej
jest kontakt komórek dendrytycznych czy makrofagów
z limfocytami T i prezentacja antygenu, co odbywa się
przy udziale receptora limfocytów T antygenu CD3
i CD4 oraz cząsteczek II klasy HLA. Większość limfocytów posiada receptor składający się z podjednostek a
i b, ale istnieje też populacja limfocytów, w przypadku
których receptor zbudowany jest z podjednostek g
i d. Istnieje wiele dowodów, że spełniają one funkcje
regulatorowe, a ich niedobór może zwiększać ryzyko
autoagresji [46]. Hipotezę tę potwierdzają także obserwacje własne — u krewnych w linii prostej z przeciwciałami ICA i upośledzoną pierwszą fazą wydzielania
insuliny (FPIR, first phase insulin release) wykazano
niższe odsetki tej subpopulacji limfocytów we krwi obwodowej [47].
ligandu Fas (FasL, CD95) na limfocytach T cytotoksycznych, makrofagach i limfocytach CD4 oraz łączenia FasL
z antygenem Fas, co powoduje przyciągnięcie FADD
(fas associated death domain), przyłączenie kaspazy
8 lub 10 oraz powstanie kompleksu sygnalizującego
apoptozę. Inny mechanizm może prowadzić do aktywacji apoptozy przez zwiększenie syntezy tlenku azotu
w mitochondriach i uwolnienie cytochromu C (ryc. 3).
Rola cytokin produkowanych przez limfocyty
Th1 i Th2
Według obecnego stanu wiedzy przeciwciała skierowane przeciwko antygenom wysp trzustkowych, w tym
przeciwciała przeciwwyspowe (ICA, islet cell antibodies),
nie odgrywają istotnej roli w niszczeniu komórek b, a są
jedynie wskaźnikiem toczącego się procesu autoimmunologicznego. Mają jednak bardzo istotne znaczenie,
gdyż ich obecność umożliwia zidentyfikowanie osoby
znajdującej się w przeklinicznym okresie cukrzycy typu 1.
Jak w przypadku wielu ważnych osiągnięć naukowych, odkrycie przeciwciał przeciwwyspowych było
dziełem przypadku. Po raz pierwszy „świecące wyspy
trzustkowe” (ryc. 4) w historycznym już roku 1974 zaobserwował Franco Botazzo, który w laboratorium prof.
Deborah Doniach kończył badania, opisane w pracy
doktorskiej dotyczącej choroby Addisona [52]. Botazzo
otrzymał od zaprzyjaźnionego gastrologa Richarda Lendruma skrawki tkanek trzustki w celu zbadania przeciwciał przeciwko egzokrynnej części trzustki i ze zdziwieniem zaobserwował w mikroskopie fluorescencyjnym jasno świecące wyspy trzustkowe u pacjentów z chorobą
Addisona i współistniejącą cukrzycą typu 1. Wkrótce po
opublikowaniu pracy Botazzo i wsp. (również w czasopiśmie Lancet) ukazał się artykuł McCuisha i wsp.,
w którym potwierdzono odkrycie „świecących wysp
trzustkowych” [53].
Obecnie dzięki identyfikacji swoistych antygenów
wysp trzustkowych, przeciwko którym jest skierowana
autoagresja, można oznaczać przeciwciała: przeciwinsulinowe (IAA, insulin autoantibidy) skierowane przeciw
dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA, glutamic acid decarboxylase) i fosfatazie tyrozyny białkowej
(IA-2A). Ponadto zaobserwowano, że w grupie krewnych
w linii prostej chorych na cukrzycę typu 1 ryzyko choroby dodatnio koreluje z wysokością miana ICA oraz liczbą
występujących przeciwciał [54–57] (ryc. 4). W populacji
polskiej w 5-letnich prospektywnych badaniach własnych łączne występowanie ICA > 20 JDF oraz GADA
wiązało się z 80-procentowym ryzykiem zachorowania
na cukrzycę [56].
W badaniach prowadzonych w grupie noworodków
obciążonych genetycznym ryzykiem cukrzycy typu 1,
Istnieje wiele dowodów, iż kluczową rolę w procesie
autoimmunologicznej agresji kierowanej przeciwko antygenom komórek b wysp trzustkowych odgrywa zaburzenie równowagi między subpopulacjami limfocytów
pomocniczych Th1 i Th2 na korzyść limfocytów Th1 produkujących m.in. INF-g oraz IL-2 [48]. W swoich dotychczasowych badaniach autorzy niniejszej pracy wykazali
zwiększoną sekrecję IL-12 i cytokin produkowanych
przez limfocyty Th1 oraz zmniejszoną sekrecję IL-4
u osób w okresie prediabetes z niskimi wartościami
pierwszej fazy wydzielania insuliny i przeciwciałami ICA
[22, 49].
Ponadto najnowsze badania sugerują, iż nadrzędną
rolę w wytwarzaniu odpowiedzi Th1 i rozwoju autoimmunologicznej cukrzycy może odgrywać interleukina 18
— pobudzająca sekrecję INF-g oraz wpływająca na
cytotoksyczne właściwości komórek NK [23, 24].
Apoptoza/nekroza komórek b wysp
trzustkowych
Wiele najnowszych doniesień, opartych na badaniach materiału histopatologicznego uzyskanego od pacjentów ze świeżo wykrytą cukrzycą typu 1 sugeruje, że
„ginące” komórki b wysp trzustkowych często wykazują
morfologiczne cechy apoptozy [50, 51]. Kluczową rolę
apoptozy komórek b w patogenezie cukrzycy typu 1
mogą także potwierdzać obserwacje wskazujące, że destrukcja w obrębie wysp trzustkowych dotyczy tylko komórek b, podczas gdy sąsiadujące komórki a, komórki
D czy PP pozostają nieuszkodzone. W bioptatach trzustkowych pobranych od pacjentów z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu 1 wykryto ekspresję zarówno antygenów apoptotycznych Fas (na komórkach produkujących insulinę), jak i ich ligandów na komórkach mononuklearnych [50]. Głównymi komórkami wykazującymi
ekspresję FasL były limfocyty CD8. Potencjalne mechanizmy indukujące apoptozę komórek b w cukrzycy typu 1
schematycznie przedstawiono na rycinie 3 [51]. Pod
wpływem cytokin prozapalnych dochodzi do aktywacji
Przeciwciała skierowane przeciwko
antygenom wysp trzustkowych
401
Rycina 3. Mechanizmy indukujące apoptozę/nekrozę komórek b wysp trzustkowych. APC (antigen presenting cells) — komórki prezentujące antygen; Fas — powierzchniowy antygen, odgrywający kluczową rolę w procesie apoptozy; Fas L — ligand receptora Fas;
TNF-a (tumor necrosis factor alpha) — czynnik martwicy nowotworu alfa; NAD — nukleotyd nikotynaminoadeninowy
Figure 3. Mechanisms inducing apoptosis/necrosis of B cells in pancreas
m.in. przez zespół Marina Rewersa (DAISY) czy Anette
Ziegler (German BABYDIAB), potwierdzono bardzo wczesny początek rozwoju autoimmunologicznej reakcji wobec komórek b wysp trzustkowych [38, 40]. Przeciwciała
mogą przechodzić przez łożysko, ale de novo pojawiają
się najczęściej już między 9 miesiącem a 3 rokiem życia.
Jako pierwsze zwykle produkowane są przeciwciała przeciwko insulinie i dlatego powstała hipoteza o kluczowej
roli insuliny w patogenezie cukrzycy typu 1 (chociaż pojawienie się IAA jest często tylko przejściowe). W fińskim
badaniu DIPP w przypadku 95% dzieci obecność obu
przeciwciał IAA oraz ICA wskazywała na fakt utrzymywania
się u nich przeciwciał, co może sugerować ich przydatność jako stabilnego wskaźnika do skriningu w populacji
ogólnej noworodków z obciążeniem genetycznym [58].
Ocena pierwszej fazy wydzielania
insuliny
Rycina 4. Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom wysp
trzustkowych wskaźnikami ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 (wg Verge i wsp., Diabetes 1996), ICA (islet cell antibodies) — przeciwciała
przeciwyspowe; GADA (glutamic acid decarboxylase) — dekarboksylaza kwasu glutaminowego; Abs (antibodes) — przeciwciała
Figure 4. Antibodies against antigens of pancreatic islets as
a risk marker for development of type 1 diabetes
402
Ocena defektu pierwszej fazy wydzielania insuliny od
czasów badania ICARUS stanowiła istotny wskaźnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 1 w ciągu kolejnych 10 lat
obserwacji [59]. Jednakże w najnowszych badaniach
fińskich przeprowadzonych w grupie dzieci 1–5-letnich
z genetycznym ryzykiem cukrzycy typu 1, u których
w prospektywnej ocenie zaobserwowano serokonwersję i pojawienie się autoprzeciwciał przeciwko antygenom wysp trzustkowych, wykazano, że niskie stężenia
insuliny w teście po obciążeniu glukozą i.v. (ocena
pierwszej fazy) czy niskie wartości peptydu C po stymu-
lacji glukagonem mogą pojawiać się bardzo wcześnie
(równolegle lub nawet przed pojawieniem się autoprzeciwciał) [60]. W licznej grupie dzieci, pomimo znacznie
upośledzonej sekrecji insuliny przez komórki b, nie zaobserwowano rozwoju klinicznych objawów cukrzycy
typu 1 w kolejnych latach obserwacji prospektywnej.
Może to sugerować istnienie kompensacyjnych mechanizmów metabolicznych, np. zwiększenie insulinowrażliwości czy wzrost sekrecji insuliny po innych niż glukoza
stymulatorach sekrecji [60, 61].
Komplementarną rolę insulinooporności w warunkowaniu ujawniania się objawów klinicznych cukrzycy typu 1
potwierdzają także najnowsze badania, w których stwierdzono, że u około 30% dzieci ze świeżo wykrytą cukrzycą
typu 1 wartości peptydu C są relatywnie wysokie, co może
być także wynikiem predyspozycji genetycznej [61].
Przedstawione powyżej najnowsze doniesienia dotyczące patogenezy cukrzycy typu 1 potwierdzają, że
wiedza na temat przyczyn rozwoju tej choroby szybko
się rozwija. Jednak ciągle jeszcze nie poznano wielu
jej istotnych elementów. Nie wiadomo na przykład, jakie mechanizmy inicjują rozwój autoimmunizacji w cukrzycy typu 1, dlaczego (i czy na pewno?) wybiórczo
są niszczone tylko komórki b wysp trzustkowych, a także od czego zależy szybkość postępu autoagresji. Uzyskanie odpowiedzi na powyższe pytania przyczyni się
do skutecznego leczenia przyczynowego cukrzycy
typu 1.
ciwko antygenom wysp trzustkowych) oraz destrukcję komórek b wysp trzustkowych prowadzącą do upośledzenia
pierwszej fazy wydzielania insuliny.
słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, patogeneza
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Wykład programowy IX Zjazdu
Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego
im. Prof. Mieczysława Wierzuchowskiego
Łódź, 22 maja 2003 roku
12.
13.
14.
15.
Streszczenie
Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, w której przy współudziale czynników genetycznych (związanych
z układem immunologicznym i/lub z „opornością” komórek b
na czynniki destrukcyjne) oraz czynników środowiskowych dochodzi do niszczenia komórek b wysp trzustkowych przez komórkowy układ immunologiczny. Objawy cukrzycy pojawiają się przy uszkodzeniu ponad 80–90% komórek produkujących insulinę i są poprzedzone stanem
przedcukrzycowym (prediabetes). W artykule omówiono
aktualny stan wiedzy na temat procesu autoimmunologicznego prowadzącego do rozwoju cukrzycy typu 1: mechanizmy patogenetyczne aktywacji komórkowej odpowiedzi immunologicznej, pojawienie się nacieku zapalnego wysp
trzustkowych (insulitis), indukcję odpowiedzi immunologicznej humoralnej (produkcja przeciwciał skierowanych prze-
16.
17.
18.
19.
20.
Nerup J., Platz P., Andersen O. i wsp. HLA antigens and diabetes mellitus. Lancet 1974; ii: 864–866.
Nerup J. The role of proteomics in type 1 diabetes mellitus
pathogenesis. Wykład na I Spotkaniu Polskiego Konsorcjum
Genetyki Cukrzycy Typu 1. Białystok, 22.02.2003.
Freisleben de Blasio B., Bak P., Pociot F., Karlsen A.E., Nerup J.
Onset of type 1 diabetes. A dynamical instability. Diabetes
1999; 48: 1677–1685.
Bonifacio E., Lampasona V., Bernasconi L., Ziegler A.G. Maturation of the humoral autoimmune response to epitopes of
GAD in preclinical childhood type 1 diabetes. Diabetes 2000;
49: 202–208.
Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet
2001; 358: 221–229.
Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1360–1368.
Pociot F., McDermott M.F. Genetics of type 1 diabetes mellitus. Genes and immunity 2002; 3: 235–249.
Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A. A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Nature Genetics 1998; 19: 292–296.
Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T. i wsp. A genome-wide search for human type 1 susceptibility genes. Nature
1994; 371: 130.
Hyttinen V., Kaprio J., Kinnunen L., Koskenvuo M., Tuomilehto
J. Genetic liability of type 1 diabetes and the onset age among
22650 young Finnish twin pairs. Diabetes 2003; 52: 1052–1055.
Gale E.A., Bingley P.J., Eisenbarth G.S., Redondo M.J.,
Kyvik K.O., Petersen J.S. Reanalysis of twin studies suggests
that diabetes is mainly genetic. BMJ 2001; 323: 997–998.
Krętowski A., Kinalska I. Ocena wybranych alleli HLA DRB1
jako genetycznych markerów cukrzycy insulinozależnej
w populacji regionu Północno-Wschodniej Polski. Pol. Merk.
Lek. 1999; 7: 208–209.
Krętowski A., Kinalska I. Geny DQA1 i DQB1 jako markery
cukrzycy insulinozależnej w populacji polskiej. Pol. Arch. Med.
Wewn. 1999; 3: 205–211.
Krokowski M., Bodalski J., Bratek A. i wsp. HLA class II
associated predisposition to IDDM in Polish population. Hum.
Immunol. 1998; 59: 451.
Nepom G.T., Kwok W.W. Molecular basis for HLA-DQ associations with IDDM. Diabetes 1998; 47: 1177.
Geluk A., van Meijgaarden K.E., Schloot N.C. i wsp. HLA-DR
binding analysis of peptides from islet antigens in IDDM.
Diabetes 1998; 47: 1594–601.
Vafiadis P., Ounissi-Benkalha H., Palumbo M. i wsp. Class III alleles of the variable number of tandem repeat insulin polymorphism associated with silencing of thymic insulin predispose to
type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3705–3710.
Cox N., Wapelhurst B., Morrison A. i wsp. Seven regions of
the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in
a consensus analysis of 767 multiplex families. Am. J. Hum.
Genet. 2001; 69: 820–830.
Ueda H., Howson J.M., Esposito L. i wsp. Association of
T-cell regulatory gene CTLA-4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003; 423: 506–511.
Krokowski M., Bodalski J., Bratek A., Machejko P., Caillat-Zuckman. CTLA-4 gene polymorphism is associated with
predisposition to IDDM in population from central Poland.
Diabetes Metab. 1998; 24: 221–243.
403
21. Morahan G., Huang D., Ymer S. i wsp. Linkage disequilibrium of type 1 diabetes susceptibility locus with regulatory
IL12B allele. Nat. Genet. 2001; 27: 218–221.
22. Szelachowska M., Kretowski A., Kinalska I. Increased in vitro
interleukin-12 production by peripheral blood in high-risk IDDM
first degree relatives. Horm. Metab. Res. 1997; 29:168–171.
23. Krętowski A., Mirończuk K., Karpińska A. i wsp. Interleukin-18
promoter polymorphisms in type 1 diabetes. Diabetes 2002;
51 (11): 3347–3349.
24. Nicoletti F., Conget I., DiMarco R., Speciale A.M., Morinigo R.,
Bendzen K., Gomis R. Serum levels of interferon-gamma-inducing cytokine interleukin 18 are increased in individuals
at high risk of developing type 1 diabetes. Diabetologia 2001;
44: 309–311.
25. Bingley P.J., Douek I.F., Rogers C.A., Gale E.A.M. Influence
of maternal age at delivery and birth order on risk of type 1
diabetes in childhood: prospective population-based family
study. BMJ 2000; 321: 420–424.
26. Hermann R., Knip M., Vejola R. i wsp. Temporal changes in
the frequencies of HLA genotypes in patients with type 1
diabetes-indication of an increased environmental pressure?
Diabetologia 2003; 46: 420–425.
27. Soltesz G. Diabetes in the young: a pediatric and epidemiological perspective. Diabetologia 2003; 46: 447–454.
28. Albert L.J., Inman R.D. Molecular mimicry and autoimmunity.
N. Engl. J. Med. 1999; 341: 2068–2074.
29. Akerblom H.K., Vaarala O., Hyoty H., Ilonen J., Knip M. Environmental factors in the etiology of type 1 diabetes. Am. J.
Med. Genet. 2002; 115: 18–29.
30. Sadeharju K., Hamalainen A.M., Knip M. i wsp. Enterovirus
infections as a risk factor for type 1 diabetes: virus analyses
in a dietary intervention trial. Clin. Exp. Immunol. 2003; 132:
271–277.
31. Salminen K., Sadeharju K., Lonnrot M. i wsp. Enterovirus infections are associated with the induction of Beta-cell autoimmunity in a prospective birth cohort study. J. Med. Virol.
2003; 69: 91–98.
32. Graves P.M., Rotbart H.A., Nix W.A. i wsp. Prospective study
of enteroviral infections and development of Beta-cell autoimmunity. Diabetes autoimmunity in young (DAISY). Diab. Res.
Clin. Pract. 2003; 59: 51–61.
33. Green A., Patterson C.C. on behalf of the EURODIAB TIGER
Study Group. Trends in the incidence of child-onset diabetes
in Europe 1989–1998. Diabetologia 2001; supl. 3: B3–B8.
34. Krętowski A., Kowalska I., Peczyńska J., Urban M., Green A.,
Kinalska I. Large increase in incidence of type 1 diabetes
mellitus in Poland. Diabetologia 2001; supl. 3: B48–B50.
35. Virtanen S.M., Laara E., Hypponen H. i wsp. Cow’s milk consumption, HLA-DQB1 genotype and type 1 diabetes: a nested case-control study of children with diabetes. Childhood
diabetes in Finland study group. Diabetes 2000; 49: 912–917.
36. Hyponen E., Laaara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen
S.M. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birthcohort study. Lancet 2001; 358: 1500–1503.
37. Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S., Uskokovic M., Adorini L.
A 1a25-dihydroxyvitamin D3 analog enhances regulatory
T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002; 51: 1367–1374.
38. Hummel M., Fuchtenbusch M., Schenker M., Ziegler A.G. No
major association of brest-feeding, vaccinations, and childhood viral diseases with early islet autoimmunity in the German BABYDIAB Study. Diabetes Care 2000; 23: 969–974.
39. Couper J.J., Steele C., Beresford S. i wsp. Lack of association between duration of brest-feeding or introduction of cow’s
milk and development of islet autoimmunity. Diabetes 1999;
48: 2145–2149.
404
40. Norris J.M., Beaty B., Klingensmith G. i wsp. Lack of association between early exposure to cow’s milk protein and
b-cell autoimmunity. Diabetes Autoimmunity Study in the
Young (DAISY). JAMA 1996; 276: 609–614.
41. Paronen J., Knip M., Savilahti E. i wsp. Effect of milk exposure
and maternal type 1 diabetes on cellular and humoral immunization to dietary insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Finish Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk
(TRIGR) Study Group. Diabetes 2000; 49: 1657–1665.
42. Harrison L.C., Honeyman M.C. Cow’s milk and type 1 diabetes. The real debate is about mucosal immune function. Diabetes 1999; 48: 1501–1507.
43. Imagawa A., Hanafusa T., Itoh N. Immunological abnormalities in islets at diagnosis paralleled further deterioration of
glycaemic control in patients with recent-onset type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 574–578.
44. Winer S., Tsui H., Lau A. i wsp. Autoimmune islet destruction
in spontaneous type 1 diabetes is not Beta-cell exclusive.
Nat. Med. 2003; 9: 198–205.
45. Kaufman D.L. Murder mysteries in type 1 diabetes. Nat. Med.
2003; 9:161–162.
46. Harrison L.C., Dempsey-Collier M., Kramer D.R., Takahashi K.
Aerosol insulin induces regulatory CD8 gamma delta T cells
that prevent murine insulin-dependent diabetes. J. Exp. Med.
1996; 184: 2167.
47. Krętowski A., Myśliwiec J., Szelachowska M. i wsp. gd T cells
alterations in the peripheral blood of high risk diabetes type 1
subjects with subclinical pancreatic B-cells impairment. Immunol. Lett. 1999; 68: 289.
48. Hanifi-Moghaddam P., Schloot N.C., Kappler S., Seibler J.,
Kolb H. An association of autoantibody status and serum cytokine levels in type 1 diabetes. Diabetes 2003; 52: 1137–1142.
49. Szelachowska M., Krętowski A., Kinalska I. Decreased in vitro IL-4 and IL-10 production by peripheral blood in first degree relatives at high risk of diabetes type 1. Horm. Metab.
Res.1998; 30: 526–530.
50. Moriwaki M., Itoh N., Miyagawa K. i wsp. Fas and Fas ligand
expression in inflamed islets in pancreas sections of patients
with recent-onset type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 1999;
42: 1332–1340.
51. Mauricio D., Mandrup-Poulsen T. Apoptosis and the pathogenesis of IDDM. A question of life and death. Diabetes 1998;
47: 1537–1543.
52. Botazzo G.F., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine
deficiencies. Lancet 1974; ii: 1280–1283.
53. Mac Cuish A.C., Barnes E.W., Irvine W.J., Duncan L.J.P. Antibodies to pancreatic islet cells in insulin-dependent diabetics
with coexistent autoimmune disease. Lancet 1974; ii:1529–1531.
54. Verge Ch., Stenger D., Bonifacio E. i wsp. Combined use of
autoantibodies (IA-2A, GADA, IAA, ICA) in diabetes type 1.
Diabetes 1998; 47: 1857–1866.
55. Krętowski A., Szelachowska M., Kowalska I., Peczyńska J.,
Urban M., Kinalska I. Obecność przeciwciał skierowanych
przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (antyGAD)
jako marker ryzyka rozwoju cukrzycy insulinozależnej. Przegl.
Lek. 1998; 55: 315–319.
56. Krętowski A., Szelachowska M., Kinalska I. Ocena znaczenia przeciwciał przeciwwyspowych (ICA) i skierowanych
przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (antyGAD)
w prognozowaniu cukrzycy typu 1 w populacji polskiej — obserwacja 5-letnia. Pol. Arch. Med. Wewn. 1999; 4: 323–327.
57. Krętowski A., Kowalska I., Peczyńska J., Urban M., Kinalska I.
Przeciwciała antyIA-2 i antyGAD u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 1 i ich krewnych 1 stopnia. Przegl.
Lek. 2000; 57: 143–146.
58. Kimpimaki T., Kulmala P., Savola K. i wsp. Natural history of
Beta-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes recruited from general
population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 4572–4579.
59. Bingley P., ICARUS Group Interactions of age, islet cell antibodies, insulin autoantibodies and first phase insulin response
in predicting risk of progression to IDDM in ICA+ relatives:
the ICARUS data set. Diabetes 1996; 45: 1720–1728.
60. Keskinen P., Korhonen S., Kupila A. i wsp. First-phase insulin response in young healthy children at genetic and immunological risk for type 1 diabetes. Diabetologia 2002; 45:
1639–1648.
61. Młynarski W., Kubryn A., Zmysłowska A., Szadkowska A.,
Bodalski J. Zmienność genów związanych z insulinoopornością może modulować przebieg kliniczny cukrzycy typu 1.
IX Zjazd Naukowy PTD, Łódź 2003.
405

Pobierz bezpłatnie artykuł w formie PDF

Transkrypt

Podobne dokumenty

Tytuł: Postępy w leczeniu cukrzycy typu 1 / The progress in type 1

Topinulin Diabetes 60 tabl.

Trudna droga do rozpoznania cukrzycy typu 1 u dziecka

Wybrane aspekty przygotowania do samo opieki w zakresie dieto

Trudności w rozpoznaniu cukrzycy 1 typu w