Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta do celów walidacji procesu

Zeszyty
Naukowe nr
717
Akademii Ekonomicznej w Krakowie
2006
Eliza Grzesiak
Akademia Ekonomiczna im. Oskara Langego we Wrocławiu
Paweł Grzesiak
Wyższa Szkoła Handlowa we Wrocławiu
Urszula Balon
Katedra Zarządzania Jakością
Zastosowanie kart kontrolnych
Shewarta do celów walidacji
procesu produkcji preparatu
farmaceutycznego
1. Wstęp
Podstawowym kryterium systemu gwarantującego jakość jest zasada, że produkty są wytwarzane i kontrolowane zgodnie z ustalonymi standardami zapewniającymi jednorodność i powtarzalność wyrobu. System taki musi być integralnym
elementem wbudowanym w strukturę organizacyjną przedsiębiorstwa, a działania
na rzecz jakości muszą być zaplanowane, skoordynowane i systematycznie kontrolowane.
Naturalnym wymogiem rynku farmaceutycznego i moralnym obowiązkiem
producenta wobec pacjentów i lekarzy stał się system gwarantowanej jakości
znany pod międzynarodową nazwą Good Manufacturing Practice (GMP) tzn.
dobra praktyka wytwarzania, w innych branżach przemysłu nazywany również
dobrą praktyką produkcyjną.
38
Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon
2. GMP w przemyśle farmaceutycznym
Wytwórca produktów leczniczych jest odpowiedzialny za jakość swoich wyrobów. Środki lecznicze muszą być produkowane w warunkach zgodnych z zasadami
dobrej praktyki wytwarzania, aby zapewnić powtarzalność określonych procesów
umożliwiających otrzymywanie produktów spełniających wymagania przy ich
rejestracji. Proces technologiczny musi być dobrze poznany i prowadzony pod
pełną kontrolą. Powtarzalność produkcji w szarżach jest możliwa przez sprowadzenie takiego procesu do wielu rutynowych operacji i czynności wykonywanych
i kontrolowanych zawsze w taki sam sposób. Przebieg każdej czynności musi być
zarejestrowany, a zapisy muszą być datowane i podpisane przez właściwe, upoważnione osoby. Dokumenty z tymi zapisami muszą być przechowywane przez czas
ściśle określony w procedurze. Prawidłowa dokumentacja wytwarzania produktów
leczniczych powinna zapewnić osiągnięcie takich celów, jak [4]:
– należyta kontrola materiałów i komponentów, zapewniająca, że w procesie
technologicznym są używane właściwe materiały i komponenty o odpowiedniej
jakości,
– wykonywanie wszystkich operacji technologicznych, pomocniczych i kontrolnych zawsze w taki sam sposób, ściśle według obowiązujących instrukcji lub
procedur,
– należytą kontrolę stanu technicznego i sanitarnego pomieszczeń i instalacji,
– przestrzeganie odpowiednich standardów higienicznych przez personel,
– rejestrowanie i przechowywanie danych potrzebnych do odtworzenia w przyszłości przebiegu procesu technologicznego umożliwiających m.in. identyfikację
używanych materiałów wyjściowych i opakowaniowych, analizę parametrów
i warunków procesu technologicznego.
Podstawowe wymagania jakościowe oraz metody badań produktów leczniczych
i ich opakowań oraz surowców farmaceutycznych określa Farmakopea Polska lub
odpowiednie Farmakopee uznawane w państwach członkowskich UE.
Środek farmaceutyczny, aby spełniał wymagania jakościowe powinien [1]:
– dawać żądany efekt,
– nie powodować nieoczekiwanych skutków ubocznych,
– utrzymywać swoją aktywność farmaceutyczną przez cały deklarowany czas
ważności.
Ocena jakości jakiegokolwiek produktu jest mniej lub bardziej skomplikowana,
ale praktycznie zawsze wykonalna, a klient ma możliwość wyboru produktu.
W przypadku preparatu farmaceutycznego pacjent nie jest w stanie ocenić jego
jakości oraz nie on dokonuje wyboru leku. Najważniejszy jest fakt, że jakakolwiek pomyłka popełniona podczas produkcji środka farmaceutycznego może
mieć dramatyczne skutki, dlatego zasadnicze znaczenie w zapewnieniu jakości
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta…
39
ma całościowa kontrola procesu wytwarzania. Jakość leku musi być sprawdzana
i kontrolowana we wszystkich etapach procesu produkcji.
Wśród ściśle określonych przepisów GMP paragraf dotyczący procesu produkcyjnego z pakowaniem określa, że działania te muszą być prowadzone zgodnie
z obowiązującymi w zakładzie procedurami, nadzorowane przez kompetentny personel, nakłada obowiązek prowadzenia raportów i konieczność przeprowadzania
regularnej walidacji. Całościowa kontrola wytwarzania środka farmaceutycznego
obejmuje kontrolę dostaw surowców i półproduktów używanych do produkcji,
kontrolę materiałów opakowaniowych bezpośrednich i pośrednich, kontrolę kolejnych etapów produkcji, kontrolę produktu finalnego, kontrolę dystrybucji.
Głównym celem systemu zapewnienia jakości realizującym zasady GMP jest
zapobieganie popełnieniu pomyłek i błędów podczas procesu wytwarzania. Istotnym wymaganiem jest też założenie, że każda praca musi być wykonana dobrze
już za pierwszym razem. Osiągnięcie takiego celu jest realizowane przez stosowanie metody podwójnej, niezależnej kontroli.
Certyfikat GMP potwierdza pełną kontrolę nad produkcją. Jakość finalnego
produktu zależy od stanu budynków i otoczenia zakładu produkcyjnego, surowców i materiałów pomocniczych, z jakich powstaje, bezwzględnego przestrzegania
procesu technologicznego, higieny maszyn i urządzeń, dokładności ich mycia
i dezynfekcji, higieny personelu oraz nadzoru magazynowania i dystrybucji produktów. GMP szczegółowo określa wymogi, jakie powinien spełnić producent
w tych obszarach.
Dobra praktyka wytwarzania to zbiór zasad dotyczących wytwarzania produktów wysokiej jakości, przede wszystkim bezpiecznej dla konsumenta. Zasady te
dotyczą w szczególności [5]:
– otoczenia i lokalizacji zakładu,
– obiektów zakładu i ich układu funkcjonalnego,
– magazynowania żywności,
– postępowania z surowcem,
– maszyn i urządzeń,
– procesów mycia i dezynfekcji,
– zaopatrzenia w wodę,
– kontroli odpadów,
– zabezpieczenia przed szkodnikami i kontroli w tym zakresie,
– szkolenia personelu,
– higieny personelu,
– pomieszczeń socjalnych oraz prowadzenia dokumentacji i zapisów GMP.
Podwójna kontrola jest wykonywana przez pracowników Działu Kontroli Jakości i pracowników Działu Produkcji.
40
Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon
3. Walidacja a jakość produktu
W celu spełnienia wymagań określonych przepisami dobrej praktyki wytwarzania system zapewnienia jakości powinien być weryfikowany, aby zapewnić
jakość wyrobu i powtarzalność wytwarzania na każdym etapie procesu produkcyjnego. Tym celom służy walidacja, przeprowadzenie której umożliwia uzyskanie
udokumentowanych dowodów na to, że w określonym procesie można wytwarzać
produkty z wysokim stopniem zaufania w sposób powtarzalny spełniający wymagania z góry określonej specyfikacji jakościowej.
Warunkiem przeprowadzenia walidacji jest szczegółowe poznanie procesu
technologicznego. Właściwie przeprowadzenie walidacji pozwala określić słabe
punkty procesu i wprowadzić odpowiednie działania zapobiegawcze, stworzyć
podstawy do skutecznej kontroli międzyoperacyjnej i sterowania procesu, a także
spełnienie wymagań regulacji prawnych dotyczących produkcji leków oraz uzyskanie pewności i udokumentowanego dowodu na ciągłe uzyskiwanie właściwej
specyfikacji produkowanego wyrobu.
Poza koniecznością walidowania samego procesu produkcyjnego walidacji
podlegają inne czynności, które mają wpływ na jakość produktu, jak również
metody analityczne stosowane w badaniach kontrolnych surowców i produktów.
4. Statystyczna kontrola procesu
W ramach walidacji można wykorzystywać metody statystycznej kontroli
procesu. Pozwalają one określić stabilność procesu, a tym samym ustalić jego
powtarzalność. Poprzez statystyczne sterowanie procesem należy rozumieć zespół
metod i technik statystycznych służących do usprawniania przebiegu procesu
dzięki redukcji występujących odchyleń. SPC służy do ograniczania zmienności,
przez co eliminowane są przyczyny problemów wynikających z dostaw, produkcji,
materiałów, urządzeń produkcyjnych, błędów ludzkich itd. W praktyce techniki
SPC stosuje się łącznie z innymi, np. heurystycznymi metodami rozwiązywania
problemów [2], [3].
Związek pomiędzy zmiennością procesu a określoną tolerancją zwany jest
zdolnością procesu i może być standaryzowany za pomocą odchylenia standardowego. Aby produkcja była zgodna z określonymi wymaganiami, odległość pomiędzy górną zewnętrzną linią kontrolną (GLK) a dolną zewnętrzną linią kontrolną
(DLK) (tzn. różnica GLK – DLK) musi być większa od szerokości podstawy
wykresu Gaussa (rys. 1.).
Najprostszym wskaźnikiem zdolności procesu jest Cp , który określa liczbowo
rozrzut procesu względem określonych granic, tzn. ile razy przedział naturalnej
zmienności danej cechy, wyznaczony wartością 6σ, mieści się w jej polu tolerancji:
41
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta…
2,14%
3δ
13,60%
2δ
34,13%
δ
34,13%
13,60%
δ
X
2,14%
2δ
3δ
Rys. 1. Krzywa Gaussa
Źródło: [2].
Cp =
] GLK - DLK g
6σ
.
Drugi wskaźnik – Cpk , określa liczbowo rozrzut oraz nastawienie procesu:
C pk = min b
GLK - X X - DLK l
;
.
3σ
3σ
Wskaźnik Cp określa potencjalne możliwości procesu do spełnienia wymagań
jakościowych, natomiast wskaźnik Cpk jest miarą wycentrowania procesu. Wartości Cp i Cpk większe od 1 wskazują, że trzy odchylenia standardowe procesu
mieszczą się w paśmie specyfikacji lub tolerancji. Aby bezpiecznie operować
procesem w wymaganych granicach, wartości Cp i Cpk muszą dążyć do 2. Jeżeli
wartości wskaźników są mniejsze od 1, to proces nie jest zdolny do osiągnięcia
wymagań [6].
5. Praktyczne zastosowanie kart kontrolnych
Praktyczne zastosowanie kart kontrolnych oraz wskaźników statystycznej kontroli procesu zostało przedstawione na przykładzie zawartości substancji czynnej
w preparacie oraz procesu konfekcjonowania preparatu farmaceutycznego.
W badaniach zostały wykorzystane dane empiryczne umieszczone w pracy dyplomowej
A. Skowyrskiej pt. Walidacja procesu produkcji preparatu P-zawiesina z wykorzystaniem kart
kontrolnych Shewarta, napisanej pod kierunkiem dr inż. E. Grzesiak.
Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon
42
Analiza zawartości substancji czynnej w preparacie. Walidacja serii produkcyjnych obejmowała 3 serie, z których otrzymano wyrób odpowiadający normie.
Wielkość serii wynosiła 100 kg, badania obejmowały pomiar gęstości i zawartości
substancji czynnej. Celem przeprowadzonych badań było określenie homogenności zawiesiny i stałej zawartości substancji czynnej w całej objętości zbiornika.
Wyniki pomiarów zawarte w tabeli 6 stanowią jednocześnie dane wejściowe do
przygotowania karty kontrolnej.
Tabela 1. Wyniki pomiarów zawartości substancji czynnej w preparaciea
Dane wejściowe
Próby
Serie
Próbka I
Próbka II
Seria I
Próbka III
Próbka IV
1,24
1,24
2,29
2,31
1,24
2,35
1,24
Próbka V
2,30
2,32
Próbka II
Próbka III
Zawartość substancji
czynnej (g/100 ml)
1,24
1,24
Próbka IV
1,24
1,24
1,24
2,31
2,35
2,37
2,36
2,40
Próbka I
1,24
Próbka III
1,24
2,34
Próbka V
1,24
2.35
Próbka II
Seria III
1,24
Próbka V
Próbka I
Seria II
Gęstość (g/100 ml)
Próbka IV
1,24
1,24
2,36
2,33
2,36
Pomiar (wykonany w trzech seriach) ilości substancji czynnej w próbkach pobranych z pięciu
miejsc mieszalnika.
a
Źródło: opracowanie własne.
Przeanalizowanie procesu rozpuszczania substancji czynnej i jej jednorodności,
z uwzględnieniem danych na karcie kontrolnej, ma na celu na wszystkich poziomach zbiornika reakcyjnego oraz dokonanie oceny czy wystąpienie ewentualnych
wahań średniej oznacza trwałe rozregulowanie procesu i w konsekwencji może
prowadzić do produkowania wyrobu nie spełniającego wymagań.
Analizując wyniki przedstawione na karcie kontrolnej (rys. 2), można stwierdzić, że proces jest pod kontrolą, gdyż występują tylko niewielkie wahania jednorodności substancji czynnej w zbiorniku, świadczące o oddziaływaniu jedynie
43
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta…
2,65
Stężenie zawiesiny
2,55
2,45
2,35
2,25
2,15
1
Seria I
2
3
Próby
Seria III
Seria III
4
DLK
5
GLK
N
Rys. 2. Karta kontrolna zawartości substancji czynnej w preparacie
Źródło: opracowanie własne.
Tabela 2. Współczynniki zdolności procesu Cp i Cpk
Obliczenia
Seria
I
II
Gęstość (g/100 ml)
1,24
1,24
III
1,24
Według specyfikacji
technologicznej
max: 1,300
min: 1,180
Cp = 2,694
Cpk = 2,020
Źródło: opracowanie własne.
Zawartość substancji czynnej
(g/100 ml)
2,31
2,38
2,35
min: 2,16
max: 2,64
44
Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon
zmiennych losowych. Wyniki mieszczą się w granicach tolerancji, pomimo że
układają się poniżej linii centralnej. Ten proces jest precyzyjny, ale mało dokładny.
Wykorzystując dane z arkusza kontrolnego, obliczono współczynniki zdolności
procesu (tabela 2).
Analizując wskaźniki Cp i Cpk , można stwierdzić, że zdolność procesu jest
bardzo dobra, ponieważ Cp > 2. Proces jest źle nastawiony, ponieważ Cp ≠ Cpk , co
powoduje konieczność korekcji jego ustawienia przez wykonanie działań korygujących lub ponowne przeliczenie wartości dolnej i górnej granicy tolerancji oraz
linii centralnej.
Analiza procesu konfekcjonowania preparatu farmaceutycznego. Dane wejściowe do opracowania walidacji procesu konfekcjonowania w zakresie napełniania opakowań stanowią wyniki pomiarów masy 101 opakowań szklanych:
– pustych – masa tara,
– napełnionych – masa brutto.
Opierając się na wynikach powyższych mas, ustalono masę rzeczywistą (netto)
zawiesiny w butelce. Wyniki pomiarów przedstawione zostały w tabeli 3.
Na podstawie wyników masy rzeczywistej zawiesiny zbudowano kartę kontrolną. Na jej podstawie można stwierdzić, że proces mieści się w granicach tolerancji – dolnej i górnej.
Należy jednak zwrócić uwagę, że zawartość zawiesiny w opakowaniu mieści
się poniżej średniej.
Obliczenia:
Średnia masa: 149,2641
Wartość min: 147,40 – Norma min: 147
Wartość max: 150,87 – Norma max: 153
Cp = 1,5326
Cpk = 1,156
Na podstawie analizy wskaźników zdolności procesu można stwierdzić, że
proces jest stabilny, zdolność procesu jest właściwa, ponieważ Cp > 1,33, co świadczy o jego precyzji. Cp ≠ Cpk , co oznacza małą dokładność procesu. Przeciętna
masa netto badanego preparatu jest zaniżona w porównaniu z wartością ustaloną
w normie (150 g) o około 0,733 g.
Proces konfekcjonowania preparatu jest precyzyjny, pomimo niewielkich niedokładności. Występuje przesunięcie średniej masy zawiesiny w butelce względem pola tolerancji. Pozwala to jednak na zaakceptowanie otrzymanego stopnia
wadliwości.
45
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta…
Tabela 3. Wyniki pomiaru masy netto, brutto i masy opakowań
Lp.
1
2
3
4
5
Waga brutto [g]
264,53
263,15
263,09
263,13
264,88
Dane wejściowe
Waga tara [g]
Waga netto [g]
114,41
148,74
115,30
113,94
114,95
115,82
6
264,58
115,34
8
264,05
114,52
7
9
264,05
264,33
149,23
149,15
148,18
149,06
149,24
115,53
148,52
115,28
149,05
115,72
148,61
149,53
10
264,92
115,30
12
264,89
115,66
149,23
114,07
149,46
11
90
91
264,33
263,53
265,40
115,84
265,66
115,70
92
264,49
94
263,97
93
95
263,69
96
264,90
98
264,26
97
99
100
101
263,91
265,21
263,50
264,71
Źródło: opracowanie własne.
115,38
149,62
149,56
149,11
149,96
115,27
148,70
115,31
149,59
115,21
149,05
113,98
149,52
114,14
114,21
115,42
114,66
149,55
149,70
149,79
150,05
Eliza Grzesiak, Paweł Grzesiak, Urszula Balon
46
154
153
Masa netto (g)
152
151
150
149
148
147
1
5
9
13
17
21
25
29
33
37
41
45
49
53
57
61
65
69
73
77
81
85
89
93
97
101
146
Waga netto (g)
Nr butelki
GLK
DLK
N
Rys. 3. Karta kontrolna masy rzeczywistej zawiesiny w butelce
Źródło opracowanie własne.
Aby odpowiedzieć na pytanie, jakie to ma znaczenie dla pacjenta, należy
zauważyć, że w aptece dostępne są preparaty całkowicie spełniające oczekiwania
co do jakości i skuteczności. Wytwórca dba o to, by produkcja nie odbywała się
kosztem negatywnego oddziaływania na środowisko.
6. Podsumowanie
Nakazana prawem zasada dobrej praktyki wytwarzania skutecznie zmniejsza
prawdopodobieństwo popełnienia błędu i sprawia, że jakość otrzymanego w milionach sztuk produktu jest nadzwyczaj wysoka i taka sama.
Prawidłowo funkcjonujący system zapewnienia jakości w praktyce produkcji
farmaceutycznej jest absolutną koniecznością do osiągnięcia jego głównego celu,
czyli ochrony praw pacjenta.
Zastosowanie kart kontrolnych Shewarta…
47
Literatura
[1] Baczewska J., GMP – dobra praktyka wytwarzania (good manufacturing practice),
„Problemy Jakości” 1998, nr 09.
[2] Greber T., Statystyczne sterowanie procesami – doskonalenie jakości z pakietem Statistica, StatSoft, Kraków 2000.
[3] Mazurkiewicz J., Kliś J., Magner A., Współczynniki zdolności procesu i związki z rozkładem normalnym, „Problemy Jakości” 2001, nr 09.
[4] Przygodzka A., Model zintegrowanego systemu zarządzania jakością w przedsiębiorstwach farmaceutycznych, „Problemy Jakości” 2004, nr 07.
[5] Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań
dobrej praktyki wytwarzania. (Dz.U. nr 224, poz. 1882).
[6] Zalewski R., Zarządzanie jakością w produkcji żywności, Wydawnictwo AE w Poznaniu, Poznań 2002.
The Use of the Shewart Control Cards for Validation of the Process
of Pharmaceuticals Production
The warranted quality system, known as the Good Manufacturing Practice, and in
other branches of industry called also the Good Production Practice (GMP), has become
a requirement of the pharmaceutical market and a moral duty of a producer to patients and
physicians. Pharmaceuticals must be produced under the conditions which are in accordance with the GMP principles, so as to ensure repeatability of definite processes making
it possible to obtain products meeting all the requirements necessary for their registration. In order to fulfill the requirements defined by the Good Manufacturing Practice,
the quality assurance system should be verified so as to warrant the quality of a product
and repeatability of its production on each stage of the manufacturing process. Validation
serves just these purposes. The methods used for statistical process control can be applied
here as well.
In the paper practical application of the control cards and indices of the statistical
process control are presented. The active ingredient content of a medicinal substance and
the confectioning process of a pharmaceutical serve as an example.