Trazodon w psychogeriatrii - Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

Trazodon w psychogeriatrii - Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego

PSYCHOGERIATR
POL 2004;1:51-58
praca pogl¹dowa review paper
ISSN 1732-2642
Bartosz Grotthus1, Jacek Radzik2, Jerzy Leszek2
Trazodon w psychogeriatrii
Trazodon in psychogeriatry
Streszczenie
Trazodon jest lekiem ró¿ni¹cym siê pod wzglêdem chemicznym i farmakologicznym od pozosta³ych
leków przeciwdepresyjnych. Wykazuje dzia³anie przeciwdepresyjne, przeciwlêkowe i uspokajaj¹ce.
Jego skutecznoœæ jest porównywalna z lekami trójpierœcieniowymi, a w dawkach terapeutycznych
wykazuje znacz¹co mniej dzia³añ niepo¿¹danych. Trazodon redukuje równie¿ pobudzenie u pacjentów z zespo³ami otêpiennymi oraz normalizuje sen. Wydaje siê, ¿e z uwagi na swoj¹ efektywnoœæ
i dobr¹ tolerancjê trazodon mo¿e byæ szczególnie przydatny w psychogeriatrii.
S³owa kluczowe: trazodon, psychogeriatria.
Abstract
Trazodon is a triazolopyridine derivative, chemically and pharmacologically different from other
currently available antidepressants. It possesses antidepressant, some anxiolytic and hypnotic activity. It has an overall therapeutic efficacy comparable with the tricyclic antidepressants in depressive
illness but, at dosages which have achieved a similiar overall clinical improvement, trazodone causes
fewer anticholinergic side effects and appears to be better tolerated in the elderly. It appears also to
have activity against agitation in the patients with dementia, and against insomnia. Due to it’s activity and good tolerability trazodone seems to be useful in psychogeriatry.
Key words: trazodone, psychogeriatry.
Wprowadzenie
PGP 7
Szacuje siê, ¿e zaburzenia psychiczne u osób w wieku podesz³ym obejmuj¹ 12-22% populacji
[Busse EW i wsp., 1989]. Najczêœciej s¹ to zespo³y otêpienne, zaburzenia depresyjne i nerwicowe,
natomiast inne wystêpuj¹ rzadziej w porównaniu z m³odszymi przedzia³ami wiekowymi [Bilikiewicz A.
i wsp., 2002]. Szczególnymi czynnikami ryzyka zaburzeñ psychicznych s¹ przewlek³e choroby soma-
lek. Bartosz Grotthus, lek. Jacek Radzik, dr hab. Jerzy Leszek ( )
1)
Katedra i Zak³ad Farmakologii Akademii Medycznej we Wroc³awiu
2)
Katedra i Klinika Psychiatrii Akademii Medycznej we Wroc³awiu
wybrze¿e L. Pasteura 10, 50-367 Wroc³aw
tel./faks +(48) (71) 329 14 60 ext. 324, mobile: (0) 608 517 730
e-mail: [email protected]
Copyright ©2004 Fundacja Ochrony Zdrowia Psychicznego
52
tyczne: uk³adu kr¹¿enia, neurologiczne, cukrzyca, ponadto traumy psychiczne wynikaj¹ce
z samotnoœci i izolacji spo³ecznej. Prawid³owa farmakoterapia osób starszych mo¿e napotykaæ na
du¿e problemy. Z wiekiem zwiêksza siê bowiem objêtoœæ dystrybucji i klirens leków lipofilnych, co
w efekcie wyd³u¿a ich okres pó³trwania. Pacjenci przyjmuj¹ szereg leków, co zwiêksza ryzyko wyst¹pienia niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. W zwi¹zku z powy¿szym przy doborze leku powinno siê braæ pod uwagê nie tylko jego skutecznoœæ, ale równie¿ bezpieczeñstwo stosowania, ryzyko wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych oraz niekorzystnych interakcji.
Trazodon wprowadzony do lecznictwa œwiatowego w roku 1968 jako neuroleptyk nie spe³ni³ pok³adanych w nim nadziei. Po kilku latach pojawi³y siê jednak doniesienia o jego skutecznoœci przeciwdepresyjnej. Trwaj¹ce od tego czasu badania dowiod³y, ¿e w zwi¹zku ze swoim profilem farmakologicznym oraz niewielk¹ iloœci¹ dzia³añ niepo¿¹danych trazodon mo¿e byæ przydatny tak¿e w leczeniu
niektórych zaburzeñ charakterystycznych dla wieku podesz³ego.
Dzia³anie farmakologiczne trazodonu
Trazodon jest lekiem, który ró¿ni siê zarówno budow¹ chemiczn¹, jak i profilem farmakologicznym
od pozosta³ych leków przeciwdepresyjnych. Dzia³anie trazodonu na poziomie neuroprzekaŸnictwa
jest z³o¿one i nie do koñca poznane. Hamuje on wzglêdnie wybiórczo wychwyt zwrotny serotoniny,
jednak w porównaniu z inhibitorami selektywnymi dzia³anie to jest relatywnie s³abe [Clements-Jewery S. i wsp., 1980]. Efekt terapeutyczny i profil farmakodynamiczny zwi¹zany jest równie¿ z innymi
mechanizmami – trazodon jest antagonist¹ receptorów 5-HT1C, 5-HT2 i agonist¹ autoreceptorów
5-HT1A [Koek W. i wsp., 1992] oraz blokuje silnie postsynaptyczne receptory 1 i s³abo presynaptyczne
receptory 2 [Richelson E. i wsp., 1984]. G³ówny metabolit trazodonu – m-chlorofenylopiperazyna
jest z kolei silnym agonist¹ receptorów 5-HT (Kahn RS i wsp., 1991). Z³o¿ony mechanizm dzia³ania
receptorowego sprawia, ¿e klinicznie lek wywiera efekt przeciwdepresyjny, uspokajaj¹cy i nasenny.
Wykazuje s³abe powinowactwo wobec receptorów histaminowych (H1), -adrenergicznych, glutaminergicznych, dopaminergicznych, opioidowych i benzodiazepinowych oraz brak dzia³ania antycholinergicznego [Valeri P. i wsp., 1988]. Powoduje to, ¿e jest on praktycznie pozbawiony wiêkszoœci
dzia³añ niepo¿¹danych charakterystycznych dla trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych – ma ma³y
wp³yw na uk³ad bodŸcoprzewodz¹cy serca, nie wywiera dzia³ania cholinolitycznego, charakteryzuje
siê niewielkim wp³ywem na sferê poznawcz¹, brakiem wp³ywu na masê cia³a oraz niskim ryzykiem
zwi¹zanym z przedawkowaniem [Brogden R.N. i wsp., 1981].
Dzia³ania niepo¿¹dane w trakcie terapii trazodonem s¹ zwykle ³agodne; obejmuj¹ sennoœæ, bóle
g³owy, dolegliwoœci ¿o³¹dkowo-jelitowe oraz hipotensjê ortostatyczn¹ [Spivak B. i wsp., 1989]. Najpowa¿niejszym, choæ rzadkim (1/6000 przypadków) dzia³aniem niepo¿¹danym jest wystêpuj¹cy wskutek blokady receptorów priapizm wymagaj¹cy konsultacji urologicznej [Warner M.D. i wsp., 1987].
Z kolei nadmierna sedacja, wystêpuj¹ca zw³aszcza w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, mo¿e
byæ przyczyn¹ odstawienia leku przez pacjenta [Moon C.A. i wsp., 1990]. Pojedyncze prace sugeruj¹
mo¿liwy wp³yw hepatotoksyczny trazodonu [Rettman K.S. i wsp., 2001] [Fernandes N.F.
i wsp., 2000], s¹ to jedynie doniesienia kazuistyczne.
Pomimo wy¿ej wymienionych dzia³añ niepo¿¹danych obserwacje wielu autorów wskazuj¹ na efektywnoœæ kliniczn¹ i relatywnie dobr¹ tolerancjê tego leku u pacjentów geriatrycznych [Bayer A.J.
i wsp., 1983].
Zastosowanie trazodonu w psychogeriatrii
Depresja
Rozpowszechnienie zaburzeñ depresyjnych wœród osób starszych waha siê w zale¿noœci od autorów
i przyjêtych kryteriów od kilku do kilkudziesiêciu procent [Jorm A.F., 1995]. Zaburzenia depresyjne
u osób starszych maj¹ swoj¹ specyfikê. Oznaki depresji s¹ zwykle przypisywane procesom
starzenia siê, a na pierwszy plan wysuwaj¹ siê czêsto objawy somatyczne, bezsennoœæ i lêk
[Rothschild A.J., 1996].
53
W zwi¹zku z tym pacjenci tacy bywaj¹ przewlekle leczeni benzodiazepinami, co nie stanowi leczenia przyczynowego i ³atwo prowadzi do uzale¿nienia. Oprócz tego depresja czêsto pojawia siê
w przebiegu przewlek³ej choroby somatycznej oraz wspó³istnieje z otêpieniem zarówno typu
alzheimerowskiego, naczyniowego czy w przebiegu choroby Parkinsona [Dobie D.J., 2002].
Leczenie depresji u osób starszych napotyka na wiele trudnoœci, takich jak: zmieniona farmakokinetyka, przyjmowanie wielu leków, odmienna wra¿liwoœæ na niektóre z nich. Pacjenci w wieku podesz³ym powinni rozpoczynaæ leczenie lekami przeciwdepresyjnymi od ni¿szych dawek ni¿ pacjenci
m³odzi, a efekt przeciwdepresyjny pojawiæ siê mo¿e po d³u¿szym okresie czasu – nawet po 12 tygodniach [Norman T.R., 1993]. Z leków stosowanych w leczeniu depresji trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD) nie s¹ wskazane jako leki pierwszego rzutu w leczeniu osób w wieku podesz³ym ze
wzglêdu na liczne dzia³ania niepo¿¹dane. Efekty cholinolityczne, potencjalna kardiotoksycznoœæ,
hipotensja ortostatyczna, nadmierna sedacja oraz powa¿ne nastêpstwa zatrucia ograniczaj¹ zastosowanie tej grupy leków [Montgomery S.A., 2002]. Obecnie lekami pierwszego rzutu w leczeniu depresji u osób starszych s¹ selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Przy skutecznoœci podobnej do TLPD leki te wykazuj¹ istotnie mniej dzia³añ ubocznych, s¹ bezpieczne, maj¹
wygodny dla pacjenta sposób dawkowania zazwyczaj 1 raz na dobê [Reynolds C.F. 3rd, 2003]. Dzia³ania uboczne s¹ w wiêkszoœci ³agodne, jednak wystêpuj¹ce zw³aszcza na pocz¹tku leczenia dolegliwoœci ¿o³¹dkowo-jelitowe, bóle g³owy, pobudzenie, bezsennoœæ oraz dysfunkcje seksualne mog¹ spowodowaæ odstawienie leku przez pacjenta.
Skutecznoœæ trazodonu w leczeniu depresji u osób w wieku podesz³ym zosta³a dowiedziona w badaniach porównawczych z fluoksetyn¹, imipramin¹, mianseryn¹ oraz amitryptylin¹ [Altamura A.C.
i wsp., 1989] [Altamura A.C. i wsp., 1988] [Ather S.A. i wsp., 1985] [Falk W.E. i wsp., 1989] [Gerner
R. i wsp., 1980] [Scardigli G. i wsp., 1982]. Trazodon wydaje siê lekiem korzystnym przede wszystkim ze wzglêdu na jego profil kliniczny z zaznaczonym dzia³aniem uspokajaj¹cym i nasennym. Wskazany jest w leczeniu depresji u osób starszych tak¿e z powodu braku dzia³ania cholinolitycznego
(mo¿e byæ stosowany przy wspó³istniej¹cych schorzeniach takich jak jaskra, przerost prostaty),
niskiego ryzyka wyst¹pienia dzia³añ niepo¿¹danych ze strony uk³adu sercowo-naczyniowego oraz
niskiej toksycznoœci przy przedawkowaniu. Trazodon ma tak¿e niewielki wp³yw na sferê poznawcz¹.
BezsennoϾ
Z wiekiem zmienia siê wzorzec snu – ca³kowity czas snu i „sen g³êboki” skracaj¹ siê, podczas gdy
zwiêksza siê czêstotliwoœæ wybudzeñ. Wprawdzie zmiany takie s¹ w pewnym stopniu zwi¹zane z pro–
cesem starzenia siê, jednak mog¹ tak¿e byæ przyspieszone lub nasilone przez takie czynniki, jak:
stresuj¹ce wydarzenie, zmiana trybu ¿ycia, schorzenia somatyczne i psychiczne czy dzia³ania uboczne za¿ywanych leków [McCall W.V., 1995]. Leczenie bezsennoœci powinno zawsze d¹¿yæ do wykrycia
i wyeliminowania jej przyczyn. Kiedy jednak nie jest to mo¿liwe, wskazana jest terapia farmakologiczna. Typowe leczenie bezsennoœci u osób starszych opiera siê na ostro¿nym stosowaniu benzodiazepin krótko dzia³aj¹cych, czasami neuroleptyków i leków przeciwhistaminowych. ¯adna z tych grup
leków nie jest jednak idealna. Benzodiazepiny s¹ lekami o du¿ym potencjale uzale¿niaj¹cym.
U osób starszych mog¹ powodowaæ ataksjê, incydenty upadków, zaburzenia pamiêci i sfery poznawczej, niekiedy reakcjê paradoksaln¹. Neuroleptyki mog¹ prowadziæ do akatyzji, parkinsonizmu lub
póŸnych dyskinez oraz maj¹ liczne dzia³ania niepo¿¹dane zwi¹zane z wp³ywem na receptory muskarynowe i histaminowe. Z kolei leki przeciwhistaminowe poprzez efekt antycholinergiczny prowadziæ
mog¹ do zaparæ, zatrzymania moczu, spl¹tania czy zaburzeñ czynnoœci poznawczych.
Trazodon znacz¹co zmniejsza bezsennoœæ, przy czym rozwój tolerancji na jego dzia³anie nasenne
jest niewielki [Jones D. i wsp., 1987]. Mechanizm jego dzia³ania nasennego nie zosta³ do koñca
poznany – postuluje siê wp³yw antagonistyczny na receptory 5-HT2 [Dugovic C., 1992] lub 2 [Ware
J.C. i wsp., 1990]. Lek nie posiada potencja³u uzale¿niaj¹cego [Rush C.R. i wsp., 1999]. Badania
polisomnograficzne wykaza³y, ¿e normalizacja parametrów snu po zastosowaniu trazodonu wystêpuje nie tylko w przypadku przewlek³ej bezsennoœci pierwotnej [Montgomery I. i wsp., 1983], lecz tak¿e
u osób z depresj¹ [Saletu-Zyhlarz G.M. i wsp., 2002] i dystymi¹ [Saletu-Zyhlarz G.M. i wsp., 2001],
oraz w przypadku bezsennoœci zwi¹zanej z za¿ywaniem takich leków przeciwdepresyjnych jak SSRI
54
[Nierenberg A.A. i wsp., 1994] czy inhibitory monoaminooksydazy [Nierenberg A.A. i wsp., 1989].
Istniej¹ równie¿ badania dotycz¹ce leczenia bezsennoœci trazodonem u pacjentów geriatrycznych.
Montgomery i wsp. zbadali wp³yw trazodonu na sen u dziewiêciu ochotników cierpi¹cych na bezsennoœæ o œredniej wieku 61 lat [Montgomery I. i wsp., 1983]. Podawany przez 3 tygodnie trazodon
spowodowa³ subiektywn¹ poprawê jakoœci snu, zwiêkszy³ czas trwania snu wolnofalowego i zmniejszy³ o po³owê liczbê wybudzeñ. W innym badaniu przeprowadzonym na 21 pacjentach w wieku podesz³ym cierpi¹cych na bezsennoœæ wykazano, ¿e trazodon by³ skuteczny i dobrze tolerowany – w szczególnoœci nie powodowa³ znacz¹cych problemów z sedacj¹ lub niedociœnieniem ortostatycznym [Kunik
M.E., 1996].
Agitacja
Nadmierne pobudzenie (agitacja) osób starszych bywa du¿ym problemem zarówno w placówkach
s³u¿by zdrowia, jak i w warunkach domowych. Dotyczy to zw³aszcza osób z zaburzeniami na tle
organicznym. Z niektórych badañ wynika, ¿e problem ten dotyczy nawet do 50% pacjentów z chorob¹ Alzheimera [Devanand D.P. i wsp., 1992].
Poniewa¿ agitacja nie jest objawem specyficznym, przed rozpoczêciem skutecznego leczenia nale¿y zidentyfikowaæ przyczyny mog¹ce le¿eæ u jej pod³o¿a, takie jak: majaczenie, zaburzenia nastroju,
psychozy, zatrucia, efekty uboczne stosowanych leków, odstawienie substancji uzale¿niaj¹cych czy
utajony ból. Jeœli leczenie przyczynowe nie odnosi skutku, nale¿y stosowaæ oddzia³ywania psychologiczne, a objawowa farmakoterapia powinna byæ ostatecznoœci¹. Niestety, czêsto okazuje siê, ¿e
w przypadkach nadmiernego pobudzenia jedynym skutecznym dzia³aniem jest podanie leków. Najczêœciej stosowane s¹ w tym celu neuroleptyki i pochodne benzodiazepin, które jednak u osób starszych wykazywaæ mog¹ liczne dzia³ania niepo¿¹dane [Mintzer J.E. i wsp., 1998].
Na tym tle interesuj¹ce wydaj¹ siê doniesienia dotycz¹ce korzystnego wp³ywu trazodonu na
zaburzenia zachowania u pacjentów z demencj¹, zarówno w opisach kazuistycznych [Simpson D.M.
i wsp., 1986], jak i szerszych badaniach. Otwarta próba kliniczna na 13 pacjentach z chorob¹ Alzheimera
wykaza³a, ¿e trazodon w dawce 75 mg dziennie znacz¹co zmniejsza³ dra¿liwoœæ, niepokój i lêk [Lebert
F. i wsp., 1994]. Wykazano równie¿ obni¿enie epizodów agitacji u 18 z 22 pacjentów poddanych
kuracji trazodonem w œredniej dawce dobowej 172 mg [Houlihan D.J., 1994]. Z kolei w badaniu
przeprowadzonym na 38 pacjentach geriatrycznych cierpi¹cych z powodu demencji, innych zaburzeñ
organicznych oraz zaburzeñ nastroju trazodon okaza³ siê byæ skuteczny w zwalczaniu agitacji [Kunik
M.E., 1996]. W podwójnie œlepej próbie porównuj¹cej skutecznoœæ haloperidolu i trazodonu w opanowywaniu poszczególnych objawów agitacji u starszych pacjentów z otêpieniem wykazano wiêksz¹
skutecznoœæ trazodonu w zakresie zwalczania objawów agresji werbalnej, negatywizmu biernego
i czynnego oraz manieryzmów, podczas gdy haloperidol ujawni³ wiêksz¹ efektywnoœæ w opanowywaniu niepokoju, chêci ucieczki oraz nieuzasadnionych oskar¿eñ ze strony chorego [Sultzer D.L. i wsp.,
1997]. We wszystkich wymienionych badaniach trazodon okaza³ siê lekiem bardzo dobrze tolerowanym przez pacjentów. Nale¿y zaznaczyæ, ¿e lek jest szczególnie przydatny u pacjentów z zaburzeniami organicznymi, poniewa¿ nie upoœledza funkcji poznawczych [Burns M. i wsp., 1986].
Inne zastosowania
Próbuje siê stosowaæ trazodon w ³agodzeniu objawów zespo³ów odstawienia od benzodiazepin
[Rickels K. i wsp., 1999] i alkoholu [Le Bon O. i wsp., 2003] oraz w leczeniu póŸnych dyskinez
[Hayashi T. i wsp., 1997], jednak pomimo obiecuj¹cych efektów doniesienia te wymagaj¹ potwierdzenia na wiêkszym materiale chorych.
Omówienie
Z punktu widzenia psychogeriatrii dopuszczony do obrotu na polskim rynku trazodon wydaje siê
lekiem interesuj¹cym. Wieloletnie doœwiadczenia dowodz¹, ¿e lek mo¿e znaleŸæ zastosowanie
w leczeniu niektórych zaburzeñ charakterystycznych dla wieku podesz³ego. Liczne badania potwierdzi³y jego efektywnoœæ w leczeniu depresji, bezsennoœci oraz w redukcji agitacji wynikaj¹cej z zaburzeñ organicznych przy relatywnie niewielkiej iloœci dzia³añ niepo¿¹danych. O jego przydatnoœci
55
decyduje bardzo korzystny profil dzia³ania z wyraŸnie zaznaczonym efektem uspokajaj¹cym i nasennym oraz skutecznoœæ porównywalna z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Piœmiennictwo
[1] Blazer D. Epidemiology of psychiatric disorders in late life. W: Busse EW, Blazer D. (red.)
Geriatric Psychiatry, Washington: APA Press; 1989, ss. 326.
[2] Bilikiewicz A and Parnowski T. Zaburzenia psychiczne, problemy psychologiczne
i spo³eczne zwi¹zane ze starzeniem siê (Psychogeriatria). W: Bilikiewicz A, Pu¿yñski S, Rybakowski J, Wciórka J. (red.) Psychiatria, wyd. 1. Wroc³aw: Urban & Partner 2002, 697-734.
[3] Clements-Jewery S, Robson PA, Chidley LJ. Biochemical investigations into the mode of
action of trazodone. Neuropharmacology 1980; 19: 1165-73.
[4] Koek W, Jackson A, Colpaert FC. Behavioral pharmacology of antagonists at 5-HT2/5HT1C receptors. Neurosci Biobehav Rev 1992; 16: 95-105.
[5] Richelson E, Nelson A. Antagonism by antidepressants of neurotransmitter receptors of
normal human brain in vitro. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 94-102.
[6] Kahn RS, Wetzler S. m-Chlorophenylpiperazine as a probe of serotonin function. Biol
Psychiatry 1991; 30: 1139-66.
[7] Valeri P, Palmery M, Silvestrini B. Binding profile of trazodone and dapiprazole to some
brain receptors. Drugs Exp Clin Res 1988; 14: 53-8.
[8] Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS. Trazodone: a review of its pharmacological
properties and therapeutic use in depression and anxiety. Drugs 1981; 21: 401-29.
[9] Spivak B, Radvan M, Meltzer M. Side effects of trazodone in a geriatric population. J Clin
Psychopharmacol 1989; 9: 62-3.
[10] Warner MD, Peabody CA, Whiteford HA, Hollister LE. Trazodone and priapism.
J Clin Psychiatry 1987; 48: 244-5.
[11] Moon CA, Laws D, Stott PC, Hayes G. Efficacy and tolerability of controlled-release
trazodone in depression: a large multicentre study in general practice. Curr Med Res Opin
1990; 12: 160-8.
[12] Rettman KS, McClintock C. Hepatotoxicity after short-term trazodone therapy. Ann
Pharmacother 2001; 35: 1559-61.
[13] Fernandes NF, Martin RR, Schenker S. Trazodone-induced hepatotoxicity: a case report
with comments on drug-induced hepatotoxicity. Am J Gastroenterol 2000; 95: 532-5.
[14] Bayer AJ, Pathy MS, Ankier SI. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of
trazodone in the elderly. Br J Clin Pharmacol 1983; 16: 371-6.
[15] Jorm AF. The epidemiology of depressive states in the elderly: implications for recognition,
intervention and prevention. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1995; 30: 53-9.
[16] Rothschild AJ. The diagnosis and treatment of late-life depression. J Clin Psychiatry 1996;
57 Suppl 5: 5-11.
[17] Dobie DJ. Depression, dementia, and pseudodementia. Semin Clin Neuropsychiatry 2002;
7: 17086.
[18] Norman TR. Pharmacokinetic aspects of antidepressant treatment in the elderly. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1993; 17: 329-44.
[19] Montgomery SA. Late-life depression: rationalizing pharmacological treatment options.
Gerontology 2002; 48: 392-400.
[20] Reynolds CF. 3rd Paroxetine treatment of depression in late life. Psychopharmacol Bull
2003; 37 Suppl 1: 123-34.
[21] Altamura AC, Mauri MC, Rudas N, Carpiniello B, Montanini R, Perini M, Scapicchio
PL, Hadjchristos C, Carucci G, Minervini M. et al Clinical activity and tolerability of trazodone, mianserin, and amitriptyline in elderly subjects with major depression: a controlled
multicenter trial. Clin Neuropharmacol 1989; 12 Suppl 1: 25-33, 34-7.
[22] Altamura AC, Mauri MC, Colacurcio F, Scapicchio PL, Hadjchristos C, Carucci G, Minervini M, Montanini R, Perini M, Rudas N. Et al Trazodone in late life depressive states:
a double-blind multicenter study versus amitriptyline and mianserin. Psychopharmacology
(Berl) 1988; 95 Suppl: 34-6.
56
[23] Ather SA, Ankier SI, Middleton RS. A double-blind evaluation of trazodone in the
treatment of depression in the elderly. Br J Clin Pract 1985; 39: 192-9.
[24] Falk WE, Rosenbaum JF, Otto MW, Zusky PM, Weilburg JB, Nixon RA. Fluoxetine
versus trazodone in depressed geriatric patients. J Geriatr Psychiatry Neurol 1989; 2: 208-14.
[25] Gerner R, Estabrook W, Steuer J, Jarvik L. Treatment of geriatric depression with trazodone, imipramine, and placebo: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1980; 41: 216-20.
[26] Scardigli G, Jans G. Comparative double-blind study on efficacy and side-effects of
trazodone, nomifensine, mianserin in elderly patients. Adv Biochem Psychopharmacol 1982;
32: 229-36.
[27] McCall WV. Management of primary sleep disorders among elderly persons. Psychiatr Serv
1995; 46: 49-55.
[28] Jones D, Gershon S, Sitaram N, Keshavan M. Sleep and depression. Psychopathology
1987; 20 Suppl 1: 20-31.
[29] Dugovic C. Functional activity of 5-HT2 receptors in the modulation of the sleep/wakefulness states. J Sleep Res 1992; 1: 163-168.
[30] Ware JC, Pittard JT. Increased deep sleep after trazodone use: a double-blind placebocontrolled study in healthy young adults. J Clin Psychiatry 1990; 51 Suppl: 18-22.
[31] Rush CR, Baker RW, Wright K. Acute behavioral effects and abuse potential of trazodone,
zolpidem and triazolam in humans. Psychopharmacology (Berl) 1999; 144: 220-33.
[32] Montgomery I, Oswald I, Morgan K, Adam K. Trazodone enhances sleep in subjective
quality but not in objective duration. Br J Clin Pharmacol 1983; 16: 139-44.
[33] Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, Gruber G, Mandl M, Strobl R, Gollner
D, Prause W, Saletu B. Insomnia in depression: differences in objective and subjective
sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 249-60.
[34] Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, Semler B, Decker K, Parapatics S,
Tschida U, Winkler A, Saletu B. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and
psychometric comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone.
Neuropsychobiology 2001; 44: 139 49.
[35] Nierenberg AA. Adler LA, Peselow E, Zornberg G. Rosenthal M. Trazodone for antidepressant-associated insomnia. Am J Psychiatry 1994; 151: 1069-72.
[36] Nierenberg AA, Keck PE Jr Management of monoamine oxidase inhibitor-associated
insomnia with trazodone. J Clin Psychopharmacol 1989; 9: 42-5.
[37] Kunik ME. Trazodone for sleep and agitation in a geropsychiatry inpatient unit. Nurs Home
Med 1996; 4: 255-259.
[38] Devanand DP, Brockington CD, Moody BJ, Brown RP, Mayeux R, Endicott J,
Sackeim HA. Behavioral syndromes in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 1992;
4 Suppl 2: 161-84.
[39] Mintzer JE, Hoernig KS, Mirski DF. Treatment of agitation in patients with dementia. Clin
Geriatr Med 1998; 14: 147-75.
[40] Simpson DM, Foster D. Improvement in organically disturbed behavior with trazodone
treatment. J Clin Psychiatry 1986; 47: 191-3.
[41] Lebert F, Pasquier F, Petit H. Behavioral effects of trazodone in Alzheimer’s disease. J Clin
Psychiatry 1994; 55: 536-8.
[42] Houlihan DJ. A naturalistic study of trazodone in the treatment of behavioral complications
of dementia. Am J Geriatr Psychiatry 1994; 2: 78-85.
[43] Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind comparison of
trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr
Psychiatry 1997; 5: 60-9.
[44] Burns M., Moskowitz H., Jaffe J. A comparison of the effects of trazodone and amitriptyline on skills performance by geriatric subjects. J Clin Psychiatry 1986; 47: 252-4.
[45] Rickels K, Schweizer E, Garcia Espana F, Case G, DeMartinis N, Greenblatt D. Trazodone and valproate in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy: effects on
withdrawal symptoms and taper outcome. Psychopharmacology (Berl) 1999; 141: 1-5.
57
[46] Le Bon O, Murphy JR, Staner L, Hoffmann G, Kormoss N, Kentos M, Dupont P,
Lion K, Pelc I, Verbanck P. Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations.
J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 377-83.
[47] Hayashi T, Yokota N, Takahashi T, Tawara Y, Nishikawa T, Yano T, Furutani M,
Fujikawa T, Horiguchi J, Yamawaki S. Benefits of trazodone and mianserin for patients
with late-life chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double-blind, placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 199-205.