Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Hiponatremia spowodowana przez karbamazepinę
Carbamazepine-induced hyponatremia
Robert Krysiak, Bogusław Okopień
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląska Akademia Medyczna, Katowice
Streszczenie: Stosowanie niektórych leków może doprowadzać do rozwoju zespołu nieadekwatnego
wydzielania wazopresyny (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH). Zagrożenie jego
wystąpieniem jest szczególnie duże w pewnych grupach chorych, takich jak pacjenci w starszym wieku czy
osoby stosujące leki moczopędne. Rozwijająca się w tym zespole hiponatremia polekowa jest najczęściej
łagodna i ustępuje po ograniczeniu podaży płynów oraz wycofaniu leku, który ją spowodował. U niektórych
chorych może być jednak stanem potencjalnie zagrażającym życiu, który przez długi czas – aż do momentu
wystąpienia ciężkiej hiponatremii – pozostaje bezobjawowy. W naszej pracy opisujemy przypadek 59-letniego
chorego na nadciśnienie tętnicze leczonego hydrochlorotiazydem, u którego objawy hiponatremii ujawniły się po
terapii karbamazepiną. Po wykluczeniu innych przyczyn hiponatremii ustalono rozpoznanie zespołu SIADH,
odstawiono karbamazepinę i zastosowano odpowiednie leczenie. Nasza praca dowodzi, iż rutynowa ocena
stężeń elektrolitów w surowicy jest uzasadniona nie tylko u pacjentów otrzymujących diuretyki, ale również
u chorych stosujących inne leki mogące wpływać na wydzielanie wazopresyny.
Słowa kluczowe: diagnostyka, hydrochlorotiazyd, karbamazepina, leczenie, zespół nieadekwatnego wydzielania
wazopresyny (SIADH)
Abstract: Treatment with some drugs may lead to the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion
(SIADH), the presence of which is more likely in some populations, including people who are elderly
or who take diuretics. Resulting drug-induced hyponatremia is often mild and usually resolves following water
restriction and withdrawal of the drug. In some patients, however, it may be a potentially fatal condition that is
typically asymptomatic until it becomes severe. In this article, we describe the case of a 59-year-old man with
arterial hypertension, already treated with hydrochlorothiazide, who presented with hyponatremia after starting
administration of carbamazepine. After excluding other common causes of hyponatremia, a diagnosis of SIADH
was established, carbamazepine was withdrawn and SIADH treatment introduced. Our study shows that routine
assessment of blood electrolytes is reasonable not only in patients receiving diuretics but also in patients treated
with other drugs affecting vasopressin secretion.
Key words: carbamazepine, diagnosis, hydrochlorothiazide, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
secretion (SIADH), treatment
WPROWADZENIE
Hiponatremia, którą większość autorów definiuje jako stężenie sodu <135 mmol/l, uważana jest za najczęstsze zaburzenie elektrolitowe występujące u chorych leżących w szpitalu
[1,2]. Stwierdza się ją u około 1% pacjentów przebywających
na oddziałach ogólnych, przy czym odsetek ten jest szczeAdres do korespondencji:
dr med. Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Katedra Farmakologii, Śląska Akademia Medyczna, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice,
tel./fax: 032-208-85-12, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 23.03.2007. Przyjęta do druku: 11.06.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (4): 193-195
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Hiponatremia spowodowana przez karbamazepinę gólnie duży u dzieci oraz chorych w wieku podeszłym [3].
Ponieważ sód jest głównym elektrolitem przestrzeni zewnątrz­
komórkowej i najważniejszym kationem aktywnym osmotycznie, zaburzenia homeostazy sodowej doprowadzają do wielu
potencjalnie bardzo niekorzystnych następstw dla funkcji
komórki [4,5]. Uważa się, że nawet gdy niedobór sodu nie
ujawnia się klinicznie, związany jest z ryzykiem wystąpienia
powikłań i pogarsza rokowanie w chorobach współistniejących
[1,4]. Do ważnych przyczyn hiponatremii należą czynniki jatrogenne. Choć najczęstszą grupę leków stanowią diuretyki,
opisano przypadki jej występowania również u osób stosujących inną formę leczenia [1,3].
193
OPISY PRZYPADKÓW
OPIS PRZYPADKU
59-letni mężczyzna został przyjęty do kliniki z powodu
ciężkiej hiponatremii. Na izbę przyjęć został przewieziony
przez pogotowie z podejrzeniem udaru mózgu, za którym
przemawiały objawy neurologiczne, takie jak zaburzenia odruchów ścięgnistych, osłabienie mięśniowe, dodatni objaw Babińskiego, drgawki i objawy pozapiramidowe. Ciśnienie tętnicze wynosiło 150/90. W wykonanym w trybie pilnym badaniu
TK rozpoznanie wstępne nie zostało potwierdzone, wykazano
natomiast cechy rozlanego obrzęku mózgu.
Z powodu nadciśnienia tętniczego rozpoznanego 3 lata
wcześniej i stanowiącego jedyną jednostkę chorobową, na
którą dotychczas chorował, pacjent przyjmował amlodypinę
w dawce dobowej 10 mg. Ze względu na niesatysfakcjonujące
wyrównanie nadciśnienia 24 dni przed hospitalizacją do amlodypiny dodano hydrochlorotiazyd w dawce dobowej 25 mg.
Po 4 dniach u chorego pojawiła się neuralgia nerwu trójdzielnego, która skłoniła prowadzącego neurologa do zastosowania
karbamazepiny w dobowej dawce wyjściowej 200 mg, stopniowo zwiększanej do 600 mg i podawanej w 2 dawkach podzielonych. Po 6 dniach od włączenia karbamazepiny u pacjenta
wystąpiły: uczucie osłabienia, brak łaknienia oraz niewielkie
nudności. W kontrolnych badaniach laboratoryjnych jedynym
stwierdzanym odchyleniem od normy była niewielka hiponatremia (126 mmol/l), którą lekarz rodzinny powiązał ze stosowaniem hydrochlorotiazydu, zalecając odstawienie tego leku
oraz kontrolną ocenę natremii za tydzień. Mimo odstawienia
hydrochlorotiazydu dolegliwości nie ustąpiły i utrzymywały
się na zbliżonym poziomie aż do dnia hospitalizacji.
W przeprowadzonych już na oddziale badaniach poza
hipo­natremią (112 mmol/l) stwierdzono hipomolarność osocza
(234 mosm/kg wody) oraz zwiększoną molarność moczu (371
mosm/kg wody) w stosunku do molarności osocza. Średnie
stężenie sodu w dobowej zbiórce moczu wynosiło 88 mmol/l.
Diureza dobowa wyniosła 920 ml. Inne stwierdzane odchylenia to: małe stężenie kwasu moczowego (95 µmol/l), azotu
pozabiałkowego (6,8 mmol/l), kreatyniny (28 µmol/l) i fosforanów nieorganicznych (0,74 mmol/l) w surowicy. Stężenie potasu mieściło się w granicach normy (4,84 mmol/l) i utrzymywało się na zbliżonym poziomie przez cały pobyt w szpitalu.
Całość obrazu klinicznego przemawiała za zespołem nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (syndrome of inappropriate
antidiuretic hormone secretion – SIADH). Ze względu na ciężki
charakter hiponatremii poza ograniczeniem podaży płynów
zastosowaliśmy hipertoniczny (3%) roztwór NaCl, ponieważ
– podobnie jak w innych postaciach tego zespołu – zwiększenie stężenia sodu można osiągnąć jedynie w przypadku, gdy
osmolarność podawanego roztworu przewyższa osmolarność
moczu [1,5]. Szybkość, z jaką podawano NaCl, była ustalona, tak by zwiększenie natremii wynosiło około 1 mmol/l/h.
Po uzyskaniu zwiększenia natremii do 125 mmol/l ze względu
na normalizację stanu klinicznego chorego oraz z obawy przed
ryzykiem wystąpienia centralnej mielinolizy mostu zaprzestaliśmy dalszego wlewu NaCl, utrzymując ujemny bilans płynowy. Dzięki temu w 5. dobie hospitalizacji uzyskaliśmy pełną
194
normalizację stężenia sodu w surowicy. Podczas dalszej hospitalizacji na podstawie wywiadu, badania fizykalnego oraz wyników badań dodatkowych i konsultacji wykluczyliśmy inne
potencjalne przyczyny zespołu SIADH (choroby nowotworowe, choroby płuc, choroby ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, ostrą porfirię przerywaną, inne przyczyny hipo­
natremii jatrogennej), hiponatremię hipowolemiczną, niedobór
gliko- i mineralokortykosteroidów, niedoczynność tarczycy,
hiponatremię spowodowaną podażą dużej ilości płynów, hiponatremię w przebiegu niewydolności serca, wątroby lub nerek
oraz w przebiegu zespołu nerczycowego, pseudohiponatremię,
a także zespół „zmęczonej komórki” (reset osmostat syndrome).
Ze względu na związek z hiponatremią oraz brak dolegliwości
bólowych nie stosowano (od dnia przyjęcia) karbamazepiny ani
innej metody leczenia neuralgii.
Od wypisania ze szpitala (12 miesięcy temu) pacjent czuje
się dobrze; w żadnym z oznaczeń kontrolnych nie stwierdzono
hiponatremii. Ze względu na nadciśnienie tętnicze stosuje amlodypinę oraz bisoprolol, umożliwiające utrzymanie ciśnienia
tętniczego w granicach normy.
OMÓWIENIE
Hiponatremia jatrogenna stanowi istotny, chociaż niedoceniany, problem kliniczny [4]. W opisanym przez nas przypadku choroba postępowała i w krótkim czasie doprowadziła do
stanu zagrożenia życia. U opisywanego chorego stwierdzane
dolegliwości wiązano początkowo ze stosowaniem tiazydowego leku moczopędnego, w wyniku zwiększonej utraty sodu
i wody w następstwie stosowania leków należących do tej grupy dochodzi bowiem do zmniejszenia przestrzeni płynowych,
zwiększonego wytwarzania wazopresyny i zaburzeń wydalania
wolnej wody [6]. Za słusznością tych przypuszczeń przemawiało również to, że hiponatremia związana ze stosowaniem
diuretyków jest nie tylko najczęstszą postacią hipo­natremii jatrogennej, ale występuje zwykle (jak u opisywanego chorego)
w ciągu pierwszych 2–3 tygodni leczenia [1]. Fakt, że mimo
odstawienia hydrochlorotiazydu nie doszło do normalizacji stężenia sodu w surowicy, a wręcz przeciwnie – zaburzenia elektrolitowe postępowały dalej, przemawia przeciwko istnieniu
w opisywanym przypadku związku hiponatremii ze stosowaniem tego leku.
Wydaje się, że u opisywanego pacjenta hiponatremia wynika ze stosowania karbamazepiny, jednego z trzech leków
przeciwpadaczkowych (obok okskarbamazepiny i lamotryginy), który może doprowadzić do wystąpienia hiponatremii jatrogennej [3,6]. Choć słabo poznany, mechanizm hiponatremii
po lekach przeciwpadaczkowych wiąże się z modyfikowaniem
wpływu wazopresyny na poziomie cewek nerkowych [3,6].
W większości opisanych przypadków, podobnie jak w opisywanym przez nas, hiponatremia po karbamazepinie rozwijała się
zwykle wkrótce po rozpoczęciu terapii [7,8]. Jednak w przeciwieństwie do danych z piśmiennictwa, przemawiających za ich
łagodnym nasileniem, u naszego pacjenta choroba osiągnęła
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (4)
OPISY PRZYPADKÓW
znacznie większe nasilenie. Co ciekawe, przez kilka pierwszych
dni dolegliwości były stosunkowo niewielkie, natomiast w ciągu zaledwie kilku godzin doszło do gwałtownego pogorszenia
stanu pacjenta. Podobne zjawisko obserwowali niektórzy autorzy u chorych z hiponatremią o innym podłożu [4].
Opisany przez nas uprzednio przypadek moczówki prostej
polekowej u chorego leczonego kolchicyną, u którego podobne objawy stwierdzono kilka lat wcześniej po zastosowaniu
gentamycyny, przemawiał za istnieniem pewnej predyspozycji
osobniczej, prawdopodobnie uwarunkowanej genetycznie, do
reakcji w postaci moczówki prostej na leki o różnej budowie
chemicznej [9]. W opisywanym w tej pracy przypadku hiponatremia nie ustąpiła po odstawieniu hydrochlorotiazydu – przeciwnie, wykazywała dalszą progresję. Przemawia to za tym, że
stosowany tiazydowy lek moczopędny, będący standardowym
czynnikiem przyczynowym jatrogennej hiponatremii, nie tylko nie przyczyniał się u naszego chorego do wystąpienia stanu
niedoboru sodu, ale najprawdopodobniej nawet nie zwiększał
stopnia jego nasilenia. Chociaż na podstawie jednego tylko
przypadku trudno o uogólnienia, wydaje się, że postulowana
dla jatrogennej moczówki prostej predyspozycja osobnicza do
powstawania podobnych zaburzeń wodno-elektrolitowych pod
wpływem leków o różnej budowie chemicznej nie odgrywa roli
w przypadku jatrogennej hiponatremii.
W większości badań zwraca się uwagę na to, że hipo­
natremia jatrogenna dotyczy zwykle pewnych grup wiekowych
(dzieci, osoby w podeszłym wieku) oraz osób z zagrażającymi
życiu chorobami [6-8]. Ponadto zdaniem większości autorów objawowa hiponatremia znacznie częściej dotyka kobiet
[1,3]. Fakt, że w opisywanym przypadku choroba wystąpiła
u mężczyzny we względnie młodym wieku, niecierpiącego na
poważne choroby współistniejące, przemawia za tym, że niebezpieczeństwo wystąpienia zmniejszonego (nawet znacznie)
stężenia sodu w surowicy należy brać pod uwagę u wszystkich chorych, nawet u tych, których wyjściowy stan jest dobry
i którzy nigdy wcześniej nie doświadczyli hiponatremii. Jest
to argument przemawiający za zasadnością rutynowej kontroli
natremii u wszystkich chorych, przynajmniej na początku terapii lekami, które mogą powodować zaburzenia gospodarki
wodno-elektrolitowej.
PIŚMIENNICTWO
1. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS. Hiponatremia – poważny problem kliniczny. Med
Dypl. 2006; 15: 52-63.
2. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000; 342: 1581-1589.
3. Palmer BF. Causes and management of hyponatremia. Ann Pharmacother. 2003;
37: 1694-1702.
4. Adler SM, Verbalis JG. Disorders of body water homeostasis in critical illness.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35: 873-894.
5. Kokot F. Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii
i patologii. Warszawa, WL PZWL, 2005.
6. Chan TY. Drug-induced syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion.
Causes, diagnosis and management. Drugs Aging. 1997; 11: 27-44.
7. Kuz GM, Manssourian A. Carbamazepine-induced hyponatremia: assessment of
risk factors. Ann Pharmacother. 2005; 39: 1943-1946.
8. Gandelman MS. Review of carbamazepine-induced hyponatremia. Prog Neuropsy­
chopharmacol Biol Psychiatry. 1994; 18: 211-233.
9. Krysiak R, Okopień B, Haberka M, et al. Moczówka prosta nerkopochodna spowodowana przez kolchicynę: opis przypadku. Pol Arch Med Wewn. 2005; 114: 882-886.
Hiponatremia spowodowana przez karbamazepinę 195