Diagnostyka laboratoryjna w internecie • Diagnostics on the Internet

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2012 • Volume 48 • Number 4 • 477-479
Diagnostyka laboratoryjna w internecie • Diagnostics on the Internet
Wykorzystanie internetu w medycznej diagnostyce laboratoryjnej – zespół Gilberta
„Człowiek uczy się do końca życia”.
Wyniki badań laboratoryjnych stały się nieodłącznym elementem postępowania lekarskiego pomocnym zarówno
dla ustalenia prawidłowego rozpoznania choroby, monitorowania jej przebiegu jak i leczenia. Mają znaczenie prognostyczne w wielu chorobach. Dodatkowo, wykorzystywane
mogą być niekiedy w formie badań przesiewowych. Pozwalają ocenić ryzyko wystąpienia choroby zanim stanie się ona
klinicznie jawna. Wydaje się, że łatwo jest dzisiaj wykonać
szereg analiz w medycznym laboratorium diagnostycznym,
jednak zanim wyniki zostaną wydane lekarzowi lub bezpośrednio pacjentowi przechodzą zazwyczaj długą drogę. Po
przygotowaniu analizatora do pracy, wykonaniu oznaczeń
w ramach kontroli wewnętrznej fachowiec – diagnosta podejmuje decyzję o dopuszczeniu aparatu do wykonywania
serii badań. Uzyskane wyniki są wstępnie akceptowane,
następnie zatwierdzane i podpisywane. Oceniane są równocześnie wyniki programów biegłości. Zarówno badania
kontrolne jak i uzyskane z materiału badanego wyniki muszą
spełniać pewne, przyjęte w laboratorium kryteria. Jednym
z takich kryteriów jest logiczna spójność uzyskanych wartości na różnych stanowiskach roboczych lub w różnych pracowniach. Pojawia się pewna grupa wyników, które nie pozostają w obrębie takiej spójności, przynajmniej we wstępnej
ocenie. Znajomość fizjologii, patofizjologii i biochemii pozwalają takie rozbieżności zrozumieć i wyjaśnić. Jedną z wcale
nie rzadko pojawiających się niespójności jest podwyższone
stężenie bilirubiny, przy braku innych wykładników choroby
wątroby. Zazwyczaj pierwszym odruchem jest poszukiwanie
przyczyn nieprawidłowego wyniku. Chyba najgorszym rozwiązaniem pod względem efektywności pracy laboratorium
jest mechaniczne powtarzanie badania z próbki pierwotnej
bez jakichkolwiek innych prób wyjaśnienia. Jeżeli jednak
mamy pewność co do jakości materiału badanego i uzyskujemy poprawne wyniki pomiarów kontrolnych to w zasadzie
pozostaje zwrócenie się do zlecającego badanie z prośbą
o ponowne pobranie materiału lub poszukiwanie jednej
z częściej występujących przyczyn takiego stanu – zespołu
Gilberta. Zdarza się, że pacjent jest doskonale zorientowany w temacie przemian bilirubiny i wręcz dla sprawdzenia
diagnosty zadaje szereg pytań. Wiedzę zdobył, jak obecnie
bardzo często się zdarza z internetu. Tak więc nie chcąc pozostawać w tyle za pacjentem, diagnosta mając na uwadze
informacje uzyskane w czasie studiów i pracy, powinien wiedzieć jakich informacji dostarcza internet. Wystarczy wpisać
hasło „zespół Gilberta” w przeglądarce i wyświetla się wiele
stron.
Już na stronie Wikipedii http://pl.wikipedia.org/wiki/Zesp%C3%B3%C5%82_Gilberta znajdziemy dość szczegółowy opis choroby: zespół Gilberta jest uwarunkowaną genetycznie chorobą związaną z zaburzeniami metabolizmu
bilirubiny w wątrobie. Dotyczy 5-7% populacji, z przewagą
występowania u mężczyzn, przebieg choroby jest zazwyczaj
bezobjawowy, a podwyższone stężenie bilirubiny rozpoznawane jest przypadkowo. Żółtaczka może pojawiać się okresowo z objawami przypominającymi grypę. Można zastanawiać się czy podwyższone stężenie bilirubiny jest objawem,
czy jakimś innym zjawiskiem, a wspomniana żółtaczka to już
objaw czy ma inne żródło. Niemniej podane informacje pozostają w zasadzie spójne i mogą być wykorzystywane.
Ciekawą dyskusję, raczej w żartobliwej formie, można znaleźć na stronie http://www.forum.biolog.pl/zespol-gilbertavt16953.htm. Jeden z użytkowników zadał pytanie czy zespół
Gilberta wpływa na płodność, zaś inna osoba odpowiedziała,
że zarówno jej ojciec, jak i ona są chorzy na zespół Gilberta, więc chyba na płodność nie wpływa. Świadczy to jednak
o pewnej potrzebie pogłębiania wiedzy wśród pacjentów.
Interesująco zapowiadały się informacje na stronie http://
www.news-medical.net/health/Gilberte28099s-Syndrome-Treatment-(Polish).aspx jednak po przeczytaniu kilku
pierwszych zdań autorzy niniejszego opracowania zamykali
tekst z uczuciem rozbawienia. Tłumaczenia z angielskiego
bardziej nadaje się jako humor z zeszytów aniżeli źródło informacji. Liczba podobnych stron i forów jest duża. Trudno
jednak dotrzeć do opracowań naukowych. Przewijają się tematy związane z ograniczeniami w przyjmowaniu do służb
mundurowych osób, u których rozpoznano zespół Gilberta.
Na stronie http://www.forumpediatryczne.pl/txt/a,1975,3,zespol-gilberta-lagodna-hiperbilirubinemia-box-art dr n. med.
W. Pieniążek z Katedry i Kliniki Pediatrii w Zabrzu zamieścił
opis „Zespół Gilberta – łagodna hiperbilirubinemia”. Autor
podaje, że schorzenie występuje u 5-10% populacji i stwierdzane jest cztery razy częściej u chłopców. Opisuje również
podstawową przyczynę występowania zespołu to znaczy
mutację w regionie promotora genu kodującego enzym
UDP-glukuronylotransferazę (UDPG). Choroba dziedziczy
się w sposób autosomalny, a ryzyko przeniesienia na dziecko szacuje na 50%. Według Autora ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania zespołu Gilberta jest badanie genetyczne
i/lub wynik biopsji wątroby. Badanie genetyczne polega na
analizie tzw. polimorfizmu w promotorze genu dla UDPG.
Za typowy dla zespołu Gilberta uważany jest genotyp TA
7/7. Ludzie zdrowi mają zazwyczaj genotyp TA 6/6 lub 6/7.
477
Diagnostyka w internecie
Autor dalej stwierdza, że badanie genetyczne jest bardzo
wiarygodne, ale trudno dostępne, wymaga bowiem pracowni genetycznej mającej możliwości badania polimorfizmów
UDPG. Biopsja wątroby u pacjentów z zespołem Gilberta nie
wykazuje patologii w klasycznym badaniu histopatologicznym w mikroskopie świetlnym. W badaniu pod mikroskopem
elektronowym można natomiast stwierdzić typowe dla zespołu Gilberta wygładzenie bieguna naczyniowego hepatocytów, zmiany w obrębie mitochondriów, aparatu Golgiego,
siateczki endoplazmatycznej i złogi lipofuscyny. W przypadku typowego przebiegu schorzenia i nie budzących wątpliwości badań biochemicznych możliwe jest odstąpienie od
wykonania biopsji wątroby. Biopsja wątroby jest natomiast
bezwzględnie konieczna przy utrzymującej się hiperbilirubinemii, jeżeli towarzyszą temu inne objawy, nietypowe dla
zespołu Gilberta, a zwłaszcza gdy dodatkowo stwierdza się
podwyższenie prób wątrobowych lub cechy cholestazy (podwyższenie bilirubiny związanej lub ALP i GGTP). Podstawowym piśmiennictwem na które powołuje się autor artykułu
jest podręcznik „Choroby wątroby i dróg żółciowych u dzieci”
red J. Socha, PZWL 1994. Podane informacje dotyczące
diagnostyki zespołu Gilberta wymagają weryfikacji.
Pomocnym w tym względzie jest artykuł Fretzayas A. i wsp.
“Gilbert syndrome”. Eur J Pediatr. 2012; 171: 11-15 dostępny na stronie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22160004
oraz artykuł Lee C Claridge i wsp. „10-minut consultation Gilbert’s syndrome”. BMJ 2011; 342: d2293 doi: 10.1136/
bmj.d2293
(http://www.diegori.it/InternetMedico/ArticoliMedici/10%20minute%20consultation/10min-Gilbert’s%20
syndrome.pdf). Zespół Gilberta jest wrodzoną przewlekłą
hiperbilirubinemią z przewagą frakcji niesprzężonej. W krajach Europy występuje u około 5 – 10 % osób. Należy do
grupy żółtaczek wrodzonych o łagodnym przebiegu, u niewielkiego odsetka obserwuje się nieznaczną hemolizę związana ze skróceniem życia krwinek czerwonych. Przyczyną
choroby jest obniżenie aktywności enzymu UDPG odpowiadającego za glukuronizację bilirubiny w wątrobie o około
70%, co zmniejsza udział związanej bilirubiny w żółci znacznie poniżej typowej wartości 90%. Najczęściej spotykanym
genotypem w zespole Gilberta jest homozygotyczny polimorfizm w promotorze genu dla urydyno-5’-difosfoglukozoglukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na chromosomie
2q37. U większości chorych występuje powtarzalna mutacja
zwiększająca liczbę powtórzeń dwunukleotydu TA z 6 do 7.
Zespół Gilberta dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Przebiega on bezobjawowo z nasileniem okresowo
niewielkiej żółtaczki indukowaną głodzeniem, odwodnieniem, gorączką, niektórymi lekami, spożywaniem alkoholu,
zabiegiem chirurgicznym, chorobą gorączkową, infekcją,
nadmiernym wysiłkiem fizycznym lub miesiączkowaniem.
Po wymienionych obciążeniach poziom bilirubiny wzrasta
nawet 2-krotnie, ale nigdy nie przekracza 102 μmol/l. Typowo choroba jest rozpoznawana między 15 a 30 rokiem życia,
niekiedy u noworodków obserwuje się nasiloną i wydłużoną
żółtaczkę. Stężenie bilirubiny we krwi waha się zazwyczaj
478
u tych chorych bez obciążenia od 17 do 50 μmol/l. Na ogół
nie występują dolegliwości na poziomie klinicznym, rzadko
obserwuje się bóle brzucha, uczucie pełności w nadbrzuszu,
wymioty i nietolerancję tłustych pokarmów. Zespół Gilberta
może istotnie nasilać przebieg takich chorób jak: niedobór
glukozo-6-fosforanu, beta-talasemii, dziedzicznej sferocytozy, mukowiscydozy. Choroba wyraźnie zwiększa ryzyko
kamicy żółciowej, nieznacznie zwiększa ryzyko raka piersi
i jelita grubego, może zmniejszać ryzyko innych nowotworów
(raka endometrium) oraz poprawiać rokowanie w chłoniaku
Hodgkina. U chorych częściej obserwuje się objawy toksyczności leków stosowanych w standardowych dawkach,
w tym przeciwnowotworowych (inorektan, atazanavir, arabinozyd cytozyny), niesterydowych leków przeciwzapalnych
(paracetamol), przeciwdrgawkowych (lamotrigin, retigabin,
zonisamid, topiramat), znieczulających (propofol), analogów
steroidów (tibolone), miorelaksacyjnych (flavoxate).
Rozpoznanie ustala się na podstawie stwierdzenia niewielkiej hiperbilirubinemii ze zwiększeniem bilirubiny niesprzężonej po wykluczeniu choroby hemolitycznej (prawidłowy
wynik morfologii krwi bez retykulocytozy, prawidłowy poziom
haptoglobiny i LDH oraz ujemny wynik testu Coombsa).
Ponadto stwierdza się prawidłowe lub zmniejszone wydalanie urobilinogenu z kałem, nieobecność bilirubiny w moczu oraz zmniejszone wydalanie urobilinogenu z moczem.
Brak zmian w próbach czynnościowych i enzymatycznych
wątroby. Nie ma potrzeby wykonywania biopsji wątroby.
Diagnostyka Zespołu Gilberta u szybko rosnących dzieci
i młodzieży może być „zakłócona” wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej, spowodowanym zwiększeniem aktywności
frakcji kostnej tego enzymu. W takich przypadkach należy
oznaczać GGTP. Jeżeli jej aktywność jest prawidłowa można
wykluczyć wątrobową przyczynę podwyższenia aktywności
fosfatazy alkalicznej. Można rozpoznanie wesprzeć testem
głodowym lub próbami czynnościowymi po podaniu różnych
środków farmakologicznych (rifomycyna, kwas nikotynowy
czy fenobarbital), ale nie są one konieczne do potwierdzenia
zespołu Gilberta, podobnie jak molekularne testy genetyczne, które mogą być pomocne w indywidualnych problemach
diagnostycznych i kiedy konieczna jest identyfikacja genotypu (heterozygotyczny czy homozygotyczny).
Zespół Gilberta nie wymaga leczenia farmakologicznego ani
specjalnej diety. Nie zaleca się zmiany trybu życia, a jedynie
zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu.
Warto przytoczyć pracę D. Moczulskiego i wsp. „Sensitivity
of genetic testing for Gilbert syndrome in Polish population”
Gastroenterologia Polska 2007; 14(1): 9-11 http://cornetis.
pl/pliki/GP/2007/1/GP_2007_1_9.pdf. Badanie wykonano
w grupie 62 pacjentów z zespołem Gilberta. We wnioskach
Autorzy stwierdzają, że w populacji polskiej genotyp 7/7
w promotorze genu UGT1A1 wykazuje silny związek z zespołem Gilberta. Test genetyczny dla genotypu 7/7 może
być użyty do potwierdzenia zespołu Gilberta, aczkolwiek
z powodu jego czułości wynoszącej 90% należy wykluczyć
inne potencjalne przyczyny hiperbilirubinemii. W dyskusji
Diagnostyka w internecie
autorzy przytaczają pracę Costa E. „Hematologically important mutations: Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase gene
mutations in Gilbert and Crigler–Najjar syndromem” Blood
Cells Molecules and Diseases 2006; 36: 77–80: (https://bibliotecadigital.ipb.pt/bitstream/10198/485/1/artigo%20revis%C3%A3o%20UGT1A!.pdf), gdzie wykazano, że zarówno
w zespole Gilberta jak i w zespole Crigler–Najjar typu I i typu
II hiperbilirubinemia pośrednia może być powodowane mutacją w tym samym genie UBT1A1.
Andrzej Marszałek1, Urszula Rychlik 2, Artur Barczyk 3
1
Synevo Polska Sp. z o.o.
2
Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej Centrum Onkologii
Oddział w Krakowie
3
Poradnie Genetyczna, Zakład Genetyki, Instytut
Psychiatrii i Neurologiii, Warszawa
479