Wyniki przeszczepiania komórek

Wyniki przeszczepiania komórek
hematopoetycznych od dawcy
niespokrewnionego
W ramach realizacji projektu badawczego w³asnego finansowanego przez Ministerstwo Nauki igrano Szkolnictwa Wy¿szego (grant nr NN301 2385333 rok
2006–2007) zebrano dane dotycz¹ce wyników transplantacji komórek krwiotwórczych od dawców niespokrewnionych przeprowadzonych przez oœrodki polskie w latach
2001–2007 u pacjentów, których procedury doboru dawcy niespokrewnionego by³y
koordynowane i finansowane przez Poltransplant. Zgromadzone dane dotyczy³y czasu prze¿ycia biorcy po przeszczepie, g³ównych przyczyn zgonów oraz czêstoœci wystêpowania choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), jak równie¿ opisu immunofenotypowego dawców i biorców (dane archiwizowane w Poltransplancie w ramach
dokumentacji rozliczeñ merytoryczno-finansowych procedur doborowych).
Zgromadzone dziêki inicjatywie Poltransplantu informacje s¹ uzupe³nieniem funkcjonuj¹cego od 2006 r. na mocy Ustawy z dnia 1 lipca 2005 r. o pobieraniu, przechowywaniu i przeszczepianiu komórek, tkanek i narz¹dów rejestru przeszczepieñ alogenicznych od dawcy niespokrewnionego, który zbiera informacje medyczne na temat
wyników przeszczepieñ komórek hematopoetycznych przeprowadzonych przez polskie oœrodki transplantacyjne.
Do po³owy 2008 roku zgromadzono dane dotycz¹ce 599 przeszczepieñ komórek
krwiotwórczych szpiku i krwi obwodowej od dawcy niespokrewnionego. Podsumowanie zebranych informacji z uwzglêdnieniem wp³ywu zgodnoœci antygenowej dawcy i biorcy na wystêpowanie GVHD po transplantacji przedstawiono w Tab 1. Badana grupa
obejmowa³a pacjentów w wieku od 2 m-cy do 57 lat, wskazaniem do przeszczepienia
by³y najczêœciej: AML, CML i ALL, AA, MDS.
Tabela 1. Podsumowanie zebranych danych transplantacyjnych za lata 2001- 2007:
pe³na
zgodnoϾ
dawcy
i biorcy
Liczba transplantacji
Liczba zgonów
Liczba przypadków
GvHD
Liczba przypadków,
gdzie GvHD by³o
g³ówn¹ przyczyn¹
zgonu
wartoϾ p
testu
statystycznego
procent
dla ró¿nicy
wskaŸników
struktury
niezgodnoϾ
(alleliczna lub
antygenowa)
miêdzy dawc¹
a biorc¹
przeszczepu
procent
RAZEM
379
139
63,27%
36,68%
0,0263
220
101
36,73%
45,91%
599
240
57
15,04%
0,0354
48
21,82%
105
32
56,14%
0,1850
33
68,75%
65
69
U biorców, którzy otrzymali przeszczep od dawcy nie w pe³ni dopasowanego zaobserwowano statystycznie istotne zwiêkszenie czêstoœci wystêpowania objawów GvHD,
natomiast hipoteza o wiêkszej œmiertelnoœci powi¹zanej z wyst¹pieniem GvHD w grupie pacjentów przeszczepionych od nieoptymalnego dawcy nie znajduje statystycznego potwierdzenia (p > 0,05). Zauwa¿ono natomiast istotne podwy¿szenie ryzyka
i skrócenie czasu prze¿ycia po przeszczepie u pacjentów, u których zdiagnozowano GvHD
(bez wzglêdu na dopasowanie dawcy) (Rys. 1). Opieraj¹c siê na dostêpnych zestawieniach wyników procedur doborowych ustalono, ¿e w latach 2001–2007 najczêœciej
akceptowano niezgodnoœci w HLA-Cw, potem w HLA-DQB1, najrzadziej decydowano siê
na przeszczepienie komórek hematopoetycznych od dawców niedopasowanych
w HLA-DRB1 (5% przypadków przeszczepieñ od dawcy nieoptymalnego).
Ta be la 2. Pr ze s zcze pie n ia k omór e k k r wiot wór czy ch od da wcy n ie s pok r e wn ion e go
wed³ug akceptowanych niezgodnoœci:
Pacjenci przeszczepieni od dawcy
z niezgodnoœci¹ w locus:
HLA-Cw
HLA-B
HLA-DR
HLA-A
HLA-DQ
z niezgodnoœci¹ w 2 loci
razem
Liczba
procent
108
21
11
15
33
32
220
49,09%
9,55%
5,00%
6,82%
15,00%
14,55%
100%
Tabela 3. Wiek biorców przeszczepu komórek krwiotwórczych od dawcy niespokrewnionego.
wiek biorcy w chwili przeszczepienia
(w latach)
0–5
6–10
11–15
16–20
21–25
26–30
31–35
36–40
41–45
pow. 45
70
procent
12,50%
8,47%
9,07%
11,09%
14,52%
11,29%
11,09%
9,07%
6,05%
6,85%
Rys. 1. Porównanie krzywych prze¿ycia dla pacjentów, u których stwierdzono GvHD
i pacjentów bez objawów GvHD (p = 0,000) (log rank test). Na osi x od³o¿ono czas prze¿y cia po przeszczepie (w dniach).
Stosunkowo czêsto dochodzi³o do transplantacji, je¿eli dawca by³ niezgodny z biorc¹ w wiêcej ni¿ jednym loci (ponad 14% przypadków), co mog³o byæ zwi¹zane z rzadkoœci¹ haplotypów biorcy i trudnoœci¹ doboru dawcy w pe³ni zgodnego po³¹czon¹ z pilnoœci¹ przeszczepienia.
Na podstawie informacji o stopniu zgodnoœci miêdzy dawc¹ i biorc¹ przeszczepu
z komórek hematopoetycznych wykonano analizê wp³ywu poziomu zgodnoœci (poziom
allelu lub antygenu) oraz rodzaju locus, którego dotyczy³a niezgodnoœæ na prze¿ycie pacjentów po HSCT. Spoœród pacjentów wyodrêbniono grupê kontroln¹, któr¹ stanowili biorcy przeszczepieni od w pe³ni zgodnego dawcy (FM- FULLMATCH – Rys. 2, 3, 4).
Pe³na zgodnoœæ, szczególnie dla pacjentów przeszczepianych przed 2004 rokiem,
nie zawsze oznacza³a zgodnoœæ na poziomie wysokiej rozdzielczoœci, co jest zwi¹zane ze zmianami standardów typowania HLA. Dlatego z analizowanej grupy wyodrêbniono pacjentów przeszczepionych po 2004 roku, typowanych wed³ug obecnie obowi¹zuj¹cego standardu typowania (10 antygenów HLA – A, B, C , DRB1 i DQB1 na
poziomie wysokiej rozdzielczoœci) i powtórzono analizê prze¿ycia, której wyniki przedstawiono na Rys. 3.
Wp³yw niezgodnoœci HLA na prze¿ycie pacjentów w obu przypadkach by³ podobny
i istotny statystycznie, natomiast prawdopodobieñstwo prze¿ycia pacjentów po roku
2004 jest wyraŸnie wy¿sze (krzywa kontrolna stabilizuje siê na poziomie ok. 60%).
Na podstawie zgromadzonych danych nie uda³o siê okreœliæ wp³ywu locus, którego
dotyczy niezgodnoœæ miêdzy dawc¹ a biorc¹ przeszczepu na wyniki transplantacji
(Rys.3). Nie zauwa¿ono te¿ istotnej ró¿nicy miêdzy krzyw¹ prze¿ycia dla pacjentów
przeszczepionych od dawcy niezgodnego na poziomie allelu a krzyw¹ otrzyman¹ dla pacjentów przeszczepionych od dawców niezgodnych na poziomie antygenu HLA (Rys.4)
71
Rys. 2. Prze¿ycia pacjentów, którzy otrzymali przeszczep z komórek hematopoetycznych od dawcy w pe³ni zgodnego (FM) i od dawcy z niezgodnoœci¹ (MM)
w jednym antygenie HLA. Dane z lat 2001–2007 (a i 2004–2007 (b))
(p = 0,00745 (test F. Coxa)
72
R y s . 3 . P r z e ¿ y c i e p o s t – H S C T a r o d z a j u n i e z g o d n o œ c i m i e d z y d a w c ¹ a biorc¹
przeszczepu (grupy wydzielono ze wzglêdu na locus, którego dotyczy³a niezgodnoœæ
(FM-fullmatch – pacjenci przeszczepieni od dawcy w pe³ni zgodnego, DbMM – double
mismatch – pacjenci przeszczepieni od dawcy z podwójna niezgodnoœci¹ ). Krzywe
dla pacjentów z lat 2001–1007) Wartoœci p bez znaczenia statystycznego. (> 0.05)
Rys. 4. Prze¿ycie post –HSCT a poziomu niezgodnoœci miêdzy dawc¹ a biorc¹ przeszczepu:
FM – pacjenci przeszczepieni od dawcy w pe³ni zgodnego, LrMM – niezgodnoœæ na
poziomie antygenu (low resolution mismatch), Lrmatch РniezgodnoϾ na poziomie
allelu. Wartoœæ p dla ró¿nic miêdzy trzema krzywymi nieistotna statystycznie (p > 0,05).
Najczêstszymi przyczynami zgonów pacjentów po przeszczepie komórek krwiotwórczych by³y (po GvHD – Tab. 1): wznowa choroby podstawowej – ok. 25%,
powik³ania septyczne – 19,5%, niewydolnoœæ narz¹dów wewnêtrznych – ponad 7% (w tym
niewydolnoœæ wielonarz¹dowa, zespó³ ostrej niewydolnoœci oddechowej, choroba zarostowa ¿y³ w¹trobowych, niewydolnoœæ kr¹¿enia).
M. Dudkiewicz
73