Znaczenie wybranych cytokin w diagnostyce polipów nosa

&ARM0RZEGL.AUK†
:NACZENIEWYBRANYCHCYTOKINWDIAGNOSTYCEPOLIPÌWNOSA
4HEROLEOFCYTOKINESINNASALPOLYPOSIS
%L˜BIETA$RZEWIECKA!NDRZEJ0LEWKA!NNA$RZEWIECKA
3ZPITAL7OJSKOWYW'LIWICACHZ0RZYCHODNI’W'LIWICACH
:AKŒAD#HEMII"IAŒEKI%NZYMOLOGIIgL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNY3OSNOWIEC
Streszczenie
Pomimo wieloletnich badań patogeneza powstawania polipów nosa nie jest jeszcze do końca wyjaśniona. Za przyczynę powstawania polipów uważa się proces zapalny
z towarzyszącymi zaburzeniami układu immunologicznego.
W ostatnich latach pokazało się szereg prac próbujących
określić wpływ i znaczenie mediatorów zapalenia na
wzrost polipów nosa.
Uważa się, że podstawowymi komórkami zapalnymi występującymi w tkance polipów nosa są eozynofile. W tworzeniu polipów nosa uczestniczą również fibroblasty, które są komórkami strukturalnymi polipów nosa. Cytokiny,
jako czynniki biologiczne wydzielane przez eozynofile
i fibroblasty, mogą odgrywać istotną rolę w powstawaniu
stanu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej.
Abstract
Though long-term exploration concerning the polypi nasi,
their pathogenesis is still ambiguous. One of the mechanisms of the generation of polyps is a local inflammatory
process accompanied by immune system discordes.
It has recently been shown that a number of differentiation
factor and inflammatory mediators my be involved in the
growth of nasal polyps.
In appears that the dominant inflammatory cell present
in nasal polyps are eosinophils. The polip structure is involved in the complex mechanism are fibroblast, are the
main cells of polip structure. Cytokines (biological agents
produced by numerous cells) are potentially involved in
the inflammatory and immune response processes.
Key words: polypi nasi, etiology, cytokines
słowa kluczowe: polipy nosa, etiologia, cytokiny
Polipy nosa są to obłe, galaretowate twory powstające
w przewodzie nosowym środkowym. Powodują one najczęściej niedrożność nosa, bóle głowy, brak węchu, przewlekły
katar oraz pogorszenie ogólnego samopoczucia.
W populacji ogólnej częstość występowania polipów
nosa waha się od 1 do 4 %, przy czym częściej spotykane
są u mężczyzn niż u kobiet. Polipy bardzo rzadko występują
u dzieci, tj. zaledwie w 0,1 %. Według Myginda polipy nosa
można podzielić na polipy eozynofilowe (około 80-90%)
oraz neutrofilowe (około 10-20%) [1].
q-˜¬]p-Ao-Ÿ‚|ql‚}ªŸy|˜Pod względem histopatologicznym wyróżniamy polipy
obrzękowe, gruczołowe oraz o typie mieszanym lub włóknistym. Niezależnie, należy wyodrębnić polipy choanalne.
Poniższa kwalifikacja uwzględnia kryteria histologiczne,
endoskopowe, kliniczne oraz odpowiedź na leczenie, jak też
związek z chorobami podstawowymi, takimi jak astma, nietolerancja NLPZ czy alergiczne grzybicze zapalenie zatok. [2]
1. Polip antrochoanalny - jednostronny, izolowany polip,
który może wyrastać do przewodu nosowego środkowego, a następnie penetrować przez nozdrza tylne do
nosogardła.
2. Polipy choanalne - są to duże izolowane polipy, które
wychodzą z sitowia przedniego.
3. Polipy związane z przewlekłym stanem zapalnym błony
śluzowej nosa i zatok, bez dominującego nacieku eozynofilowego jako cechy charakterystycznej stanu zapalnego.
4. Polipy związane z przewlekłym stanem zapalnym błony
śluzowej nosa i zatok, z dominującym naciekiem eozynofilowym.(leczenie chirurgiczne stosuje się po uprzedniej steroidoterapii).
5. Polipy nosa związane ze specyficznymi zespołami chorobowymi takimi jak mukowiscydoza, eozynofilowe
grzybicze zapalenie zatok przynosowych czy nowotwory złośliwe w jamach nosa.
Polipy nosa z punktu cytologicznego dzieli się na polipy
eozynofilowe i neutrofilowe.
l|‚- |aRyR®Etiopatogeneza polipów nosa nie jest do końca wyjaśniona. Uważa się, że jest to choroba złożona, wieloczynnikowa,
w rozwoju której bierze udział wiele mechanizmów, z których
najważniejszym jest przewlekły proces zapalny [3, 4]. Uwal-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
nianie mediatorów zapalnych oraz aktywowanie makrofagów i komórek tucznych następuje pod wpływem różnych
czynników, takich jak wirusy, bakterie czy alergeny [5].
Prowadzi to do zwiększonej ekspresji cząstek adhezyjnych
znajdujących się na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych i nacieków komórek zapalnych, głównie eozynofilii. Stwierdzono wzmożone działanie czynników chemotaktycznych jak eotaksyna i RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed, and secreted) w przewlekłym
zapaleniu eozynofilowym. Duże znaczenie przypisuje się
także interleukinie 8 (IL-8). Zauważono, że w polipach nosa
o typie przewlekłego zapalenia pod wpływem RANTES
i IL-8 może zwiększać się liczba limfocytów oraz neutrofilii [6-8]. Migrujące eozynofile mogą nasilać włóknienia
zrębu, uszkodzenia nabłonka, zwiększać wytwarzanie białek zrębu zewnątrzkomórkowego. W wyniku wzajemnych
interakcji między komórkami wchodzącymi w skład tkanki
polipowatej a komórkami stanu zapalnego może dochodzić
do przewlekłego stanu zapalnego i następowego rozrostu
i utrzymywania się polipów nosa [3].
Komórkami najczęściej występującymi w polipach nosa,
które wpływają na powstanie tkanki polipowatej są eozynofile wytwarzające silne białko zasadowe MBP (major basic
protein). Eozynofile mogą się przyczyniać do tworzenia polipów nosa i ich rozrostu również przez stymulację syntezy
kolagenu.
Nadal pozostaje pytanie, dlaczego eozynofile gromadzą się w tkance polipowatej. Wykazano, że komórki strukturalne, takie jak komórki nabłonka i fibroblasty,
mogą wytwarzać GM-CSF (granulocyte-macrophage
colony stimulating factor), przyczyniając się do akumulacji eozynofilów (teoria mikrośrodowiskowa). Stwierdzono również, że komórki nabłonka polipów nosa mają
większą zdolność do gromadzenia eozynofilów w błonie
śluzowej górnych dróg oddechowych niż komórki błony
śluzowej nosa.
Innymi komórkami, które mogą się przyczynić do powstania polipów nosa są neutrofile [9]
Wieloczynnikowa koncepcja powstawania polipów nosa
zakłada, że czynnikiem wywołującym jest uszkodzenie nabłonka przez czynniki działające drażniąco na błonę śluzową. Mogą to być czynniki infekcyjne, cząstki zanieczyszczające powietrze czy alergeny.
W odwiedzi na kontakt z czynnikiem działającym jako
superantygen, dochodzi do wzrostu wydzielania cytokin,
stanowiących mediatory stanu zapalnego [10, 11]. Cytokiny
regulują ekspresję cząstek adhezyjnych: ICAM-1 (intercellular adhesion molecule ), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), P-selektyny, E-selektyny czy adresyny
(MAdCAM-1), odpowiedzialnych za mechanizmy migracji i zasiedlania tkanki przez komórki stanu zapalnego [11,
12]. Opisano również wzrost stężenia NO z jednoczesnym
spadkiem poziomu enzymów wymiatających wolne rodniki, sugerując udział tego czynnika w uszkodzeniu nabłonka
i w patogenezie polipów nosa [13]. Za jeden z czynników
odpowiedzialnych za powstawanie polipów nosa sugeruje
się zaburzenia transportu elektrolitów i wody w nabłonku
dróg oddechowych [14, 15].
U chorych z polipami nosa stwierdzono wzmożoną produkcję następujących cytokin: GM-CFS, IL-3, IL-4, IL-5,
INF-γ. Wydzielane cytokiny wywołują skurcz naczyń kapilarnych, prowadząc do zwiększenia przesięku, oraz odpowiadają za nasilenie i podtrzymywanie procesu zapalnego [16].
|q-Ÿª¬7–-y¬AiŸA¬ |plyŸ
Cytokiny są to substancje białkowe, które znajdują
się i poruszają w przestrzeniach międzykomórkowych.
Jest ich wiele rodzajów, różnią się wielkością, miejscem
działania oraz funkcją, jaką spełniają. Stanowią one element rozbudowanego systemu regulacji funkcji wielu
układów organizmu ludzkiego. Podstawowa rola, jaką
spełniają w organizmie związana jest z przekazywaniem
informacji pomiędzy komórkami. Cytokiny uwalniane
są przez aktywowane komórki różnych tkanek, posiadających właściwości hormonów komórkowych, dlatego
czasami są określane mianem „hormonów tkankowych”.
Są one odpowiedzialne za kontrole procesów zapalnych,
dojrzewanie komórek układu odpornościowego i są wydzielane głównie przez komórki tego układu. Działanie
cytokin jest najczęściej wielokierunkowe. W ostatnich
latach ukazuje się coraz więcej prac próbujących określić
rolę cytokin w patogenezie polipów nosa [17-20]. Arai
i wsp. [21] wyróżniają: interleukiny, interferony, czynniki
wzrostu i czynniki chemotaktyczne. Obecnie uważa się,
że przyczyną rozwoju i powstawania polipów nosa jest
przewlekły proces zapalny błony śluzowej nosa, w którym istotną rolę odgrywa komórka eozynofilowa [22]. Do
cytokin powodujących napływ selektywnych eozynofilii
zaliczane są: IL-1, IL-4, IL-5, IL-8, RANTEM, eotaksyna
czy MCP-3 [19,20]. W wielu badaniach w tkance polipów
nosa została potwierdzona obecność IL-1β [19-20]. IL-1β
i TNF-α przyczyniają się do wzrostu migracji przez stymulację chemokininy RANTES [23]. RANTES jest cytokiną, czynnikiem chemotaksji, który nasila reakcję zapalną w stosunku do eozynofilii, i jest ona produkowana
w obrębie polipów nosa. Selektywnym czynnikiem chemotaktycznym dla eozynofilii jest także eotaksyna, która
wywołuje migrację eozynofilów [24]. Badania wykazują, że IL-8 może odgrywać znaczącą rolę w patogenezie
polipów nosa: stwierdzono większy poziom m-RNA dla
IL-8 we wszystkich tkankach polipów nosa w stosunku
do zdrowej błony śluzowej [19].
|¸qlª|²AlŸJl-ay|˜ ¬A®yRŸ
-
Diagnostyka obejmuje:
wywiad
badanie laryngologiczne
badanie histopatologiczne
badanie immunohistochemiczne
Lekarz laryngolog stwierdza zmiany makroskopowe
w jamie nosa za pomocą rynoskopii przedniej oraz badania endoskopowego nosa i zatok. Odróżnienie polipa nosa
od obrzękniętej śluzówki sprawia czasami duże trudności
i w takiej sytuacji pomocne jest zastosowanie środka obkurczającego małżowiny nosowe - polipy nosa nie zmniejszają
się pod ich wpływem. Dość często u takich chorych badania
&ARM0RZEGL.AUK
radiologiczne wykazują zmiany w obrębie zatok przynosowych. RTG zatok jest bardzo ważne przed planowanym
zabiegiem operacyjnym. Obecnie badanie TK uważane jest
za złoty standard w diagnozowaniu przewlekłych zmian zapalnych zatok. Niezbędne jest również badanie mikroskopowe usuniętego materiału, zwłaszcza, gdy zabieg operacyjny
został przeprowadzony po raz pierwszy i jeżeli zmiana występowała po jednej stronie celem wykluczenia zmian nowotworowych.
Po zebraniu wywiadu i badaniu laryngologicznym (rynoskopia przednia) przy pomocy wziernika nosowego Kiliana w znieczuleniu miejscowym pętlą migdałkową usuwa
się polipy nosa. Pobrany materiał po utrwaleniu wykorzystany jest w badaniach histopatologicznych i immunohistochemicznych. Uzyskane wycinki tkankowe utrwalane są
w formalinie i poddane obróbce. Ostatecznie są zatapiane
w bloczkach parafinowych, które następnie się kroi, odparafinowuje w cieplarce, poddaje się uwodnieniu w szeregu
alkoholowym o różnym stężeniu. Uzyskane odczyny immunhistochemiczne na końcu oceniane są w mikroskopie
świetlnym.
|J˜¥u|ª-ylR
Polipy nosa mimo, iż są stosunkowo częste, nadal ich
etiopatogeneza do końca nie jest wyjaśniona. Mogą one
występować samoistnie bądź towarzyszyć innym chorobom układu oddechowego. Podejrzenie ich występowania
powinny nasunąć takie objawy jak: utrudnione oddychanie
przez nos oraz utrata węchu. Wywiad, badanie kliniczne
oraz nowe metody diagnozowania (endoskopia i tomografia
komputerowa zatok) pozwalają na ustalenie prawidłowego
rozpoznania. Kortykosteroidy donosowe są lekami z wyboru w leczeniu polipów eozynofilowych, natomiast najlepszą metodą zabiegową obecnie uważa się czynnościową chirurgię endoskopową zatok przynosowych (FESS,
functional endoscopic sinus surgery ). Istotne znaczenie
w końcowym rozpoznaniu odgrywa badanie histopatologiczne i immunochemiczne, pozwalające na wykazanie
poszczególnych cytokin biorących udział w powstawaniu
polipów nosa.
Piśmiennictwo:
1. Mygind N., Bretnal P., Sorensen H.: Scanning electron
microscopic studies of nasal polyps. Acta Otolaryng.
1974; 78: 436-444.
2. Stammberger H.: Examination and endoscopy of the
nose and paranasal sinuses. in: Nasal polyposis: an inflammatory disease and its treatment. Eds.: Mygind
N., Lildholdt T., Munksgaard, Copenhagen, 1997; pp.
120-136.
3. Pawankar R.: Nasal polyposis: an update: editorial review. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003; 3: 1-6.
4. Bernstein J.M., Gorfien J., Noble B.: Role of allergy in
nasal polyposis: a review. Otolaryngol. Head Neck Surg.
1995; 113: 724-732.
5. Rudack C., Stoll W., Bachert C.: Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis. Am. J. Rhinol. 1998;
12: 383-388.
6. Bartels J., Maune S., Meyer J.E., Kulke R., Schluter C.,
Rowert J., Christophers E., Schroder J.M.: Increased
eotaxin-mRNA expression in non-atopic and atopic nasal polyps: comparison to RANTES and MCP-3 expression. Rhinology 1997; 35: 171-174.
7. Hamilos D.L, Leung D.Y., Huston D.P, Kamil A., Wood.,
Hamid Q.: GM-CSF, Il-5 and RANTES immunoreacitivity and mRNA expresion in chronic hyperplastic sinusitis with nasal polyposis (NP). Clin. Exp. Allergy 1998;
8: 1145-1152.
8. Lee C.H., Lee K.S., Rhee C.S., Lee S.O., Min Y.G.: Distribution of RANTES and interleukin-5 in allergic nasal
mucosa and nasal polyps. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.
1999; 108: 594-608.
9. Ichmura K., Shimazaki Y., Ishibashi T., Higo R.: Effect
of new macrolide roxithromycin upon nasal polyps associated with chronic sinusitis. Auris Nasus Larynx. 1996;
23: 48-56.
10. Bachert C, van Zele T., Gevaert P., De Schrijver L., van
Cauwenbere P.: Superantigens and nasal polyps. Curr.
Allegy Asthma Rep. 2003; 6:523-531.
11. Bernstein J.M.: Update of the moleclar biology of nasal polyposis. Otolaryng. Clin. North Am. 2005; 38:
1243-1255.
12. Zhang N., Gevaert P., van Zele T., Perez Novo C., Patou
J., Holtappels G., van Cauwenberge P., Bachrt C.: An
update on the impact of Staphylococcus auerus enterotoxins in chronic sinusitis with nasal polyposis. Rhinology
2005; 43: 162-168.
13. Kardilag T., Ilhan N., Kaygusuz I., Keles E., Yalcin
S., Yildiz M.: Role of free radicals, nitricoxyde, and
scavenging enzyme in nasal polyp development. Ann.
Otol. Rhinol. Laryngol. 2005; 114:122-126.
14. Bernstein J.M., Yankaskas J.R.: Increased ion transport
in cultured nasal epithelial cells. Arch. Otolaryng. Head
Neck Surg. 1994; 120: 993-996.
15. Bernstein J.M., Yankaskas J.R.: Electrolyte and water
transport and biophysical properties of nasal polyps. in:
Nasal polyposi an inflammatory disease and its treatment. Eds.: Mygind N., Lildholdt T., Munksgaard, Copenhagen, 1997; pp. 44-49.
16. Bachert C.: Nasal polyps. XVI Word Congress of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, 2-7 march
1997 Sydney, Book of Abstract, 22.
17. Rudack C., Stoll W, Bachert C.: Cytokines in nasal polyposis, acute and chronic sinusitis. Am. J. Rhinol. 1998;
12: 383-388.
18. Bernstein J.M., Gorfien J., Noble B.: Role of allergy in
nasal polyposis: a review. Otolaryngol. Head Neck Surg.
1995; 113: 724-732.
19. Lee C.H., Rhee C.S., Min Y.G.: Cytokine gene expression in nasal polyp. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1998;
107: 665-670.
20. Mullol J., Xaubet A., Gaya A., Roca-Ferrer J., Lopez E., Fernandez J.C., Fernandez M.D., Picado C.:
Cytokine gene expression and release from epithelial
cells. A comparison study between healthy nasal mucosa and nasal polyps. Clin. Exp. Allergy 1995; 7:
606-615.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
21. Arai K., Lee F., Miyajima A., Arai N., Kokota T.: Cytokines: coordinators of immune and inflamatory responses. Ann. Rev. Biochem. 1990; 59: 783-836.
22. Jankowski R.: Eosinophils in the pathophysiology of nasal polyposis. Acta Otolaryngol. 1996; 116: 160-163.
23. Saji F., Nonaka M., Pawankar R.: Expression of RANTES by IL-1 beta and TNF-alfa stimulated nasal polyp
fibroblasts. Auris Nasus Larynx. 2000; 27: 247-252.
24. Garcia-Zepeda E.A., Rothenberg M.E., Ownbey R.T.,
Ownbey R.T., Celestin J., Leder P., Luster A.D.: Human
eotaxin is a specific chemoatractat for eosinophil cells
and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia. Nat. Med. 1996; 2: 449-456.
Adres do korespondencji:
Lek. med. Elżbieta Drzewiecka
adres: 41-253 Czeladź, ul. Wybickiego 19
telefon: 0605825802
e-mail: [email protected]