Streszczenie rozprawy lek. M. Paczyńska

Lek. Marzanna Paczyńska
Tytuł rozprawy: Stratyfikacja ryzyka oraz ocena leczenia chorych z ostrą
zatorowością płucną hospitalizowanych w ośrodku akademickim
Rozprawa na stopień naukowy doktora nauk medycznych w zakresie
medycyny
Promotor : dr hab. n. med. Michał Ciurzyński
Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii z Centrum Diagnostyki i Leczenia Żylnej
Choroby Zakrzepowo – Zatorowej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Szpital
Kliniczny Dzieciątka Jezus
02-005 Warszawa, ul. Lindleya 4
Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. Piotr Pruszczyk
Obrona rozprawy doktorskiej przed Radą II Wydziału Lekarskiego
Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Warszawa 2017
1
STRESZCZENIE
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE, venous thromboembolism) manifestuje
się klinicznie jako ostra zatorowość płucna (acute pulmonary embolism, APE) lub zakrzepica
żył głębokich kończyn dolnych (DVT, deep vein thrombosis). Wymaga natychmiastowego
rozpoznania, ponieważ nieleczona może w ostrej fazie spowodować zgon, a w dłuższym
okresie prowadzić do trwałej niepełnosprawności. W jej leczeniu wyróżnia się trwającą kilka
dni fazę ostrą oraz wielomiesięczną, a niekiedy dożywotnią fazę przewlekłej terapii.
Sposób leczenia APE zależy od sytuacji klinicznej tzn. przede wszystkim od stanu pacjenta i
stratyfikacji ryzyka wczesnego zgonu (zgon do 30 dni od zachorowania). Chorych o wysokim
ryzku należy leczyć fibrynolitycznie lub przy pomocy metod zabiegowych (chirurgiczna lub
przezskórna embolektomia), u pacjentów niskiego i pośredniego ryzyka rekomendowane jest
stosowanie
leków
przeciwkrzepliwych
(heparyny
niefrakcjonowanej,
heparyny
drobnocząsteczkowej, fondaparinuksu, doustnych leków przeciwkrzepliwych różnych
generacji). Stratyfikacji ryzyka dokonuje się z użyciem skal opartych na parametrach
klinicznych (PESI, sPESI) oraz biorąc pod uwagę wskaźniki pochodzące z badań
laboratoryjnych i obrazowych. Ważnym badaniem obrazowym stosowanym w ocenie chorych
z APE i przydatnym w stratyfikacji ryzyka jest badanie echokardiograficzne. Jednym z celów
pracy było porównanie przydatności wskaźnika RV/LV uzyskanego w przezklatkowym
badaniu echokardiograficznym (TTE – transthoracic echocardiography) i w badaniu metodą
wielorzędowej tomografii komputerowej (MDCT – multidetector computed tomography) oraz
skurczowego ruchu pierścienia trójdzielnego (TAPSE – tricuspid annulus plane systolic
excursion) jako czynnika prognostycznego w przewidywaniu 30-dniowej śmiertelności u
chorych z APE. Oceniono prospektywnie grupę 76 pacjentów (41 kobiet, 35 mężczyzn, średni
wiek: 64,6 ± 18 lat z APE, stabilnych hemodynamicznie przy przyjęciu do szpitala. U
wszystkich chorych wykonano badanie echokardiograficzne z oceną: wymiarów prawej i
lewej komory oraz obliczeniem wskaźnika RV/LV, prędkości fali zwrotnej przez zastawkę
trójdzielną, maksymalnego skurczowego gradientu trójdzielnego (TRPG – tricuspid
regurgitation peak gradient). Ponadto dokonano pomiaru czasu akceleracji wyrzutu krwi przez
zastawkę pnia płucnego (AcT) oraz TAPSE. U wszystkich pacjentów wykonano także MDCT
klatki piersiowej (badanie będące jedocześnie potwierdzeniem rozpoznania) z oceną
wymiarów prawej i lewej komory oraz obliczeniem wskaźnika RV/LV. W ocenianej grupie
chorych śmiertelność 30-dniowa z powodu APE wynosiła 10,5% (8 pacjentów) a
2
śmiertelność ze wszystkich przyczyn 13% (10 pacjentów). Analiza jednoczynnikowa
wykazała przydatność TAPSE w przewidywaniu krótkoterminowego zgonu (HR=0,73,
95%CI:0,62-0,87, p=0,0004). Analiza wieloczynnikowa wykazała że TAPSE było jedynym,
niezależnym predyktorem 30- dniowej śmiertelności związanej z APE (HR=0,62,
95%CI:0,46-0,85, p=0,003). Ponadto stwierdzono, że pozytywna wartość predykcyjna (PPV)
TAPSE ≤15mm (21% badanych) dla przewidywania krótkoterminowego zgonu związanego
APE wynosiła 43,75% a negatywna wartość predykcyjna (NPV) 98,3%. W przypadku
TAPSE ≥18mm PPV wynosiło 25,8%, NPV 100%.
Podjęto także próbę oceny leczenia pacjentów z APE przy pomocy doustnych
antykoagulantów z grupy antagonistów witaminy K (VKA, vitamin K antagonists) oraz z
grupy doustnych antykoagulantów niebędących antagonistami witaminy K (NOAC).
Przeanalizowano leczenie 215 pacjentów (105 mężczyzn, 110 kobiet) z APE niskiego (51
chorych -24%), pośredniego (157 chorych- 73%) i wysokiego (7 chorych -3,3%) ryzyka
hospitalizowanych w latach 2013-2014 w referencyjnym ośrodku akademickim. Pacjenci w
zależności od wskazań otrzymali początkowo heparynę niefrakcjonowaną (28 chorych),
heparynę drobnocząsteczkową (180 chorych), riwaroksaban (7 chorych). W grupie leczonej
początkowo heparyną niefrakcjonowaną 4 pacjentów wymagało fibrynolizy, 1 embolektomii
chirurgicznej. W obserwowanej grupie wystąpiło 5 zgonów. U 33 chorych włączono podczas
hospitalizacji riwaroksaban z zamiarem kontynuacji w leczeniu przewlekłym po wstępnym
okresie leczenia heparyną. W okresie leczenia przewlekłego obserwowano 210 pacjentów: 64
chorych (30,5%) przyjmowało VKA, 82 chorych (39%) – riwaroksaban, 64 chorych (30,5%)
heparynę drobnocząsteczkową. Porównano długość hospitalizacji u chorych przyjmujących
riwaroksaban i VKA. Pacjenci przyjmujący riwaroksaban byli hospitalizowani krócej w
porównaniu z chorymi leczonym VKA (6 vs 8 dni, p=0,0005). Długość hospitalizacji zależała
także od punktacji w skali sPESI ale w każdej grupie czas hospitalizacji u chorych leczonych
riwaroksabanem był krótszy. Hospitalizacja u chorych z sPESI 0 pkt leczonych
riwaroksabanem była krótsza niż u leczonych VKA (5 vs 6 dni, p=0,002). Podobnie chorzy z
sPESI ≥ 1 pkt leczeni riwaroksabanem byli hospitalizowani krócej niż leczeni VKA (7 vs 9
dni, p=0,015).
3
Na podstawie przeprowadzonych badań wysunięto następujące wnioski:
1. U pacjentów z ostrą zatorowością płucną niewysokiego ryzyka TAPSE jest
parametrem o lepszej wartości rokowniczej niż wskaźnik RV/LV w ocenie
echokardiograficznej i tomografii komputerowej.
2. W grupie normotensyjnych pacjentów z ostrą zatorowością płucną TAPSE ≤ 15 mm
identyfikuje chorych zwiększonego ryzyka wczesnego zgonu spowodowanego ostrą
zatorowością płucną.
3. Leczenie riwaroksabanem jest przydatną opcją terapeutyczną u chorych z ostrą
zatorowością płucną.
4. W porównaniu ze standardową terapią zastosowanie riwaroksabanu wiąże się z
istotnym skróceniem okresu hospitalizacji.
4
SUMMARY
Venous thromboembolism (VTE) clinically manifests as acute pulmonary embolism
(APE) or deep vein thrombosis (DVT). Immediate diagnosis is required, because if left
untreated in the acute phase could result in death, and in the longer term may lead to
permanent disability. Treatment of VTE includes therapy during its acute phase––
approximately few days––and for several months, and in some cases chronic treatment.
Treatment of patients with APE depends on the clinical situation, i.e. on patient’s condition
and risk stratification for early death (occurring within 30 days of APE onset). High risk
patients should be treated with fibrinolytic agents or via other treatments (surgical or
percutaneous embolectomy); in case of low and intermediate-risk patients, anticoagulant
treatment (unfractionated heparin, low-molecular-weight heparins (LMWH), fondaparinux,
various generation of oral anticoagulants) is recommended. Risk stratification is based on the
scale of clinical parameters (PESI, sPESI) and their indicators coming from laboratory and
imaging analysis. One of the most important tests used for assessment of the patient condition
with APE and for evaluation of risk stratification is echocardiographic examination
(transthoracic echocardiography – TTE). One of aspects of my research was to compare right
ventricular/left ventricular ratio (RV/LV ratio) measured by echocardiography and MDCT
(multidetector computed tomography) with tricuspid annulus plane systolic excursion
(TAPSE) as a prognostic factor of APE-related 30-day mortality. Group of 76 patients with
APE, hemodynamically stable after admission to hospital (women [n=41], men [n=35], mean
age: 64,6 ± 18) was studied.
In all patients TTE with following assessments was performed: right and left
ventricular diameter with calculated RV/LV ratio, tricuspid regurgitation peak gradient
(TRPG) calculation, pulmonary ejection acceleration time (AcT) measurement as wells as
TAPSE (tricuspid annulus plane systolic excursion). The MDCT examination was also
performed (examination simultaneously confirming the diagnosis), with assessment of right
and left ventricular diameter and with calculated RV/LV ratio. Examination carried out in this
group of patients revealed APE-related 30-day mortality rate (10,5%, n=8), while all-cause
mortality was 13% (n=10). Univariable analysis demonstrated the usefulness of the TAPSE in
the prediction of early rate mortality (HR= 0,73, 95%CI: 0,62–0,87, p=0,0004).
Multivariable analysis demonstrated TAPSE was the only independent predictor of
APE-related 30-day rate mortality (HR=0,62, 95%CI:0,46–0,85, p=0,003). Moreover, a
positive predictive value (PPV) of TAPSE ≤15mm (21% patients) for the anticipation of early
5
mortality related to APE was 43,75%, while the negative predictive value was 98,3%. For
TAPSE ≥18mm PPV was 25,8%, NPV 100%.
Also, an evaluation of the outcome of APE-patients treated with vitamin K antagonist
(VKA) and non-VKA oral anticoagulants (NOAC) was performed. Treatment of 215 patients
(105 men, 110 women) with low risk -APE (24%, n=51 ), medium risk -APE (73%, n=157)
and high risk APE (3,3%, n=7), hospitalized in a tertiary care academic center between 2013
and 2014 was analyzed.
Based on the medical examination, patients initially received unfractionated heparin
(n=28), low-molecular-weight heparins LMWH (n=180) and rivaroxaban (n=7). In the group
initially treated with unfractionated heparin, 4 patients needed fibrinolysis and one patient
surgical embolectomy. Five deaths occurred in the observed group.
During the hospitalization, rivaroxaban was administered in 33 patients initially
treated with heparin with a recommendation to continue this therapy in the outpatient settings.
In the period of chronic therapy 210 patients were observed: 64 (30,5%) VKA-treated
patients, 82 rivaroxaban-treated patients (39%), 64 LMWH-treated patients (30,5%). The
required period of hospitalization of rivaroxaban and VKA-treated patients was compared.
Patients who were treated with rivaroxaban stayed in hospital for a significantly shorter time
compared to VKA-treated patients (6 vs. 8 days, p=0,0005). Duration of hospital stay was
associated with sPESI score, however length of hospitalization was significantly shorter in all
rivaroxaban-treated patients.
Hospitalization of patients with sPESI score 0 point of rivaroxaban-treated patients
was shorter than VKA-treated patients (5 vs. 6 days, p=0,002). Similarly, rivaroxaban-treated
patients with sPESI score ≥ 1 point were hospitalized shorter than VKA-treated patients (7 vs.
9 days, p=0,015).
Based on all the tests that were performed it was concluded that:
1. The TAPSE is preferable to echo and MDCT RV/LV ratio for risk stratification in
initially normotensive patients with acute pulmonary embolism.
2. In the group of normotensive patients with acute pulmonary embolism TAPSE ≤
15 mm identifies patients with an increased- risk of early mortality caused by
APE.
3. Rivaroxaban therapy is a useful therapeutic option in patients with acute
pulmonary embolism.
6
4. Compared to a standard therapy, the use of rivaroxaban has been associated with a
significant reduction of the duration of hospital stay.
7