pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 3, str. 429–441
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
LIDIA USNARSKA-ZUBKIEWICZ1, MARIAN KLINGER2,
BOGDAN DUBIŃSKI2, DOMINIKA JEZIOR2, JADWIGA HOŁOJDA3,
KAZIMIERZ KULICZKOWSKI1
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim – stary problem
w świetle nowych moŜliwości terapeutycznych
Renal failure in multiple myeloma – new therapeutic options for the
old problem
1
Katedra i Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku Akademii Medycznej
we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Kazimierz Kuliczkowski
2
Katedra i Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Akademii Medycznej we Wrocławiu
Kierownik: Prof. dr hab. Marian Klinger
3
Oddział Hematologii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Legnicy
Ordynator: Lek. med. Jadwiga Hołojda
STRESZCZENIE
Zaburzenie czynności nerek, ostre lub przewlekłe, występuje u 15–20% chorych na szpiczaka
mnogiego (MM – multiple myeloma) juŜ w czasie rozpoznania choroby, a u około 50% rozwija
się w jej przebiegu. W artykule przedstawiono swoiste podejście do wyboru sposobu leczenia
niewydolności nerek u chorych na MM, w tym leczenia nerkozastępczego. Omówiono ponadto
nowe moŜliwości terapii chorych na szpiczaka mnogiego z wykorzystaniem nowych leków, autologicznego i allegenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych szpiku oraz transplantacji nerki.
SŁOWA KLUCZOWE: Szpiczak mnogi – Niewydolność nerek – Talidomid – Bortezomib, Autologiczny i allogeniczny przeszczep szpiku – Przeszczep nerki
SUMMARY
Renal dysfunction, both acute or chronic, occurs at diagnosis in 15% to 20% of cases and develops during the course of the disease in about 50% of patients with multiple myeloma (MM). In
this article specific approaches to the choice of treatment modalities of renal failure associated
with MM, including renal replacement therapy will be discussed. Moreover, new therapeutical
options of MM treatment with novel drugs, autologous and allogeneic stem cell transplantation
and renal transplantation will be presented.
KEY WORDS: Multiple myeloma – Renal failure – Falidomide – Bortezomib – Autologous and
allogeneic HSCT – Renal transplantation
430 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
W szpiczaku mnogim (multiple myeloma, MM) stwierdza się klonalny wzrost limfocytów B i plazmocytów, komórek cytokinetycznych czynnych, które w warunkach
zdrowia wydzielają prawidłową immunoglobulinę. Na skutek złośliwej transformacji
dochodzi do pewnych zmian w genach immunoglobulin, których następstwem jest
wytwarzanie białka monoklonalnego (mIg). PowaŜnym problemem u chorych na MM
są zaburzenia funkcji nerek, które mogą przebiegać jako: ostra lub przewlekła niewydolność tego narządu, zespół nerczycowy, nienerczycowa proteinuria lub dysfunkcja
kanalików nerkowych (1). Najczęściej występuje niewydolność nerek, a azotemia
i białkomocz są głównymi objawami prowadzącymi do rozpoznania MM (1, 2). U 20–
50% chorych w chwili rozpoznania stwierdza się stęŜenie kreatyniny w surowicy >2
mg/dl, w tym 2–3% osób wymaga leczenia dializami, a u 9% diagnoza zostaje ustalona
w czasie przewlekłej dializoterapii (2–7). W badaniach Knudsena spośród 1353 pacjentów z dopiero co rozpoznanym MM u 31% stwierdzono niewydolność nerek (7).
Zaburzenie czynności nerek wykazano u 24% chorych na MM IgG, 31% – IgA, 100%
– IgD i u 51% pacjentów z chorobą lekkich łańcuchów. Niewydolność nerek najczęściej występowała u chorych z duŜą masą guza, w III stadium klinicznym według Durie i Salmona oraz u pacjentów z hiperkalcemią (2).
Patomechanizm uszkodzenia nerek w MM nie został do końca wyjaśniony (1, 2).
Jest związany z wydalaniem przez nerki łańcuchów lekkich, które są wchłaniane
zwrotnie i katalizowane w komórkach nabłonkowych cewek bliŜszych. Prowadzi to do
uszkodzenia tej części nefronu i powoduje wzrost wydalania z moczem. Łańcuchy
lekkie, najczęściej kappa, łączą się z białkiem Tamma-Horsfalla, tworząc nierozpuszczalny kompleks, który wytrąca się w cewkach dalszych i zbiorczych. Doprowadza to
do zablokowania cewek przez olbrzymie wałeczki białkowe, w tkance śródmiąŜszowej
rozwija się stan zapalny z następowym włóknieniem, uszkodzeniem komórek nabłonkowych cewek nerkowych, ich atrofią i rozwojem obrazu morfologicznego „nerki
szpiczakowej” (8). ZaleŜność między wydalaniem łańcuchów lekkich i niewydolnością
nerek w przebiegu nerki szpiczakowej została udokumentowana w badaniach klinicznych i eksperymentalnych (3, 9). Przewlekły proces zapalny równieŜ przyczynia się do
uszkodzenia nerek na skutek odkładania się w nich amyloidu. Aktywacja osteoklastów
z hiperkalcemią i hiperkalciurią prowadzi ponadto do wielomoczu, odwodnienia i
przednerkowej niewydolności nerek, która moŜe przybrać charakter przewlekłego,
śródmiąŜszowego uszkodzenia nerek. Funkcja nerek zaleŜy od rodzaju i rozległości
zmian histopatologicznych (9). Gdy cewki nerkowe są zablokowane przez wałeczki
białkowe Tamma-Horsfalla, moŜliwa jest poprawa wydolności nerek, zanik cewek
nerkowych, zmiany śródmiąŜszowe są natomiast stanem nieodwracalnym (9). Całkowite lub częściowe ustąpienie niewydolności nerek w przebiegu szpiczaka wyróŜnia tę
dysfunkcję spośród zaburzeń filtracji kłębkowej o innej etiologii, w których poprawa
występuje niezwykle rzadko.
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
431
Leczenie niewydolności nerek u chorych na szpiczaka mnogiego
Leczenie obejmuje: 1) eliminację leków nefrotoksycznych i współistniejących zaburzeń mających wpływ na czynność nerek, 2) leczenie nerkozastępcze, 3) usunięcie
mIg za pomocą wymiany osocza (plasma exchange, PE) i 4) leczenie przyczynowe
MM.
De Fronzo juŜ w 1975 r. zwrócił uwagę na czynniki, które u 12 spośród 14 chorych
na MM z niewydolnością nerek przyczyniły się do wystąpienia tego powikłania. U 7
chorych była to hiperkalcemia, u 3 antybiotyki nefrotoksyczne i u 2 odwodnienie (10).
Hiperkalcemia, hiperkalcjuria i odwodnienie przyspieszają rozwój niewydolności nerek. Leczeniem z wyboru jest nawodnienie i zastosowanie bifosfonianów. U chorych,
u których nie występuje oliguria lub anuria podaje się doŜylnie płyny w ilości pozwalającej na uzyskanie diurezy co najmniej 100 ml/godz., tj. około 2,5 l/dobę. Zaleca się
równieŜ alkalizację moczu poprzez podawanie Natrium bicarbonatum i utrzymywanie
pH >7, co zmniejsza tworzenie kompleksów białkowych. U chorych z bezmoczem
konieczne jest leczenie nerkozastępcze.
W leczeniu chorych na MM z dysfunkcją nerek są przeciwwskazane niesteroidowe
leki przeciwzapalne, inhibitory konwertazay i inhibitory receptora angiotensyny II,
które zmniejszają przesączanie kłębkowe (glomerular filtration rate, GFR) (11). JeŜeli
GFR jest <20 ml/min, naleŜy zmniejszyć dawkę allopurynolu. Podawanie środków
kontrastujących jest przeciwwskazane, poniewaŜ mogą 4–8 razy częściej niŜ w ogólnej
populacji sprowokować niewydolność nerek (12). W leczeniu zakaŜenia są przeciwwskazane aminoglikozydy i inne antybiotyki nefrotoksyczne.
Według Rajkumara u chorych, u których stęŜenie kreatyniny w surowicy jest <3
mg/dl., obecnie stosowane bifosfoniany: pamidronian i zoledronian, nie wymagają
obniŜenia dawki, zmiany czasu trwania infuzji czy wydłuŜenia przerw między kolejnymi podaniami leku; u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością nerek lub
chorych dializowanych brak jest odpowiednich rekomendacji (13). Markowitz przedstawił 6 chorych leczonych zoledronianem w dawce 4 mg i.v. w 15-minutowych comiesięcznych infuzjach, u których wystąpiła ostra niewydolność nerek, w badaniach
Tassinari natomiast takie powikłanie stwierdzono tylko u 1 wśród 43 chorych otrzymujących ten bifosfonian (14, 15). Lek nowszej generacj – ibandronian, stosowany
w dawce 2 mg w bolusie lub 6 mg w godzinnej infuzji, poprawiał czynność nerek,
normalizował stęŜenie Ca w surowicy (16).
Według Goldschmidta u większości chorych z zaburzeniem funkcji nerek róŜnego
stopnia, w ciągu pierwszych 6 tygodni uzyskuje się poprawę wydolności w wyniku
nawodnienia i leczenia hiperkalcemii, podania glikokortykosteroidów oraz wycofania
leków nefrotoksycznych (17).
Leczenie nerkozastępcze
W 1981 r. Casio wykazał, Ŝe spośród 24 chorych na MM leczonych nerkozastępczo, tylko u 8% uzyskano poprawę czynności nerek, w późniejszych opracowaniach
432 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
taki wynik uzyskiwano u połowy chorych (2, 18). Chorzy mogą być hemodializowani
(HD) lub objęci ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO) (19). Główne powikłania obserwowane u chorych leczonych HD to obniŜenie ciśnienia tętniczego i
stany zapalne przy wkłuciu centralnym. CADO, w przeciwieństwie do HD, umoŜliwia
równieŜ usunięcie mIg, powaŜnym jednak powikłaniem tego sposobu leczenia moŜe
być zapalenie otrzewnej (19). Obecnie leczenie nerkozastępcze (HD i CADO) jest tak
samo rekomendowane u chorych na MM jak w ogólnej populacji ludzi z niewydolnością nerek, a mediana przeŜycia jest podobna w grupie leczonych HD i CADO (19).
Wpływ wymiany osocza na czynność nerek u chorych na szpiczaka
U chorych z zespołem nadlepkości i gwałtownie postępującą niewydolnością nerek, w wyniku wymiany osocza (PE) uzyskuje się zmniejszenie stęŜenia mIg, mocznika i kreatyniny w surowicy (20). W badaniu Moista spośród 24 chorych na MM z niewydolnością nerek, u których rozpoczęto leczenie wymianą osocza, 16 osób nie wymagało leczenia HD, a u 12 z 13 pacjentów nieleczonych HD stwierdzono obniŜenie
stęŜenia kreatyniny >25% (21).
Według Zucchelli’ego u 11 wśród 13 chorych otrzymujących skojarzone leczenie
PE + cyklofosfamid + prednizon uzyskano poprawę czynności nerek i odstąpiono od
leczenia nerkozastępczego (22). Badania własne wykazały, Ŝe w szpiczaku powikłanym zespołem nadlepkości z niewydolnością nerek i śpiączką paraproteinemiczną,
stęŜenie Il-6, sIl-6R i TNF-alfa, cytokin promujących rozrost złośliwych plazmocytów,
było istotnie wyŜsze w porównaniu z chorymi bez tych powikłań. W wyniku PE uzyskiwano obniŜenie stęŜenia Il-6 o 36%, sIl-6R o 18% i TNF-alfa o 45% (23). Wykazano ponadto, Ŝe obniŜenie się stęŜeń tych cytokin po 4 tygodniach leczenia skojarzonego (PE + chemioterapia) wskazywało na moŜliwość uzyskania odpowiedzi leczniczej
po 6 miesiącach leczenia. Wymiana osocza jest leczeniem z wyboru u chorych na szpiczaka z zespołem nadlepkości krwi i niewydolnością nerek, umoŜliwia szybkie wdroŜenie leczenia cytostatycznego, moŜe zapobiegać nieodwracalnemu uszkodzeniu nerek
(4, 23). Badanie Clarka nie wykazało korzyści wynikających z leczenia PE chorych z
niewydolnością nerek bez zespołu nadlepkości (24).
Leczenie przyczynowe chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Upośledzenie funkcji filtracyjnej nerek nie jest przeciwwskazaniem do: leczenia
cytostatycznego, radioterapii, izolacji komórek macierzystych z krwi i szpiku, a takŜe
megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych. Wyniki leczenia chorych na MM z niewydolnością nerek zaleŜą od odpowiedzi złośliwych plazmocytów na
leczenie cytostatyczne (2, 5, 25). Wybór metody leczenia indukującego odpowiedź
leczniczą jest uzaleŜniony od wieku chorego i kwalifikacji bądź jej braku do megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych. Chorym <65. roku Ŝycia, bez
przeciwwskazań do megachemioterapii i przeszczepienia komórek macierzystych jest
zalecane leczenie cyklofosfamidem, talidomidem i deksametazonem (Dx) (26–28).
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
433
Leczenie talidomidem nie wpływa na efektywność leczenia mobilizującego i pozyskanie komórek macierzystych do autotransplantacji (27, 29). Do nowych leków, stosowanych w leczeniu indukującym remisję u chorych na MM, zalicza się takŜe pochodną talidomidu – lenalidomid oraz bortezomib, które podawane razem z deksametazonem prowadzą do uzyskania około 90% odpowiedzi leczniczych (30, 31). Kastritis, badając 41 pacjentów z nowo rozpoznanym MM i niewydolnością nerek leczonych
duŜymi dawkami Dx (26 chorych otrzymywało VAD lub melfalan + Dx, 15 osób Dx +
talidomid lub bortezomib) wykazał, Ŝe leczenie duŜymi dawkami Dx prowadziło do
ustąpienia niewydolności nerek u 73% chorych (32).
U chorych >65. roku Ŝycia, którzy nie kwalifikują się do megachemioterapii z powodu wieku, stanu ogólnego i współistniejących chorób zaleca się leczenie indukujące
melfalanem i prednizonem (MP) lub MP i talidomidem (MPT) (33–35). U chorych z
niewydolnością nerek, jeśli GFR jest <40 ml/min, początkową dawkę melfalanu naleŜy
zmniejszyć nawet o 25%, poniewaŜ mogące wystąpić w fazie neutropenii zakaŜenia
dróg moczowych, są odpowiedzialne za powstanie ostrej niewydolności nerek (36).
Badania Carlsona wykazały, Ŝe leczenie MP w dawkach standardowych powodowało
wystąpienie toksyczności hematologiczej 3–4° wg WHO, u 18% i 36% chorych z klirensem kreatyniny odpowiednio: >50 ml/min i <30 ml/min. Autorzy ci zalecają
zmniejszenie dawki melfalanu u chorych z GFR <30 ml/min (37).
W czasie leczenia melfalanem jest wskazane zwiększone przyjmowanie płynów, w
celu wymuszenia większej diurezy.
Talidomid w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Talidomid jest lekiem hamującym angiogenezę, poprzez obniŜenie stęŜenia VEGF
(vascular endothelial growth factor – czynnik wzrostu komórek śródbłonka) i bFGF
(fibroblast growth factor – zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów), powoduje apoptozę komórek szpiczakowych, zmniejsza ekspresję cytokin stymulujących namnaŜanie
komórek szpiczakowych (Il-6, VEGF, TNF-alfa) oraz wywiera immunomodulacyjny
wpływ na przeciwszpiczakową aktywność komórek NK (38, 39).
Badania Erikssona wykazały, Ŝe talidomid podlega spontanicznej biotransformacji
w osoczu, jedynie niewielka ilość leku jest wydalana przez nerki. Nie stwierdzono
korelacji między klirensem talidomidu a czynnością nerek (40). NaleŜy jednak zaznaczyć, Ŝe u chorych na MM z niewydolnością nerek leczonych talidomidem Harris i
Fakhouri odnotowali hiperkaliemię o nieznanej przyczynie (41, 42). W badaniach 20
pacjentów z opornym lub nawrotowym szpiczakiem i zaburzeniem funkcji nerek, w
tym 3 wymagających leczenia nerkozastępczego, stosowano talidomid w dawkach
wzrastających od 100 mg do 400 mg i deksametazon. U 75% chorych uzyskano odpowiedź leczniczą, u 12 spośród 15 pacjentów stwierdzono normalizację stęŜenia kreatyniny, u 2 z 3 chorych leczonych HD zmniejszyła się ilość mIg w surowicy i moczu
(43). Grover nie wykazał pogorszenia czynności nerek wśród działań niepoŜądanych
talidomidu stosowanego w dawce >400 mg w okresie powyŜej 15 miesięcy u chorych
na MM (44). Montagut przedstawił natomiast 3 chorych leczonych talidomidem, u
434 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
których wystąpiła cięŜka niewydolność nerek po zastosowaniu antybiotyków aminoglikozydowych (45).
Lenalidomid, pochodna talidomidu, jest wydalany przez nerki. Badania Chen przeprowadzone w grupie osób z niewydolnością nerek, ale niechorujących na nowotwory,
w tym chorych dializowanych wykazały, Ŝe w umiarkowanej i cięŜkiej niewydolności
nerek (klirens kreatyniny odpowiednio 30–50 ml/min i <30 ml/min) zasadniczo obniŜa
się klirens lenalinomidu, co powoduje istotny wzrost stęŜenia tego leku i wydłuŜenie
jego czasu półtrwania (46). Rajkumar przedstawił 34 chorych z nowo rozpoznanym
MM, u których stosowano lenalidomid w dawce 25 mg dziennie doustnie przez 21 dni
w 28-dniowym cyklu, łącznie z Dx w dawce 40 mg w dniach 1–4, 9–12, 17–20 (30). U
21 chorych orzeczono odpowiedź leczniczą, wśród działań niepoŜądanych nie obserwowano niewydolności nerek, ale do badania byli zakwalifikowani chorzy. u których
stęŜenie kreatyniny w surowicy było < 2,5 mg/dl.
Bortezomib w leczeniu chorych na szpiczaka z niewydolnością nerek
Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, kompleksu enzymów proteolitycznych
odpowiedzialnych za wewnątrzkomórkowy rozkład ubikwitynizowanych białek, co
prowadzi do nieprawidłowej kumulacji tych białek i śmierci komórki. Bortezomib
zmniejsza ponadto ekspresję molekuł adhezyjnych, hamuje angiogenezę i procesy naprawy DNA (47).
Bortezomib zastosowano zarówno w leczeniu pierwszego wyboru, jak i w terapii
chorych opornych i z nawrotem szpiczaka. W skojarzeniu z Dx i innymi cytostatykami
(np. bortezomib + adriamycyna + Dx lub bortezomib + talidomid + Dx) uzyskuje się
80–90% odpowiedzi leczniczych w przypadku nowych zachorowań i 35% u chorych
opornych i z nawrotem (48, 49). W badaniach 2 fazy obejmujących 202 pacjentów
z opornym/nawrotowym szpiczakiem leczonych bortezomibem nie wykazano wśród
działań niepoŜądanych zaburzenia czynności nerek (48). Obserwacje Jagannatha dowiodły, Ŝe u pacjentów z nawrotem szpiczaka lub szpiczakiem opornym leczonych
bortezomibem, niewydolność nerek nie wpływała na uzyskanie odpowiedzi leczniczej
i stopień toksyczności (50), Chanan-Khan wykazał, Ŝe spośród 24 dializowanych chorych na szpiczaka, leczonych bortezomibem, 75% uzyskało odpowiedź leczniczą, a u 4
chorych było moŜliwe odstąpienie od dializ (51) Poprawę funkcji nerek w wyniku
leczenia bortezomibem obserwował równieŜ Ludwig ( u 5 spośród 8 chorych) i Rousseau (u 8 spośród 20 chorych) (52, 53).
Wyniki leczenia konwencjonalnego chorych na szpiczaka mnogiego z niewydolnością nerek
Odsetek odpowiedzi leczniczych u chorych na MM z niewydolnością nerek wahał
się 40–50%, a mediana przeŜycia wynosiła 4–30 miesięcy. Gorsze wyniki leczenia
w tej grupie chorych mogą wynikać ze stosowania mniejszych dawek cytostatyków
i wysokiej wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem (6, 19, 54). W badaniach
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
435
Torry mediana przeŜycia chorych na szpiczaka dializowanych i niedializowanych nie
róŜniła się jednak istotnie, wynosiła odpowiednio 20–24 i 26–34 miesiące (5). W opracowaniu Nordic Myeloma Study, w ciągu 3 miesięcy leczenia, uzyskano normalizację
funkcji nerek u 58% z 225 chorych. W tej grupie tylko 1,3% chorych wymagała leczenia HD. Czas przeŜycia chorych, u których uzyskano normalizacje czynności nerek był
dłuŜszy niŜ u osób bez poprawy (31 v 25 mies.), ale krótszy niŜ chorych bez zaburzenia funkcji nerek (43mies.) (6).
Megachemioterapia i przeszczep autologiczny u chorych na szpiczaka mnogiego
z niewydolnością nerek
Megachemioterapia wspomagana przeszczepieniem komórek macierzystych
(HSCT) wydłuŜa czas przeŜycia o około 12 miesięcy, jest zabiegiem obciąŜonym 1–
2% śmiertelnością okołoprzeszczepową (55). Według Herget Rosenthal część ośrodków przeszczepiających, w obawie przed nasileniem śmiertelności okołoprzeszczepowej, nie kwalifikuje chorych z niewydolnością nerek do megachemioterapii, pozbawiając pacjentów z duŜą masą guza potencjalnych korzyści wynikających z transplantacji
(56).
W 1997 r. Elfenbein przeszczepił komórki macierzyste 6 chorym na MM z niewydolnością nerek. W leczeniu kondycjonującym zastosował busulfan i cyklofosfamid
(BuCy) bez obniŜenia dawki względem klirensu kreatyniny. Nie stwierdził róŜnic w
odnowie hematologicznej i nasileniu toksyczności okołoprzeszepowej w porównaniu
do chorych z nerkami wydolnymi (57). Badros przedstawił 81 chorych na MM z niewydolnością nerek poddanych megachemioterapii (Mel – 200 mg/m2 u 60 osób i 140
mg/m2 u 21 chorych) i transplantacji autologicznych komórek macierzystych (58).
Przewlekle HD było 38 chorych, w tym 21 osób >12 miesięcy. Przeszczep tandemowy
otrzymało 31 chorych. Dializoterapia nie wpływała na skuteczność leczenia mobilizującego (cyklofosfamid + G-CSF lub G-CSF) i pozyskanie komórek CD34+. Śmiertelność okołoprzeszczepowa w grupie Mel 140 wynosiła 5% (1/21 chorych), w grupie
Mel 200 – 7% (4/60), w tej grupie zmarło 2 chorych dializowanych. Częściową remisję
(CR) osiągnięto u 31 chorych; HD nie miała wpływu na osiągnięcie CR, całkowity
czas przeŜycia wynosił >52 miesięcy, ale tylko u 2 dializowanych chorych częściowo
powróciła czynność nerek. Toksyczność melfalanu była istotnie większa wśród chorych otrzymujących Mel 200, co mogło być wynikiem zaburzonej farmakokinetyki
melfalanu związanej z małym stęŜeniem albumin. Badania Pecherstorfera, Tricota,
Ballestera, Reiterai i Tosi równieŜ wykazały, Ŝe magachemioterapia i autotransplantacja komórek macierzystych jest skuteczną i bezpieczną metodą leczenia chorych na
MM z niewydolnością nerek (59–63). Odsetek remisji całkowitych (RC) uzyskany po
pojedynczym i tandemowym przeszczepieniu u chorych na MM z niewydolnością
nerek jest zbliŜony do odsetka RC uzyskanego u chorych z prawidłową funkcją nerek
po przeszczepieniu pojedynczym (22%) i tandemowym (45%) (64, 65).
436 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
Badania Lee wykazały, Ŝe u 13 spośród 54 chorych po leczeniu duŜymi dawkami
melfalanu i transplantacji komórek macierzystych było moŜliwe odstąpienie od HD
(66). Według Tricota HD nie jest przeciwwskazaniem do megachemioterapii (60).
Megachemioterapia i przeszczep allogeniczny u chorych na MM z niewydolnością
nerek
Jedynie 5–10% chorych na szpiczaka moŜe być zakwalifikowanych do przeszczepienia allogenicznego: ma zgodnego dawcę, spełnia kryteria wiekowe i jest w dobrym
stanie biologicznym. Całkowity czas przeŜycia chorych na MM po allotransplantacji w
latach 90. XX w. wynosił 50 miesięcy i był istotnie dłuŜszy niŜ w latach 80., przede
wszystkim dzięki zmniejszeniu śmiertelności okołoprzeszczepowej (67). Szczególnie
przydatna w leczeniu chorych na szpiczaka moŜe być allotransplantacja poprzedzona
zredukowanym kondycjonowaniem (68). Spitzer w 1999 r. i Buchler w 2002 r. po raz
pierwszy przedstawi1i chore na szpiczaka i ze schyłkową niewydolnością nerek, u
których z powodzeniem wykonano jednocześnie allotransplantację komórek hematopoetycznych i nerek, od zgodnych w zakresie HLA dawców (69, 70). Uwarunkowaniem przeszczepienia było kondycjonowanie niemieloablacyjne. Obydwie chore, odpowiednio po 4 i 2 latach po transplantacji, wykazywały prawidłową funkcję przeszczepionej nerki i remisję szpiczaka. Fudaba i wsp. przedstawili 6 chorych na MM, u
których jednocześnie wykonano przeszczep nerki i szpiku od zgodnych dawców rodzinnych (71). U tych chorych, zastosowano równieŜ kondycjonowanie niemieloablacyjne. U wszystkich pacjentów uzyskano prawidłową funkcję przeszczepionej nerki. U
3 chorych powróciła hematopoeza autologiczna i nie stosowano leczenia immunosupresyjnego. Przedstawiony sposób leczenia moŜe być klinicznym dowodem wyindukowania tolerancji immunologicznej względem przeszczepionej nerki oraz wskazuje
na moŜliwość zastosowania allotransplantacji komórek hematopoetycznych u chorych
na MM ze schyłkową niewydolnością nerek i osiągnięcia efektu przeciwnowotworowego, nawet w przypadku odrzucenia przeszczepu szpiku. PowaŜnym ograniczeniem
liczby allotransplantacji komórek macierzystych i nerek pochodzących od tej samej
osoby jest mała liczba osób, które mogłyby być brane pod uwagę jako dawcy.
Istotną rolę w eliminacji klonu szpiczakowego u chorych po allotransplantacji, niezaleŜnie od megachemioterapii, odgrywa reakcja immunologiczna przeszczep przeciwko szpiczakowi (graft v myeloma, GvM) (72). Maloney przedstawił zachęcające
wyniki leczenia szpiczaka, na które składała się megachemioterapia i przeszczep autologiczny w celu zniszczenia zasadniczej masy guza, a następnie allotransplantacja poprzedzona TBI (total body irradiation) w celu wyindukowania reakcji GvM (73).
Transplantacja nerek u chorych na szpiczaka mnogiego
Do 1996 r. nerkę przeszczepiono 9 osobom, leczonym z powodu MM i niewydolności nerek trwającej średnio 18 miesięcy, w tym leczonych 11 miesięcy HD. Średni
czas przeŜycia po przeszczepieniu nerki wynosił 22 miesiące, 3 chorych Ŝyło dłuŜej niŜ
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
437
3 lata (74). Uzasadnieniem przeszczepienia nerki u chorych na szpiczaka, którzy osiągnęli odpowiedź leczniczą był fakt, Ŝe średni czas funkcjonowania przeszczepionej ze
zwłok nerki odpowiada medianie przeŜycia tej grupy chorych na MM. Transplantacje
nerek nie są obecnie zalecaną metodą leczenia ich niewydolności u chorych na MM.
PODSUMOWANIE
W ciągu ostatnich 25 lat istotnie wydłuŜył się czas przeŜycia chorych na MM
ze współistniejącą niewydolnością nerek, od 2 miesięcy w 1975 r. do 12 miesięcy w
1998 r., a u chorych po allotransplantacji – powyŜej 50 miesięcy. NajwaŜniejszym
czynnikiem determinującym czas przeŜycia jest uzyskanie odpowiedzi leczniczej
w wyniku leczenia konwencjonalnego i megachemioterapii. Wybór metody leczenia
indukującego odpowiedź leczniczą u chorych na MM z niewydolnością nerek zaleŜy
podobnie, jak w u pacjentów z prawidłową czynnością nerek od wieku i kwalifikacji
bądź jej braku do megachemioterapii i transplantacji komórek hematopoetycznych.
U chorych na MM z niewydolnością nerek nie wykazano przeciwwskazań do leczenia
talidomidem i bortezonibem; ten ostatni moŜe powodować wycofanie się zaburzenia
funkcji nerek. Zastosowanie lenalidomidu u chorych, u których klirens kreatyniny jest
<50 ml/min wymaga zmniejszenia dawki leku o 40–60% od czasu rozpoczęcia terapii.
Umiarkowana niewydolność nerek moŜe wycofać się po adekwatnym nawodnieniu
chorego, normalizacji stęŜenia wapnia w surowicy i usunięcia czynników działających
nefrotoksycznie i nie wpływać na wyniki leczenia szpiczaka. Chorzy z cięŜką niewydolnością nerek, u których ww. leczeniem nie uzyska się poprawy czynności narządu
powinni być objęci programem leczenia nerkozastępczego. Leczenie nerkozastępcze
nie jest przeciwwskazaniem do chemioterapii konwencjonalnej ani do megachemioterapii i transplantacji komórek macierzystych.
PIŚMIENNICTWO
1. Winearls CG: Acute myeloma kidney. Kidney Int 1995; 48: 1347–1361.
2. Alexanian R, Barlogie B, Dixon D: Renal failure in multiple myeloma; pathogenesis and prognostic implications. Arch Intern Med 1990; 150: 1693–1695.
3. Pasquali S, Casanowa S, Zuccheli A, Zuccheli P: Long-term survival of patients with acute and
severe renal failure due to multiple myeloma. Clin Nephrol 1990; 34: 247–254.
4. Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, O’Brien OC, Holley KE: Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch. Intern Med 1990;
150: 863–860.
5. Torra R, Blade J, Cases A et al: Patients with multiple myeloma requiring long-term dialysis.
Presenting features, response to therapy and outcome in series of 20 cases. Br J Haematol 1995; 91: 854–
859.
6. Knudsen LM, Hjorth M, Hippe E: Renal failure in multiple myeloma: reversibility and impact
on the prognosis. Nordic Myeloma Study Group. Eur J Haematol 2000; 65: 175–181.
7. Knudsen LM, Hippe E, Hjorth M, Holmberg E, Westin J: Renal function in newly diagnosed
multiple myeloma a demographic study of 1353 patients. Eur J Haematol 1994; 53: 207–212.
438 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
8. Clark SD, Shetty A, Soutar R: Renal failure and multiple myeloma: pathogenesis and treatment
of renal failure and management of underlying myeloma. Blood Rev 1999; 13: 79–90.
9. Sanders PW, Booker BB: Pathobiology of cast nephropathy from human Bence-Jones proteins. J
Clin Invest 1992; 89: 630–639.
10. De Fronzo RA, Humphrey RL, Wright JR, Cooke CR: Acute renal failure in multiple myeloma.
Medicine (Baltimore) 1975; 54: 209–223.
11. Shilberg O, Douer D, Ehrenfield S, Ramot B: Naproxen associated fatal acute renal failure in
multiple myeloma. Nephron 1990; 55: 448–449.
12. McCarthy CS, Becker JA: Multiple myeloma and contrast media. Radiology 1992; 183: 519–
522.
13. Rajkumar SV, Gertz A, Kyle RA et al: Use of bisphosphonates in patients with myeloma and
renal failure (letter). Mayo Clin Proc 2003; 78: 118–119.
14. Markowitz GS, Fine Pl, Stack JI et al: Toxic acute tubular necrosis following treatment with
zoledronate ( Zometa). Kidney Int 2003; 64: 281–189.
15. Tassinari D, Poggi B, Nicoletti S, et al: Zoledronic acid treatment at home: safety data from an
observational prospective trial. J Palliat Med 2007; 10: 352–358.
16. Henrich D, Hoffmann M, Uppenkamp M, Bergner R: Ibandronate for the treatment of hyperkalcemia or nephrocalcinosis in patients with multiple myeloma and acute renal failure: Case reports. Acta
Haematol 2006; 116: 165–172.
17. Goldschmidt H, Lannert H, Bommer J, Ho AD: Multiple myeloma and renal failure. Nephrol
Dial Transplant 2000; 15: 301–304.
18. Cosio FG, Pence TV, Shapiro FL, Kjellstrand CM: Severe renal failure in multiple myeloma.
Clin Nephrol 1981; 15: 206, 210.
19. Duvic C, Viron B, Michel C, Mingnon F: End stage chronic renal failure in myeloma: results of
dialysis. Rev Med Intern 1993; 14: 792–798.
20. Usnarska-Zubkiewicz L, Gola A: Leczenie zespołu nadlepkości krwi ciągłą wymianą osocza w
separatorze Fenval CS 300 u chorych na szpiczaka plazmocytowego Pol Tyg Lek 1993; 48: 123–125
21. Moist L, Nesrallah G, Kortas C, Espirtu E, Ostbye T, Clark WF: Plasma exchange in rapidly
progressive renal failure due to multiple myeloma. Am J Nephrol 1999; 19: 45–50.
22. Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G: Controlled plasma exchange trial in acute renal
failure due to multiple myeloma. Kidney Int 1988; 33: 1175–1180.
23. Usnarska-Zubkiewicz L: Interleukin-6 (IL-6), IL-6 soluble receptor (sIL-6R) and tumor necrosis
factor alpha (TNF alpha) in myelomatous hyperviscosity syndrome treated with plasmapheresis (PP). Eur
J Int Med 1998; 9: 75–80.
24. Clark WF, Stewart AK, Rock GA et al: Plasma exchange when myeloma presents as acute renal
failure: a randomised, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 777–784.
25. Innes A, Cuthbert RJG, Russell NH, Morgan AG, Burden RP: Intensive treatment of renal failure in patients with myeloma. Clin Lab Haemat 1994; 16: 149–156.
26. Weber D, Rankin K, Gavino M, Delasalle K, Alexanian R: Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003; 21: 16–19.
27. Rajkumar SV, Hayman S, Gertz MA et al: Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma. J Clin Oncol 2002; 20: 4319–4323.
28. Palumbo A, Bertola A, Falko P et al: Efficacy of low dose thalidomide and dexamethasone as
first salvage regimen in multiple myeloma. Haematol J 2004; 5: 318–324.
29. Ghobrial JM, Dispenzieri A, Bundy KL, et al: Effect of thalidomide on stem cell collection and
engraftment in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2003; 32: 578–592.
30. Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ et al: Combination therapy with lenalidomide; plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma (MM) Blood 2005; 106: 4050–4053.
31. Jagannath S, Durie BG, Wolf J et al: Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 776–763.
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
439
32. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M et al: Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone containing regimens and the
impact of novel agents. Haematologica 2007; 92: 546–549.
33. Myeloma Trialists Collaborative Group: Combination chemotherapy versus melphalan plus
prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J
Clin Oncol 1998; 16: 3832–3842.
34. Rajkumar SV, Gertz MA, Kyle RA, Greipp GR; Mayo Clinic Myeloma, Amyloid and Dysproteinemia Group: Current therapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2002; 77: 813–822.
35. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus
thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in eldery patients with multiple myeloma:
randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 825–831
36. Osterborg A, Ehrsson H, Eksborg S et al: Pharmacokinetics of oral melphalan and relation to renal function in multiple myeloma patients. Eur J Cancer 1989; 25: 899– 902.
37. Carlson K, Hjorth M, Knudsen LM; Nordic Myeloma Study Group: Toxicity in standard melphalan-prednisone therapy among myeloma patients with renal failure – a retrospective analysis and recommendations for dose adjustment. Br J Haematol 2005; 128: 631–635.
38. Davies FE, Raje N, Hideshima T et al: Thalidomide and immunomodulatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma. Blood 2001; 98: 3495–3496.
39. 39. Haslett PA, Corral LG, Albert M, Kaplan G: Thalidomide costimulates primary human T
lymphocytes, preferentially inducing proliferation, cytokine production and cytotoxic responses in the
CD8+ subset. J Exp Med. 1998; 187: 1885–1892.
40. Eriksson T, Hoglund P, Tuesson I, Waage A, Don BR, Vu J, Scheffler M: Pharmacokinetics of
thalidomide in patients with impaired renal function and while on and off dialysis. J Pharm Pharmacol
2003; 55: 1701–1706.
41. Harris E, Behrens J, Samson D, Rahemtulla A, Russel NH, Byrne JL: Use of thalidomide in patients with myeloma and renal failure may be associated with unexplained hyperkalaemia. Br J Haematol
2003; 122: 160–161.
42. Fakhouri F, Guerraoui H, Presne C, Peltier J, Delarue R, Muret P: Thalidomide in patients with
multiple myeloma and renal failure. Br J Haematol 2004; 125: 96–97.
43. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S: Thalidomid alone or in combination with daxamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal
failure. Eur J Haematol 2004; 73: 98–103.
44. Grover JK, Uppal G, Raina V et al: The adverse effects of thalidomide in relapsed and refractory
patients of multiple myeloma. Ann Oncol 2002; 13: 1626–1640.
45. Montagut C, Bosch F, Villea L, Rosinol L, Bladé J: Aminoglycoside associated severe renal failure in patients with multiple myeloma treated with thalidomide. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1711–1712.
46. Chen N, Lau H, Kong L et al: Pharmacokinetics of lenalidomide in subjects with various degrees
of renal impairment and in subjects on hemodialysis. J Clin Pharmacol 2007; 47: 1466–1475.
47. Hideshima T, Richardson P, Chauban D et al: The proteasome inhibitor PS-341 inhibits growth
induces apoptosis and overcomes drug resistance in human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61:
3071–3076.
48. Richardson PG, Barlogie B. Berenson J et al: A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 2609–2627.
49. Oakervee HE, Popat R, Curry N, Smith P, Morris C, Drake M: PAD combinationtherapy (PS341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for previously untreated patients with multiple myeloma Br J Haemat 2005; 129: 755–762.
50. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR et al: Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple
myeloma. Initial Clinical experience in patients with impaired renal function. Cancer 2005; 103: 1195–
1200.
51. Chanan-Khan A, Kaufman JL, Mehta J et al: Activity and safety of bortezomib in multiple myeloma patients with advanced renal failure: a multicenter retrospective study. Blood 2007; 109: 2604–2606.
440 L. USNARSKA-ZUBKIEWICZ i wsp.
52. Ludwig H, Drach J, Graf H, Lang A, Meran JG: Reversal of acute renal failure by bortezomibbased chemotherapy in patients with multiple myeloma. Hematologica 2007; 92: 1411–1414.
53. Roussou M, Kastritis E, Migkou M, et al: Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma 2008; 49: 890–895.
54. Bladé J, Fernandes-Liama P, Bosch F, et al: Renal failure in multiple myeloma. Arch Intern Med
1998; 58: 1889–1893.
55. Bladé J, Vesole DH, Gertz M et al: High-dose therapy in multiple myeloma. Blood 2003; 102:
3469–3470.
56. Herget-Rosenthal S, Uppenkamp M, Beelen D, Kohl D, Kribben A: Renal complication of highdose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation. Nephron 2000; 84: 136–141.
57. Elfenbein GJ, Ballester OF, Tummala R, Jassen WE, Fields KK, Hiemez JW: High dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem stem cell transplantation in patients with multiple myeloma
and renal insufficiency. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 653–656.
58. Badros A, Barlogie B, Siegel E et al: Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure. Br J Haematol 2001; 114: 822–829.
59. Pecherstorfer M, Zimmer-Roth L, Weidinger S et al: High-dose intravenous melphalan in patient
with multiple myeloma and oliguric renal failure. Clin Invest 1994; 72: 522–525.
60. Tricot G, Alberts DS, Johnson C et al: Safety of autotransplants with high dose melphalan in renal failure: a pharmacokinetic and toxicity study. Clin Cancer Res 1996; 2: 947–952.
61. Ballester OF, Tummala R, Janssen WE et al: High-dose chemotherapy and autologous blood
stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and renal insufficiency. Bone Marrow Transplant 1997; 20: 653–656.
62. Reiter E, Kalhs P, Keil F et al: Effect of high dose melphalan and peripheral blood stem cell
transplantation on renal function in patients with multiple myeloma and renal insufficiency: a case report
and review of literature Ann Haematol 1999; 78: 189–191.
63. Tosi P, Zamagni E, Ronconi S et al.: Safety of autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma and chronic renal failure. Leukemia 2000; 14: 1310–1313.
64. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM et al: A prospective randomized trial of multiple myeloma.
N Eng J Med 1996; 335: 91–97.
65. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR et al: Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55–65.
66. Lee CK, Zangari M, Barlogie B et al: Dialysis dependent renal failure in patients with myeloma
can be reversed by high dose myeloablative therapy and autotransplant. Bone Marrow Transplant 2004;
33: 623–828.
67. Gahrton S, Svensson H, Cavo M et al: Progress in allogenic bone marrow and peripheral blood
stem sell transplantation for multiple myeloma. A comparison between transplants performed 1983–1993
and 1994–1998 at European Group for Blood and Marrow Transplantation centers. Br J Haematol 2001;
113: 209–216.
68. Einsele H, Schafer HJ, Hebart H et al: Follow-up of patients with progressive multiple myeloma
undergoing allografts after reduced intensity conditioning. Br J Haematol 2003; 121: 411–418.
69. Spitzer T, Delmonico F, Tolkoff-Rubin N et al: Combined HLA matched donor bone marrow
and renal transplantation for multiple myeloma with end-stage disease. The induction of allograft tolerance
through mixed lymphohematopoietic chimerism. Transplantation 1999; 68: 480–484.
70. Buhler L, Spitzer T, Sykes M: Induction of kidney allograft tolerance after transient lymphohematopoietic chimerism in patients with multiple myeloma and end-stage renal disease. Transplant 2002;
74: 1405–1409.
71. Fudaba Y, Spitzer TR, Shaffer J et al: Myeloma responses and tolerance following combined
kidney and nonmyeloablative marrow transplantation: in vivo and in vitro analyses. Am J Transplant 2006;
9: 2121–2133.
72. Mehta J, Singhal S: Graft versus myeloma. Bone Marrow Transplant 1998; 22: 835–843.
Niewydolność nerek w szpiczaku mnogim
441
73. Maloney D, Molina AJ, Sahebi F et al: Allografting with non myeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003; 102:
3447–3454.
74. Sammett D, Dagher F, Abbi R et al: Renal transplantation in multiple myeloma. Transplantation
1996; 62: 1577–1580.
Praca wpłynęła do Redakcji 30.01.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 2.04.2008 r.
Adres Autora:
Lidia Usnarska-Zubkiewicz
Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi
i Transplantacji Szpiku
ul. Pasteura 4
50-367 Wrocław
e-mail: [email protected]