pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 305–311
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
WIESŁAW WIKTOR JĘDRZEJCZAK
Aktualne wskazania do przeszczepiania krwiotwórczych
komórek macierzystych
Current indications for the transplantation of hematopoietic stem
cells
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Wskazania do przeszczepiania komórek krwiotwórczych ulegają stopniowej ewolucji. Rozszerzenie wskazań wynika z wprowadzenia nowych form zabiegu takich, jak przeszczepianie po
kondycjonowaniu niemieloablacyjnym, lepszego doboru dawców niespokrewnionych, a takŜe
wykorzystywania nowych źródeł komórek krwiotwórczych takich, jak krew pępowinowa oraz
dawcy haploidentyczni. Zmniejszenie śmiertelności związanej z przeszczepieniem umoŜliwia teŜ
rozszerzenie wskazań na schorzenia występujące głownie u osób starszych takie, jak przewlekła
białaczka limfocytowa i mielofibroza. Z drugiej strony, wprowadzenie skutecznych terapii farmakologicznych (np. imatinib w przewlekłej białaczce szpikowej i zespole hypereozynofilowym) ogranicza wskazania do przeszczepiania komórek krwiotwórczych, jako metody znacznie
bardziej toksycznej. Te dane zostały wykorzystane w przygotowaniu zaproponowanej zmodyfikowanej tabeli wskazań zgodnej z wiedzą z roku 2009.
SŁOWA KLUCZOWE: Przeszczepianie szpiku – Ostre białaczki – Przewlekłe białaczki – Choroby
komórek plazmatycznych
SUMMARY
Indications for transplantation of hematopoietic cells undergo constant evolution. Some indications become broadened owing to the introduction of new forms of procedures such as transplantation after non-myeloablative conditioning, better tissue matching, and utilization of newer
forms of sources of hematopoietic cells such as cord blood and haploidentical donors. Decrease
in transplantation related mortality has allowed for broadening of indications to include disorders
of elderly such as chronic lymphocytic leukemia and myelofibrosis. On the other hand, introduction of effective pharmacological therapies (e.g. imatinib in chronic myeloid leukemia and hypereosinophilic syndrome) limited indications to the transplantation of hematopoietic cells as
much more toxic method. These data have been used in preparation of proposal of modified indication table according to the state of the art for 2009.
KEY WORDS: Bone marrow transplantation – Acute leukemia – Chronic leukemia – Plasma cell
disorders
306 W.W. JĘDRZEJCZAK
Wskazania do przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych ulegają
stałej ewolucji. Wynika to zarówno z rozwoju samego przeszczepiania, jak i rozwoju
metod alternatywnych. Od kilku lat [8], jako wykładnię aktualnych wskazań do przeszczepiania komórek krwiotwórczych przyjmuje się wskazania opracowane przez Europejską Grupę ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT). Są one sukcesywnie aktualizowane i ostatnie wersje tych dokumentów pochodzą z lat 2006 i 2008 [1, 10, 11].
Muszą one jednak być nieco skorygowane w oparciu o inne piśmiennictwo przede
wszystkim dlatego, Ŝe nie obejmują oddzielnych wskazań do przeszczepień po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym, które jest największą nowością ostatnich lat [3, 4, 9],
a takŜe zwiększania się znaczenia krwi pępowinowej [1, 13, 14], jako źródła komórek
krwiotwórczych, w tym przeszczepiania jednocześnie krwi od więcej niŜ jednego dawcy [2, 15].
EBMT [1, 10, 11] rozróŜnia dla celów wskazań trzy rodzaje przeszczepień krwiotwórczych (HT) zaleŜnie od tego, kto jest dawcą. Są to:
1. przeszczepienie autologiczne (AutoHT),
2. przeszczepienie allogeniczne od rodzeństwa identycznego w HLA (ID-alloHT)
3. przeszczepienie allogeniczne od dawcy niespokrewnionego (MUD-alloHT).
Z kolei w Polsce ze względów finansowych, zamiast tej trzeciej kategorii wyróŜniamy przeszczepienie od dawcy alternatywnego (Alt-alloHT), którym jest albo dawca
niespokrewniony zgodny w co najmniej w 9 spośród 10 dobieranych antygenów HLA
albo dawca rodzinny częściowo niezgodny w HLA. Tak będzie to równieŜ omawiane
w obecnym opracowaniu i jest to jedynie niewielka modyfikacja dokumentu EBMT.
Jak wiadomo, w kaŜdej z tych sytuacji komórki przeszczepiane mogą pochodzić ze
szpiku, krwi obwodowej i krwi pępowinowej. Istnieją tu więc róŜne standardowe wymogi dotyczące zgodności.
1. Dawca rodzinny szpiku lub krwi obwodowej: najlepiej zgodny w 6/6 antygenów
HLA (loci A, B, DR). Dopuszczalna niezgodność w 1 locus, czyli zgodność 5/6.
2. Niespokrewniony dawca szpiku lub krwi obwodowej: najlepiej zgodny w 10/10
antygenów HLA w typowaniu wysokiej rozdzielczości (loci A, B, C, DR i DQ).
Dopuszczalna niezgodność w 1 locus, czyli zgodność w 9/10, wyjątkowo niezgodność w 2 loci, czyli zgodność 8/10.
3. Niespokrewniony dawca krwi pępowinowej: zgodność w zakresie 6/6-4/6 antygenów HLA (loci A, B i DR), czyli standardowo dopuszczona niezgodność w 2 spośród 6 badanych loci. W tym zakresie zgodności nie ma większych róŜnic jeśli chodzi o wyniki przeszczepiania, które zaleŜą bardziej od liczby przeszczepionych komórek niŜ od ich zgodności.
Dla potrzeb obecnego opracowania wprowadzono jako oddzielną kategorię przeszczepienie allogeniczne po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym, przy czym dla tej
kategorii nie rozdzielono tu dawców rodzinnych identycznych w HLA i pozostałych
identycznych w HLA i wskazania dotyczą tylko takich dawców. Warto tu podkreślić,
Ŝe w związku z rozwojem metod typowania tkankowego, wprowadzeniem metod wysokiej rozdzielczości i w związku z coraz lepszym doborem dawców wyniki prze-
Aktualne wskazania do przeszczepiania
307
szczepiania od dawców rodzinnych i dawców niespokrewnionych stają się coraz bardziej zbliŜone [1].
Wreszcie, ostatnio pojawiła się nowa forma przeszczepień allogenicznych wykorzystywana u dorosłych. Jest to forma wcześniej wprowadzona u dzieci i polega na
wykorzystaniu megadawek komórek krwiotwórczych pochodzących od dawców haploidentycznych i poddanych zabiegowi pozaustrojowego usuwania komórek T [5].
Dla tej formy nie ma jeszcze ustalonych wskazań i zabiegi te dotyczą najczęściej chorych, którzy nie mają innych opcji leczniczych tj. chorych na ostre białaczki bez remisji. W związku z tym nie będzie ona dalej omawiana. Warto tu jeszcze zwrócić uwagę,
Ŝe pewnym standardem stało się wybieranie do wstępnych prób klinicznych nowych
metod przeszczepiania komórek krwiotwórczych wspomnianej kategorii chorych na
oporne ostre białaczki (pod warunkiem, Ŝe są jeszcze w dobrym stanie ogólnym). Rokowanie tych chorych jest bardzo złe, w związku z czym zaproponowanie im wypróbowania nowej metody stwarza choćby teoretyczne szanse przy minimalnym ryzyku.
Wiek jest podstawową kategorią rozwaŜaną podczas decyzji o wykonaniu HT.
Standardowe limity wieku są następujące:
1. autoHT: 65 lat
2. ID-alloHT: 55 lat;
3. Alt-alloHT: 45 lat.
JednakŜe, trzeba pamiętać, Ŝe w ciągu ostatnich 15 lat te limity przesunęły się w
górę o lat 20. Obecnie, większą wagę przykłada się do wieku biologicznego i stanu
ogólnego niŜ do wieku metrykalnego i dla osób w bardzo dobrym stanie ogólnym do
tych limitów moŜna dodać około 5 lat. Co więcej, te limity dotyczą klasycznych form
zabiegów po kondycjonowaniu mieloablacyjnym. Przeszczepienia po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym wykonuje się do 65 roku Ŝycia, przy czym dotyczy to zabiegów z wykorzystaniem dawców szpiku lub krwi obwodowej identycznych w HLA, bez
rozdzielenia na to, czy są to dawcy rodzinni, czy niespokrewnieni. Przed laty Gratwohl
i wsp. [7] zaproponowali teŜ wskaźnik ryzyka przeszczepienia, który obecnie zwany
jest wskaźnikiem Gratwohla lub wskaźnikiem EBMT i lepiej niŜ sam wiek określa
szanse powodzenia zabiegu w konkretnej sytuacji klinicznej. Przydatność tego wskaźnika została niezaleŜnie potwierdzona. Punktacja poszczególnych parametrów jest
podana w Tabeli 1. Chorzy, którzy mają 0–2 punktów mają niskie ryzyko przeszczepowe, chorzy z 3–4 punktami pośrednie ryzyko przeszczepowe, a chorzy, którzy uzyskają powyŜej 4 punktów wysokie ryzyko przeszczepowe.
Tabela 1. Obliczanie wskaźnika ryzyka przeszczepienia wg Gratwohla i wsp.
Kryterium
Stopień zaawansowania choroby
Wiek chorego
Podgrupa
Wczesny
Pośredni
późny
<20 l
20-40 lat
>40 lat
Punktacja
0
1
2
0
1
2
308 W.W. JĘDRZEJCZAK
Czas od rozpoznania do przeszczepienia
Zgodność tkankowa
Płeć dawcy a płeć biorcy
Inne parametry
<12 mies.
>12 mies.
Rodzeństwo identyczne w HLA
Inny dawca
Inna niŜ poniŜej
Dawca kobieta dla męŜczyzny
Karnofsky <80 lub schorzenia towarzyszące
Dawca powyŜej 50 lat
Cytomegalia nie –/–
Bliźnięta jednojajowe
Dawca niespokrewniony zgodny 10/10 w wysokiej rozdzielczości
0
1
0
1
0
1
+1
+1
+1
-1
-1
Rodzaje wskazań:
EBMT wyróŜnia cztery rodzaje wskazań do HT [1, 10, 11]:
1. Rutynowe (R od „routine”) równieŜ określane jako standardowe (S od „standard of
care”): sytuacja, kiedy wykonanie przeszczepienia jest składową rutynowego postępowania leczniczego w danej sytuacji;
2. Opcja kliniczna (CO: od „clinical option”): wskazania do przeszczepienia z nadzorem badawczym: sytuacja, kiedy istnieją jeszcze pewne wątpliwości, czy przeszczepienie jest z reguły najlepszym postępowaniem, ale jest postępowaniem co najmniej
równorzędnym. EBMT ma dla kaŜdej z tych sytuacji protokół badań klinicznych i
chorzy leczeni w ośrodkach naleŜących do EBMT powinni być zgłaszani i leczeni
zgodnie z tymi protokołami. Jest to jednak sytuacja, w której istnieje juŜ wiele dowodów na to, Ŝe przeszczepienie jest w tej sytuacji leczeniem skutecznym.
3. Rozwojowe (D od „developmental”): wskazania do przeszczepienia w warunkach
eksperymentu klinicznego: sytuacja, kiedy w grę wchodzi nowa jednostka chorobowa lub nowa forma zabiegu, co do których istnieją powaŜne przesłanki, Ŝe będą skuteczne, ale dowody trzeba dopiero zgromadzić.
4. Na ogół nierekomendowane (NR od „not generally recommended”): z reguły brak
wskazań: określa sytuacje, w których na ogół nie podejmuje się ryzyka zabiegu,
gdyŜ nie uzasadnia ono osiągalnych korzyści. Trzeba pamiętać, Ŝe dotyczy to tylko
zwykłych form zabiegów, gdyŜ moŜliwe jest zastosowanie innej formy zabiegu, która okaŜe się skuteczna. I taka nowa forma znajdzie się wtedy kategorii rozwojowej,
czyli D.
Trzeba tu jeszcze dodać, Ŝe ostateczną decyzję o wykonaniu zabiegu zawsze podejmuje kierownik ośrodka przeszczepiającego, gdyŜ on ponosi odpowiedzialność za
wynik zabiegu. On teŜ decyduje o tym, czy kierowany przez niego zespół jest się w
stanie podjąć zabiegu w danej konkretnej sytuacji. I moŜe zdyskwalifikować chorego,
który zgodnie z Tabelą mieści w kategorii ‘R”, a zakwalifikować chorego z kategorii
“NR”. W tej ostatniej sytuacji powinien jednak zgodnie z Ustawą o zawodzie lekarza
wykonywać zabieg w formule prawnej “eksperymentu leczniczego”, tj. eksperymentu
mającego na celu próbę ratowania chorego pozbawionego innej moŜliwości ratunku.
Aktualne wskazania do przeszczepiania
309
Ta formuła prawna wymaga uzyskania zgody odpowiedniej Komisji Bioetycznej na
wykonanie zabiegu u danego chorego.
Tabela 2. Wskazania do przeszczepienia allogenicznych komórek krwiotwórczych u chorych
dorosłych w 2009 roku według EBMT i innych źródeł
Choroba
Wiek
Stan zaawansowania
choroby
CR1
CR2,3 zagraŜający nawrót,
Nawrót
Zabieg
Auto-HT
CO
CO
Zabieg
ID-alloHT*
R
R
Zabieg
alt-alloHT
R
CO
Zabieg
NST-HT
Po 50. r.Ŝ.
CO
NR
D
D
CO
D
Po 50 r.Ŝ
CO
Po 50 r.Ŝ.
CO
Ostra białaczka
szpikowa
(z wyj. M3,
inv16 i t8:21
Ogólne
zasady
Ostra białaczka
szpikowa M3
Ostra białaczka
szpikowa z inv16
lub t8:21
Ostra białaczka
limfoblastyczna
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
Oporność na kwas
transretinowy i arszenik
CR2
CO
R
R
CO
R
R
Dorośli
CO
NR
R
R
R
R
Po 50 r.Ŝ
CO
Przewlekła
białaczka
szpikowa
ogólne
zasady
CR1 (wysokie ryzyko),
CR2, zagraŜający nawrót,
Ustalony nawrót
faza przewlekła oporna
na inhibitory kinaz
tyrozynowych
faza przyspieszona
kryza blastyczna
Objawy kliniczne
NR
NR
D
R
D
R
NR
CO
R
D
CO
D
CO
D
CO
CO
CO
–
NR
NR
NR
NR
Oporna na analogi
puryn delecja p53
D
CO
CO
CO
jak ostra b.
limfoblastyczna
CR1
CR2
CR1
Nawrót, CR2
CR1
nawrót, CR2
CR1
Nawrót, CR2,3
Oporna
I stadium
pozostałe
R
CO
CO
CO
R
CO
R
D
CO
NR
R
NR
R
R
R
CO
CO
CO
D
CO
NR
R/CO
D
NR
CO
CO
CO
CO
CO
D
CO
NR
CO
D
NR
D
CO
(po 50 r.Ŝ.)
CO
CO
CO
CO
D
CO
NR
CO
D
D
CO
Osteomielofibroza
Inne choroby
mieloproliferacyjne
przewlekła
białaczka
limfocytowa
Chłoniaki nieziarnicze:
limfoblastyczne
wysoka
złośliwość,
pośrednia
złośliwość,
niska
złośliwość
Chłoniak
ziarniczy
Szpiczak mnogi
Ogólne
zasady dla
NST-HT
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
NR
NR
D
310 W.W. JĘDRZEJCZAK
Amyloidoza
MDS
Aplazja szpiku
Choroby
autoimmunizacyjne
Nowotwory lite
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
17-45 lat
45-60 lat
Ogólne
zasady
Ogólne
zasady
MoŜliwie wcześnie po
rozpoznaniu
5q- z progresją
RA, RC, RAEB
Inne
Oporna na ATG/CyA
Stwardnienie rozsiane,
toczeń trzewny,
twardzina uogólniona,
cukrzyca typu I
Rak piersi
Rak jajnika
Rak nerki
CO
D
D
D
NR
NR
NR
NR
NR
D
R
R
R
R
CO
NR
R
CO
CO
R
CO
NR
CO
CO
CO
CO
D
NR
D
D
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
NR
D
*objaśnienia skrótów: ID-alloHT: przeszczepienie komórek krwiotwórczych od brata lub siostry identycznego w HLA po kondycjonowaniu mieloablacyjnym; Alt-alloHT: przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego tj. dawcy spokrewnionego częściowo róŜnego w HLA lub dawcy niespokrewnionego identycznego w HLA po kondycjonowaniu mieloablacyjnym; NST-HT: przeszczepienie
allogenicznych komórek krwiotwórczych po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym; CR: remisja całkowita i jej kolejny numer; R: rutynowe wskazanie do przeszczepienia; CO: wskazanie do przeszczepienia z
nadzorem badawczym; D: wskazanie do przeszczepienia w ramach eksperymentu klinicznego; NR: bez
wskazań: MDS: zespół mielodysplastyczny. RA: niedokrwistość oporna na leczenie; RC cytopenia oporna
na leczenie, RAEB: niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów.
Trzeba się teŜ zastrzec, Ŝe przedstawione w Tabeli 2 wskazania są z konieczności
uproszczone. Przykładowo: kategoria zabiegów po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym jest bardzo zróŜnicowana, gdyŜ istnieje co najmniej 30 róŜnych sposobów takiego
kondycjonowania róŜniących się zarówno rodzajem wykorzystywanych leków, jak i
ich dawkami [3, 4]. Pominięto takŜe genetycznie uwarunkowane choroby rozpoznawane głównie u dzieci, które są wskazaniem do przeszczepień allogenicznych. Lista tych
schorzeń i innych wskazań pediatrycznych jest dostępna w innych opracowaniach [12].
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
5.
Apperley JF, Carreras E, Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T (red.): Hematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. 5th Edition, EBMT-ESH, 2008
Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, McGlave PB, Miller JS, Verfaillie CM, Wagner JF:
Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in
adults with hematologic malignancy. Blood 2005; 105:1343-1347.
Barrett AJ, Savani BN: Stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning regimens: a
review of ten years experience with new transplant concepts and new therapeutic agents. Leukemia
2006; 20: 1661-1672.
Bensinger WI: The current status of reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantatation for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 1683-2689.
Dey BR, Spitzer TR: Current status of haploidentical stem cell transplantation. Br J Haematol 2006,
135: 423-37.
Aktualne wskazania do przeszczepiania
311
6.
Gratwohl A, Baldomero H, Schwendener A, Rocha V, Apperley JFrauendorfer K, Niederwieser D;
Joint Accreditation Committee of the International Society for Cellular Therapy; European Group for
Blood and Marrow Transplantation. The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic HSCT
for AML and novel cellular therapies. Bone Marrow Transplant. 2009; 43: 275-91.
7. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM i wsp.: Risk assessment for patients with chronic myeloid
leukemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 1998; 352: 1087-109.
8. Jędrzejczak WW: Wskazania do przeszczepiania komórek krwiotwórczych według zaleceń Europejskiej Grupy do Spraw Przeszczepiania Krwi i Szpiku. W: Standardy w hematologii (red. WW Jędrzejczak, M. Podolak-Dawidziak) Volumed, 2000, str. 165-168.
9. Lazarus HM, Rowe JM: Reduced-intensity conditioning for acute myeloid leukemia: is this strategy
correct. Leukemia 2006; 20: 1673-1682.
10. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo W i wsp.: Allogeneic and autologus transplantation for haematological dieseases, solid tumors, and immune disorders. Definitions and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439-449.
11. Ljungman P, Gratwohl A for the European Group for Blood and Marrow Transplantation: Indications
and current practice for allogeneic and autologous HSCT for haematological diseases, solid tumors
and immune disorders. W Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T: Haematopoietic Stem Cell Transplantation. 2008 Revised 5th Edition. 2008, pp. 318-326
12. Locatelli F, Giorgiani G, Di-Cesare-Merlone A, Merli P, Sparta V, Moretta F. The changing role of
stem cell transplantation in childhood. Bone Marrow Transplant 2008, 41 Suppl 2: S3-7.
13. Rocha V, Gluckman E: Clinical use of umbilical cord blood hematopoietic stem cells. Biol Blood
Marrow Transplant. 2006; 12 Suppl 1: 34-41.
14. Stanevsky A, Goldstein G, Nagler A. Umbilical cord blood transplantation: Pros, cons and beyond.Blood Rev. 2009 Mar 10. [Epub ahead of print]
15. Wiktor-Jedrzejczak W, Rokicka M, Urbanowska E, Torosian T, Graczyk-Pol E, Tomaszewska A,
Krol M, Paluszewska M, Gronkowska A, Ziarkiewicz-Wróblewska B, Jolkowska J, Witt M: Simultaneous transplantation of two allogeneic units of cord blood in an adult patient with acute myeloblastic
leukemia: a case report. Arch Immunol Ther Exp 2005; 52: 364-8.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM w Warszawie
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa