pobierz

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 3, str. 563–568
ARTYKUŁ REDAKCYJNY – Editorial
WIESŁAW WIKTOR JĘDRZEJCZAK
Leki biopodobne w hematologii
Biosimilar drugs in hematology
Z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Lek biopodobny to taki produkt medyczny, który jest lekiem biologicznym i który odnosi się do
juŜ istniejącego produktu biologicznego (najczęściej cytokiny lub przeciwciała) i jest zgłoszony
do władz rejestracyjnych po upływie czasu ochrony patentowej tego oryginalnego produktu. Ze
względu na złoŜoność budowy i procesu technologicznego lek ten nigdy nie jest identyczny ze
swoim pierwowzorem i w związku z tym nie powinien być stosowany zamiennie przynajmniej
do czasu zgromadzenia większej wiedzy na jego temat. W najbliŜszych latach do lecznictwa hematologicznego zostanie wprowadzonych szereg leków biopodobnych i z jednej strony moŜe to
zmniejszyć koszty leczenia, ale z drugiej moŜe ujawnić nowe nieznane wcześniej działania niepoŜądane.
SŁOWA KLUCZOWE: Leki bionaśladowcze – Cytokiny – Leki rekombinowane
SUMMARY
Biosimilar drug is a medicinal product, that by itself is a biological drug and is related to the existing biological drug (most frequently cytokine or antibody) and is submitted to regulatory authorities after expiration of patent protection of the original product. Due to complex chemical
structure and process of production biosimilar drug is never identical with the original drug and
therefore, should not be used as its replacement at least until accumulation of significant knowledge on this new product. In the nearest years several biosimilar drugs would reach hematological practice and this may on one hand decrease treatment expenses, but on the other hand it may
demonstrate new earlier unknown adverse reactions.
KEY WORDS: Follow-on biopharmaceuticals – Cytokines – Recombinant drugs
W połowie lat dziewięćdziesiątych ukazała się w Polsce monografia „Cytokiny.
Zastosowanie kliniczne” [3], która zwiastowała erę nowych leków: leków biologicznych zwłaszcza w hematologii i onkologii. Leki te obecnie (zgodnie z definicją Europejskiej Agencji do spraw Oceny Produktów Medycznych, czyli EMEA) określa się
jako produkty medyczne wytworzone z wykorzystaniem jednej lub więcej spośród
następujących technologii: rekombinowany DNA, ekspresja genów, metody przeciwciał (monoklonalnych – przypadek Autora). W obecnym opracowaniu zajmę się głow-
564 W.W. JĘDRZEJCZAK
nie cytokinami, a jeśli chodzi o przeciwciała monoklonalne to odsyłam do innych
opracowań [7]. Leki te w sensie chemicznym są białkami, a więc cząsteczkami o złoŜonej budowie zarówno pierwszo-, drugo-, jak i trzeciorzędowej. Obejmuje to równieŜ
sytuację, Ŝe białka te mogą być w róŜny sposób glikozylowane, co dodatkowo komplikuje sprawę. Leki biologiczne pierwszej generacji są prostym naśladownictwem naturalnie występujących cząsteczek regulacyjnych pełniących zasadniczą rolę w regulacji
metabolizmu, wytwarzania komórek lub pobudzania ich czynności. Są to insulina,
hormon wzrostu, erytropoetyna, G-CSF, interferon alfa, interferon beta i interleukina 2.
Leki drugiej generacji obejmują cząsteczki dodatkowo modyfikowane w celu poprawienia własności np. przedłuŜenia czasu krąŜenia. Przykładem ich są pegylowane interferony,czy pegylowany G-CSF. Leki trzeciej generacji to całkowicie nowe cząsteczki wywierające działanie naśladujące działanie cząsteczek występujących naturalnie. Przykładem jest peptibody, cząsteczka złoŜona z syntetycznego peptydu i części
przeciwciała. Takim związkiem jest stymulator receptora trombopoetyny, która nie
mogła być wprowadzona do lecznictwa, gdyŜ powodowała wytworzenie przeciwciał
przeciwko sobie, które ją eliminowały z organizmu chorego.
Warto tu wspomnieć, Ŝe pierwsze leki o charakterystyce leków biologicznych
wprowadzono w innych dziedzinach medycyny niŜ hematologia i onkologia [4]. Były
to bowiem insulina i hormon wzrostu. RównieŜ erytropoetyna, która jest lekiem par
excellance hematologicznym znalazła swoje główne zastosowanie w nefrologii, gdyŜ
to nefrolodzy leczą niedokrwistość u chorych z krańcową niewydolnością nerek. Tym
niemniej erytropoetyna znalazła zastosowanie w leczeniu przewlekłej niedokrwistości
towarzyszącej chorobom nowotworowych, zwłaszcza w szpiczaku, przewlekłej białaczce limfocytowej oraz w zespołach mielodysplastycznych. Kolejny lek, czyli preparat czynnika pobudzającego kolonie granulocytów (G-CSF) znalazł juŜ jednak zastosowanie głównie w hematologii i onkologii do pobudzania granulopoezy uszkodzonej
przez cytostatyki i promieniowanie, do mobilizacji komórek krwiotwórczych ze szpiku
do krwi obwodowej i leczenia genetycznie uwarunkowanej agranulocytozy Kossmanna. Do grona tych leków dołączyły teŜ interferony i interleukina 2.
Leki biologiczne okazały się nie tylko przydatne klinicznie, ale równieŜ okazały się
wielkim sukcesem ekonomicznym i w 2004 roku zostały sprzedane na świecie za sumę
56 miliardów dolarów i ta kwota się co najmniej podwoi do roku 2011 [4]. To oczywiście uczyniło ten kierunek produkcji niezwykle atrakcyjnym dla przemysłu farmaceutycznego. WiąŜe to się takŜe z sytuacją, Ŝe pod koniec pierwszej dekady i na początku
drugiej dekady XXI wieku kończy się ochrona patentowa na większość tych cząsteczek, które odniosły największy sukces handlowy i na obecnym etapie są to wyłącznie
leki pierwszej generacji. Podobnie więc, jak to ma miejsce w przypadku leków drobnocząsteczkowych znalazły się one w kręgu zainteresowań producentów leków generycznych. Technologicznie, sytuacja jest tu jednak bardzo róŜna, gdyŜ praktycznie
niemoŜliwe jest dokładne odtworzenie leku biologicznego. MoŜna więc raczej mówić
o leku biopodobnym niŜ o bioidentycznym lub jak chcą Amerykanie o leku bionaśladowczym (ang. „follow-on biopharmaceuticals”). Co więcej, równieŜ obecnie stosowane leki oryginalne najprawdopodobniej są takŜe jedynie „biopodobne” w stosunku
Leki biopodobne w hematologii
565
do swoich pierwowzorów. Wynika to stąd, Ŝe w ciągu kilkunastu lat produkcji technologia była stale ulepszana i obecna technologia istotnie odbiega od pierwotnej.
Warto tu więc trochę uwagi poświęcić technologii wytwarzania tych leków [6].
Sprowadza się ona do tego, Ŝe ludzki gen na daną cytokinę jest wszczepiany do genomu komórki innego organizmu. Nawet jeśli ten gen ma dokładnie taką samą sekwencję
to za kaŜdym razem wykorzystywana jest inna metoda do wszczepiania tego genu. Z
kolei komórka do której wszczepiono dany gen (a ściślej jej potomstwo) jest określana
jako „system ekspresyjny”. MoŜe to być komórka bakterii (najczęściej szczep Escherichia coli), komórka droŜdŜy (najczęściej Saccharomyces cerevisiae), komórka rośliny
(najczęściej Arabidopsis), komórka owada (najczęściej jajnika gatunku ćmy), i komórka ssaka (najczęściej komórki linii wywodzącej się z jajnika chomika chińskiego).
Potem zmodyfikowane genetycznie komórki są hodowane. W następstwie modyfikacji
genetycznej komórki zmuszone są do wytwarzania produktu wszczepionego genu,
czyli cytokiny, a ona sama jest oczyszczana z nadsączu hodowli danego rodzaju komórek.
Dany gen nigdy nie jest wszczepiony dokładnie w tym samym miejscu genomu
danego systemu ekspresyjnego. Ponadto, nawet jeśli sekwencja aminokwasowa pozostaje ta sama to zaleŜnie od wykorzystanego systemu ekspresyjnego mamy do czynienia z róŜną glikozylacją (przyłączaniem reszt cukrowych) wytwarzanego białka. Bakterie w ogóle nie glikozylują białka, droŜdŜe przyłączają pojedyncze cząsteczki cukru, a
łańcuchy przyłączane przez komórki roślin i owadów odbiegają wielkością i składem
od łańcuchów przyłączanych przez komórki ssaków. Poza tym, systemy ekspresyjne są
Ŝywymi organizmami tzn. same mogą podlegać mutacjom w trakcie hodowli, a trzeba
sobie zdawać sprawę, Ŝe do wytworzenia przemysłowo istotnych ilości danej cytokiny
trzeba prowadzić hodowlę miliardów komórek, więc utrzymanie ich stabilności genetycznej jest sprawą bardzo krytyczną. Te odmienności nie są tylko problemem teoretycznym ale dla hormonu wzrostu zostały potwierdzone przez bezpośrednią analizę
[2].
Poza problemami z samą cząsteczką istnieją jeszcze problemy formy recepturowej.
Chodzi o to, Ŝe białko jest znacznie mniej stabilne niŜ lek drobnocząsteczkowy i wymaga dodatków stabilizacyjnych, z których najwaŜniejszym jest albumina, ale jest to
tylko część problemu i niektóre dodatki stabilizacyjne są chronione oddzielnymi patentami. Wreszcie, w związku z tym, Ŝe mamy do czynienia z produktem białkowym moŜe dojść do powstania odpowiedzi odpornościowej na ten produkt, a nawet krzyŜowo
do powstania odpowiedzi na jego endogenny pierwowzór. To wszystko obrazuje mnogość i rozmaitość problemów, z którymi trzeba się zmierzyć wytwarzając lek biologiczny, a takŜe próbując wytworzyć jego odpowiednik.
Zgodnie z definicją EMEA lek biopodobny to taki produkt medyczny, który jest
lekiem biologicznym i który odnosi się do juŜ istniejącego produktu i jest zgłoszony do
władz rejestracyjnych po upływie czasu ochrony patentowej tego oryginalnego produktu [1, 8]. Mimo wszystkich podanych wcześniej zastrzeŜeń EMEA wprowadziła
uproszczoną procedurę rejestracji produktów biopodobnych i wydała bardziej szczegółowe zalecenia dla leków biopodobnych do najwaŜniejszych leków biologicznych (ery-
566 W.W. JĘDRZEJCZAK
tropoetyny, hormonu wzrostu, insuliny oraz G-CSF). Najogólniej produkt biopodobny
powinien być podobny, ale nie musi być identyczny z produktem referencyjnym pod
względem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Produkt biopodobny powinien mieć
pełną dokumentację w zakresie bezpieczeństwa, natomiast jeśli chodzi o badania kliniczne wystarczy badanie dowodzące podobnej skuteczności w jednym wskazaniu [1,
4, 8]. Ta dokumentacja wstępna powinna być uzupełniona przez nadzór farmakoterapeutyczny (farmacovigilance) po wprowadzeniu leku do lecznictwa. Ma to zasadnicze
znaczenie dla zidentyfikowania ewentualnej immunogenności produktu, zwłaszcza
immunogenności związanej z osobistą predyspozycją do odpowiedzi na dane białko.
To ostatnie zalecenie ma szczególne znaczenie dla erytropoetyn, gdzie w przypadku jednego z produktów wystąpiło juŜ powikłanie w postaci niedokrwistości czystoczerwonokrwinkowej, czyli izolowanej niedokrwistości bez zaburzeń w innych liniach
krwiotworzenia. Okazała się ona być wywoływana przez przeciwciała wytwarzane
pierwotnie przeciwko rekombinowanej erytropoetynie, a następnie neutralizujące dodatkowo endogenną erytropoetynę [9]. Jak moŜna się domyślać jest to powikłanie bardzo powaŜne, wręcz zagraŜające Ŝyciu.
Sytuacja w zakresie innych produktów biopodobnych jest zupełnie nierozeznania.
Co najmniej dwa kraje europejskie (Francja i Hiszpania) wprowadziły prawny zakaz
automatycznego zamiennictwa jednego produktu na inny [4]. Chodzi o to, Ŝe w sytuacji, w której wystąpiłyby nowe skutki niepoŜądane, a pacjent zamiennie brałby dwa
lub trzy róŜne preparaty tej samej cząsteczki wyjściowej to praktycznie niemoŜliwe
byłoby powiązanie skutku z przyczyną. Z tego względu wydaje się celowe rozwaŜenie
przynajmniej przejściowego wprowadzenia zasady: „jeden lek – jeden chory”, czyli
zasady, Ŝe pojedynczy chory otrzymuje tylko jeden preparat danej cząsteczki wyjściowej, niezaleŜnie od tego, czy jest to preparat oryginalny, czy biopodobny.
To prowadzi do potrzeby odpowiedzi równieŜ na pytanie, na ile lek biopodobny
jest lekiem zamiennym. WHO wprowadziło definicję leku zamiennego, jak takiego,
który jest leczniczo zamienny z lekiem stanowiącym punkt odniesienia (ang. comparator drug) i moŜe być zamiennie stosowany w praktyce klinicznej [10]. Definicja leku
zamiennego ma bardzo istotne znaczenie dlatego, Ŝe prowadzi do wspomnianego
uprawnienia farmaceuty do wydania choremu na receptę zamiennika (zwykle tańszego) substancji wypisanej na recepcie bez informowania o fakcie lekarza wystawiającego receptę. W takim przypadku lekarz leczący chorego nawet nie wie, który preparat
chory faktycznie otrzymał. W sytuacji, w której zarejestrowany lek biopodobny nigdy
przed rejestracją nie był stosowany i badany w części sytuacji, w których zarejestrowany jest lek wyjściowy pojawia się niepewność, co do tego, czy rzeczywiście skutki
zastosowania będą podobne. Taka sytuacja rodzi wiele kontrowersji, w sytuacji, w której to lekarz odpowiada za ostateczne skutki leczenia.
Przykładem, który jest szczególnie ostro podnoszony (jest w tej sprawie oficjalne
stanowisko Europejskiej grupy do spraw Przeszczepiania Krwi i Szpiku) jest sprawa
niespokrewnionych dawców komórek macierzystych uzyskiwanych z krwi obwodowej
[wg 6]. Są to zdrowe osoby, ochotnicy, którzy wyrazili gotowość oddania części swoich komórek macierzystych na rzecz nieznanych im śmiertelnie chorych osób, często
Leki biopodobne w hematologii
567
w zupełnie innych krajach. Aby takie pobranie było moŜliwe osoby te otrzymują przez
5 dni G-CSF, który powoduje mobilizację tych komórek ze szpiku do krwi obwodowej, skąd moŜna je pobrać za pomocą leukaferezy. Te osoby naraŜają się na przyjmowanie G-CSF i jego skutki niepoŜądane jedynie w celu pomocy innym. Rejestracja
przez EMEA dwóch biopodobnych preparatów G-CSF umoŜliwia ich stosowanie równieŜ u tych osób mimo, Ŝe nie były one stosowane w tym wskazaniu nawet u osób
chorych (takie zastosowanie równieŜ istnieje wtedy, kiedy trzeba pobrać komórki
do autoprzeszczepienia). O ile po wielu latach stosowania oryginalnych preparatów GCSF u setek tysięcy chorych nie stwierdzono przypadku wytworzenia przeciwko nim
przeciwciał, to nie ma danych, które wykluczyły np. immunogenność preparatów biopodobnych [5]. Wystąpienie takiego powikłania u zdrowego ochotnika mogłoby zachwiać realizacją całego światowego programu przeszczepiania komórek krwiotwórczych, który obejmuje rocznie wykonywanie na świecie ponad 10 tysięcy zabiegów od
dawców niespokrewnionych. Miałoby to dramatyczne skutki dla Ŝycia chorych i zniwelowałoby jakiekolwiek korzyści ekonomiczne wynikające z nieco niŜszej ceny produktów biopodobnych.
Mimo tych wszystkich zastrzeŜeń moŜna sądzić, Ŝe leki biopodobne staną się trwałą składową programów leczniczych. MoŜe się zresztą okazać, Ŝe niektóre z nich będą
lepsze od swoich pierwowzorów, co związane jest z postępem technologicznym w
zakresie wytwarzania tych cząsteczek, jaki nastąpił pomiędzy czasem wprowadzania
pierwowzorów, a czasem wprowadzania leków naśladowczych. JednakŜe, trzeba tu
poinformować, Ŝe zalecenia dotyczące leków biopodobnych działają w obydwie strony. Lek biopodobny nie moŜe być gorszy pod względem ocenianych parametrów od
leku oryginalnego, ale nie moŜe teŜ być lepszy. JeŜeli okazałby się lepszy to stałby się
tym samym lekiem oryginalnym, a nie podobnym do innego leku, który ma naśladować i wtedy wymagałby pełnej procedury badawczej przed rejestracją. Jest teŜ oczywiste, Ŝe producenci leków oryginalnych mogą konkurować z producentami leków biopodobnych równieŜ ceną. Wprawdzie producenci leków oryginalnych ponieśli wyjściowo znacznie większe koszty związane z finansowaniem wszystkich kolejnych etapów badań, ale po to otrzymali na wiele lat ochronę patentową, aby mogli sobie te
koszty zrekompensować. Konkurencja cenowa na rynku pomiędzy preparatami oryginalnymi i biopodobnymi ma więc miejsce po tym, kiedy producent leku oryginalnego
otrzymał juŜ przysługującą mu rentę innowacyjną.
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
Brodniewicz-Proba T: The scope and requirements related to preclinical and clinical studies of a new
medicinal product, including biotechnological and biosimilar products. Acta Pol Pharm- Drug Res
2008; 65: 641-645.
Jiang H, Wu S-L, Karger BL, Hancock WS: Mass spectroscopic analysis of innowator, counterfeit,
and follow-on recombinant human growth hormone. Biotechnol Prog 2009; 25: 207-218.
Jędrzejczak WW, Podolak-Dawidziak M (red.) Cytokiny - zastosowanie kliniczne. Volumed, Wrocław 1997.
568 W.W. JĘDRZEJCZAK
4.
Kresse G-B: Biosimilars – science, status and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm 2009; 72:
479-486.
5. Kwinta Ł: Sprawozdanie z International G-CSF Symposium “The first filgrastim biosimilar – a new
option”. Wsp Onkol 2008; 12: 46346-46344.
6. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H: The challenge of biosimilars. Ann Oncol 2008; 19: 411-419.
7. Newsome BW, Ernstoff MS: The clinical pharmacology of therapeutic monoclonal antibodies in the
treatment of malignancy; have the magic bullets arrived? Br J Clin Pharmacol 2008; 66: 6-19.
8. Schellekens H: Biosimilar therapeutics-what do we need to consider? NDT Plus 2009; 2(Suppl 1):
i27-i36.
9. Schellekens H, Casadevall N. Immunogenicity of recombinant human proteins: causes and consequences. J Neurol 2004; 251 Suppl 2: 114-119.
10. WHO Expert committee on specifications for pharmaceutical preparations. Technical report series
No. 937. Annex 7 – Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability. 2006. Dostępne na
<http:/healthtech.who.int/pg/info_general/documents/TRS937/WHO_TRS_annex7_eng.pdf>
Praca wpłynęła do Redakcji 3.07.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 26.08.2009 r.
Adres Autora:
Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM w Warszawie
Ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa