03 Rybakowski.p65
Transkrypt
03 Rybakowski.p65
PRACA POGLĄDOWA ISSN 1643–0956 Janusz Rybakowski Klinika Psychiatrii Dorosłych Akademii Medycznej w Poznaniu Zagadnienia neurobiologii i psychofarmakologii czynności seksualnych The issues of neurobiology and psychopharmacology of sexual functions STRESZCZENIE W pierwszej części niniejszego artykułu omówiono najważniejsze współczesne dane dotyczące roli neuroprzekaźników i hormonów w poszczególnych fazach czynności seksualnych: motywacji seksualnej, pobudzenia seksualnego i procesu orgazmu. W części drugiej przedstawiono aktualne dane dotyczące wpływu na czynności seksualne najważniejszych środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń psychicznych: leków neuroleptycznych, przeciwdepresyjnych, anksjolitycznych i normotymicznych w kontekście ich wpływu na substancje neuroprzekaźnikowe, zwłaszcza na układ dopaminergiczny i serotoninergiczny. W części trzeciej omówiono najważniejsze środki farmakologiczne stosowane w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych i ich działanie na substancje przekaźnikowe. Wskazano, że wprowadzenie takich nowych leków jak sildenafil i apomorfina zostało poprzedzone przyznaniem Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za badania nad przekaźnikami, które wiążą się z mechanizmem działania tych środków. Słowa kluczowe: czynności seksualne, neuroprzekaźniki, leki psychotropowe, sildenafil, apomorfina ABSTRACT In the first part of this paper, the update was given on the role of neurotransmitters and hormones in Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Janusz Rybakowski Klinika Psychiatrii Dorosłych Akademii Medycznej ul. Szpitalna 27/33, 60–572 Poznań tel. (061) 847 50 87, faks (061) 848 03 92 e-mail: [email protected] Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2003; 3 (1): 17–22 Copyright © 2003 Via Medica consecutive stages of sexual activity, such as sexual motivation, sexual arousal and orgasm. In the second part, the impact of main pharmacological agents used in the treatment of psychiatric disturbances, i.e. neuroleptics, antidepressants, anxiolytic and mood-normalizing drugs on sexual functions was presented, in the context of their influence on neurotransmitters, especially on dopaminergic and serotonergic system. In the third part, the most important drugs used in the treatment of sexual dysfunctions and their effect on neurotransmitters were described. It was indicated that the introduction of new drugs such as sildenafil and apomorphine was preceded by the Nobel Prize in physiology and medicine awarded for the research on neurotransmitters connected with the mechanism of action of these drugs. Key words: sexual functions, neurotransmitters, psychotropic drugs, sildenafil, apomorphine Wstęp W ostatnich latach uzyskano wiele nowych informacji dotyczących fizjologii i patofizjologii czynności seksualnych. Lepiej poznano zależności między kolejnymi etapami reakcji seksualnych a zmianami w zakresie przekaźnictwa nerwowego, ośrodkowego i obwodowego. Ma to znaczenie w ocenie funkcjonowania seksualnego podczas przyjmowania leków psychotropowych, których mechanizm działania wiąże się w istotny sposób z wpływem na układy neuroprzekaźnikowe. Dla psychiatry szczególnie istotne są zaburzenia czynności seksualnych w przebiegu leczenia psychofarmakologicznego zaburzeń psychicznych. W ciągu ostatnich kilku lat wprowadzono również nowe kategorie leków mających zastosowanie terapeutyczne w przypadku zaburzeń seksualnych. www.psychiatria.med.pl 17 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2003, tom 3, nr 1 Ich mechanizm działania opiera się na koncepcjach neuroprzekaźnikowych tych czynności. Znamienne jest, że badania nad tymi przekaźnikami, które były bodźcem do opracowania nowych środków terapeutycznych do stosowania w przypadku zaburzeń seksualnych, zostały uhonorowane Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny. Rola substancji neuroprzekaźnikowych i neurohormonalnych w czynnościach seksualnych W zakresie czynności seksualnych można wyróżnić ogólny popęd seksualny, określany również jako libido, proces pobudzenia seksualnego, podczas którego u mężczyzn dochodzi do erekcji, a u kobiet do lubrykacji, oraz stan orgazmu, u mężczyzn związany z procesem ejakulacji [1]. Hormony płciowe — androgeny u mężczyzn i estrogeny u kobiet — mają istotne znaczenie w określeniu popędu seksualnego. Oprócz tego, wszystkie wymienione tu procesy funkcjonowania seksualnego podlegają zróżnicowanemu wpływowi ze strony substancji neuroprzekaźnikowych. Prawdopodobnie, zwłaszcza u kobiet, w funkcjonowaniu seksualnym istotna jest również pamięć poprzednich przeżyć seksualnych, ale dotychczas brak istotnych danych dotyczących związku tego zjawiska z czynnością neuroprzekaźników mózgowych [2]. Dopamina jest jednym z najważniejszych przekaźników mózgowych związanych z czynnościami seksualnymi. Układ dopaminergiczny mózgu obejmuje mniej niż 1/1000 wszystkich komórek nerwowych w mózgu, mimo to kontroluje procesy mające podstawowe znaczenie dla funkcjonowania człowieka, takie jak: eksploracja otoczenia, planowanie, przewidywanie czy odczuwanie przyjemności. Najważniejsze drogi dopaminergiczne mózgu to szlaki znajdujące się w podwzgórzu, układzie pozapiramidowym, układzie limbicznym oraz korze mózgowej przedczołowej. W psychiatrii, począwszy od lat 60. XX wieku, kiedy to wykazano, że układ dopaminergiczny ma znaczenie w mechanizmie działania leków neuroleptycznych (co stanowiło podstawę do sformułowania dopaminowej teorii schizofrenii), uzyskano dowody na znaczenie tego układu między innymi w zaburzeniach nastroju, uzależnieniach czy dysfunkcjach poznawczych, ale również w zaburzeniach ruchowych i endokrynnych. W zakresie czynności seksualnych neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym jest zaangażowane w proces ogólnej motywacji seksualnej oraz w proces pobudzenia seksualnego, związanego u mężczyzn ze zjawiskiem erekcji. Co najmniej 18 dwie mózgowe struktury dopaminergiczne mają związek z motywacją seksualną: jądro półleżące (nucleus accumbens), wchodzące w skład tak zwanego szlaku mezolimbicznego, oraz przyśrodkowa okolica przedwzrokowa podwzgórza. Natomiast dla wystąpienia erekcji istotne znaczenie ma pobudzenie receptorów dopaminergicznych w jądrze przykomorowym podwzgórza. Dalszym etapem tego procesu jest stymulacja przez dopaminę neuronów oksytocynowych w tej strukturze mózgu oraz neuronów cholinergicznych w rdzeniu kręgowym [3]. Znaczenie układu serotoninergicznego dla czynności seksualnych jest zróżnicowane. Ogólnie, działanie tego układu ma charakter hamujący i dotyczy procesów motywacji seksualnej oraz etapu orgazmu i ejakulacji. Pobudzenie poszczególnych receptorów serotoninergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym przynosi jednak różne skutki. Receptory serotoninergiczne 5HT2 i 5HT3 wykazują działanie hamujące czynności seksualne, podczas gdy pobudzenie receptorów 5HT1A wywiera efekt stymulujący na te funkcje [4]. Przeciwstawne działanie dopaminy i serotoniny na libido może się wiązać z przeciwstawnym działaniem tych dwóch substancji na sekrecję prolaktyny. Jak wiadomo, dopamina hamuje wydzielanie prolaktyny, natomiast serotonina powoduje pobudzenie tego procesu. Ponadto, serotonina w wielu strukturach mózgu wywiera działanie hamujące na czynność dopaminergiczną [1]. Znaczenie układu noradrenergicznego, głównie obwodowego (unerwiającego narządy płciowe), zostało najlepiej poznane w procesach erekcji oraz ejakulacji i orgazmu. W okresie niewystępowania erekcji mamy do czynienia z przewagą przekaźnictwa a-adrenergicznego odpowiedzialnego za skurcz naczyń krwionośnych. Proces erekcji wiąże się z zahamowaniem aktywności a-adrenergicznej oraz pobudzeniem aktywności b-adrenergicznej. Z kolei w procesie ejakulacji i orgazmu dochodzi do ogólnego pobudzenia układu adrenergicznego [5]. Niewątpliwie jednym z najistotniejszych odkryć ostatnich lat było wykazanie znaczenia przekaźnictwa za pomocą tlenku azotu (NO, nitric oxide) w procesie erekcji. Tlenek azotu uwalniany w okresie pobudzenia seksualnego powoduje rozszerzenie naczyń w ciałach jamistych prącia. Dzieje się tak w wyniku pobudzania przez NO produkcji cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP, cyclic guanosine monophosphate), co sprzyja utrzymywaniu się rozszerzenia naczyń i erekcji [6]. Obok NO w procesach rozszerzenia naczyń oraz rozkurczu mięśni gładkich ciał jamistych związanych z procesem erekcji uczestniczy układ cholinergiczny, peptyd jelitowo-naczy- www.psychiatria.med.pl Janusz Rybakowski, Zagadnienia neurobiologii i psychofarmakologii czynności seksualnych Tabela 1. Rola substancji neuroprzekaźnikowych i hormonalnych w poszczególnych etapach czynności seksualnych Table 1. Function of neurotransmitters and hormones on the stage of sexual function Funkcja Neuroprzekaźniki i hormony Motywacja seksualna, libido Dopamina ≠, serotoninaØ, testosteron≠, estrogeny≠, prolaktynaØ Pobudzenie seksualne: erekcja/lubrykacja Dopamina≠, noradrenalina (receptor a)Ø, NO≠, acetylocholina≠, oksytocyna≠, peptyd jelitowo-naczyniowy (VIP) ≠, prostaglandyna E1≠ Orgazm, ejakulacja Noradrenalina ≠, serotoninaØ niowy (VIP, vasoactive intenstinal peptide) i prostaglandyna E1. Przekaźnictwo cholinergiczne sprzyja procesowi erekcji przez blokowanie przekaźnictwa noradrenergicznego oraz zwiększanie uwalniania NO i VIP [7]. Prostaglandyna E1 poprzez aktywację cyklazy adenylowej powoduje zwiększenie wytwarzania cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP, cyclic adenosine monophosphate), który podobnie jak cGMP wywiera działanie rozkurczowe na mięśnie gładkie [8]. Podsumowanie wpływu neuroprzekaźników i hormonów na różne etapy czynności seksualnych zawarto w tabeli 1. Leki psychotropowe a czynności seksualne Leki neuroleptyczne, stosowane głównie w leczeniu schizofrenii, manii oraz innych psychoz, pod względem farmakologicznym wykazują działanie hamujące ośrodkowe struktury dopaminergiczne. Leki te wywierają w związku z tym hamujący wpływ na motywację seksualną oraz procesy pobudzenia seksualnego. Istotną konsekwencją blokowania receptorów dopaminergicznych przez neuroleptyki jest powodowanie wzrostu sekrecji prolaktyny. Działanie to jest słabsze lub nie stwierdza się go w wypadku stosowania leków mających własność szybkiej dysocjacji z receptorem dopaminergicznym D2, takich jak klozapina lub kwetiapina. Niekorzystne działanie leków neuroleptycznych na czynności seksualne może być przyczyną odstawienia leczenia przez pacjentów [9, 10]. Spośród innych działań neuroleptyków na układy neuroprzekaźnikowe można wyodrębnić działanie blokujące receptory serotoninergiczne 5HT2A oraz receptory a-adrenergiczne. Jak wynika z dotychczasowego przeglądu, w przypadku aktywności seksualnej oba te efekty mogą mieć korzystny aspekt. Własności blokowania receptorów 5HT2, jakie charakteryzują większość atypowych leków neuroleptycznych, powodują zmniejszenie efektu antydopaminergicznego. Natomiast blokowanie receptorów noradrenergicznych a może sprzyjać zjawisku erekcji. Najbardziej istotnym aspektem działania leków przeciwdepresyjnych na czynności seksualne jest ich wpływ na układ serotoninergiczny. Spośród klasycznych trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, które nadal są powszechnie stosowane, klomipramina, wykazująca największe działanie serotoninergiczne, wywiera, zwłaszcza w większych dawkach, najsilniejsze działanie hamujące na procesy ejakulacji i orgazmu [11]. Działanie cholinolityczne leków trójpierścieniowych może mieć znaczenie w osłabianiu procesów erekcji. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego (transportera) serotoniny (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor) są obecnie najczęściej stosowaną grupą leków przeciwdepresyjnych. Obecnie używa się pięciu leków z grupy SSRI: fluoksetyny, fluwoksaminy, sertraliny, paroksetyny i citalopramu. Wszystkie są dostępne w Polsce. Wspólną cechą działania tych leków jest hamowanie transportera serotoniny, czyli aktywności białka odpowiedzialnego za wychwyt zwrotny tego neuroprzekaźnika z przestrzeni synaptycznej do neuronu presynaptycznego. W rezultacie dochodzi do zwiększenia ilości neuroprzekaźnika serotoniny w przestrzeni synaptycznej i działania na jej poszczególne receptory. Poza tym każdy z leków z grupy SSRI posiada specyficzne cechy farmakologiczne związane z wpływem na inne substancje neuroprzekaźnikowe i własności farmakokinetyczne. Działanie na czynności seksualne jest jednym z najczęściej opisywanych objawów niepożądanych w przebiegu terapii przy użyciu SSRI. Jak wynika z różnych danych, zaburzenia funkcji seksualnych występują u 20–50% chorych otrzymujących te leki. Najczęściej są to zaburzenia procesu ejakulacji i orgazmu, rzadziej erekcji i libido. Głównym mechanizmem farmakologicznym z tym związanym jest prawdopodobnie pobudzenie receptora serotoninergicznego 5HT2. Najsilniejszym działaniem w tym zakresie charakteryzują się fluoksetyna i paroksetyna. W wypadku fluoksetyny chodzi tu o najsilniejszą w porównaniu z działaniem innych SSRI stymulację receptora 5HT2A, natomiast w wypadku paroksetyny dodatkową rolę spełnia działanie cholinolityczne oraz hamujący wpływ na powstawanie NO, przez blokowanie jego syntezy. Oba te leki znalazły z tego powodu zastosowanie w leczeniu przedwczesnego wytrysku. www.psychiatria.med.pl 19 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2003, tom 3, nr 1 Słabsze działanie pozostałych leków z grupy SSRI na czynności seksualne może wynikać z ich pewnego wpływu pobudzającego na receptory serotoninowe 5HT1A (citalopram, fluwoksamina) oraz efektu dopaminergicznego (sertralina) [12]. Coraz bardziej popularne w leczeniu depresji stały się w ostatnim okresie leki przeciwdepresyjne nowej generacji o „podwójnym” działaniu (na układ noradrenergiczny i serotoninergiczny), takie jak wenlafaksyna i mirtazapina. W wypadku wenlafaksyny, leku wykazującego działanie hamujące transporter noradrenaliny i serotoniny, wpływ na układ serotoninergiczny odbywa się na podobnej zasadzie jak w wypadku leków z grupy SSRI. W związku z tym zarówno częstość, jak i charakter zaburzeń czynności seksualnych są podobne podczas stosowania wenlafaksyny i SSRI. Działanie mirtazapiny na układ noradrenergiczny i serotoninergiczny charakteryzuje się innym mechanizmem. Lek ten wywiera działanie blokujące receptory noradrenergiczne a2 oraz receptory serotoninergiczne 5HT 2 oraz 5HT3. Tak więc, w kontekście dotychczas przedstawionych mechanizmów neuroprzekaźnikowych czynności seksualnych, mirtazapina nie powoduje zaburzeń żadnego etapu czynności seksualnych, a nawet działa korzystnie [13]. Należy również wspomnieć o grupie leków przeciwdepresyjnych wykazujących działanie prodopaminergiczne, takich jak moklobemid, bupropion czy tianeptyna — wspomniana właściwość sprawia, że oprócz działania przeciwdepresyjnego wpływają one korzystnie na funkcje seksualne. Działanie dopaminergiczne moklobemidu jest efektem hamowania enzymu monoaminooksydazy typu A, rozkładającej między innymi dopaminę. Leczenie depresji za pomocą moklobemidu oprócz poprawy stanu psychicznego powoduje istotne polepszenie funkcjonowania seksualnego w zakresie poziomu libido, a także reaktywności erekcyjnej i przeżywania orgazmu [14]. Korzystne działanie moklobemidu na czynności seksualne jest prawdopodobnie niezależne od jego wpływu przeciwdepresyjnego, ponieważ stwierdzono, że lek ten może poprawiać funkcjonowanie seksualne również u osób, które nie mają depresji [15]. Dopaminergiczne działanie bupropionu wiąże się z blokowaniem przez ten lek transportera dopaminy. Bupropion stosuje się w Polsce głównie jako substancję pomocniczą w terapii antynikotynowej, podczas gdy w Stanach Zjedoczonych jest jednym z najchętniej stosowanych leków przeciwdepresyjnych, który nie wywołuje zaburzeń seksualnych i często jest lekiem z wyboru dla chorych z problemami tego typu w przebiegu terapii innymi lekami przeciwdepresyjnymi [13]. Niewielkie, ale istotne działanie dopaminergiczne tianeptyny również wiąże się z korzystnym 20 wpływem tego leku na czynności seksualne u leczonych chorych. Leki anksjolityczne, takie jak pochodne benzodiazepiny, działają przez potencjalizację neuroprzekaźnictwa kwasu gamma-aminomasłowego (GABA, gamma-aminobutyric acid). Stosowaniu tych leków towarzyszy niekiedy osłabienie libido i trudności w uzyskaniu erekcji, rzadziej — opóźnienie ejakulacji. Może to się wiązać z hamującym działaniem GABA na przekaźnictwo dopaminergiczne. Wpływ ten może być zależny od dawki. W mechanizmie działania leku anksjolitycznego nowej generacji — buspironu — istotną rolę spełnia stymulacja receptorów serotoninergicznych 5HT1A, zgodnie z dotychczasową wiedzą wpływająca korzystnie na czynności seksualne. Dotychczas nie ma doniesień o niekorzystnym wpływie buspironu na funkcjonowanie seksualne [16]. Spośród leków normotymicznych, stosowanych przede wszystkim w leczeniu i farmakologicznej profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej, najwięcej danych na temat możliwości wywoływania zaburzeń seksualnych dotyczy soli litu. Długotrwałe przyjmowanie soli litu w celach profilaktycznych powoduje u niektórych chorych, zwłaszcza u mężczyzn, osłabienie libido i/lub zaburza proces erekcji i przeżywania orgazmu [17, 18]. Z punktu widzenia neuroprzekaźnikowego można by to wiązać z hamującym działaniem litu na układ dopaminergiczny, a stymulującym — na układ serotoninergiczny. Częstość zaburzeń seksualnych u chorych leczonych litem istotnie się zwiększa przy stosowaniu go łącznie z pochodnymi benzodiazepiny [19]. Opisywano sporadyczne przypadki zaburzeń seksualnych podczas stosowania karbamazepiny, związane prawdopodobnie z działaniem tego leku na układ hormonalny, natomiast nie odnotowano przypadków takich zaburzeń przy podawaniu pochodnych kwasu walproinowego [16]. Neuroprzekaźnictwo a leki poprawiające czynności seksualne Do połowy lat 90. XX wieku spośród leków stosowanych w celu poprawy czynności seksualnych, a działających przez układy neuroprzekaźnikowe, wykorzystywano głównie środki działające antagonistycznie w stosunku do receptora adrenergicznego a, głównie johimbinę, ale również fentanolaminę czy tiorydazynę, należącą do leków neuroleptycznych [20]. Stosowano również leki o działaniu spazmolitycznym, takie jak papaweryna czy prostaglandyna E1. Ten ostatni środek wstrzykuje się do ciał jamistych prącia [21]. www.psychiatria.med.pl Janusz Rybakowski, Zagadnienia neurobiologii i psychofarmakologii czynności seksualnych O CH3 N HN CH3 CH 2 O N CH2 CH 2 CH 3 O2 S CO2 H N HOOC N CH 3 OH CO 2 H Rycina 1. Struktura chemiczna sildenafilu Figure 1. Sildenafil — chemical structure Sildenafil stał się pierwszym lekiem wykorzystywanym w seksuologii, którego mechanizm działania opierał się na przekaźnictwie za pomocą NO. Lek ten wprowadzono do lecznictwa w 1998 roku. W tym samym roku trzej naukowcy amerykańscy — Robert Furchgott, Louis Ignarro i Ferid Murad — otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za wykazanie, że NO jest przekaźnikiem sygnałów komórkowych w organizmie. Wzór chemiczny sildenafilu przedstawia rycina 1. Sildenafil stosuje się doustnie, zwykle w jednorazowej dawce 50 mg, którą można zwiększyć do 100 mg. Wchłanianie leku następuje szybko, a szczyt stężenia we krwi osiągany jest po godzinie. Szybkie jest również wydalanie leku: okres półtrwania wynosi 3–5 godzin. Sildenafil jest metabolizowany w wątrobie w procesie N-demetylacji, w którym główną rolę spełnia enzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu — enzym CYP2C9. Metabolity mające około 50% aktywności związku macierzystego są wydalane przez nerki. Mniejszą dawkę leku (25 mg) zaleca się w przypadku niewydolności wątroby lub nerek, jak również w starszym wieku. Najczęstsze objawy niepożądane leku towarzyszące dłuższemu stosowaniu, występujące u nie więcej niż 10% leczonych pacjentów, to: bóle głowy, zaczerwienienie, zaburzenia dyspeptyczne i obrzęk śluzówki nosa. Rzadkim objawem niepożądanym (zazwyczaj przejściowym) może być zaburzenie widzenia kolorów. Mechanizm działania sildenafilu polega na wyzwalaniu erekcji w odpowiedzi na bodźce erotyczne przez hamowanie fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), a w konsekwencji — podwyższanie stężenia cGMP (stymulowanego przez NO) i wywoływanie rozkurczu mięśni gładkich w ciałach jamistych prącia [22]. Erekcja u większości pacjentów następuje w ciągu 30 minut po zażyciu leku, a efekt działania sildenafilu utrzymuje się przez około 4 godziny [23]. W ostatnich latach sildenafil stał się najczęściej przepisywanym środkiem farmakologicznym w leczeniu zaburzeń erekcji, wykazując znaczną skuteczność terapeutyczną (w granicach 60–80%). Efektywność leku wykazano również u pacjentów z towarzyszącymi schorzeniami somatycznymi, takimi jak cukrzyca, choroby układu krążenia i choroby neurologiczne [24]. Z perspektywy psychiatrycznej istotna jest możliwość zastosowania sildenafilu w leczeniu zaburzeń czynności seksualnych występujących w przebiegu stosowania leków psychotropowych. W wielu badaniach stwierdzono, że dołączanie sildenafilu powoduje istotną poprawę w zakresie zaburzeń czynności seksualnych (fazy pobudzenia i orgazmu) związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI. Działanie to występuje zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, co umożliwia pacjentom, u których uzyskano dobry efekt przeciwdepresyjny, pomyślne kontynuowanie terapii. Nie stwierdzono istotnych objawów niepożądanych związanych z jednoczesnym stosowaniem sildenafilu i leków z grupy SSRI [25]. Apomorfina jest lekiem wprowadzonym ostatnio do terapii zaburzeń seksualnych. Mechanizm jej działania opiera się na stymulacji przekaźnictwa dopaminergicznego. W 2000 roku szwedzki farmakolog Arvid Carlsson otrzymał Nagrodę Nobla z dziedziny fizjologii i medycyny za badania nad rolą układu dopaminergicznego w patomechanizmie schizofrenii i choroby Parkinsona, jak również w mechanizmie działania leków neuroleptycznych. Czterdzieści lat temu po raz pierwszy wykazał, że leki neuroleptyczne powodują zmiany w układzie dopaminergicznym mózgu [26]. Wzór chemiczny apomorfiny przedstawiono na rycinie 2. Historia zastosowania tego leku w medycynie liczy sobie niemal półtora wieku. Od 1869 roku apomorfinę stosowano jako lek wymiotny, co spowodowało, że zaczęto ją wykorzystywać w leczeniu awersyjnym alkoholizmu i innych uzależnień. Prodopaminergiczne działanie apomorfiny wykazano dopiero w latach 60. XX wieku, stąd próby jej zastosowania w chorobie Parkinsona. Jeszcze później, bo w latach 70., zwrócono uwagę na erektogenny efekt działania tego leku, co doprowadziło do opracowania preparatu apomorfiny znajdującego zastosowanie w leczeniu dysfunkcji seksualnych, głównie zaburzeń erekcji. Preparat chlorowodorku apomorfiny stosuje się podjęzykowo w dawkach 2 i 3 mg. Lek szybko się wchłania, osiągając szczyt stężenia w osoczu po www.psychiatria.med.pl 21 Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2003, tom 3, nr 1 HO HO Me N Rycina 2. Struktura chemiczna apomorfiny Figure 2. Apomorphine — chemical structure 40–60 minutach, oraz szybko się wydala (okres półtrwania w organizmie wynosi 3 godz.). Lek jest metabolizowany w wątrobie przez sprzężenie z siarczanem lub glukuronianem. Metabolity są wydalane z moczem. W przypadku niewydolności wątroby i nerek zaleca się stosowanie mniejszej dawki. Lek działa przez stymulację receptorów dopaminergicznych typu D2 znajdujących się w podwzgórzu, a erekcja następuje średnio po 15–20 minutach od zażycia leku. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne wskazują na korzystny efekt terapeutyczny działania leku u 2/3 pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami erekcji oraz u 1/3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji. Przy stosowaniu kolejnych dawek skuteczność leku wzrasta. Chlorowodorek apomorfiny nie wywiera istotnego wpływu na motywację seksualną (libido). Najczęstsze objawy niepożądane, takie jak nudności, bóle czy zawroty głowy, występują u mniej niż 10% leczonych pacjentów. Do poważnych objawów niepożądanych należy zaliczyć omdlenia, które mogą wystąpić u jednego na 500 pacjentów otrzymujących lek. Jednoczesne spożywanie alkoholu powoduje wzrost częstości objawów niepożądanych. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu chlorowodorku apomorfiny u chorych przyjmujących leki hipotensyjne. Konieczne są badania nad możliwą interakcją chlorowodorku apomorfiny z lekami psychotropowymi, jeżeli apomorfina ma znaleźć zastosowanie w leczeniu zaburzeń seksualnych występujących podczas stosowania tych środków [27]. PIŚMIENNICTWO 1. Rybakowski J. Impotencja męska w aspekcie psychofarmakologicznym. Postępy Andrologii 1994; 3: 159–166. 2. Graziottin A. The biological basis of female sexuality. Int. Clin. Psychopharmacol. 1998; 13 (supl. 6): S15–S22. 22 3. Giuliano F. Dopamine and male sexual function. Eur. Urol. 2001; 40: 601–608. 4. Meston C.M., Gorzalka B.B. Psychoactive drugs and human sexual behavior: the role of serotonergic activity. J. Psychoactive Drugs 1992; 24: 1–40. 5. Krane J.R., Goldstein I., de Tejada I.S. Impotence. N. Eng. J. Med. 1989; 321: 1648–1659. 6. Kakiailatu F.A. The role of nitric oxide in the mechanism of penile erection. Clin. Hemorheol. Microcircul. 2000; 23: 283–286. 7. Giuliano F.A., Rampin O., Benoit G., Jardin A. Neural control of penile erection. Urol. Clin. North. Am. 1995; 22: 747–766. 8. Hedlund H., Andersson K.E. Contraction and relaxation induced by some prostanoids in isolated human penile erectile tissue and cavernous artery. J. Urol. 1985; 134: 1245–1250. 9. Cutler A.J. Sexual dysfunction and antipsychotic treatment. Psychoneuroendocrinol. 2003; 28 (supl. 1): 69–82. 10. Smith S. Effect of antipsychotics on sexual and endocrine function in women: implications for clinical practice. J. Clin. Psychopharmacol. 2003; 23 (supl. 1): S27–S32. 11. Monteiro W.O., Noshirvani H.F., Marks I.M., Lelliot P.T. Anorgasmia from clomipramine in obsessive-compulsive disorder. A controlled trial. Br. J. Psychiatry 1987; 151: 107–112. 12. Rosen R.C., Lane R.M., Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. J. Clin. Psychopharmacol. 1999; 19: 67–85. 13. Gregorian R.C., Golden K.A., Bahce A., Goodman C., Kwong J., Khan Z.M. Antidepressant-induced sexual dysfunction. Ann. Pharmacother. 2002; 36: 1577–1589. 14. Lew-Starowicz Z. Działanie moklobemidu na funkcje seksualne. W: Moklobemid — atypowy inhibitor monoaminooksydazy (RIMA). Rybakowski J., Rzewuska M., Członkowski A. (red.) a-Medica Press, Bielsko-Biała 2000: 150–156. 15. Mann K., Pankok J., Leissner J., Benkert O. Effects of moclobemide on sexual performance and nocturnal erections in psychogenic erectile dysfunction. Psychopharmacology 2001; 156: 86–91. 16. Crenshaw T.L., Goldberg J.P. Sexual Pharmacology. WW Norton & Co. New York 1996. 17. Lorimy F., Loo H., Deniker P. Clinical effect of long-term lithium treatment on sleep, appetite and sexuality. Encephale 1977; 3: 227–239. 18. Rybakowski J., Chłopocka-Woźniak M., Rajewska J. Objawy uboczne w czasie długotrwałego stosowania litu w celu profilaktyki chorób afektywnych. Pamiętnik XXXIV Naukowego Zjazdu Psychiatrów Polskich, Gdańsk 1983: 203–211. 19. Ghadirian A.M., Annable L., Belanger M.C. Lithium, benzodiazepine, and sexual function in bipolar patients. Am. J. Psychiatry 1992; 149: 801–805. 20. Morales A. Yohimbine in erectile dysfunction: would an orphan drug ever be properly assessed? World J. Urol. 2001; 19: 251–255. 21. Weiske W.H. Long-term results in self-injection therapy (SIT) with PGE1 in 220 patients. Int. J. Impotence Res. 1992; 4 (supl. 2): 234–235. 22. Langtry H.D., Markham A. Sildenafil. A review of its use in erectile dysfunction. Drugs 1999; 57: 967–989. 23. Eardley I., Ellis P., Boolell M., Wulff M. Onset and duration of action of sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction. Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 53: 615–655. 24. Hatzichristou D.G. Sildenafil citrate: lessons learned from 3 years of clinical experience. Int. J. Impotence Res. 2002; 14 (supl. 1): S43–S52. 25. Nurnberg H.G., Hensley P.L., Lauriello J. Sildenafil in the treatment of sexual dysfunction induced by selective serotonin reuptake inhibitors. CNS Drugs 2000; 13: 321–335. 26. Carlsson A., Lindqvist M. Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on mouse brain. Acta Pharmacol.Toxicol. 1963; 20: 140–144. 27. Giuliano F., Allard J. Apomorphine SL (Uprima): preclinical and clinical experiences learned from the first central nervous systemacting ED drug. Int. J. Impot. Res. 2002; 14 (supl. 1): S53–S56. www.psychiatria.med.pl