Transplantacja serca
Transkrypt
Transplantacja serca
Transplantacja serca Leczenie immunosupresyjne Powikłania immunosupresji Część III Krzysztof Chiżyński Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Łodzi Extension of survival after cardiac transplantation was first achieved with Immunosuppressive drugs such as a methotrexate and azathioprine. Further investigations of various immunosuppressive protocols led to development of therapy which includes the use of cyclosporine, prednisone, azathioprine ans antisera such as a antithymocyte globulin and monoclonal anti-CD3 (OKT 3) for control of the immune response. During the first three months postoperatively, when immunosuppressive drugs are at their highest level, the patient is at risk for opportunic pathogens. Infections have been bacterial in origin in 61 percent of cases , viral in 17 percent, fungal in 12 percent, protozoal in 5 percent and nocardia in an additional 5 percent. Despite the severity and gravity of such infections rapid diagnosis and aggressive treatment have resulted in a successful outcome in the majority of cases. LECZENIE IMMUNOSUPRESYJNE W celu osiągnięcia długotrwałej immunosupresji na początku lat 80. w większości ośrodków wprowadzono do leczenia cyklosporynę. Od tej pory powszechnie stosuje się zestaw trzech leków: cyklosporynę, azatioprynę i steroidy [1]. Cyklosporyna Z chwilą zgłoszenia dawcy oczekujący na przeszczep biorca zostaje przyjęty do szpitala. Po upewnieniu się, że nie istnieją istotne przeciwwskazania do wykonania operacji, choremu podaje się cyklosporynę A w dawce 3 mg/kg mc. (jeśli funkcja nerek jest prawidłowa). Jeżeli stężenie kreatyniny we krwi jest podwyższone, to wstępna dawka cyklosporyny powinna wynosić jedynie 1 mg/kg mc. W niektórych ośrodkach nie podaje się cyklosporyny A przed operacją, z obawy na jej nefrotoksyczne działanie. Jest ona podawana dopiero kilka dni po operacji, gdy funkcja nerek jest prawidłowa. Cyklosporyna hamuje produkcję limfokin przez limfocyty T i zmniejsza odpowiedź immunologiczną. Konieczne jest precyzyjne modyfikowanie dawkowania cyklosporyny w celu utrzymania jej właściwego stężenia w surowicy i uniknięcia działania toksycznego. Ze względu na zmienność zapotrzebowania stężenie cyklospory- 24 ny w surowicy musi być często kontrolowane, a dawkowanie leku odpowiednio dostosowywane. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, wywołane przez enteropatię cukrzycową, niedrożność, zespoły złego wchłaniania, zakażenia wirusowe oraz przebyte zabiegi chirurgiczne mogą znacznie ograniczyć wchłanianie cyklosporyny (lek ten jest wysoce lipofilny; na jego wchłanianie ma wpływ zawartość tłuszczów w jelicie cienkim). Leki takie jak: cymetydyna, ciprofloksacyna, diltiazem, erytromycyna, ketokonazol, metoklopramid, nikardypina, ranitydyna czy werapamil, zwiększają stężenie cyklosporyny. Natomiast inne leki — cholestyramina, etambutol, izoniazyd, fenobarbital, fenytoina, rifampicyna, sulfometoksazol — zmniejszają jej stężenie w surowicy. W przypadku włączenia do terapii nowego leku konieczna jest częsta kontrola stężenia cyklosporyny w surowicy. Gdy zmienia się ono gwałtownie, należy rozważyć wszystkie możliwe przyczyny, takie jak błąd laboratoryjny, interakcje leków, zmienione wchłanianie jelitowe, nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich lub współistniejąca choroba (np. biegunka czy wirusowe zapalenie wątroby). Jeżeli wystąpi ciężka biegunka lub wymioty, należy zwiększyć dawkę cyklosporyny lub podać ją dożylnie. Lecze- Transplantacja serca — część III nie cyklosporyną może wywoływać liczne działania niepożądane, do których należą m.in.: nadciśnienie tętnicze, retencja sodu, hiperkaliemia, kwasica kanalikowa, niewydolność nerek, dysfunkcja wątroby, drgawki, drżenia mięśniowe, parestezje, lęk, bezsenność, zapalenie spojówek, przerost dziąseł, nadmierne owłosienie, nowotwór złośliwy. Azatiopryna Poza cyklosporyną stosuje się także azatioprynę (Imuran) w dawce 1 mg/kg mc. doustnie. Azatiopryna — przekształcana w wątrobie do 6-merkaptopuryny — jest silnym, ale nieswoistym lekiem hamującym proliferację limfocytów. Jej dawka musi być dostosowana do masy ciała chorego. W przypadku wystąpienia znacznej leukopenii, niedokrwistości lub małopłytkowości konieczne jest zmniejszenie dawki azatiopryny. Umiarkowana leukopenia (< 4000 leukocytów/mm) i niedokrwistość nie stanowią wskazania do zmiany dawkowania leku. Ryzyko wystąpienia małopłytkowości u chorych leczonych azatiopryną wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu dużych dawek kotrimoksazolu (Biseptol, Bactrim). Ze względu na możliwość toksycznego działania azatiopryny na szpik kostny dawka musi być zmniejszona nawet o 75%, jeśli równocześnie stosuje się allopurinol. Steroidy Steroidy hamują transkrypcję genów dla cytokin, mając przez to wpływ na niemal wszystkie odpowiedzi immunologiczne. W większości ośrodków w okresie okołooperacyjnym stosuje się dożylnie metyloprednizolon (podaje się 10 mg/kg mc. Solu-Medrolu przed operacją, powtarza tę dawkę podczas krążenia pozaustrojowego oraz podaje w 1. dobie po operacji w dawce 125 mg dożylnie w odstępach 8-godzinnych), a następnie doustnie prednizon, stopniowo zmniejszając jego dawkę. Każdy ośrodek ma własny schemat leczenia, jednak podstawową zasadą, przestrzeganą we wszystkich placówkach, jest rozpoczynanie intensywnej immunosupresji wkrótce po operacji, a następnie zmniejszanie dawek (często odstawia się steroidy). We wczesnym okresie pooperacyjnym stosuje się dodatkowo leczenie limfolityczne (czyli „indukcyjne”) i podaje poliklonalną globulinę przeciwtymocytarną lub monoklonalny, antyCD3 preparat OKT3. Preparat ten stosowany jest zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu ostrego odrzutu, jego podawanie umożliwia opóźnienie rozpoczęcia leczenia cyklosporyną u chorych z graniczną wydolnością nerek oraz opóźnia wystąpienie pierwszego epizodu odrzucenia [2, 3]. Innymi lekami stosowanymi w uzupełnieniu przewlekłej immunosupresji lub w leczeniu odrzucenia prze- szczepu są m.in.: takrolimus — lek skuteczny w terapii opornego na leczenie odrzucania przeszczepu (podawany zamiast cyklosporyny), mykofelonian mofetilu (stosowany zamiast azatiopryny) oraz będące jeszcze w trakcie badań klinicznych i przedklinicznych: rapamycyna, dezoksyspergualina, leflunomid. W przypadkach odrzucenia przeszczepu, w których steroidoterapia nie przynosi efektów, stosuje się leczenie limfolityczne — podawanie globuliny przeciwtymocytarnej lub OKT3 — oraz uzupełniające leczenie metotreksatem 4, 5–7, 8, 9]. POWIKŁANIA IMMUNOSUPRESJI Powikłania nerkowe W wyniku stosowania cyklosporyny w okresie okołooperacyjnym mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek. Są one efektem oddziaływania tego leku na zmiany w nerkach (spowodowane przewlekłym niedokrwieniem, utratą płynów i albumin). Aby uniknąć w tym przypadku ostrego uszkodzenia nerek, leczenie cyklosporyną można rozpocząć po 5–7 dniach od operacji, podając w tym czasie surowicę antylimfocytową. Po roku stosowania cyklosporyny u wszystkich chorych odnotowuje się zmniejszony klirens kreatyniny i podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy. Wynikiem przewlekłego nefrotoksycznego działania cyklosporyny jest nieodwracalne zwłóknienie śródmiąższowe. Aby zminimalizować nefrotoksyczność, należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w przypadku jednoczesnego stosowania leków zwiększających jej stężenie w surowicy, a w razie utraty płynów (nadmierna diureza, wymioty, gorączka) szybko je uzupełniać. Przy ustalaniu optymalnych dawek cyklosporyny, to znaczy takich, które przy minimalnym działaniu nefrotoksycznym zabezpieczają przed wystąpieniem reakcji odrzucania, bierze się pod uwagę jej stężenie w surowicy, wynik badania histopatologicznego bioptatów mięśnia sercowego oraz nasilenie działań niepożądanych. Po roku leczenia stosuje się mniejsze dawki cyklosporyny, w związku z czym jej działanie nefrotoksyczne nie postępuje [10–12]. Nadciśnienie tętnicze Stosowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie serca może spowodować rozwój nadciśnienia tętniczego. Mimo że u pacjentów tych obserwuje się retencję sodu, leki moczopędne nie są skuteczne, a poprzez hipowolemię mogą nawet nasilić nefrotoksyczne działanie cyklosporyny. Skuteczna jest natomiast terapia antagonistami wapnia, zwłaszcza z grupy pochodnych dihydropirydyny o krótkim działaniu (jak np. nifedypina) 25 FORUM KARDIOLOGÓW, 1/2000 lub lepiej tolerowanymi przez pacjentów preparatami o przedłużonym działaniu (np. nitrendypina). Diltiazem jest także skuteczny, ale znacznie zwiększa stężenie cyklosporyny w surowicy. Równie skuteczne są inhibitory konwertazy angiotensyny, ale w przypadku podawania ich pacjentom z niewydolnością nerek i podwyższonym stężeniem kreatyniny konieczne jest zachowanie dużej ostrożności. Podobne podejście jest wskazane w przypadku stosowania b-blokerów, z uwagi na fakt, że siła skurczu przeszczepionego serca zależy praktycznie tylko od działania katecholamin. U większości chorych po przeszczepie istnieje konieczność stosowania kilku leków hipotensyjnych [13, 14]. Powikłania ze strony przewodu pokarmowego Zapalenie przełyku Wystąpienie zaburzeń połykania u chorych po przeszczepie serca nasuwa podejrzenie grzybiczego lub wirusowego zapalenia przełyku, spowodowanego zwykle przez Candida albicans lub wirus Herpes simplex. Konieczne jest wówczas wykonanie badania endoskopowego z pobraniem wycinków. W leczeniu zapalenia przełyku wywołanego przez Candida albicans podaje się doustnie nystatynę lub klotrimazol, a w ciężkich przypadkach amfoterycynę B, natomiast gdy czynnikiem etiologicznym jest wirus Herpes simplex, stosujemy acyklowir. Uszkodzenie wątroby Zaburzenia czynności komórki wątrobowej mogą być wynikiem zapalenia wątroby spowodowanego przez wirus cytomegalii lub wirus WZW typu B, jak również hepatotoksycznego działania cyklosporyny i azatiopryny. Terapia steroidami może przyczynić się po powstania lub nasilenia kamicy żółciowej. Zapalenie trzustki Obserwowane jest u około 10% chorych po przeszczepie serca. Może być następstwem niedokrwienia, działania leków (steroidów, azatioptyny, cyklosporyny), kamicy żółciowej lub zakażenia wirusem cytomegalii [15]. Zapalenie błony śluzowej i owrzodzenie żołądka Bóle w nadbrzuszu, wzdęcia brzucha, nudności mogą być objawem zapalenia błony śluzowej żołądka lub owrzodzeń w przebiegu choroby wrzodowej (spowodowanej stresem, kortykoterapią, lekami przeciwpłytkowymi) lub w przebiegu zakażenia wirusem cytomegalii. W celu ustalenia rozpoznania konieczne jest wykonanie gastroskopii z pobraniem wycinków. W leczeniu stosuje się H 2-blokery, sukralfat i leki alkalizujące. W przypadku rozpoznania cytomegalii należy włączyć 14-dniową terapię gancyklowirem. 26 Owrzodzenie jelita grubego Zakażenie wirusem cytomegalii może powodować powstawanie owrzodzeń dolnego odcinka przewodu pokarmowego, objawiających się bólami brzucha i krwawieniem z odbytnicy. Innym powikłaniem dotyczącym dolnego odcinka przewodu pokarmowego jest perforacja istniejących wcześniej uchyłków [16]. Nowotwory złośliwe Długotrwała immunosupresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby nowotworowej [17]. Według ostatniego raportu Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc nowotwory złośliwe są przyczyną 11,8% zgonów osób po przeszczepie serca [18], spowodowanych w większości przez chorobę rozrostową w układzie chłonnym. Podejrzewa się, że istnieje ścisły związek między chorobami rozrostowymi układu chłonnego po transplantacjach a zakażeniem wirusem Epstein-Barr [19, 20]. Guzy lokalizują się najczęściej w miejscach nietypowych, poza węzłami chłonnymi, i mogą zareagować na zmniejszenie dawek leczenia immunosupresyjnego [21]. Nowotworem rozwijającym się równie często u chorych po przeszczepie jest rak skóry, dlatego powinno się rutynowo wykonywać kontrolne badania dermatologiczne, a także stosować kremy chroniące przed promieniowaniem słonecznym. Zakażenia Najczęstszą przyczyną śmierci po przeszczepie serca są zakażenia wirusem cytomegalii, należącym do grupy wirusów Herpes. Zakażenie występuje zwykle 4–12 tygodni po operacji. Może ono być bezobjawowe (powodując jednak 4-krotny wzrost miana przeciwciał) lub przebiegać z gorączką i charakteryzować się dodatnimi wynikami badań krwi i moczu na obecność wirusa. Rozwój zakażenia w płucach (zapalenie płuc z gorączką i hipoksją), przewodzie pokarmowym (choroba wrzodowa), wątrobie (zapalenie wątroby) i w sercu (zapalenie mięśnia sercowego) grozi nawet utratą życia, a zmiany w oku (zapalenie naczyniówki i siatkówki, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego) — utratą wzroku. Podejrzewając zakażenie wirusem cytomegalii, należy przeprowadzić badanie w kierunku obecności ciałek wtrętowych w jądrach komórek danego narządu. Szczególne zastosowanie mają tu takie badania jak: gastroskopia, biopsja wątroby, serca, bronchoskopia, płukanie oskrzelikowo-pęcherzykowe, biopsja przezoskrzelowa. Czynne zakażenie wirusem cytomegalii leczy się gancyklowirem — lekiem ograniczającym replikację wirusa poprzez hamowanie wywoływanej przez wirusa polimerazy DNA. W przypadku Transplantacja serca — część III zakażeń zagrażających życiu, do powyższej terapii należy dołączyć leczenie swoistymi immunoglobulinami. Często zdarza się sytuacja przeniesienia wirusa cytomegalii z seropozytywnego dawcy serca do seronegatywnego biorcy. Ryzyko okołooperacyjnego zakażenia wirusem cytomegalii można zmniejszyć przez podawanie swoistych immunoglobulin, dużych dawek acyklowiru lub gancyklowiru [22–24]. Z powodu innych wirusów grupy Herpes u chorych po przeszczepie serca może dojść do reaktywacji opryszczki zwykłej lub półpaśca. Rzadko stanowi ona zagrożenie dla życia i można jej zapobiegać, stosując małe dawki doustne acyklowiru oraz leczyć za pomocą większych dawek doustnych lub podając lek dożylnie. Zakażenie pierwotniakiem Pneumocystis carinii należy podejrzewać u chorych, u których występuje gorączka, duszność, ciężka hipoksemia i rozlane nacieki w płucach na zdjęciu rentgenowskim [25, 26]. Wczesne rozpoznanie pneumocystozowego zapalenia płuc (poprzez wykrycie go w wydzielinie lub popłuczynach oskrzelowych) oraz natychmiastowe wdrożenie intensywnego leczenia ratują choremu życie. Terapia polega na podawaniu dużych dawek kotrimoksazolu przez co najmniej 4 tygodnie. Ponieważ zapalenie płuc wywołane przez wirusa cytomegalii często współistnieje z zakażeniem Pneumocystis carini, należy je podejrzewać u chorych z pneumocystydozą, u których pomimo stosowania właściwego leczenia utrzymuje się hipoksemia. Niekiedy czynnikiem etiologicznym zapalenia płuc u chorych po przeszczepie serca jest Legionella pneumophila. W tym przypadku leczeniem z wyboru jest dożylne stosowanie dużych dawek erytromycyny (ponieważ antybiotyk ten podnosi stężenie cyklosporyny w surowicy, dawkę cyklosporyny należy odpowiednio zmniejszyć, kontrolując jej stężenie w celu uniknięcia działania toksycznego). Zakażenie Listeria monocytogenes może być przyczyną zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Leczenie polega na podawaniu dużych dawek ampicyliny przez 6 tygodni. Pojedyncze lub mnogie guzki w płucach mogą być u chorych z upośledzoną odpornością objawem zakażenia Nocardia asteroides. Drobnoustrój ten wywołuje również zapalenie siatkówki, opon mózgowo-rdzeniowych i najądrza. W leczeniu stosuje się sulfonamidy. Zakażenie Aspergillus może pojawić się u chorych leczenych immunosupresyjnie wskutek wdychania powietrza o wysokim stężeniu zarodników grzyba. W wypadku pojedynczej zmiany w płucach można podawać leki przeciwgrzybiczne lub usunąć ją chirurgicznie. Rozsiana aspergiloza zwykle prowadzi do zgonu. Skuteczność leczenia tego zakażenia amfoterycyną B jest ograniczona, ze względu na jej toksyczne działanie na nerki i szpik kostny [27]. Inne powikłania leczenia immunosupresyjnego Steroidoterapia może pogarszać tolerancję glukozy lub spowodować wystąpienie klinicznie jawnej cukrzycy. U chorych na cukrzycę typu 1 może zajść konieczność zwiększenia dawki insuliny, a u chorych leczonych przed operacją lekami doustnymi — przejścia na leczenie insuliną. U chorych po transplantacji serca mogą wystąpić napady drgawkowe. Ich etiologia może wynikać z zatorowości, zaburzeń metabolicznych i elektrolitowych, dużych wahań ciśnienia tętniczego oraz zaburzeń rytmu. Stosowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko wystąpienia drgawek. Jeśli do niego dojdzie, trzeba zastosować leczenie przeciwdrgawkowe. W ramach postępowania diagnostycznego należy wykonać tomografię komputerową oraz punkcję lędźwiową, ponieważ badania te są pomocne w wykluczeniu istnienia zakażenia ośrodkowego układu nerwowego. Adres do korespondencji: dr med. Krzysztof Chiżyński Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii AM w Łodzi ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź PIŚMI ENNICTWO PIŚMIENNICTWO 1. Kahan B.D. Cyklosporine, N. Engl. J. Med. 1989; 321: 1725– –1737. 2. Religa Z. red.: Zarys Kardiochirurgii, PZWL; Warszawa 1993. 3. Starzl T.E., Porter F.A., Iwatsuki S. i wsp. Reversibility of lymphoma and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporine-steroid therapy. Lancet 1984; 1: 583–587. 4. Armitage J.M., Kormos R.L., Griffith B.P. i wsp. A clinical trial of FK506 as primary and rescue immunosuppression in cardiac transplantation. Transplant. Proc. 1991; 23: 1149–1152. 5. Bouchart F., Gundry S.R., Van Schaak-Gonzales J. i wsp. Methotrexate as rescue / adjunctive immunotherapy in infant and adult heart transplantation J. Heart Lung Transplant. 1993; 12: 427–433. 6. Constanzo-Nordin M.R., Grusk B.B., Silver M.A. i wsp. Reversal of recalcitrant cardiac allograft rejection with methotrexate. Circulation 1988; (supl. 3): 47–57. 7. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled study of mycophenplate mofetil combined with cyclosporine and corticosteroids for prevention of acute rejection. Lancet 1995; 345: 1321–1325. 8. Gilbert E.M., De Witt C.W., Eiswirth C.C. i wsp. Treatment of refractory cardiac allograft rejection with OKT3 monoclonal antibody. Am. J. Med. 1987; 82: 202–206. 9. Pham S.M., Kormos R.L., Hattler B.G. i wsp. A prospective trial of FK506 as primary and rescue immunosuppression in cardiac transplantation. Transplant. Proc. 1991; 23: 1149– 1152. 27 FORUM KARDIOLOGÓW, 1/2000 10. McGiffin D.C., Kirklin J.K., Naftel D.C. Acute renal failure after heart transplantation and cyclosporine therapy. J. Heart Transplant. 1985; 4: 396–399. 11. Moran M., Tomlanovich S., Myers B.D. Cyclosporine- induced chronic nephropathy in human recipients of cardiac allografts. Transplant. Proc. 1985; 17 (supl. I): I185–I190. 12. Myers B.D., Ross J., Newton L. i wsp. Cyclosporine-associated chronic nephropathy, N. Engl. J. Med. 1984; 311: 699– 705. 13. Jessup M., Cavarocchi N., McClurken J., Kolff J. Antihypertensive therapy in patients after cardiac transplantation; a step– care approach. Transplant. Proc. 1988; 20 (supl. I): I801–I802. 14. Watson F.S., O Connell J.B., Amber I.J. i wsp. Treatment of cytomegalovirus pneumonia in heart transplant recipiens with 9 (1,3 dihydroxy-2-proproxymethyl)-guanine (DHPG). J. Heart Transplant. 1988; 7: 102–105. 15. Aziz S., Bergdahl L., Baldwin J.C. i wsp. Pancreatitis after cardiac and cardiopulmonary transplantation. Surgery 1985; 97: 653–661. 16. Augustine S.M., Yeo C.J., Buchman T.G. i wsp. Gastrointestinal complications in heart and heart-lung transplant patients. J. Heart Lung Transplant. 1991; 10: 547–556. 17. Penn I. Lymphomas complicating organ transplantation. Transplant. Proc. 1983; 15 (supl. 1): 2790–2797. 18. Hosenpud J.D., Bennett L.E., Keck B.M. i wsp. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 15th official report-1998. J. Heart Lung Transplant. 1998; 17: 656–668. 28 19. Hanto D.W., Frizzera G., Gail-Peczalska K.J. i wsp. The EpsteinBarr virus (EBV) in the pathogenesis of posttransplant lymphoma. Transplant. Proc. 1981; 13: 756–760. 21. Thomson M.E., Shapiro A.P., Johnsen A.M. i wsp. The contrasting effects of cyclosporine-A and azathioprine on arterial blood pressure and renal function following cardiac transplantation. Int. J. Cardiol. 1986; 11: 219–229. 22. Gonwa T.A., Capehart J.E., Pilcher J.W., Alivizatos P.A. Cytomegalovirus myocarditis as a couse of cardiac dysfunction in a heart transplant recipient. Transplantation 1989; 47: 197– 199. 23. Smith C.B.: Cytomegalovirus pneumonia state of art. Chest 1989; 95 (supl.): 182S–187S. 24. Young L., Alfieri C., Hennessy K. i wsp. Expression of Epstein–Barr virus transformation-associated genes in tissue of patients with EBV lymphoproliferative diseases. N. Engl. J. Med. 1989; 321: 1080–1085. 25. Franson T.R., Kauffman H.M. Jr, Adams M.B. i wsp. Cyclosporine therapy refractory Pneumocystis carinii pneumonia. A potential association. Arch. Surg. 1987; 122: 1034–1035. 26. Peters S.G., Prakash U.B. Pneumocystis carinii pneumonia. Review of 53 cases. Am. J. Med. 1987; 82: 73–78. 27. Radovancevic B., Frazier O.H., Gentry L.O. i wsp. Successful treatment of invasive aspergillosis in a heart transplant patient. Tex. Heart J. 1985; 12: 233–237. 28. Starnes V.A., Oyer P.E., Stinson E.B. i wsp. Prophylactic OKT3 use as induction therapy for heart transplantation. Circulation 1989; 80 (supl. 3): 79–83.