Diagnostyka i leczenie farmakologiczne przerzutów

radiolog.pl
Diagnostyka i leczenie farmakologiczne
przerzutów nowotworowych do kości
Przerzuty nowotworowe są ogromnym problemem współczesnej medycyny. Występują one
w około 20% nowotworów, najczęściej w przebiegu raka piersi, prostaty, tarczycy i płuc.
Wczesne wykrycie przerzutów nowotworowych nastręcza ogromnych problemów,
diagnostyka obrazowa nie spełnia pokładanych w niej oczekiwań, umożliwiając wykrycie
jedynie większych ognisk przerzutowych. Obecnie najlepszym markerem obrotu kostnego
wydaje się być N-końcowy telopeptyd łańcucha ? kolagenu typu I (NTx).
W dzisiejszych czasach choroby nowotworowe stanowią jeden z najpoważniejszych problemów z
jakimi musi borykać się współczesna medycyna. Prognozy mówią, że w związku ze stałym
wydłużaniem się średniej długości życia, oraz coraz lepszą opieką medyczną, liczba osób żyjących
z chorobą nowotworową będzie się stale zwiększać. Dzięki postępowi naukowemu coraz lepiej
możemy poznawać mechanizmy procesu transformacji nowotworowej [1]. Szacuje się, że przerzuty
nowotworowe do kości występują w 20% wszystkich nowotworów złośliwych, najczęściej u
pacjentów z rakiem piersi, prostaty, tarczycy i płuc [2]. Stwierdzono, że w 40 % przypadków
chorych z przerzutami do kości przyczyna zgonu wynikała z powikłań długotrwałego
unieruchomienia, a nie samego nowotworu [3]. Najczęściej przerzuty nowotworowe lokalizują się w
kręgosłupie (prawie 62%), rzadziej w kości udowej (10,4%), żebrach (9,5%) i czaszce (8,8%) [4].
Układ kostny podlega stałej przebudowie przez całe życie człowieka. Polega ona na cyklicznej
resorpcji i odbudowie tkanki kostnej. W wymienionym mechanizmie biorą udział osteoklasty,
odpowiedzialne za osteolizę oraz osteoblasty, które biorą udział w odtwarzaniu tkanki kostnej.
Procesy te są regulowane poprzez hormony i cytokiny, a także na drodze sprzężeń zwrotnych
pomiędzy tymi komórkami. Większość przerzutów nowotworowych do kości to ogniska
osteolityczne. Komórki nowotworowe aktywują osteoklasty przede wszystkim poprzez interleukiny
(zwłaszcza Il-1) oraz białko podobne do parathormonu (PTHrP). Prowadzi to do aktywacji
osteoblastów i komórek podścieliska poprzez ekspresję cząsteczek RANKL. Na drodze pośredniej
proces ten prowadzi do zwiększonej aktywności osteoklastów i do wzmożonej osteolizy. Z kolei
osteoliza powoduje uwolnienie czynników wzrostu (IGF, TGF-?) stymulujących wzrost komórek
nowotworowych. W przypadku przerzutów osteoblastycznych mechanizmy te są słabiej poznane,
wydaje się, że kluczowym stymulatorem osteogenezy jest endotelina-1, której zwiększone stężenie
stwierdzono u pacjentów z przerzutami osteoblastycznymi w przebiegu raka stercza. Wydaje się,
że istotną rolę w powstawaniu przerzutów osteoblastycznych odgrywają również osteoklasty,
których markery w zwiększonym stężeniu opisywano u osób z tym typem przerzutów [5].
Rozpoznanie ogniska przerzutowego w kości nastręcza ogromnych problemów. Przez długi czas
nie daje ono żadnych objawów klinicznych, a gdy pacjent zaczyna zgłaszać ból lub inne
dolegliwości, jest ono już przeważnie w zaawansowanym stopniu. Na zdjęciu rentgenowskim może
nie być widoczne ognisko o średnicy nawet 1 cm, o ile struktura kości nie została zniszczona
przynajmniej w 50%. Problematyczne jest również stwierdzenie obecności przerzutów przy użyciu
innych technik obrazowych jak chociażby scyntygrafia, która jest bardzo czuła, ale niespecyficzna.
Natomiast tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny i pozytronowa tomografia emisyjna
wciąż są technikami obarczonymi wysokim kosztem i ograniczoną dostępnością. Obiecującą
metodą wykrywania przerzutów nowotworowych do kości lub monitorowania ich leczenia wydaje
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 1/2
radiolog.pl
sie być oznaczanie poziomu markerów resorpcji kości. W tym celu oznacza się np. stężenie w
moczu wapnia lub hydroksyproliny. Wadą tej metody jest fakt, że są one niespecyficzne dla
choroby nowotworowej i mogą być podwyższone, także w innych sytuacjach klinicznych (np.
poziom hydroksyproliny może się wahać w zależności od rodzaju spożywanych pokarmów).
Bardziej swoiste i specyficzne dla tkanki kostnej są fragmenty kolagenu typu I: C-końcowy
usieciowany telopeptyd łańcucha ? kolagenu typu I (CTx) oraz N-końcowy telopeptyd łańcucha ?
kolagenu typu I (NTx). Dostępne są zestawy do oznaczania poziomu tych substancji w moczu [6].
Wydaje się, że spośród wymienionych markerów największe znaczenie kliniczne posiada NTx ze
względu na wysoką czułość i specyficzność w przypadku występowania osteolitycznych przerzutów
nowotworowych [6,7]. W przypadku przerzutów osteosklerotycznych możliwe jest oznaczania
N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PINP), kostnej sialoproteiny (BSP) oraz kostnej
postaci fosfatazy zasadowej (BALP). Oznaczanie poziomu BALP wydaje się szczególnie skuteczne
w przypadku wykrywania przerzutów raka prostaty, gdzie wykazuje ono skuteczność 88 %, a w
połączeniu z oznaczaniem PSA nawet do 96% [6].
Jak wykazano istotne znaczenie w procesie tworzenia przerzutów nowotworowych do kości mają
osteoklasty. Z tego też powodu od dawna trwają badania na lekami, które mogłyby hamować ich
aktywność. Od wielu lat w tym celu stosowane są bifosfoniany, które są jedynymi lekami
dopuszczonymi przez Amerykańską Agencję ds. Leków i Żywności do stosowania we
wspomaganiu leczenia onkologicznego przerzutów do kości. Ich mechanizm działania polega na
hamowaniu osteoklastów i komórek nowotworowych, oprócz tego wykazują one synergizm z
lekami antynowotworowymi. Wpływają na osteoklasty poprzez swoje cytotoksyczne metabolity
hamujące funkcje mitochondriów oraz poprzez hamowanie syntazy dwufosforanu farnezylu
koniecznego do modyfikacji białek wiążących GTP. Hamowanie procesów nowotworowych odbywa
się z kolei poprzez obniżanie aktywności telomerazy, indukcję apoptozy i inhibicję proliferacji
komórek, a także działanie immunomodulujące i anty-angiogenne [3,5,7].
Innym lekiem, który wydaje się być bardzo skuteczny w zapobieganiu i leczeniu przerzutów do
kości jest denosumab. Jest to monoklonalne przeciwciało, które działa na RANKL, białko które
stymuluje proces osteolizy. Badania wykazały, że może on być nawet bardziej skuteczny od
bifosfonianów, w opóźnianiu wystąpienia pierwszych przerzutów do kości jak również w leczeniu
obecnych już przerzutów. Nie stwierdzono natomiast zwiększonej ilości działań niepożądanych
takich jak infekcje i osteonekroza żuchwy w stosunku do kwasu zoledronowego (najczęściej
stosowanego spośród bifosfonianów). Inne badania sugerują, że podwyższony poziom RANKL
wiązał się z gorszym rokowaniem chorych na raka nerki i prostaty, ale jego obniżanie skutkowało
zmniejszeniem ryzyka wystąpienia przerzutów i nieznaczną poprawą przeżywalności chorych [7].
W chwili obecnej prowadzonych jest wiele badań mających na celu dokładne wyjaśnienie
mechanizmów powstawania przerzutów nowotworowych do kości i sposobów zapobiegania im.
Poszukiwane są również bardziej czułe i specyficzne markery obrotu kostnego, które mogłyby
pomóc w szybkim i sprawny wykrywaniu przerzutów już we wczesnym stadium choroby.
© 2000-2017 Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone.
str. 2/2