Prezentacja markery

lek. Jacek Bujko
Diagnostyka laboratoryjna
nowotworów
III rok wydziału lekarskiego
lek. Jacek Bujko
www.jacekbujko.com
Biochemiczne badania przesiewowe
❖
„Badanie profilaktyczne
pozwala wykryć wczesną fazę
raka”
❖
„Wczesne wykrycie raka
pozwala na wcześniejsze
leczenie”
❖
„Należy badać populację
profilaktycznie"
Czy na pewno badać przesiewowo?
Primum non nocere
Pan Jan wsiadł do pociągu do stacji
Warszawa Centralna na stacji Szczecin
Główny.
Pan Andrzej wsiadł do tego samego pociągu
na stacji Warszawa Zachodnia.
Pociąg wykoleja się wjeżdżając na stację
Warszawa centralna.
„Number of New Cases and Deaths per 100,000:
The number of new cases of prostate cancer was 147.8
per 100,000 men per year.
The number of deaths was 22.3 per 100,000 men per
year.”
Markery nowotworowe
❖
Ratujemy od zgonu 1/1000 osób
poddanych
badaniu
profilaktycznemu PSA
Na każdy 1000 poddanych badaniu:
❖
30-40 będzie miało impotencję
lub nietrzymanie moczu
❖
3 będzie miało poważne sercowe
powikłanie
❖
1 umrze w wyniku powikłań
pooperacyjnych
❖
Nie każdy wcześnie wykryty rak może być wyleczony
❖
Wykrywanie raków nie wpływających na przeżycie
❖
Metoda może nie wykryć raków wpływających na
przeżycie - fałszywe bezpieczeństwo
Liczba wykrytych nowotworów nie jest miernikiem
efektywności badań profilaktycznych ani wydłużenie
czasu przeżycia tylko wpływ na umieralność
Czułość i swoistość
❖C
z u ł o ś ć
prawdopodobieństwo
dodatniego testu u chorego
pacjenta
❖S
woistość
prawdopodobieństwo
ujemnego testu u zdrowego
pacjenta
Wartości predykcyjne
❖
Dodatnia
prawdziwie chorzy wśród
dodatnich wyników testu
❖
Ujemna
prawdziwie zdrowi wśród
ujemnych wyników testu
Wartość predykcyjna powinna wynosić co
najmniej 20-30% aby wykonywanie testu
było uzasadnione klinicznie
Wzory
❖
Czułość: PD/(PD+FU)
❖
Swoistość: PU/(FD+PU)
❖
Wartość predykcyjna dodatnia: PD/(PD+FD)
❖
Wartość predykcyjna ujemna: PU/(PU+FU)
Definica
Markery
nowotworowe
To te spośród antygenów towarzyszących
nowotworom, których stężenie w osoczu u
części chorych na nowotwory jest wyższe niż
u ludzi zdrowych lub z chorobami
nienowotworowymi.
Ich poziom powinien być zależny od liczby
komórek nowotworu i wszelkie zabiegi
cytoredukcyjne powinny prowadzić do
spadku stężenia tych substancji w czasie
wynikającym z półokresu ich zaniku.
Obecny stan wiedzy
Żaden biochemiczny marker
nowotworowy w badaniu
profilaktycznym nie wpływa
na umieralność na nowotwór.
Obecny stan wiedzy
Zadanie
markerów
nowotworowych:
• prognozowanie rozpoznanej choroby
• monitorowane przebiegu choroby
• ocena efektywności leczenia pierwotnego
• kontrola chorych po zakończeniu leczenia
Krążące markery nowotworowe
❖
Swoiste dla nowotworu (neoantygeny)
✤
Antygeny towarzyszące nowotworom
✤
Antygeny płodowo- zarodkowe
❖
Antygeny łożyskowe
❖
Inne substancje biologicznie czynne
✦
Hormony produkowane eutopowo i ektopowo
✦
Nieswoiste markery nowotworowe (białka ostrej fazy, cytokiny)
Głównie metody immunochemiczne - przeciwciała monoklonalne lub mieszaniny (polimonoklonalne)
Wartości odcinające
❖
Opracowania osób uznanych za zdrowe;
❖
Rozkład normalny - wartość odcinająca to najczęściej 95 percentyl
Przyjmując wartość odcinającą na podstawie zdrowych osób otrzymujemy
wysoką czułość ale niską swoistość - więcej fałszywie dodatnich wyników.
Wyższa wartość odcinająca to większa użyteczność kliniczna lecz więcej
fałszywie ujemnych wyników.
Ograniczenia markerów
❖
Mają wyłącznie wartość dodatkową.
Podstawą rozpoznania jest wyłącznie
badanie mikroskopowe.
❖
Dodatnie wartości predykcyjne wzrostu
stężenia dla przerzutów i wznów mogą
osiągać 80-90% - mimo to nie jest to
czynnik diagnostyczny
❖
Markery nowotworowe mogą być
względnie swoiste dla konkretnych
lokalizacji jednak ich stężenie rośnie w
wielu schorzeniach nienowotworowych i
innych nowotworach
Antygen swoisty dla stercza
PSA
• istotna rola w tworzeniu żelu będącego
składnikiem płynu nasiennego
• produkcja kontrolowana głównie przez
androgeny
• swoisty narządowo dla prostaty,
nieswoisty dla raka
• najczęstszy powód wzrostu stężenia to
rozrost prostaty
PSA
❖
Norma do 4 ng/ml
❖
20% raków ma PSA 2-4 ng/ml
❖
30% raków ma PSA 4-10 ng/ml
❖
połowa raków ma PSA powyżej 10 ng/ml
Próba tworzenia algorytmów do badań przesiewowych - nieskuteczna
Mało przydatny do oceny hormonoterapii - nie jest wiarygodnym
wykładnikiem procesu nowotworowego
Niskie PSA u chorych na raka stercza bez hormonoterapii prawie wyklucza
przerzuty do kości
Antygen karcynoembrionalny
CEA
• Główny marker
grubego
gruczolakoraków
jelita
• Czynnik prognostyczny - wyższe stężenie
gorzej rokuje
• Ocena kompletności wycięcia
• 95% PPV dla wznów i przerzutów odległych
• Razem z AFP ocena niezróżnicowanych
zmian wątroby
Alfa fetoproteina
AFP
• Największe stężenie 32 a 36 tyg ciąży
• Stężenie około 33x norma - 100% PPV
dla pierwotnego raka wątroby
• Nowotwory zarodkowe jajników i jąder
- zwłaszcza nienasieniakowate
• Razem z CEA ocena niezróżnicowanych
zmian wątroby. Razem z bHCG - ocena
i uściślenie zmian jąder
beta gonadotropina kosmówkowa
bHCG
Przede wszystkim wykrywanie ciąży
Jak nie ciąża:
• zaśniad inwazyjny,
• kosmówczak
• nabłoniak kosmówkowy jądra/jajnika
• guzy germinalne
Wzrost stężenia po marihuanie
Antygen nowotworowy 15.3
CA 15.3
Ocena nowotworów piersi jako dodatek
do innych metod diagnostycznych
Antygen nowotworowy 19.9
CA 19.9
• Do 7% populacji go nie wytwarza (gr.
krwi Lewis)
• Głównie używany do różnicowania
przewlekłego zapalenia trzustki i
nowotworu trzustki
Antygen nowotworowy 50
CA 50
• Reakcje krzyżowe z CA 19.9
• Wytwarzany przez osoby z gr. krwi
Lewis
• Głównie nowotwory trzustki i inne z
przewodu pokarmowego
Antygen nowotworowy 125
CA 125
• Głównie do oceny nowotworów jajnika
• Bezskuteczne próby zastosowania do
badań przesiewowych
Inne markery
Rzadko stosowane
• CA 72.4 - rak żołądka i p.pok.
• SCC-Ag - raki płaskonabłonkowe
• Beta-2-mikroglobulina - nowotwory
hematologiczne
• Enolaza - rak drobnokomórkowy płuca
• ProGRP - rak drobnokomórkowy płuca
• TPA, TPS, CYFRA 19 i 21.1, HER2 - nieswoiste
Zespoły paraneoplastyczne
EKTOPIA
Tkanki nie będące gruczołami
ani łożyskiem zaczynają
wydzielać hormony
Hormony zespołów paraneoplastycznych
❖
ADH - hiponatremia
❖
ACTH - zespół Cushinga, hipokaliemia
❖
TSH - nadczynność tarczycy
❖
Parathormon hiperkalcemia, hipofosfatemia,, hiperkalciuria,
hiperfosfaturia, zasadowica metaboliczna
❖
Kalcytonina - niespecyficzne objawy
❖
HCG - przedwczesne dojrzewanie,
ginekomastia, zanik miesiączki
Nowotwory zaburzają wydzielanie enzymów
Enzymy w diagnostyce
nowotworów
•
Zmiany aktywności nie są swoiste dla
nowotworów
•
Tylko niektóre enzymy spełniają
kryteria enzymów nowotworowych
(np. PSA)
•
Tylko niektóre enzymy są przydatne w
diagnostyce onkologicznej
Kwaśna fosfataza
❖
Marker destrukcji kości
❖
Podwyższone stężenie w
❖
❖
raku stercza
❖
pierwotnych
kości
❖
przerzutach
do kości
nowotworów
osteolitycznych
Użyteczna
do
monitorowania
hormonoterapii raka stercza
Zasadowa fosfataza
❖
Nieswoisty wzrost w chorobach
nowotworowych
związany
z
objęciem procesem kości i/lub
wątroby
❖
W z ro s t
w
pierwotnych
nowotworach kości i przerzutach
osteoblastycznych
❖
Wzrost
wątroby
w
pierwotnym
raku
GGTP i 5’ nukleotydaza - komplementarne do oceny wątroby
Gamma glutamylotransferaza
GGTP
• czuły
wykładnik
uszkodzenia
wątroby - nowotwory pierwotne i
przerzuty
• używany do kontroli pacjentów
poddawanych ChTh z uwagi na jej
hepatotoksyczność
• komplementarne
do
fosfatazy zasadowej
oznaczania
Dehydrogenaza mleczanowa
LDH
• Wzrost stężenia częściej u chorych na
nowotwory złośliwe - nieswoiste dla lokalizacji
• Wysoki
poziom
rokowniczym
• Tkanki nowotworowe
dostępności tlenu
złym
-
czynnikiem
glikoliza
mimo
• Wpływ
stopnia
uszkodzenia
komórek,
niszczenie tkanek przez przerzuty, wzmożony
katabolizm mięśni etc
Aldolaza - uzupełnia pomiar LDH, ocenia aktywność przemian wodorowęglanów
Aminotransferazy alaninowa i asparaginowa
AspAT, AlAT
• mierny
wzrost
w
pierwotnych
nowotworach wątroby i przerzutach
do wątroby
• monitorowanie hepatotoksyczności
Hiperkalcemia
❖
10-30% nowotworów
złośliwych
❖
Często nowotwory piersi,
płuca, tarczycy
❖
Związane z zespołem
paraneoplastycznym - białko
podobne do PTH
❖
Małe znaczenie kliniczne
Zespół wyniszczenia nowotworowego
Częsty objaw zespołów paraneoplastycznych, zwłaszcza
nowotworów przewodu pokarmowego, o nie do końca
niewyjaśnionej przyczynie
❖
Ubytek masy ciała stwierdzany nawet u połowy chorych
❖
Ubytek powyżej 10% wyjściowej masy ciała - zły prognostycznie
❖
Prawdopodobna przyczyna to nadmierne zapotrzebowanie energetyczne, spadek
łaknienia, zaburzenia metaboliczne, immunologiczne i hormonalne
❖
Ma składową głodową i zapalną
Zespół wyniszczenia nowotworowego
Zaburzenia przemian węglowodanów
❖
wzmożony obrót glukozy
❖
dominacja beztlenowej glikolizy,
❖
wyczerpanie zapasów węglowodanowych,
❖
insulinooporność,
❖
słaba tendencja do hiperglikemii
❖
mała tolerancja obciążenia glukozą
Rozpad masy komórkowej ❖
spadek tkanki mięśniowej,
❖
spalanie tłuszczu, wzrost stężenia WKT
❖
wzmożony obrót białek do napędzania glukoneogenezy
Zespół wyniszczenia nowotworowego
Obniżenie stężenia ujemnych białek ostrej fazy
❖
albumina
❖
transferyna
❖
białko wiążące retinol
Zaburzenia hormonalne
❖
Wzrost stężeń: kortyzol, glukagon, katecholaminy
❖
Spadek stężeń: hormony anaboliczne
Albumina
❖
Stężenie
obniża
się
w
wielu
chorobach, zwłaszcza zapalnych i
nowotworowych
❖
W
nowotworach
głównie
wzmożony rozpad
❖
Istotna wartość prognostyczną chorzy z niskim poziomem gorzej
reagują na leczenie
Ocena stanu odżywienia
❖
Albumina
❖
Transtyretyna
❖
Transferyna
❖
Białko wiążące retinol
❖
Insulinopodobny czynnik
wzrostu
Wskaźniki: wskaźnik NRI i Maastricht
Zaburzenia wodno elektrolitowe
❖
Przewodnienie wodą
endogenną po destrukcji
tkanek
❖
Tendencja do hiponatremii
przy hiperkaliemii
Zaburzenia towarzyszące nowotworom
Niedokrwistość
• Zaburzenia krzepnięcia
• Rozsiane wykrzepianie
• Zespół przewlekłego wyczerpania
Niedokrwistość w nowotworach
❖
Rozpad masy komórkowej obejmującej krew
❖
Naciekanie tkanek szpiku
❖
Niedokrwistość chorób przewlekłych,
❖
Skrwawianie,
❖
Niedożywienie i upośledzenie wchłaniania żelaza i witamin
❖
Infekcje,
❖
Jatrogenna
❖
Skrócenie przeżycia erytrocytów
Najczęściej: chłoniaki nieziarnicze, szpiczak, rak jajnika, rak płuc
Rzadziej: rak jelita grubego, rak piersi, rak stercza
Wpływ hipoksji tkanek
Spadek Hb poniżej 11 g/dl
powoduje hipoksję tkanek
nowotworowych
❖
dalszy rozrost przy spadku
zróżnicowania
❖
większej oporności na leczenie - leki
nie dochodzą
❖
zmiany genetyczne tkanek
Nieadekwatne wytwarzanie erytropoetyny
❖
Hamowane
przez
prozapalne
tworzone
cytokiny
w
fazie
hipoksji tkanek nowotworowych
❖
Hamowane
przez
leczenie
przeciwnowotworowe
❖
spadek EPO nieadekwatny do
stopnia niedokrwistości
Zmiany dystrybucji żelaza
❖
Zmiany dystrybucji żelaza mimo
niezmienionego zapasu
❖
Komórki nowotworu mają
większe zapotrzebowanie na
żelazo czynnościowe
❖
żelazo przemieszczone do tkanek
nowotworowych a reszta tkanek
odczuwa niedobór
Ostatnie słowo o niedokrwistości
Po wykluczeniu utraty krwi i nacieku szpiku to anemia
nowotworowa ma obraz niedokrwistości
❖
normocytarnej
❖
normobarwliwej
❖
o niskim stężeniu retikulocytów
❖
o niskim stężeniu EPO,
❖
o niskim stężeniu Fe.
www.jacekbujko.com