Dymorfizm płciowy układu odpornościowego

NEUROENDOKRYNOIMMUNOLOGIA
W MEDYCYNIE
PROWADZĄCY:
Prof. Nadzieja Drela
Dr Magdalena Markowska
Prof. Krystyna Skwarło-Sońta
Dr Paweł Majewski
Rok akad. 2014/2015
Semestr zimowy, czwartek, 8.30-10.00
Rola regulacji neuroendokrynowej w
utrzymaniu homeostazy w układzie
odpornościowym w warunkach
niezależnych i zależnych od aktywacji
antygenowej
Układ
nerwowy
Nadzieja Drela
Zakład Immunologii
[email protected]
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Komórki efektorowe i główne cechy odporności
Odpornośd wrodzona
Odpornośd nabyta
Odpowiedź
humoralna
Odpowiedź
komórkowa
 Szybka
 Rozwija się powoli
 Receptory dla antygenów
nie zmieniają się w ciągu
życia, a ich specyficzność
jest ograniczona
 Receptory dla antygenów
wykształcają się wielokrotnie w
ciągu życia i wykazują bardzo
dużą specyficzność
 Nie pozostawia pamięci
 Pozostawia pamięć
Rodzaje odporności i ich elementy składowe
Układ
odpornościowy
Odpornośd
wrodzona
Komórki
Czynniki
humoralne
Odpornośd
nabyta
Komórki
Czynniki
humoralne
Cecha
Odpornośd wrodzona Odpornośd nabyta
Czas reakcji
Minuty, godziny
dni
Swoistośd
Swoista dla cząsteczek
związanych z patogenami
Swoista dla epitopów
antygenowych
Różnorodnośd
Ograniczona liczba
receptorów nie ulegających
zmianom w czasie życia. Takie
same na komórkach
określonego typu.
Bardzo duża liczba różnych
receptorów. Różna swoistośd
receptorów w obrębie
komórek tego samego typu.
Pamięd immunologiczna
Brak
Powstaje przy każdej
odpowiedzi immunologicznej
Rozpoznawanie
własne/obce
Doskonałe: w organizmie
gospodarza nie występują
cząsteczki charakterystyczne
dla patogenów
Bardzo dobre, ale czasami
powstają błędy, których
skutkiem mogą byd choroby
autoimmunizacyjne
Rozpuszczalne składniki w Peptydy i białka o aktywności Przeciwciała
przeciwbakteryjnej
(cytokiny)
krwi i tkankach
Główne typy komórek
Fagocyty (monocyty,
makrofagi, neutrofile),
komórki NK, komórki
dendrytyczne
Limfocyty T, limfocyty B,
komórki prezentujące
antygen
Hematopoeza
KM
KD
Mo
MKP
KD
LKP
KM - komórka
macierzysta
NK
Pro-G/M
LiTh
Ne
Pro-Eo
LiTc
Eo
Pro-Ba
Pro-T
LiTreg
Ba
Me
LiB
płytki
E
Pro-E
Pro-B
MKP - mieloidalna
komórka
progenitorowa
LKP - limfoidalna
komórka
progenitorowa
Pro – komórki
progenitorowe
Mechanizmy odporności wrodzonej
(nieswoistej) :
stan zapalny
Stan zapalny
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”2003
LIPOPEPTYDY
BAKTERYJNE
KWAS
LIPOTEJCHOWY
BAKTERII G+
BIAŁKA
PASOŻYTÓW
ZWIAZANE
Z GPI
LPS
TLR4
PEPTYDOGLIKANY
TLR1
TLR2
TLR4
ZYMOZAN
GRZYBÓW
TLR6
TLR2
FLAGELLINA
BAKTERYJNA
TLR2
TLR5
TLR7
TLR8
TLR9
TLR3
uracyl ssRNA
rich
dsRNA ssRNA
CpG DNA
ENDOSOM
Rys. E. Kozłowska
JĄDRO
KOMÓRKOWE
Skutki aktywacji komórek odporności
wrodzonej z udziałem TLR
Mechanizmy odporności nabytej
(swoistej)
Typy odpowiedzi w odporności nabytej
Odpowiedź
humoralna
B
Odpowiedź
komórkowa
Tc
Th
Cytotoksyczność
Produkcja cytokin
Produkcja przeciwciał
Rys. N.Drela, wg J.Kuby
Treg
Supresja
Schemat rozwoju odporności nabytej
PRR
KPA
antygeny
Th
Tc
Th
Odpowiedź komórkowa
Odpowiedź humoralna
BCR
B
Rys. N.Drela
TCR
aktywowany
TCR
przeciwciała
Różnicowanie i funkcje limfocytów T w
odporności nabytej
PRR
Hamowanie reakcji
odpornościowej
KPA
białko MHC
antygen
cytokiny
receptor dla antygenu
Th
Odpowiedź
komórkowa
Udział w
obronie
przed
bakteriami i
wirusami
cytokiny
cytokiny
Th1
IFN-g
IL-2
TNF-b
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
Th2
Treg
Odpowiedź
humoralna
Udział w
obronie przed
robakami
pasożytniczymi
Rys. N.Drela
Równowaga Th1/Th2
Choroby
autoimmunizacyjne
Th1-zależne,
odrzucanie
Th1
przeszczepu
Alergia, choroby
autoimmunizacyjne
Th2-zależne
Th2
Rys. N.Drela
Neuroendokrynowa regulacja rozwoju
układu odpornościowego
Neuroendokrynowa
regulacja odpowiedzi
immunologicznej
R.E Brown, Neuroendocrinology
Neuroendokrynowa regulacja odpowiedzi
immunologicznej: klasyczny schemat roli HPA
Zakharova A.L. 2009
Cytokiny regulują syntezę hormonów przysadki
R.E. Brown, Neuroendocrinology
Wpływ hormonów i neuropeptydów na układ odpornościowy w
przebiegu ontogenezy
Czynniki egzogenne o przedłużonym działaniu
Zakharova A.L. 2009
Interakcje czynników
humoralnych w rozwoju
tymocytów
Brak grasicy: to nie tylko
supresja odpowiedzi
immunologicznej, ale
zahamowanie syntezy
hormonów przez przysadkę
i inne gruczoły wydzielania
wewnętrznego
Wzrost grasicy, liczby li T i
B życiu płodowym koreluje
z pojawieniem się w
surowicy insuliny, GH, FSH,
LH, TSH
Zakharova A.L. 2009
Interakcje HPG-grasica
Tymulina,
tymozyna
Zakharova A.L. 2009
Ponadto: reakcja na stres myszy „nude”
Mikrośrodowisko
grasicy
Savino and Dardenne, 2000
Działanie tymuliny na
syntezę hormonów H-P
Savino and Dardenne, 2000
Mikrośrodowisko grasicy: tymocyty,
komórki nabłonkowe
Savino and Dardenne, 2000
Neuroendokrynowa kontrola interakcji
między tymocytami i komórkami
mikrośrodowiska
• czy hormony lub neuropeptydy mogą zmieniad ekspresję białek
MHC? (GH, GC)
• czy hormony regulują syntezę białek ECM oraz receptory dla
tych białek: fibronektyna, laminina, kolagen IV? (GC, hormony
płciowe, T3, PR, GH, IGF-1)
• czy hormony wpływają na powstawanie gap-junction między
komórkami nabłonkowymi grasicy? (hormony płciowe, ACTH, GH,
GC, neuropeptydy)
• czy hormony regulują syntezę cytokin w mikrośrodowisku
grasicy? (GH, PR)
• czy hormony regulują syntezę hormonów grasicy? (GH, IGF-1,
PR)
Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (a)
Uproszczony schemat rozwoju tymocytów (b)
K
O
R
A
G
R
A
S
I
C
Y
DN1 pro-T
CD44+25-
Tg
RDZEŃ GRASICY
DN2 pro-T
CD44+25+
TCRb
SP CD4+
DN3 pre-T
CD44-25+
DN4 pre-T
CD44-25-
DP
CD4+CD8+
TCRb
SP CD8+
TCRb
Treg
Proces selekcji tymocytów
Śmierć „z
zaniedbania”
Grasica
selekcja
pozytywna
Węzeł
limfatyczny
Rys. N. Drela
selekcja
negatywna
powinowactwo do
MHC - wł. peptyd
Th
Tc
T reg
Powinowactwo TCR
Zależnośd losu limfocytów T w grasicy od
powinowactwa receptorów TCR do kompleksu
MHC-własny peptyd
Negatywna
selekcja
Konwersja
do Treg
Pozytywna
selekcja
Zaniedbanie
Los tymocyta w przebiegu rozwoju w grasicy
Selekcja pozytywna i
negatywna
tymocytów
Selekcja pozytywna
skutkuje restrykcją MHC
Selekcja negatywna
skutkuje tolerancją na
własne białka
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”
GC są zbędne w rozwoju tymocytów
Godfrey et al., 2000
GC w utrzymaniu homeostazy tymocytów
Zielony: młoda mysz
Niebieska: młoda mysz z nadekspresją GCR
Jondal M. et al.2004
TCR affinity
Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju
tymocytów
negative
selection
apoptoza
przeżycie
Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000
death
(subtreshold
for selection)
Glucocorticoids
TCR affinity
Model wzajemnego antagonizmu w rozwoju
tymocytów
negative
selection
apoptoza
przeżycie
Vacchio M.S. and Ashwell J.D., 2000
death
(subtreshold
for selection)
Glucocorticoids
Czy można stosowad hormony w reaktywacji
funkcji grasicy?
• Grasica – organ docelowy w infekcji i nieprawidłowym
żywieniu (niedożywieniu): charakterystyczne przejawy
atrofii, wzrost stężenia GC i spadek stężenia leptyny (chroni
przed indukcją apoptozy)
• GH, IGF-1 (pobudzenie TEC do syntezy tymuliny),
rekonstytucja sziku kostnego i zahamowanie inwolucji
grasicy
• IL-7
• blokada androgenów, kastracja
• zahamowanie syntezy hormonów płciowych powoduje
nasilenie hematopoezy i tymopoezy
• melatonina
Grelina i leptyna
Poziom greliny zwiększa się przed jedzeniem, maleje po
jedzeniu. RC wpływa na zwiększenie poziomu greliny.
Leptyna stymuluje syntezę IL-7 przez TEC. Stężenie leptyny
zwiększa się po jedzeniu, maleje przed jedzeniem
(zmniejszenie poziomu leptyny stymuluje apetyt).
Stan zapalny
R.A.GOLDSBY,T.J.KINDT,B.A.OSBORNE,J.KUBY ,,Immunology”
Równowaga hormonalno-cytokinowa
Zdrowy organizm: brak stanu zapalnego ustala równowagę hormonalnocytokinową. GC hamują syntezę cytokin pro-zapalnych
Podczas infekcji równowaga jest zaburzona: cytokiny wywołują stan oporności
na hormony. Zwiększenie syntezy hormonów białkowych ogranicza działanie GC
i cytokin.
Kelley K.W. et al. 2007, Brain, Behavior and Immunity.
Komórki dendrytyczne w rozwoju w
odporności nabytej
K.Takeda, S.Akira, International Immunology 2005
Migracja i stadia rozwoju DC
Szpik kostny
Dojrzała mDC
Niedojrzała mDC
Czynniki
indukujące
dojrzewanie
TLR
Tkanki i narządy nielimfatyczne
Narządy limfatyczne
Dojrzała mDC: MHCII, CD80, CD86, CD40
Regulacja dojrzewania komórek
dendrytycznych przez hormony
• GC hamują dojrzewanie DC (hamowanie ekspresji MHC II, białek
kostymulatorowych), co skutkuje zahamowaniem różnicowania
limfocytów Th naiwnych w limfocyty efektorowe. Nie zachodzi
prezentacja Ag limfocytom Th.
• Hamowanie dojrzewania DC przez GC następuje mimo ich
aktywacji i zwiększenia ekspresji TLR
Neuroendokrynowa regulacja funkcji obronnej
Powrót do
stanu
równowagi
po kontakcie z
patogenem
• Śmierć
niepotrzebnych
limfocytów
• Hamowanie
aktywności
limfocytów
wątroba
Białka ostrej fazy
IL-1,
IL-6,
TNF
podwzgórze
• stan zapalny
CRH
przysadka
ACTH
nadnercza
kortyzol
Rys. N.Drela
Układ odpornościowy
Oś regulacyjna HPA
• atrofia grasicy
• liczba leukocytów w
krążeniu
• proliferacja limfocytów
• rówowaga limfocytów
(Th1 vs
Th2)
• synteza przeciwciał
• synteza cytokin
Oś HPA w regulacji
odpowiedzi układu
odpornościowego
Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez GC
Jondal M. et al., 2004
Udział GC i
katecholamin
w rozwoju
odporności
nabytej typu
Th1 i Th2
Reiche EM et al. 2004
Udział TLR w interakcji: układ odpornościowynadnercza
Bornstein et al. 2006
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
• odpornośd wrodzona silniejsza u kobiet
• więcej przeciwciał u kobiet (odpornośd humoralna silniejsza u kobiet)
• silniejsza odpowiedź typu komórkowego u kobiet
• silniejsza reakcja zapalna u mężczyzn
• więcej limfocytów Th u kobiet
• więcej cytokin typu Th1 u kobiet
• Znaczenie tych różnic nie jest do kooca jasne, poza zachorowalnością
na choroby autoimmunizacyjne wystepujące częściej u kobiet: zespół
Sjogrena, SLE, PBC, choroba Hashimoto, i skleroderma (80% chorych to
kobiety).
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
• Modulacyjny efekt estrogenów u zdrowych kobiet oraz w przebiegu
choroby autoimmunizacyjnej jest dwufazowy: małe stężenie ułatwia
rozwój odpowiedzi odpornościowej, duże stężenie powoduje jej
zahamowanie.
• Różne środowisko immunologiczne u kobiet i mężczyzn: u kobiet
przeważa odpowiedź typu Th1, z wyjątkiem ciąży, kiedy występuje
przemienna aktywnośd Th1 i Th2.
• Hormony płciowe regulują produkcję hormonów HPA i wpływają na
przebieg reakcji stresowej. U kobiet większe jest stężenie kortyzolu, a
glukokortykoidy hamują produkcję hormonów płciowych i tym samym
ich działanie w organizmie.
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego
Estrogeny jako immunomodulatory
estrogeny
Szpik kostny
• hamowanie
rozwoju
limfocytów B
Lang T.J., 2004
Grasica
• atrofia grasicy
(Fas/FasL)
• zahamowanie
rozwoju
wszystkich
populacji
limfocytów T
APC
• zahamowanie
różnicowania
DC
• indukcja
apoptozy Mo i
Ma
• hamowanie
syntezy cytokin
przez DC (TNF,
IL-12, IL-10)
Działanie hormonów płciowych na grasicę
Estrogeny:
• zanik grasicy przy stężeniach farmakologicznych
• stężenie estrogenu i progesteronu zwiększa się w czasie ciąży, co
indukuje
przejściową inwolucję grasicy
• stymulacja pozagrasiczego różnicowania limfocytów T w
wątrobie, stąd
łatwiejsza indukcja chorób
autoimmunizacyjnych
• duża ekspresja receptorów dla estrogenów na tymocytach i
komórkach stromalnych grasicy
Estrogeny jako modulatory działania innych
hormonów o działaniu immunomodulującym
•Zwiększenie wrażliwości
na GnRH
• zwiększenie syntezy
prolaktyny (estradiol
zwiększa syntezę PRL)
• zagrożenia: estradiol i
prolaktyna znoszą
tolerancję limfocytów B
Lang T.J., 2004
Działanie estrogenów
Komórki i funkcje
Stężenie
fizjologiczne
estrogenów
Stężenia
farmaceutyczne
(10-100x większe)
tymocyty
stymulacja
(przewaga Th)
hamowanie
funkcja Tc
funkcja Th
funkcja li B
produkcja cytokin
przez makrofagi
stymulacja
stymulacja
hamowanie
hamowanie
stymulacja
hamowanie
ekspresja MHC
stymulacja
hamowanie
Działanie hormonów płciowych na grasicę
Androgeny:
• kastracja samców powoduje powiększenie grasicy, efekt jest
odwracalny po podaniu androgenów
• powiększona grasica wykastrowanych samców wykazuje
prawidłową strukturę części korowej i rdzeniowej, ale zmienia się
rozkład tymocytów (mniej tymocytów CD8+ o aktywności
cytotoksycznej)
• podanie androgenów przyspiesza rozwój tymocytów
• mechanizmy odpowiedzialne za powiększenie grasicy po
kastracji: zwiększona proliferacja, zmniejszona apoptoza,
opóźniona migracja tymocytów na obwód
• zwiększone stężenie testosteronu po okresie dojrzewania
indukuje inwolucję grasicy
Oddziaływanie hormonów płciowych na szpik i
rozwój limfocytów B
Androgeny
• kastracja osobników płci męskiej wywołuje ekspansję limfocytów B w szpiku
kostnym. Liczebnośd tych komórek maleje po podaniu testosteronu
• kastracja osobników płci męskiej powoduje rozrost śledziony i zwiększenie w
niej liczby limfocytów B, podanie testosteronu odwraca ten efekt
Estrogeny
• hamują powstawanie limfocytów B
• nasilają produkcję autoprzeciwciał i powstawanie autoreaktywnych
limfocytów B, taki sam efekt powoduje zahamowanie produkcji androgenów
Udział w chorobach autoimmunizacyjnych:
• estrogeny – działanie stymulujące
• androgeny – działanie supresyjne
Odpowiedź immunologiczna na
infekcje zależna od płci
• estrogeny nasilają odpowiedź Th1 i głównie działają
prozapalnie
• androgeny działają przeciwzapalnie (testosteron)
• androgeny hamują syntezę przeciwciał
Rytmy biologiczne w układzie
odpornościowym
Aktywnośd układu odpornościowego w dzieo i
w nocy
Brak snu skutkuje zwiększeniem
wrażliwości na infekcje
TLR9 (w nocy
)
Komórki NK (w nocy
)
Cytokiny (IL-12: największy
poziom w nocy; IL-10: największy
poziom w dzień)
Poziom cytokin prozapalnych
zwiększa się w nocy,
przeciwzapalnych – w dzień
Rytmiczne zmiany w aktywności układu
odpornościowego (współdziałanie rytmu
dobowego i snu)
Limfocyty T rezydują w narządach
limfoidalnych, zwiększa się stężenie
cytokin przeciwzapalnych
sen
Limfocyty T krążą w układzie
krwionośnym, zwiększa się stężenie
cytokin prozapalnych
Rytm dzieo/noc układu odpornościowego
dzień
organizm aktywny
Układ odpornościowy w
stanie fizjologicznej supresji
GK
GKR
nTreg
noc
organizm nieaktywny
Układ odpornościowy w
stanie skutecznej obrony
GK
GKR
nTreg
Układ odpornościowy w odczuwaniu bólu
Limfocyty wydzielają endogenne opioidy
(b-endorfinę) w miejscu stanu zapalnego,
co skutkuje zniesieniem stanu
pobudzenia bólowego wywołanego przez
czynniki prozapalne. Podobnie zachowują
się makrofagi.
IL-1
CRH
Produkcja hormonów przez komórki
układu odpornościowego
komórki produkujące
Produkowane hormony i
neuroprzekaźniki
limfocyty T
ACTH, endorfiny, TSH, GH,
PRL, IGF-1
limfocyty B
ACTH, endorfiny, GH, IGF-1
makrofagi
ACTH, endorfiny, GH, SP, IGF-1,
ANP
splenocyty
CRH, gonadotropina
tymocyty
CRH, GnRH, AVP, OT
granulocyty i komórki tuczne
VIP, SOM
Wrażliwośd komórek obronnych na hormony
uzależniona jest od rodzaju stresu
Stres ostry
kontrola
Stres chroniczny
Stężenie hormonu
• w stresie ostrym: dwufazowy efekt kortykosteronu/kortyzolu i
epinefryny (efekt stymulujący małych dawek i efekt hamujący dużych
dawek)
• w stresie chronicznym obserwowano jedynie efekt hamujący
wątroba
IL-1,
IL-6,
TNF
podwzgórze
Białka ostrej fazy
• stan zapalny
CRH
przysadka
ACTH
Układ odpornościowy
Oś regulacyjna HPA
• atrofia grasicy
• liczba leukocytów w
krążeniu
• proliferacja limfocytów
• rówowaga limfocytów
(Th1 vs Th2)
• synteza przeciwciał
• synteza cytokin
nadnercza
kortyzol
Rys. N.Drela
Oś HPA w regulacji
odpowiedzi układu
odpornościowego
Modulacja aktywności układu odpornościowego w
warunkach stresu:
Jaka jest rola hormonów aktywujących funkcje
układu odpornościowego?
prolaktyna
hormon wzrostu
insulinopodobny czynnik wzrostu
S T R E S – to nie tylko glukokortykoidy
podwzgórze
przysadka
ACTH
Prolaktyna
układ odpornościowy
nadnercza
glukokortykoidy
STRES głodu
podwzgórze
przysadka
Hormon
wzrostu
Insulinopodobny
czynnik wzrostu
IGF-I
Układ
odpornościowy
STRES temperaturowy:
niska temperatura
środowiska zewnętrznego
przysadka
podwzgórze
TSH
tarczyca
T3, T4 (przeciwdziałają
aktywności glukokortykoidów)
grasica
Szybkośd przemiany materii
Hormony białkowe i odpornośd: trochę historii
- przed 1987: pierwsze wyniki badao wskazujące na rolę
hormonów przysadki w rozwoju układu odpornościowego. Do
badao użyto szczurów i myszy charakteryzujących się deficytem
hormonów: TSH, GH, PRL, ACTH
- 197-2007: leukocyty mogą produkowad hormony. Synteza
prolaktyny przez limfocyty T jest regulowana przez cytokiny (IL-2,
IL-4, IL-1). Sama PRL reguluje syntezę cytokin. Limfocyty produkują
GH. PRL, GH i IGF-1 przeciwdziałają skutkom stresu wywołanego
przez czynniki fizjologiczne i środowiskowe. Działają
przeciwstawnie do GC.
Wielopoziomowe interakcje między układem
odpornościowym i neuroendokrynowym
Di Comite G. et al.2007
Koncepcja receptorowa w regulacji
neuroendokrynowej układu odpornościowego
Heijnen C.J., 2007
Terapie hormonalne w leczeniu
chorób związanych z nadmierną
aktywnością układu odpornościowego
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy
Glukokortykoidy w kontroli stanu zapalnego
a/ Aktywacja czynników przeciwzapalnych
Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
b/ supresja aktywacji genów prozapalnych
Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
c/ regulacja ekspresji genów
Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
d/ prawdopodobne mechanizmy oporności na GC
Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
Interakcje szlaków sygnałowych z udziałem GC
Pace T.W.W. Brain Beh Imm, 2007
Działanie GC na komórki odpornościowe
Zen M. Autoimm Rev 2011
Rytm dzieo/noc układu odpornościowego a
glukokortykoidy
dzień
organizm aktywny
Układ odpornościowy w
stanie fizjologicznej supresji
GC
GCR
nTreg
noc
organizm nieaktywny
Układ odpornościowy w
stanie skutecznej obrony
GC
GCR
nTreg
Wpływ GC na aktywnośd supresorową nTreg
samce
C57BL/6
samice
C57BL/6
Kiernozek E., J Physiol Pharmacol, 2011
Prolaktyna w chorobach autoimmunizacyjnych
Hyperprolaktynemia (HPRL) występuje u 20-30% pacjentek z SLE i koreluje z
aktywnym przebiegiem choroby.
PRL i układ odpornościowy: indukuje proliferację i różnicowanie limfocytów,
receptory dla PRL są indukowane, przeciwciała anty-PRL powodują zahamowanie
cyklu komórkowego w fazie G1, synergistyczne działanie z IL-2, stymuluje
makrofagi do syntezy IL-1, NO, synergistyczne działanie z LPS, stymuluje syntezę
IFN-g
Ostry i chroniczny efekt działania PRL w chorobach autoimmunizacyjnych:
aktywacja PKC, indukcja syntezy receptorów dla IL-2, czynnika transkrypcyjnego
IRF-1 (stymulacja syntezy IFN-g), regulacja różnicowania i dojrzewania
limfocytów B (IRF-1).
Mechanizm działania PRL: JAK/Stat/IRF-1. Lokalna produkcja PRL przez komórki
odpornościowe w tkankach przyczyniają się do progresji SLE.
Proponowana terapia: podawanie estradiolu i inhibitora wydzielania prolaktyny.
Hormony płciowe w RZS
Cutolo M., Autoimm Rev 2002
HZT w chorobach autoimmunizacyjnych
SLE
RZS
DHEA-dehydroepiandrosteron w regulacji
aktywności układu odpornościowego
Zastosowanie w terapii chorób
autoimmunizacyjnych i chronicznym stanie
zapalnym
Hamowanie objawów starzenia układu
odpornościowego
Hazeldine J., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
Charakterystyka receptorów dla hormonów
sterydowych-interakcje z ksenoestrogenami
Rozmieszczenie
Komórki nabłonkowe grasicy (AR, ER)
Tymocyty (GCR, AR, ER)
Limfocyty T i B (ER, AR, GCR)
Komórki szpiku kostnego (ER)
Monocyty, neutrofile (GCR)
Ligandy
Endogenne hormony: androgeny, estrogeny, glukokortykoidy
Czynniki środowiskowe (ED): hormony syntetyczne,
fitoestrogeny, mykoestrogeny, ksenoestrogeny (dioksyny)
Aktywność
biologiczna
Homeostaza układu odpornościowego (GC, E, A)
Regulacja odpowiedzi immunologicznej (GC, E, A)
Dymorfizm płciowy układu odpornościowego (A, E)
Rozwój grasicy, rozwój limfocytów B (E)
Hamowanie krążenia komórek odpornościowych (GC)
Indukcja apoptozy, supresja produkcji cytokin (GC),
stymulacja produkcji cytokin (E)
Przełączenie odpowiedzi z Th1 na Th2 (GC)
Dziękuję za uwagę
Układ
nerwowy
Homeostaza
Układ
odpornościowy
Układ
endokrynowy